DE3027106C2

DE3027106C2 -

Info

Publication number: DE3027106C2
Application number: DE3027106A
Authority: DE
Inventors: Takako Toyama Jp Hori; Chosaku Takaoka Jp Yoshida; Yasuo Kiba; Ryuko Takeno; Joji Toyama Jp Nakano; Jun Namekawa Jp Nitta; Sumiko Kishimoto; Shohachi Murakami; Hisatsugu Tsuda; Isamu Toyama Jp Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1979-07-24
Filing date: 1980-07-17
Publication date: 1988-11-10
Also published as: DE3027106A1; US4477666A; JPS5618969A; GB2056976A; JPH0557272B2; US4436921A; US4448963A; US4477664A; FR2461705B1; US4460774A; IT8049304A0; IT1146962B; FR2461705A1; CA1131640A; GB2056976B

Description

Die Erfindung betrifft neue 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine und Säureadditionssalze derselben, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben per se eine ausgezeichnete carcinostatische Aktivität sowie eine geringe Toxizität. Sie sind daher brauchbar als Wirkstoff in Medikamenten. Ferner sind sie brauchbar als Zwischenstufen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue 1-(4-Aminobenzyl)- 2,3-dioxopiperazine zu schaffen, welche eine carcinostatische Aktivität haben und eine geringe Toxizität aufweisen, sowie deren Säureadditionssalze.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazinen oder deren Säureadditionssalzen zu schaffen.

Erfindungsgemäß werden neue 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine gemäß Anspruch 1 geschaffen.

In der Formel (I) stehen R¹ und R² für eine C₁_-₈-Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl; oder für eine C₁_-₄-Alkanoylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; oder für eine der heterocyclischen Gruppen 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl oder aber R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoffatomen einen Piperidinring. Die oben erwähnten Gruppen R¹ und R² können durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe der Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod; C₁_-₄-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl; Nitro; Amino- Gruppen.

Für die Substituentenbedeutungen von R³ und R⁴ gemäß Anspruch 1 gelten die entsprechenden für R¹ und R₂ oben angegebenen speziellen Bedeutungen.

R⁵ bedeutet eine C₁-C₈-Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl; eine C₄-10 Alkadienylgruppe, wie 1,3-Butadienyl, 2,4-Hexadienyl, Geranyl; eine Phenyl-C₁_-₄-alkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl; eine Pyrazinyl-Gruppe. R⁵ kann durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten gemäß Anspruch 1. Wenn R⁵ durch eine heterocyclische Gruppe substituiert ist, so kann diese heterocyclische Gruppe wiederum durch einen Amino- oder Halogen-Substituenten substituiert sein.

Zur Bildung von Säureadditionssalzen der obigen Verbindungen der Formel (I) kommen beliebige Säuren in Frage, solange nur die gebildeten Salze pharmazeutisch akzeptabel sind. Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergl., sind besonders bevorzugt. Hydrate dieser Verbindungen der Formel (I) und Hydrate der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) werden durch vorliegende Erfindung ebenfalls umfaßt.

Die carcinostatische Aktivität und die akute Toxizität einiger Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse sollen im folgenden erläutert werden.

A. Antitumoreffekt (a) MIC-Werte gegen HeLa S3-Zellen und Ehrlich-Zellen (Mikroplatten-Methode)

Anzahl der Zellen2 × 10⁴ Zellen/ml KulturmediumEagle's MEM+20% Kalbsembryoserum Kulturdauer4 Tage BewertungGiemsa Anfärbung.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

(b) Effekt gegen Ehrlich-Carcinom

(i) Ehrlich Ascites carcinoma-Zellen (1 × 10⁶ Zellen/ Tier) werden intraperitoneal in Mäuse vom ICR-Stamm (weiblich, 6 bis 7 Wochen alt, jede Gruppe aus 5 oder 4 Mäusen bestehen) geimpft und nach 24 h beginnt man mit der intraperitonealen Verabreichung des Testwirkstoffs. Dies geschieht einmal am Tag während 7 Tagen. Die Wirksamkeit wird anhand der mittleren Überlebenstage beurteilt.

Die Testverbindungen werden in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer Salzlösung oder einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung verwendet.

Tabelle 2

(ii) Ehrlich Ascites Carcinomzellen (4 × 10⁶ Zellen/ Tier) werden subkutan (s. c.) in die Inguinalregion von ICR-Mäusen (weiblich, 6 bis 7 Wochen alt, jede Gruppe bestehend aus 5 oder 4 Mäusen) injiziert und nach 24 h wird das Testmittel intraperitoneal (i. p.) oder oral (p. o.) verabreicht. Die Verabreichung erfolgt einmal pro Tag an 5 Tagen. Die Wirkung wird anhand des mittleren Gewichts des Tumors am 13. oder 15. Tag bewertet. Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder eine Suspension in einer Salzlösung oder in einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung verwendet.

Tabelle 3

(iii) Ehrlich Ascites Carcinomzellen (4 × 10⁶ Zellen/ Tier) werden subkutan (s. c.) ICR-Mäusen (weiblich, 7 Wochen alt, jeweils 6 oder 7 Mäuse in einer Gruppe) verabreicht, und zwar in die Region der rechten vorderen Achselhöhe. 24 h nach der Verabreichung wird das jeweilige Mittel oral (p. o.) subkutan (s. c.) in die Dorsalregion verabreicht. Die Verabreichung erfolgt einmal am Tag, insgesamt an 7 Tagen. Die Wirkung wird anhand des mittleren Gewichts des Tumors am 14. Tag bewertet. Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder Suspension in einer Salzlösung oder in einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt.

T/C wird in gleicher Weise berechnet wie unter (ii).

Tabelle 4

(c) Wirkung auf Sarkom 180 Carcinome

Sarkom 180 ascites Zellen (1 × 10⁶ Zellen/Tier) werden intraperitoneal an ICR-Mäuse verabreicht (weiblich, 6 Wochen alt, 4 oder 5 Mäuse pro Gruppe). 24 h danach wird das Testmittel intraperitoneal verabreicht und danach einmal pro Tag an 7 Tagen. Die Wirkung wird anhand der mittleren Überlegenstage bewertet. Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder ein Form einer Suspension in einer Salzlösung oder in einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung verwendet.

Tabelle 5

(d) Wirkung gegen L-1210 Leukämie

(i) L-1210 Ascites-Zellen (1 × 10⁵ Zellen/Tier) werden intraperitoneal BDF₁-Mäusen (weiblich, 6 Wochen alt, je 4 Mäuse pro Gruppe) verabreicht. 24 h danach beginnt man mit der intraperitonealen Verabreichung des Testmittels. Dieses wird einmal pro Tag verabreicht. Die Wirkung wird anhand der mittleren Überlebenstage beurteilt. Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer Salzlösung oder in einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt.

T/C wird in gleicher Weise errechnet, wie oben unter b(i) erläutert.

Tabelle 6

(ii) L-1210 Ascites-Zellen (1 × 10⁶ Zellen/Tier) werden subkutan BDF₁-Mäusen (weiblich, 6 Wochen alt, je 4 Mäuse pro Gruppe) verabreicht und 24 h danach beginnt man mit der oralen Verabreichung der Testverbindung. Diese wird einmal pro Tag an 7 Tagen verabreicht. Die Wirkung wird anhand der mittleren Überlebenstage und anhand des Gewichts des Tumors am 9. Tag beurteilt.

Die Testverbindung wird in Form einer Suspension in einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt. T/C wird in gleicher Weise errechnet, wie oben unter b(i) und b(ii).

Tabelle 7

(e) Wirkung auf P-388 Leukämie

(i) Ascites-Zellen (1 × 10⁶ Zellen/Tier) werden intraperitoneal BDF₁-Mäusen injiziert (weiblich, 6 Wochen alt, je 4 Mäuse pro Gruppe), und 24 h danach beginnt man mit der intraperitonealen Verabreichung des Testmittels; dieses wird einmal pro Tag an 7 Tagen verabreicht. Die Wirkung wird anhand der mittleren Überlebenstage bewertet. Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer Salzlösung oder einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt. T/C wird in gleicher Weise errechnet, wie oben unter b(i).

Tabelle 8

(ii) P-388 Ascites-Zellen (1×10⁶ Zellen/Tier) werden subkutan in BDF₁-Mäuse (männlich, 7 Wochen alt, je 8 Mäuse pro Gruppe) injiziert, und zwar in die rechte vordere Achselhöhle. 24 h nach dieser Verabreichung beginnt man mit der oralen Verabreichung der Testverbindung. Diese wird einmal pro Tag an 7 Tagen verabreicht. Die Wirkung wird anhand des mittleren Gewichts des Tumors am 11. Tag bewertet. Das Testmittel wird in Form einer Suspension oder einer Lösung in einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung oder in einer Dimethylsulfoxid-Propylenglykol- Phosphat-Puffer(1 : 2 :1)-Lösung eingesetzt: T/C wird in gleicher Weise errechnet, wie oben unter b(ii).

Tabelle 9

(f) Wirkung auf Lewis Lungencarcinom

Lewis Lungencarcinomzellen (1 × 10⁶ Zellen/Tier) werden subkutan BDF₁-Mäusen (männlich, 6 Wochen alt, je 5 Mäuse pro Gruppe) inkiziert, und zwar in die Region der rechten vorderen Achselhöhle. Nach 24 h nach der oralen Verabreichung beginnt man mit der Verabreichung der Testverbindung; dies erfolgt einmal pro Tag an 7 Tagen. Die Wirkung wird anhand des durchschnittlichen Gewichts des Tumors am 21. Tag bewertet. Das Testmittel wird in Form einer Suspension in einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt. T/C wird in gleicher Weise errechnet, wie oben unter b(ii).

Tabelle 10

(g) Wirkung auf B-16 Melanom

B-16 Melanom-Zellen (1 × 10⁶ Zellen/Tier) werden subkutan BDF₁-Mäusen (männlich, 7 Wochen alt, je 8 Mäuse pro Gruppe) injiziert, und zwar in die Region der rechten vorderen Achselhöhle. 24 h danach beginnt man damit, die Testverbindung oral zu verabreichen oder subkutan in die Dorsalregion. Die Verabreichung erfolgt einmal am Tag während 3, 7 oder 9 Tagen. Die Wirkung wird anhand des mittleren Gewichts des Tumors am 18., 19. oder 21. Tag bewertet. Das Testmittel wird in Form einer Suspension oder einer Lösung in einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung oder in einem Gemisch von Dimethylsulfoxid und Propylenglykol (1 : 1). T/C wird in gleicher Weise errechnet, wie oben unter b(ii).

Tabelle 11

B. Akute Toxizität

Jede Testverbindung wird intraperitoneal ICR-Mäusen (männlich, 6 Wochen alt, je 5 Mäuse pro Gruppe) verabreicht, und die Mäuse werden während 7 Tagen beobachtet. Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder Suspension in einer Salzlösung oder einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt.

Tabelle 12

Man erkennt aus den obigen Testergebnissen, daß die Verbindungen der Formel (I) ausgezeichnete Wirksamkeit gegen verschiedene Tumoren aufweisen, und zwar bei verschiedenen Verabreichungsarten, sowie ferner eine geringe Toxizität.

Im folgenden sollen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) erläutert werden.

Herstellungsverfahren (1)

Herstellung der 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivate der Formel

wobei R¹, R², R³, R⁴ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und wobei R⁵ eine substituierte oder unsubstituierte C₁_-₈-Alkyl-, C₄-₁₀-Alkadienyl-, Phenyl-C₁_-₄-alkyl oder Pyrazinyl bedeutet, oder der Säureadditionssalze derselben. Es wird eine Verbindung der folgenden Formel

wobei R¹, R², R³, R⁴ und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel

R^5a-Y (III)

wobei R^5a die oben angegebene Bedeutung hat und Y für eine reaktive Gruppe steht, umsetzt.

Herstellungsverfahren (2)

Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin- Derivaten der Formel

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie der Säureadditionssalze derselben. Es wird eine Verbindung der Formel

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einen Oxalsäurederivat der Formel

umgesetzt, wobei X eine reaktive Gruppe bedeutet.

Herstellungsverfahren (3)

Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxo- piperazin-Derivaten der Formel

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und n die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, oder der Säureadditionssalze derselben. Es wird eine Verbindung der folgenden Formel

wobei R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel

umgesetzt, wobei R¹, R², R³, R⁴, n und Y die oben angegebene Bedeutung haben.

Herstellungsverfahren (4)

Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazinderivaten der Formel

wobei R¹, R³, R⁴, R⁵ und n die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben oder der Säureadditionssalze derselben. Hierzu wird eine Verbindung der Formel

worin R³, R⁴, R⁵ und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel

R¹-Y¹ (X)

umgesetzt, wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und Y¹ eine reaktive Gruppe bedeutet.

Herstellungsverfahren (5)

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder der Säureadditionssalze derselben. Es wird eine Verbindung der folgenden Formel

wobei R¹, R³, R⁴, R⁵ und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel

R²-Y¹ (XII)

wobei R² und Y¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt.

Herstellungsverfahren (6)

Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin- Derivaten der folgenden Formel

wobei R³, R⁴, R⁵ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; A¹ für eine entsprechende Alkenylengruppe oder eine entsprechende substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe steht; und W ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet, oder der Säureadditionssalze derselben. Es wird ein Ringschluß in Anwesenheit einer Säure oder Base mit einer Verbindung der folgenden Formel

durchgeführt, wobei R³, R⁴, R⁵, n und W die oben angegebene Bedeutung haben; A bedeutet eine entsprechende substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe; und Z bedeutet eine Amino- oder Dialkoxymethylgruppe; oder einem reaktiven Derivat derselben.

Herstellungsverfahren (7)

wobei R³, R⁴, R⁵ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder eines Säureadditionssalzes derselben. Es wird eine Verbindung der Formel

umgesetzt, wobei R³, R⁴, Y und n die oben angegebene Bedeutung haben. Man erhält eine Verbindung der Formel

wobei R³, R⁴, R⁵ und n die oben angegebene Bedeutung haben, und diese Verbindung wird sodann reduziert.

Als reaktive Gruppe für Y in den Formeln (III), (VIII) und (XVI) kommen Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder dergl., in Frage; Arylsulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder dergl.; und Alkylsulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy, Äthansulfonyloxy oder dergl. Als reaktive Gruppen für X in Formel (VI), in der die Gruppen X gleich oder verschieden sein können, seien z. B. Alkoxygruppen erwähnt, wie Methoxy, Äthoxy oder dergl.; oder Halogenatome, wie Chlor oder dergl.

Als reaktive Gruppe Y¹ in den Formeln (X) und (XII) seien Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder dergl.; Arylsulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder dergl.; Alkylsulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy, Äthansulfonyloxy oder dergl.; Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy oder dergl.; und Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Ethylthio erwähnt. In Formel (XIV) kann A für Alkylen, vorzugsweise Propylen stehen. Diese Gruppe kann mindestens einen Substituenten tragen aus der Gruppe Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod; C₁_-₄-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl; Nitro; Amino. Als Dialkoxymethylgruppe für den Rest Z kommen Di-C₁_-₄-alkoxymethylgruppen in Frage, wie Dimethoxymethyl, Diethoxymethyl. Als Gruppe A¹ kommt z. B. Propylen in Frage.

Bei jedem der obigen Herstellungsverfahren umfassen die reaktiven Derivate der Verbindungen der Formeln (II), (VII), (IX), (XI) und (XIV) Verbindungen, welche gebildet werden durch Bindung von Alkalimetallatomen, wie Lithium, Natrium, Kalium oder dergl.; Silylverbindungen, wie

oder dergl.; oder Phosphorverbindungen, wie

oder dergl.; mit den Gruppen NH- oder -NH₂-, welche die Reaktionsstellen in den obigen Formeln darstellen. Diese reaktiven Derivate können leicht nach herkömmlichen Verfahren synthetisiert werden. Sie können ohne vorherige Isolierung bei der Umsetzung eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formeln (II), (V), (IX), (XIV) und (XVII), die als Ausgangsmaterialien bei den Herstellungsverfahren dienen, können nach verschiedenen Verfahren erhalten werden. Beispiele dieser Verfahren sind die oben angegebenen erfindungsgemäßen Verfahren oder die in den nachstehenden Reaktionsformeln angegebenen Verfahren.

Im folgenden sollen die einzelnen Verfahren im Detail erläutert werden.

Die Herstellungsverfahren (1) und (3) werden in ähnlicher Weise durchgeführt, und zwar in Anwesenheit oder Abwesenheit eines gegenüber den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen z. B. Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder dergl.; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butylalkohol, tert.-Amylalkohol, Äthylenglykol, Äthylenglykol-monomethyläther oder dergl.; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder dergl.; aromatische Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergl.; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan oder dergl.; tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin oder dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; und Phosphorsäureamide, wie Hexamethylphosphoramid oder dergl., in Frage. Es kommen auch Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel in Betracht.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 0 bis 150°C durchgeführt, und zwar während 5 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktion findet normalerweise bei Atmosphärendruck statt. Man kann jedoch auch unter erhöhtem Druck in einem verschlossenen Rohr arbeiten oder in einem Autoklaven. Die Verbindungen der Formeln (III) und (VII) werden mindestens in äquimolaren Mengen eingesetzt, vorzugsweise in Mengen von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol der Verbindungen der Formeln (II) bzw. (VIII).

Das Herstellungsverfahren (2) wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in Frage: Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol; Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethoxyäthan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform. Es können zwei oder mehrere Lösungsmittel im Gemisch eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch. Man arbeitet vorzugsweise bei 0 bis 150°C während 30 Minuten bis 24 Stunden. Das Oxalsäurederivat der Formel (VI) wird in Mengen von gewöhnlich 1 bis 1,5 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (V) eingesetzt.

Die Herstellungsverfahren (4) und (5) werden in ähnlicher Weise durchgeführt, und zwar in Anwesenheit oder Abwesenheit eines gegenüber den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen die gleichen Lösungsmittel in Frage, wie bei den Herstellungsverfahren (1) und (3). Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch. Man arbeitet vorzugsweise bei Zimmertemperatur bis 150°C während 5 Minuten bis 12 Stunden. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. In manchen Fällen kann man jedoch die Umsetzung in einem verschlossenen Rohr oder in einem Autoklaven unter Druck durchführen. Die Verbindung der Formel (X) wird in mindestens äquimolaren Mengen, vorzugsweise in Mengen von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (IX) eingesetzt. Die Verbindung der Formel (XII) wird in einer mindestens äquimolaren Menge und vorzugsweise in Mengen von 1,0 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (XI) verwendet.

Bei den Herstellungsverfahren (1) bis (5) kann ein Säurebindemittel oder ein Katalysator eingesetzt werden. Es kommen übliche Säurebindemittel in Frage, z. B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, N-Methylmorpholin, Diäthylanilin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergl.; und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergl. Als Katalysatoren kommen Metalle in Frage, wie aktiviertes Kupfer oder dergl.

Das Herstellungsverfahren (6) wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in Frage: Aceton, Dialkylketone, wie Methyläthylketon, Diisobutylketon, sowie ferner die Lösungsmittel, welche bei den Verfahren (1) und (3) erwähnt wurden. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 0 bis 150°C während 5 Minuten bis 12 h durchgeführt. Als Säure kann man z. B. eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder dergl.; und eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder dergl., verwenden. Als Base kommt in Frage: ein tertiäres Amin, wie Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin oder dergl.; und eine anorganische Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Bariumhydroxid usw. Diese Säuren oder Basen werden gewöhnlich in einer Menge von 1,0 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (XIV) eingesetzt.

Das Herstellungsverfahren (7) wird in ähnlicher Weise in Anwesenheit oder Abwesenheit eines gegenüber den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in Frage: Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan oder dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butylalkohol, tert.- Amylalkohol, Äthylenglykol, Äthylenglykol-monomethyläther; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Nitroalkane, wie Nitromethan; Nitroäthan; tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Phosphorsäureamide, wie Hexamethylphosphorsäureamid. Es können zwei oder mehrere dieser Lösungsmittel gemischt werden. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man 0 bis 150°C während 5 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. In manchen Fällen kann es jedoch günstig sein, im verschlossenen Rohr oder einem Autoklaven bei erhöhtem Druck zu arbeiten. Die Verbindung der Formel (VII) wird in mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (XVI) eingesetzt. Wenn die Reaktion der Verbindung der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (XVI) durchgeführt wird, so verwendet man ein Säurebindemittel bzw. ein säurebindendes Mittel. Das säurebindende Mittel kann z. B. ein tertiäres Amin sein, wie Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, N-Methylmorpholin, Diäthylanilin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergl., oder eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergl.

Nachfolgend wird die Verbindung der Formel (XVII) einer herkömmlichen Reduktion in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels unterworfen. Als Lösungsmittel kommen in Frage: Wasser; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butylalkohol, tert.-Amylalkohol, Äthylenglykol, Äthylenglykol-monomethyläther; sowie Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder dergl.. Es können zwei oder mehrere Lösungsmittel gemischt werden. Man kann die Reduktion durch Hydrieren mit Palladium/Kohle durchführen oder in Form einer Reduktion mit Zinkpulver. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch. Man arbeitet vorzugsweise bei 0 bis 150°C. Die Umsetzung ist innerhalb weniger Stunden beendigt.

Nachdem die beschriebenen Verfahren durchgeführt wurden, wird die Verbindung der Formel (I) vom Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt, z. B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisieren oder dergl. Das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (I) kann erhalten werden durch Umsetzung nach üblichen Methoden unter Einsatz einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure; einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder dergl., gefolgt von einer Isolierung und Reinigung des Reaktionsproduktes.

Wenn bei den obigen Verfahren eine der Verbindungen der Formeln (II), (III), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV), (XVI) und (XVII) eingesetzt wird, welche eine aktive Gruppe aufweist, z. B. eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe oder dergl., und zwar an einer nicht für die Umsetzung vorgesehenen Stelle, so schützt man diese Gruppen vorzugsweise mit einer üblichen Schutzgruppe, worauf man das erfindungsgemäße Verfahren durchführt. Nach beendeter Umsetzung kann wiederum eine Verbindung mit einer freien aktiven Gruppe erhalten werden, indem man die Schutzgruppe in bekannter Weise entfernt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind anwendbar bei verschiedenen Krebsarten, z. B. bei solidem Tumor, Leukämie oder dergl.

Man kann bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung ein Trägermaterial einsetzen, welches gewöhnlich bei carcinostatischen Mitteln verwendet wird. Man kann Arzneimittel verschiedenster Formen herstellen, z. B. Tabletten, Sirup, Kapseln, Pulver, Injektionsflüssigkeiten oder dergl.

Wenn man die erfindungsgemäße Verbindung einem Menschen verabreicht, so können der Verabreichungsweg, die Dosis und die Anzahl der Verabreichungen ausgewählt werden, je nach dem Zustand des Patienten. Es genügt im allgemeinen, wenn man die Verbindung dreimal am Tag verabreicht, und zwar in einer Gesamtdosis von 1 bis 4000 mg/kg pro Tag und pro erwachsene Person. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung durch Injektion (intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraarterielle Injektion, intravenöse Tropfinfusion) oder oral. Die erfindungsgemäße Verbindung kann entweder jeden Tag verabreicht werden oder intermittierend. Sie kann zusammen mit anderen carcinostatischen Mitteln eingesetzt werden.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Herstellungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

(1) 1,1 g Natriumhydrid (50% Reinheit) werden mit 50 ml DMF vermischt und 4,6 g 1-n-Hexyl-2,3-dioxopiperazin werden unter Rühren bei Zimmertemperatur im Verlauf von 10 min zugegeben. Nachfolgend wird die erhaltene Mischung 30 min bei 50 bis 60°C umgesetzt. 5,5 g p-Nitrobenzylbromid werden im Verlauf von 10 min zu dem Reaktionsgemisch gegeben und danach wird die Mischung 2 h bei 50 bis 60°C umgesetzt und anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, worauf der Rückstand mit 70 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Die zurückbleibenden Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 4,0 g (51,9% Ausbeute) 1-n-Hexyl-4-(4-nitro- benzyl)-2,3-dioxopiperazin, Fp. 115 bis 117°C.

IR (KBr) cm^-¹: ν _C=O 1670.

(2) In 150 ml 50 Gew.-% wäßriges Äthanol gibt man 4,5 g 1-n-Hexyl-4-(4-nitrobenzyl)-2,3-dioxopiperazin, erhalten in obiger Stufe (1), gefolgt von 22,5 g Zinkpulver und 5 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 4,5 g Calciumchlorid.

Die erhaltene Lösung wird 2 h am Rückfluß umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und danach wird das Lösungsmittel vom Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2,7 g (65,9% Ausbeute) 1-(4-Aminobenzyl)- 4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin, Fp. 99 bis 101,5°C.
IR (KBr) cm^-¹:
ν _NH 3345, 3420;
n _C=O 1665.

Beispiel 2

(1) In 50 ml DMF werden 21,6 g 2-Brompyrimidin und 30 g 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin aufgelöst und die erhaltene Lösung wird 30 min bei 130 bis 140°C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion gibt man eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zum Reaktionsgemisch zu. Es werden gelbe Kristalle ausgefällt. Diese werden abfiltriert und aus heißem Wasser umkristallisiert. Man erhält 28 g (68,8% Ausbeute) blaßgelbe Kristalle von 1-[4-(2- Pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 253°C.
IR (KBr) cm^-¹:
ν _NH 3200, 3120;
ν _C=O 1660.

Elementaranalyse (für C₁₅H₁₅N₅O₂)

berechnet:C 60,59 H 5,09 N 23,56; gefunden:C 60,25, H 5,07, N 23,10%.

NMR (d₆-DMSO) TpM-Werte:
3,45 (4 H, breites S, Piperazinring CH₂ × 2), 4,61 (2 H, S,CH₂ × 1), 6,88 (1 H, T, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H × 1), 7,30 (2 H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H × 2), 7,84 (2 H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H × 2), 8,52 (2 H, D, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H × 2), 8,39-8,69 (1 H, breites S, NH × 1), 9,57 (1 H, S, NH × 1).

(2) Zu einer Suspension von 480 mg Natriumhydrid (50% Reinheit) in 30 ml DMF gibt man 3 g 1-[4-(2-Pyrimidinylamino)- benzyl]-2,3-dioxopiperazin unter Rühren hinzu und die erhaltene Mischung wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Sodann wird eine Suspension von 1,4 g Benzylchlorid in 5 ml DMF tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die erhaltene Mischung wird 1 h bei 80 bis 90°C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird sodann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (90% Ausbeute) gelbe Kristalle von 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)- benzyl]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 175 bis 176°C.
IR (KBr) cm^-¹:
ν _NH 3320;
ν _C=O 1670.

Elementaranalyse (für C₂₂H₂₁N₅O₂)

berechnet:C 68,20 H 5,46 N 18,08; gefunden:C 68,24 H 5,38, N 17,89%.

NMR (d₆-DMSO) TpM-Werte:
3,42 (4 H, breites S, Piperazinring CH₂ × 2), 4,51 (2 H, S, CH₂ × 1), 4,54 (2 H, S, CH₂ × 1), 6,75 (1 H, T, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H × 1), 7,15 (2 H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H × 2), 7,25 (5 H, S, Benzolring H × 5), 7,70 (2 H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H × 2), 8,40 (2 H, D, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H × 2), 9,68 (1 H, S, NH).
IR (KBr) cm^-¹:
ν _NH 3300;
ν _C=O 1675.

Beispiel 3

1-[2-(6-Acetamido)-pyridylmethyl]-4-[4-(2-pyrimidinylamino)- benzyl]-2,3-ioxopiperazin wird mit 2N Salzsäure hydrolisiert. Man erhält weiße Kristalle von 1-[2-(6-Amino)- pyridylmethyl]-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3- dioxopiperazin (83,3% Ausbeute), Fp. 225 bis 226°C (umkristiallisiert aus Chloroform/Methanol).
IR (KBr) cm^-¹: ν _NH 3120, 3190, 3275;
ν _C=O 1670.

Beispiel 4

In 10 ml DMF werden 2,86 g 1-(4-Aminobenzyl)-4-n-hexyl- 2,3-dioxopiperazin und 1,5 g 2-Brompyrimidin aufgelöst und die erhaltene Lösung wird 2 h am Rückfluß umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abziehen des Lösungsmittels werden die zurückbleibenden Kristalle aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,7 g (75% Ausbeute) weiße Kristalle von 1-n- Hexyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 159 bis 160°C.
IR (KBr) cm^-¹:
ν _NH 3350;
ν _C=O 1675.

Elementaranalyse (für C₂₁H₂₇N₅O₂)

berechnet:C 66,12 H 7,13 N18,36; gefunden:C 65,93, H 7,07 N 18,12.

NMR (d₆-DMSO-CDCl₃) TpM-Werte:
0,83 (3 H, M, -CH₃ × 1), 1,08-1,76 (8 H, M, CH₂ × 4), 3,23-3,63 (6 H, M, Piperazinring CH₂ und CH₂ × 1), 4,53 (2 H, S, CH₂ × 1), 6,75 (1 H, T, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H × 1), 7,16 (2 H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H × 2), 7,72 (2 H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H × 2), 8,39 (2 H, D, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H × 2), 9,50 (1 H, S, NH × 1).

Beispiel 5

In 5 ml Äthylenglykol werden 400 mg 1-(4-Äthylaminobenzyl)- 4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin und 210 mg 2-Brompyrimidin suspendiert und die Suspension wird 5 min am Rückfluß gehalten. Nachfolgend läßt man die Suspension bei Zimmertemperatur stehen. Sie wird sodann mit 30 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako gel C-200; Eluierung mit Chloroform) gereinigt und aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 100 mg (20,2% Ausbeute) weiße Kristalle von 1- {4-[N-Äthyl-N-(2-pyrimidinyl)]-aminobenzyl}-4-n- hexyl-2,3-dioxopiperazin, Fp. 79 bis 81°C.
IR (KBr) cm^-¹: ν _C=O 1673.

Beispiel 6

(1) In 16 ml DMF werden 5,85 g 1-(4-Aminobenzyl)-4- benzyl-2,3-dioxopiperazin und 3 g 2-Chlor-5-nitropyridin aufgelöst und die erhaltene Lösung wird 1 h bei 140°C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion werden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert.

Man erhält 7 g (85,8% Ausbeute) gelbe Kristalle von 1-Benzyl- 4-[4-N-(5-nitro-2-pyridyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin, Fp. 202 bis 204°C.
IR (KBr) cm^-¹:
ν _NH 3300;
ν _C=O 1665;
ν _NO₂ 1335.

(2) In 150 ml Essigsäure werden 7 g 1-Benzyl-4-[4-N- (5-nitro-2-pyridyl)-aminobenzyl]2,3-dioxopiperazin der Stufe (1) suspendiert, gefolgt von 500 mg 5% Pd-C. Die Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur unter Rühren und unter Wasserstoff von Atmosphärendruck umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Mischung über Celite filtriert und das Lösungsmittel wird abgezogen. Der Rückstand wird mit 100 ml 2N Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit 100 ml Chloroform gewaschen und sodann mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt und sodann mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 5,6 g (86% Ausbeute) rötlich-violette Kristalle von 1-[4-N-(5-Amino-2-pyridyl)-aminobenzyl]-4- benzyl-2,3-dioxopiperazin, Fp. 154 bis 155°C (umkristallisiert aus Äthanol/Diisopropyläther).
IR (KBr) cm^-¹:
ν _NH 3340;
ν _C=O 1670.

Elementaranalyse (für C₂₃H₂₃N₅O₂)

berechnet:C 68,81 H 5,77 N 17,44; gefunden:C 68,64, H 5,83 N 17,09%.

NMR (d₆-DMSO), TpM-Werte:
3,39 (4 H, breites S, Piperazinring CH₂ × 2), 4,15 (2 H, bS, -NH₂ × 1), 4,45 (2 H, S, CH₂ × 1), 4,54 (2 H, S, CH₂ × 1), 6,63 (1 H, D, J=9,5 Hz, Pyridinring H × 1), 6,95 (1 H, dD,Jo=9,5 Hz, Jm=3 Hz, Pyridinring H × 1), 7,04 (2 H, D, J=9,5 Hz, Benzolring H × 2), 7,24 (5 H, bS, Benzolring H × 5), 7,44 (2 H, D, J= 9,5 Hz, Benzolring H × 2), 7,60 (1 H, D, J=3 Hz, Pyridinring H × 1), 8,45 (1 H, S, NH × 1).

(3) in 100 ml konz. Salzsäure werden 5,0 g 1-Benzyl- 4-[4-N-(5-nitro-2-pyridyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin der Stufe (1) aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 36 g Zinnstücke. Die erhaltene Mischung wird erhitzt und 30 min bei 80 bis 90°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 20 Gew.-% wäßriger Natriumhydroxidlösung schwach alkalisch gemacht und sodann mit 50 ml Methanol und 400 ml Methanol und 400 ml Chloroform versetzt. Dann wird die Mischung geschüttelt und die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Nach sorgfältigem Waschen der unlöslichen Bestandteile mit Chloroform werden die Waschflüssigkeiten mit dem zuvor erhaltenen Filtrat vereinigt und die organische Phase wird vom erhaltenen Gemisch abgetrennt, mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgezogen wird. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Merk Art. 1076; Entwicklerlösungsmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 2,1 g (44,7% Ausbeute) amorphe Kristalle von 1-[4-N-(5-Amino-2-pyridyl)-amino- benzyl]-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin (dieses Produkt stimmt hinsichtlich des Schmelzpunktes, des IR- und des NMR- Spektrums mit dem Produkt der Stufe (2) überein) und 2,2 g (43,7%) 1-[4-N-(5-Amino-6-chlor-2-pyridyl)-aminobenzyl]-4- benzyl-2,3-dioxopiperazin.

Das 1-[4-N-(5-Amino-6-chlor-2-pyridyl)-aminobenzyl]-4- benzyl-2,3-dioxopiperazin wird zu einer gesättigten HCl-Äthanollösung gegeben. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid, Fp. 237 bis 238°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-¹: ν _C=O 1660.

Elementaranalyse (für C₂₃H₂₂N₅O₂Cl · HCl)

berechnet:C 57,40 H 5,04 N 15,21; gefunden:C 57,59 H 5,18 N 15,30.

NMR(CDCl₃) TpM-Werte:
3,21 (4 H, bS, Piperazinring CH₂ × 2), 3,59 (2 H, bS, -NH₂ × 1), 4,44 (2 H, S, CH₂ × 1), 4,51 (2 H, S, CH₂ × 1), 6,61 (1 H, D, J=8,5 Hz, Pyridinring H × 1), 7,1-7,23 (9 H, M, Pyridin H, Benzolring H × 7, NH × 1).

Beispiel 7

(1) 1,4-Dibenzyl-2,3-dioxopiperazin wird mit konz. Schwefelsäure und konz. Salpetersäure nitriert. Man erhält gelbe Kristalle von 1,4-Bis-(4-nitrobenzyl)-2,3-dioxopiperazin (61% Ausbeute).
IR (KBr) cm^-¹:
Kν_C=O 1670;
ν _NO₂ 1330.
Fp. 257 bis 260°C (umkristallisiert aus DMF).

(2) 1,4-Bis-(4-nitrobenzyl)-2,3-dioxopiperazin wird der Umsetzung des Beispiels 3-(2) unterworfen, wobei man weiße Kristalle von 1,4-Bis-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxo- piperazin erhält (46,9% Ausbeute).
IR (KBr) cm^-¹: ν _C=O 1660.
Fp. 193 bis 194°C (umkristallisiert aus Äthanol).

(3) 1,4-Bis-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin wird der Umsetzung des Beispiels 6-(1) mit 2-Brompyrimidin unterworfen. Man erhält 1,4-Bis-[4-(2-pyrimidinylamino)- benzyl]-2,3,dioxopiperazin (14,7% Ausbeute).
IR (KBr) cm^-¹:
ν _NH 3425;
ν _C=O 1670.
Fp. 226,5 bis 228,5°C (umkristallisiert aus DMF-Isopropanol).

Beispiel 8

1,2 g Natriumhydrid (50% Reinheit) werden mit 50 ml DMF vermischt und 5 g 1-n-Hexyl-2,3-dioxopiperazin werden unter Rühren bei Zimmertemperatur im Verlauf von 10 min zugegeben. Nachfolgend wird das Gemisch 30 min bei 50 bis 60°C umgesetzt und mit 20 ml einer DMF-Lösung, enthaltend 4,8 g p-Acetaminobenzylchlorid, tropfenweise versetzt, und zwar 10 min bei der genannten Temperatur. Sodann wird die Mischung 15 min bei 90 bis 95°C umgesetzt. Dann wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und sodann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropylalkohol/ Diisoopropyläther umkristallisiert. Man erhält 7,5 g (86% Ausbeute) weiße Kristalle von 1-(4-Acetylaminobenzyl)- 4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin, Fp. 178,5 bis 179,5°C.
IR (KBr) cm^-¹: ν _C=O 1660.
NMR (CDCl₃) Tpm-Werte:
0,84 (3 H, M, -CH₃ × 1), 1,06-1,74 (8 H, CH₂ × 4), 2,16 (3 H, -COCH₃ × 1), 3,16-3,56 (6 H, CH₂ × 3), 4,49 (2 H, CH₂ × 1), 6,99 (2 H, D, J=9 Hz, Benzolring H × 2), 7,39 (2 H, J=9 Hz, Benzolring H × 2), 8,86 (1 H, bS, NH × 1)

Elementaranalyse (für C₁₉H₂₇N₃O₃)

berechnet:C 66,06 H 7,88 N 12,16; gefunden:C 66,20 H 7,95 N 12,03.

Beispiel 17

Man arbeitet nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 16, wobei die Ausgangsmaterialien gemäß den Tabellen 13 bis 16 eingesetzt werden.

Bemerkungen:

(1) In den Tabellen 13 bis 16 haben die Abkürzungen die folgenden Bedeutungen: Me=CH₃, Et=C₂H₅, Pr=C₃H₇, Bu=C₄H₉, Ac=CH₃CO, DMF = Dimethylformamid, IPA = Isopropylalkohol, IPE = Diisopropyläther, AcOEt = Äthylacetat, MeOH = Methanol, EtOH = Äthanol und DMSO = Dimethylsulfoxid.

(2) In der Spalte "Verfahren" bezeichnet der Ausdruck "Pro." die Nummer des Verfahrens, welches in der Beschreibung erläutert wurde. Die jeweils zugehörige Verbindung wird in gleicher Weise synthetisiert, wie in dem oben erwähnten Beispiel, welches dieses Verfahren betrifft, oder nach dem in der Beschreibung beschriebenen Verfahren gemäß diesem Beispiel.

(3) In der Spalte "Verfahren" bedeutet der Ausdruck "Ex." die Nummer des Beispiels und die in der gleichen Zeile aufgeführte Verbindung wird jeweils nach diesem Beispiel oder nach einem Verfahren gemäß diesem Beispiel synthetisiert.

(4) In der Spalte, welche sich auf das Lösungsmittel für das Umkristallisieren bezieht, bedeutet der Ausdruck "Säule": Reinigung durch Säulenchromatographie.

Tabelle 13

Tabelle 14

Tabelle 15

Tabelle 16

Claims

1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C₁_-₈-Alkyl-, C₁_-₄-Alkanoyl-Gruppe oder eine der heterocyclischen Gruppen 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 4-Isothiazolyl-, 5-Isothiazolyl- bedeuten
oder wobei R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Piperidinring bilden, wobei R¹ und R² durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C₁_-₄-Alkyl, Nitro, Amino substituiert sein können;
n für 0 oder 1 steht;
die n Reste R³ gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ein Halogenatom oder eine C₁_-₈- Alkylgruppe bedeuten;
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C₁_-₈-Alkylgruppe bedeutet; und
R⁵ eine C₁_-₈-Alkyl-, C₄_-₁₀-Aladienyl-, Phenyl-C₁_-₄- alkylgruppe oder Pyrazinyl bedeutet, wobei R⁵ durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Amino, C₁_-₄-Alkoxycarbonyl, C₅_-₆-Cycloalkyl oder eine der direkt oder über eine Aminogruppe gebundenen heterocyclischen Gruppen 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyridinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl- substituiert sein kann und wobei, falls R⁵ durch eine der heterocyclischen Gruppen 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl- substituiert ist, diese wiederum durch eine Amino- oder Halogengruppe substituiert sein kann;
oder Säureadditionssalze derselben.

2. 1-[4-N-(5-Amino-2-pyridyl)-aminobenzyl]-4-benzyl- 2,3-dioxopiperazin der folgenden Formel oder dessen Säureadditionssalz.

3. 1-[4-N-(5-Amino-6-chlor-2-pyridyl)-aminbenzyl]- 4-benzyl-2,3-dioxopiperazin der folgenden Formel oder dessen Säureadditionssalz.

4. 1-[4-N-(5-Amino-6-methyl-2-pyridyl)-aminobenzyl]- 4-benzyl-2,3-dioxopiperazin der folgenden Formel oder dessen Säureadditionssalz.

5. 1-[4-N-(5-Amino-4-methyl-2-pyridyl)-aminobenzyl]- 4-benzyl-2,3-dioxopiperazin der folgenden Formel oder dessen Säureadditionssalz.

6. 1-n-Hexyl-4-[4-N-(2-pyrimidinyl)-aminobenzyl]- 2,3-dioxopiperazin der folgenden Formel oder dessen Säureadditionssalz.

7. 1-Benzyl-4-[4-N-(2-pyrimidinyl)-aminobenzyl]- 2,3-dioxopiperazin der folgenden Formel oder dessen Säureadditionssalz.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

(a) für den Fall R⁵ ≠ H eine Verbindung der folgenden Formel wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R⁵ ≠ H gilt, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der FormelR⁵-Y (III)umsetzt, wobei Y für eine reaktive Gruppe steht; oder
(b) eine Verbindung der folgenden Formel wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁴ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxalsäurederivat der folgenden Formel umsetzt, wobei X eine reaktive Gruppe bedeutet; oder
(c) für den Fall R⁵ ≠ H eine Verbindung der Formel oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der folgenden Formel umsetzt; oder
(d) für den Fall R¹ ≠ Thiocarbamoyl, C₁_-₄-Alkylthioimidoyl oder Amidino und R² = H eine Verbindung der Formel oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der FormelR¹-Y¹ (X)umsetzt, wobei Y¹ eine reaktive Gruppe bedeutet; oder
(e) für den Fall, daß R¹ und R² die in (d) für R¹ angegebene Bedingung erfüllen, eine Verbindung der Formel oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der FormelR²-Y¹ (XII)umsetzt, wobei Y¹ für eine reaktive Gruppe steht; oder
(f) für den Fall, daß R¹ eine Gruppe der Formel worin A¹ für eine entsprechende Alkenylengruppe oder eine entsprechende substituierte oder unsubstituierte Alkylen- oder Phenylengruppe und W für ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe steht, bedeutet; und R² = H gilt, eine Verbindung der folgenden Formel worin A eine entsprechende substituierte oder unsubstituierte Alkylen- oder Phenylengruppe bedeutet und Z für eine Amino- oder Dialkoxymethylgruppe steht, oder ein reaktives Derivat derselben in Anwesenheit einer Säure oder Base einem Ringschluß unterwirft; oder
(g) für den Fall R¹ = H, R² = H, R⁵ ≠ H eine Verbindung der folgenden Formel oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der folgenden Formel wobei Y für eine reaktive Gruppe steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel umsetzt, gefolgt von einer Reduktion dieser Verbindung.

9. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.