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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel
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in der
Het eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte 2-oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolyl- gruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-Isothiazolyl- gruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3- (1, 2, 5)-Thia- diazolylgruppe oder eine 2- (5-Amino-1, 3, 4-thiadiazolyI) -gruppe,
Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe,
Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
A einen Ci-s-Alkylenrest und
Het'eine durch eine Hydroxyl- oder N-Oxogruppe und gegebenenfalls durch einen niederen
Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel Het-CHz-Y- (CHzLNHz, (II) mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel
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in der Q eine Nitroamino- oder Benzylthiogruppe, einen niederen Alkylthiorest, ein Chlor- oder Bromatom und Het2 eine durch eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls eine Schutzgruppe, beispielsweise Tetrahydropropanyl, Benzyl oder Methyl, trägt, oder eine N-Oxogruppe und gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet und Z und A die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppen an dem Hydroxylrest entfernt.
Unter den Bezeichnungen "niedere Alkylreste" und "niedere Alkoxyreste" sind geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele für bevorzugte niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, 1-Propyl-und 2-Propylgruppe. Beispiele für bevorzugte niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, 1-Propoxy-und 2-Propoxygruppe.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Het eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2-oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, vorzugsweise eine Methylgruppe, die gleich oder verschieden sein können, eine Methoxygruppe oder ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2-Pyridylgruppe bedeutet und Z vorzugsweise eine Methylgruppe darstellt.
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Vorzugsweise bedeutet Z ein Wasserstoffatom.
Vorzugsweise bedeutet A einen geradkettigen a, w-Alkylenrest. Besonders bevorzugt ist die Methylengruppe.
Besonders bevorzugte Reste Het'sind die 4-Hydroxy-2-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl-,
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und N-Oxo-4-pyridylgruppe.
Bevorzugte Reste Het'sind die gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Hydroxypyridylgruppe, insbesondere die 4-Hydroxy-2-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl- und 2-Hydroxy- - 4-pyridylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind vorstehend als 4-Pyrimidone beschrieben ; sie liegen im Gleichgewicht mit dem entsprechenden 6-Pyrimidon-Tautomeren vor. Ferner kann der Pyridinring in folgenden tautomeren Formen vorliegen :
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Die 2-, 4-und 6-Hydroxypyridylgruppen können als IH-Pyridon-Tautomeren vorliegen, ebenso können die Verbindungen mit bestimmten Het-Resten verschiedene Tautomeren bilden.
Die Umsetzung kann bei erhöhten Temperaturen in Abwesenheit eines Lösungsmittels beispielsweise bei 80 bis 170 C, vorzugsweise bei 120 bis 140 C oder in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Die Wahl des Lösungsmittels wird durch die Löslichkeitseigenschaften der Reaktionsteilnehmer sowie die spezielle Bedeutung des Restes Q beeinflusst. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin, Picolin, Picolingemische, niedere Alkanole, vorzugsweise Äthanol oder 1-Propanol, wässerige Gemische von niederen Alkanolen, 1, 2-Äthandiol, Ketone, z. B.
Aceton oder 2-Butanon und polare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid, Sulpholan, Acetonitril und Nitromethan. Besonders bevorzugt bedeutet der Rest Q eine Nitroaminogruppe, und die Umsetzung erfolgt in den unter Rückfluss siedenden Lösungsmitteln Äthanol, 1-Propanol oder Pyridin, oder der Rest Q bedeutet eine Methylthiogruppe und die Umsetzung erfolgt in dem unter Rückfluss siedenden Lösungsmittel Pyridin.
Vorzugsweise werden äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet, wenngleich auch ein Überschuss, beispielsweise ein geringfügiger Überschuss von 1, 1 bis 1, 5 Moläquivalenten oder ein grösserer Überschuss von 1, 5 bis 4 Moläquivalenten, von beiden Reaktionsteilnehmern verwendet werden kann. Wird ein Reaktionsteilnehmer im Überschuss eingesetzt, so liegt vorzugsweise ein Überschuss des Amins der allgemeinen Formel (II) vor. Ein Überschuss von einem der beiden Reaktionsteilnehmer kann etwa zu Beginn der Umsetzung vorliegen oder der Überschuss erfolgt durch Zusatz während des Reaktionsverlaufs.
Beispiele von Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen sind die Methoxymethyl-, Methylthiomethyl- und Tetrahydropyranylgruppe, der Arylmethylrest, insbesondere die Benzylgruppe, der Niederalkylrest, insbesondere die Methylgruppe, und der Acylrest, insbesondere die Formyl- und Acetylgruppe. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Het'eine 2-, 4- oder 6-Hydroxylpyridylgruppe bedeutet, kann in geeigneter Weise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden, in der Het2 eine mit einem 2-, 4-oder 6-Niederalkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet, wobei man das Reaktionsprodukt der sauren Hydrolyse unterwirft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der Q eine Nitroaminogruppe bedeutet, lassen sich durch Behandlung eines ss-Oxoesters der allgemeinen Formel
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in der Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R einen niederen Alkylrest und Het3 eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest oder eine durch eine Hydroxygruppe subsituierte Pyridylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine N-Oxogruppe, und gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituiert ist, mit Nitroguanidin herstellen.
Wenn Heu veine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet, kann der ss-Oxoester der allgemeinen Formel (IV) durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel zu einem N-Oxopyridylderivat umgesetzt und gegebenenfalls die Hydroxylgruppen entfernt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der Q einen niederen Alkylthiorest oder eine Benzylthiogruppe bedeutet, können durch Umsetzen eines ss-Oxoesters der allgemeinen Formel (IV), in der Het3 eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridylgruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder eine N-Oxogruppe bedeutet, und gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest subsituiert ist, mit Thioharnstoff hergestellt werden, wobei das gebildete 2-Thiouracil alkyliert bzw. benzyliert wird und gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppen entfernt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der Q ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, können durch Umsetzen eines ss-Oxoesters der allgemeinen Formel (IV) mit Guanidin und Diazotieren
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gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet, durch Oxydation des Reaktionsproduktes mit einem Oxydationsmittel zum N-Oxopyridylderivat, bei dem gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppen entfernt werden.
Vorzugsweise werden die Umsetzungen des ss-Oxoesters der allgemeinen Formel (IV) mit Nitroguanidin, Thioharnstoff und Guanidin in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetall- - nieder-Alkoholats, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, einem Alkalimetallcarbonat oder-hydroxyd, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxyd, Natriumhydrid oder einem quarternären Ammoniumhydroxyd, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen Alkanol, wie Äthanol, in einem wässerigen Gemisch eines niederen Alkanols, einem Keton, wie 2-Butanon, oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt.
Bedeutet der Rest Z ein Wasserstoffatom, so kann der ss-Oxoester der allgemeinen Formel (IV) - in Form eines Halbacetals oder eines niederen Alkanols eingesetzt werden.
Als Oxydationsmittel findet vorzugsweise eine Peroxycarbonsäure, wie 3-Chlorperoxybenzoesäure, Peroxybenzoesäure oder Peressigsäure, bei der Umwandlung der Pyridylgruppe in eine N-Oxopyridylgruppe Verwendung. Vorzugsweise wird die Oxydation in Essigsäure durchgeführt.
Die Amine der allgemeinen Formel (II), in der Y ein Schwefelatom bedeutet, können durch Umsetzung von Cysteamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Het-CH 2L, in der L einen Rest bedeutet, der durch eine Thiogruppe ersetzt werden kann, wie eine Hydroxygruppe, einen
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Triarylphosphoniumrest, beispielsweise eine Triphenylphosphoniumgruppe, hergestellt werden.
Vorzugsweise bedeutet L eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, und die Umsetzung erfolgt unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure.
Die Amine der allgemeinen Formel (II), in der Y eine Methylengruppe und Het eine 2-Pyridyl- gruppe mit einem niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom in der 3-Stellung bedeutet, können
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durch Umsetzen eines 2-Halo-3-nitropyridins mit 2- (2-Cyanoäthyl)-malonsäurediäthylester hergestellt werden. Durch die anschliessende Hydrolyse und Decarboxylierung des erhaltenen Produktes, gefolgt
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Diazotieren in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in der Gegenwart von Kupfer (II)-chlorid in das 3-Chloramin überführt wird, oder durch Diacetieren in konzentrierter Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Kupfer (II)-bromid in ein 3-Bromamin überführt wird, oder durch Diacetieren in verdünnter Schwefelsäure, die Natriumjodid enthält, in das 3-Jodamin überführt werden.
Die
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Die Amine der allgemeinen Formel (II), in der Y eine Methylengruppe und Het eine 2-Thiazolylgruppe bedeuten, können durch Umsetzung eines Thioamins der Formel NH, CS (CH,), Q, in der Q eine geschützte Aminogruppe bedeutet, mit einem Dialkylacetal des Bromacetaldehyds und anschliessender Entfernung der Aminoschutzgruppen hergestellt werden.
Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können hergestellt werden durch Alkylieren eines Malonsäuredialkylesters und anschliessender Hydrolyse und Decarboxylierung oder durch Kondensation eines Aldehyds mit Malonsäure, Decarboxylierung, Veresterung und Reduzieren des erhaltenen Produkts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken als Histamin -Antagonisten sowie als Histamin H, -Antagonisten. Eine besondere Wirkung als Histamin H 2 -Antagonisten haben die Verbindungen verglichen mit analogen Verbindungen, in denen Het'eine andere Bedeutung aufweist als die eines mit einer Hydroxy- oder N-Oxogruppe substituierten Pyridylrings. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen auch eine geringe Lipophilie, wie sie durch eine Octanol-Wasser- - Verteilung gemessen wurde.
Unter Histamin H 2 -Rezeptoren werden Rezeptoren verstanden, wie sie durch Black et al (Nature [1972 ], Bd. 236, S. 385) als solche Histamin-Rezeptoren beschrieben sind, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden. Als Histamin H, -Rezeptoren werden Rezeptoren verstanden, die beteiligt sind an der durch Mepyramin bewirkten Histaminreaktion Verbindungen, die Histamin H 2 -Rezeptoren blockieren, werden Histamin H 2 -Antagonisten und Verbindungen, die Histamin H, -Rezeptoren blockieren, werden Histamin Ht-Antagonisten genannt.
Das Blockieren durch Histamin H 2 -Rezeptoren ist wertvoll bei der Unterdrückung der
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Histamin auf den Blutdruck.
Unter bestimmten physiologischen Bedingungen werden die biologischen Wirkungen des Histamins sowohl durch Histamin H, - als auch durch H2-Rezeptoren vermittelt. In diesen Fällen ist es nützlich, beide Rezeptoren zu blockieren. Dies gilt auch für durch Histamin hervorgerufene Entzündungen, beispielsweise der Haut, und für überempfindliche Reaktionen, beispielsweise Allergien, die auf
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Das Verfahren ist beschrieben in Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. (1966), Bd. 27, S. 427. Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Histamin H ; ;-Antagonisten kann auch durch ihre Fähigkeit gezeigt werden, andere Histamin-Wirkungen zu unterdrücken, die nach der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild durch Histamin H,-Rezeptoren nicht verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.
In einem üblichen Versuch, wie der Bestimmung des Blutdrucks in
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anästhesierten Katzen hemmen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei intravenös verabreichten Dosen von 0, 5 bis 256 pMol/kg die vasodilatorische Wirkung des Histamins. Die Wirkungsstärke der Verbindungen zeigt sich bei der effektiven Dosis, die eine 50%ige Hemmung der Magensäuresekretion in anästhesierten Ratten bewirkt und der Dosis, die eine 50%ige Hemmung der durch Histamin induzierten Tachykardie im isolierten Herzvorhof bei Meerschweinchen bewirkt : Sie ist weniger als 10-4 M.
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Histamin Hi-Antagonisten kann bei der durch Histamin stimulierten Kontraktur des isolierten Ileum von Meerschweinchen aufgezeigt werden. Vorzugsweise verabreicht man eine Verbindung mit Wirkung sowohl als Histamin Hi-als auch H 2 -Antagonist. Bei der Verabreichung verschiedener Verbindungen, die jeweils entweder als Histamin H,-Antagonisten oder als Histamin H2 -Antagonisten wirken, ergeben sich Schwierigkeiten aus den unterschiedlichen Absorptionsgeschwindigkeiten und pharmakokinetischen Eigenschaften.
Zur therapeutischen Verwendung als Histamin H :-Antagonist werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in üblichen Darreichungsformen verabfolgt, die als Wirkstoff eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Beispiele für Säureadditionssalze schliessen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure ein und werden in üblicher Weise mit den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure in einem niederen Alkanol oder durch Verwendung eines Ionenaustauscherharzes gebildet, wobei das Salz entweder direkt aus der basischen Verbindung oder aus einem ändern Säureadditionssalz gewonnen wird.
Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Mais, Stärke, Kartoffelstärke oder modifizierte Stärke, Dicalciumphosphat, Terra alba, Sucrose, Cellulose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Acacia, Magnesiumstearat und Stearinsäure.
Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Alkohol, Propylenglykol, Poly- äthylenglykol und Wasser.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers liegt im allgemeinen bei etwa 25 bis etwa 300 mg.
Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Mehrfachemulsion, Injektionspräparat, als wässerige oder nichtwässerige Suspension, verabreicht werden. Andere Zusätze, wie Konservierungsmittel, beispielsweise Antioxydantien oder-bakterizide und/oder Aromaoder Farbstoffe können ebenso zugesetzt werden. Die effektive Menge des Wirkstoffes zum Blockieren des Histamin Hz-Rezeptors beträgt vorzugsweise etwa 50 bis etwa 250 mg.
Der Wirkstoff wird vorzugsweise ein-bis sechsmal täglich verabfolgt. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise etwa 150 bis 1500 mg. Die Verabreichung erfolgt oral oder parenteral.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : (a) Ein Gemisch von 61, 26 g 2-Methoxy-5-cyanopyridin, 76, 4 g Semicarbazidhydrochlorid, 74, 92 g Natriumacetat, 1300 ml Äthanol und 400 ml Wasser wird bei 344 kPa mit 1, 0 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von 500 ml eingedampft, mit 100 ml Wasser versetzt und über Nacht bei 0 C stehengelassen. Anschliessend wird das Gemisch filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und in 1000 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst.
Das Reaktionsgemisch wird mit 450 ml einer Formaldehydlösung (36% Gew./Vol.-) versetzt, 15 min erwärmt, abkühlen gelassen und anschliessend zu einer Lösung von 298, 5 g Natriumacetat in 900 ml Wasser gegeben. Dieses Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Extrakte zuerst mit einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen werden 31, 5 g 6-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd (50%) vom F. 48 bis 490C erhalten.
(b) 2, 34 g 6-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd, 4, 51 g Malonsäuremonoäthylester, 12 ml Pyridin und 6 Tropfen Piperidin werden 5 h unter Rückflusskochen erhitzt. Nach dem Verdampfen wird ein Öl erhalten, das zwischen Diäthyläther und wässerigem Ammoniak verteilt wird. Die Ätherschicht
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wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Stehenlassen und ergibt 2, 8 g (79%) 3- (6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester vom F. 49 bis 52 C.
(c) 32, 33 g 3- (6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester in 160 ml Äthanol werden bei 344 kPa und 400C mit 0, 2 g Palladium-auf-Aktivkohle (5%) als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es werden 32, 7 g 3- (6-Methoxy-3-pyridyl)-propion- säureäthylester als Öl erhalten.
(d) 32, 74 g 3- (6-Methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester und 17, 22 g Ameisensäureäthylester werden tropfenweise innerhalb 1 1/2 h zu einer gerührten Suspension von 9, 38 g (50%) Natriumhydrid in Öl in 50 ml 1, 2-Dimethoxyäthan unter Kühlen auf-2 C gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden verworfen und die wässerige Phase mit 2n Schwefelsäure auf einen PH-Wert von 5 gebracht. Das sich absetzende Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Es werden 25, 9 g (70%) 2-Formyl-3-(6-methoxy-3-pyridyl-propionsäureäthylester vom F. 91, 5 bis 940C erhalten. Eine aus wässerigem Äthanol umkristallisierte Probe zeigte einen F. von 93 bis 94 C.
(e) Eine Lösung aus 1, 15 g Natrium hergestelltem Natriummethylat in 50 ml Methanol wird mit 4, 7 g Nitroguanidin versetzt und das Gemisch 54 min unter Rückfluss erwärmt. Nach Zugabe von 10,7 g 2-Formyl-3-(6-methoxy-3-pyridiyl)-propionsäuresäthylester wird das Gemisch 34 h unter Rückfluss erwärmt. Nach dem vollständigen Verdampfen wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Chloroform extrahiert, das anschliessend verworfen wird. Die wässerige Lösung wird mit Essigsäure auf einen PH-Wert von 5 eingestellt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Es wird 2'-Nitroamino-5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 183, 5 bis 186 C erhalten.
(f) Ein äquimolares Gemisch von 2-Nitroamino-5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 h in Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Der
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[2- (5-Methyl-198, 5 C in 63%iger Ausbeute erhalten.
(g) 0, 55 g der unter (f) erhaltenen Verbindung werden in 2n Chlorwasserstoffsäure in Äthanol 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rück- stand aus einem Gemisch von chlorwasserstoffhaltigem 2-Propanol/Äthanol umkristallisiert. Es wird 2- [2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5- (6-hydroxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-tri- hydrochlorid vom F. 205 bis 209 C in 71%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 2 : (a) Ein Gemisch von äquimolaren Mengen von 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4- - pyrimidon und 2- (2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 h in Äthanol unter Rückfluss erhitzt.
Beim Abkühlen kristallisiert ein Niederschlag aus, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Es wird 2- [2-(2-Thiazoylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methoxy-3-pyridylmethl)-4-pyrimidon vom F. 95 bis 970C in 60%iger Ausbeute erhalten.
(b) Die vorstehend unter (a) erhaltene Verbindung wird in 2n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von chlorwasserstoffhaltigem 2-Propanol/Äthanol umkristallisiert. Es wird 2- [2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-hydroxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 200 bis 204 C erhalten.
Beispiel 3 : (a) 20, 8 g Natrium werden in 285 ml Methanol versetzt und mit einer Lösung von 115, 53 g 2-Chlor-4-cyanopyridin in 850 ml Methanoldioxan (1 : 1) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend abkühlen gelassen. Das Gemisch wird abfiltriert und das Volumen des Filtrats durch Eindampfen auf 200 ml reduziert. Anschliessend wird mit 400 ml Wasser versetzt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert. Es werden 57, 2 g (51%) 2-Methoxy- - 4-cyanopyridin vom F. 93 bis 95, 5 C erhalten.
(b) Ein Gemisch von 57, 2 g 2-Methoxy-4-cyanopyridin, 71, 24 g Semicarbazidhydrochlorid, 69, 86 g Natriumacetat, 1200 ml Äthanol und 370 ml Wasser wird bei 344 kPa unter Verwendung von 1, 0 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Das Gemisch wird auf ein Volumen von 450 ml
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eingedampft, mit 900 ml Wasser versetzt und über Nacht bei OOC stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und in 950 ml 10%iger Salzsäure aufgenommen. Nach Zugabe von 420 ml einer Formaldehydlösung (36% Gew./Vol.) wird das Gemisch 30 min erwärmt, abkühlen gelassen und mit einer Lösung von 280 g Natriumacetat in 840 ml Wasser versetzt.
Das Gemisch wird dreimal mit 500 ml Diäthyläther extrahiert. Anschliessend werden die vereinigten Extrakte nacheinander mit einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 20, 53 g (35%) 2-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd vom F. 33 bis 35 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther zeigt eine Probe einen F. von 33 bis 36 C.
(c) Bei Verwendung von 2-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd an Stelle von 6-Methoxypyridin- - 3-carboxaldehyd im Verfahren gemäss Beispiel 1 (b, c, d) erhält man 2-Formyl-3- (2-methoxy-4- -pyridyl)-propionsäureäthylester als ein Öl, das bei der Behandlung mit Nitroguanidin und Natriummethoxyd gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 (e) zu 2-Nitroamino-5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl)- - 4-pyrimidon vom F. 194 bis 195, 5 C (aus wässeriger Essigsäure) in 59%iger Ausbeute erhalten wird.
(d) Ein Gemisch von äquimolaren Mengen von 2-Nitroamino-5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4- - pyrimidon und 2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 h in Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Der beim Kühlen auskristallisierte Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Es wird 2- [2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 177 bis 178 C in 51% iger Ausbeute erhalten.
(e) Die vorstehend gemäss (d) erhaltene Verbindung wird 24 h in einer 2n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol unter Rückfluss erhitzt, und anschliessend wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von chlorwasserstoffhaltigem 2-Propanol/Äthanol umkristallisiert. Es wird 2- [2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-hydroxy-4-pyridyl- methyl) -4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 172 bis 1760C erhalten.
Beispiel 4 : Ein Gemisch äquimolarer Mengen von 2-Nitroamino-5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl) - - 4-pyrimidon und 2- (2-Thiazolylmethylthio) -äthylamin wird 18 h unter Rückfluss in Äthanol erhitzt.
Der beim Abkühlen auskristallisierte Niederschlag wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt und aus einem Gemisch von 2-Propanol und Äthanol umkristallisiert. Es wird 2- [2- (2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidoon vom F. 105, 5 bis 106, 5 C in 41%iger Ausbeute erhalten. Die so erhaltene Verbindung wird 24 h in einer 2n Chlorwasser-
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vom F. 70 bis 72 C wird unter Rückfluss in Chlorwasserstoff in Äthanol erhitzt. Es wird 2-[ [2- (3- - Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5- (2-hydroxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 195 bis 198, 5 C erhalten.
Beispiel 6 : (a) Bei Verwendung von 4-Methoxypyridin-2-carboxaldehyd an Stelle von 6-Methoxypyridin- - 3-carboxaldehyd im Verfahren gemäss Beispiel 1 (b, c) wird 3- (4-Methoxy-2-pyridyl) -propionsäure- äthylester als Öl erhalten, das mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in 1, 2-Dimethoxyäthan formyliert und mit Nitroguanidin und Natriumäthylat zum 2-Nitroamino-5- (4-methoxy-2-pyridylmethyl) - - 4-pyrimidon vom F. 196 bis 198 C (Zers. ) (aus Äthanol-Essigsäure) umgesetzt wird.
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(c) 0, 97 g der vorstehend unter (b) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure 20 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol umkristallisiert. Es wird 2- [2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyio)-äthylamino]-5-(4-hydroxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrobromid vom F. 167 bis 1690C erhalten. Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol ist der F. auf Grund des Bromwasserstoffverlustes niedriger.
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Beispiele 7 und 8 : (a) 1, 15 g Natrium werden in 50 ml Methanol und 4, 7 g Nitroguanidin gelöst und unter Kühlen mit 4, 7 g Nitroguanidin versetzt. Das Gemisch wird 45 min unter Rückfluss erhitzt, mit 9, 3 g 2- -Formyl-3-(3-pyridyl)-propionsäureäthylester portionsweise versetzt und das Reaktionsgemisch 45 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Essigsäure auf einen PH-Wert von 5 eingestellt und der ausgefällte Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Es wird 2-Nitroamino-5- (3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 214, 5 bis 216 C in 38%iger Ausbeute erhalten.
(b) 12, 35 g 2-Nitroamino-5- (3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in 300 ml Essigsäure werden mit 10, 35 g 3-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur und 5 h bei 60 C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, in verdünnter Natronlauge gelöst und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure aus-
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molaren Menge von (i) 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin und (ii) 4- (3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin durch Erhitzen unter Rückfluss in Äthanol ergibt
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F. 95 bis 97 C und
8.2- [4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamino]-5-(N-oxo-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 84 bis 86 C.
Beispiel 9 : (a) Ein Gemisch von 51, 57 g 6-Methylpyridin-3-carboxaldehyd, 44, 30 g Malonsäure, 6 ml Piperidin und 300 ml Pyridin wird 3 h bei 1000C gerührt und anschliessend abkühlen gelassen.
Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand mit Wasser versetzt und abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure werden 41, 25 g 3- (6-Methyl-4- -pyridyl)-acrylsäure vom F. 213, 5 bis 215, 5 C erhalten.
(b) Ein Gemisch aus 50, 70 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäure, 250 ml wasserfreiem Äthanol und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren 18 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend werden zirka 250 ml Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird auf ein Gemisch von Eis und wässerigem Ammoniak gegossen, und das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und zu einem Öl eingedampft, das beim Stehenlassen auskristallisiert. Es wird 3- (6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester vom F. 36 bis 37 C erhalten.
(c) 60, 36 g der vorstehend unter (b) erhaltenen Verbindung werden in Äthanol bei 35 C und 355 kPa unter Verwendung von 1, 0 g 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert.
Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es wird 3- (6-Methyl- -2-pyridin)-propionsäureäthylester als Öl erhalten.
(d) 50% Dispersion von 4, 07 g Natriumhydrid in Öl in 24 ml wasserfreiem 1, 2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren bei 0 C tropfenweise mit einem Gemisch aus 1, 31 g 3- (6-Methyl-3-pyridyl) - - propionsäureäthylester und 7, 43 g Ameisensäureäthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen, über Nacht gerührt und anschliessend auf 300 g Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die wässerige Phase mit Chlorwasserstoffsäure auf einem PH -Wert von 5, 4 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Es werden 10, 5 g (70%) 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester vom F. 142 bis 144 C erhalten.
(e) Eine Lösung von Natriummethylat aus 0, 161 g Natrium und 20 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 1, 55 g 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester in 20 ml Methanol versetzt. Nach Zugabe von 0, 73 g wasserfreiem Nitroguanidin wird das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Essigsäure auf einen PH-Wert von 5 gebracht. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäure umkristallisiert. Es werden 0, 5 g (27%) 2-Nitroamino-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 215 bis 216 C (Zers.) erhalten.
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(f) Die unter (e) erhaltene Verbindung wird mit 3-Chlorperoxybenzoesäure in Essigsäure umgesetzt. Es wird das 2-Nitroamino-5- (N-oxo-6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 232 C (Zers.) erhalten.
(g) Die vorstehend unter (f) erhaltene Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge 4- (3- -Chlor-2-pyridyl)-butylamin unter Rückfluss in Äthanol erhitzt. Es wird das 2-[ 4- (3-Chlor-2-pyrídyl) - - butylamino]-5- (N-oxo-6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten.
Beispiel 10 : Bei Verwendung von 4- (3-Methoxy-3-pyridyl)-butylamin an Stelle von 2- (5-Methyl-
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2-Propanol) erhalten, das beim Erhitzen unter Rückfluss mit 2n Chlorwasserstoff in Äthanol 2- [4- (3- - Methoxy-2-pyridyl)-butylamino-5- (2-hydroxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 168 bis 171 C ergibt.
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