DD142878A5

DD142878A5 - Verfahren zur herstellung von 2-aminopyrimidonen

Info

Publication number: DD142878A5
Application number: DD79212128A
Authority: DD
Inventors: Thomas H Brown
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1978-04-11
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1980-07-16
Also published as: EP0004793A2; US4523015A; PH16240A; KR820002136B1; PL118404B1; CA1138453A; CY1194A; ZA791616B; IE790364L; EP0004793A3; ATA267079A; MY8500703A; IT7967751A0; GR66986B; YU84179A; IT1118476B; EP0004793B1; IE48080B1; AT372956B; MX5898E

Description

Titel der Erfindung;

"Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen"

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt im Bereich der Arzneimittel, insbesondere auf dem Gebiet der Histamin Hp-Antagonisten, die als Hemmstoffe der Magensäuresekretion, als entzündungshemmende Mittel und als Mittel zur Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck Verwendung finden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In den DE-OSen 2 643 670 und 2 658 267 sind Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen beschrieben, bei denen eil Amin mit einem Pyrimidon, das in der 2-Stellung einen niederen Alkylthiorest, die Benzylthiοgruppe oder ein Halogenatom aufweist, umsetzt. Eine Reihe von Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel I sind bekannt. So sind aus den beiden vorgenannten DE-OSen entsprechende Verbindungen mit Histamin IL- und EU-antagonistischer Wirkung und aus der DE-OS 2 421 5^8 entsprechende Verbindungen mit Histamin H₀--antagonistischer Wirkung bekannt.

der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, einen neuen Weg zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen mit Histamin Hp-antagonistischer

-2- 212128

Wirkung bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen neuen Syntheseweg für 2-Aminopyrimidone mit Histamin !^-antagonistischer Wirkung zu eröffnen, wobei die Bildung von übelriechenden, giftigen, flüchtigen Verbindungen, die bei den herkömmlichen Verfahren anfallen, vermieden werden sollen.

Erfindungsgemäss wird ein neuer Weg zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen durch Umsetzung eines Amins mit einem PyrL-midon, das in der 2-Stellung eine Nitroaminogruppe trägt, zur Verfügung gestellt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen der allgemeinen Formel I

-A-B 20

Het-(CH-) Y(CH_, .

2 m 2 η _(I)

in der Het einen stickstoffhaltigen, 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten, heterocyclischen, gegebenenfalls

durch einen oder mehrere niedere Alkylreste, Tri fluorine thy 1-gruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste oder Aminogruppen substituierten Rest bedeutet, m den Wert O oder 1 hat,

Y eine Methylengruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, η den Wert 2 oder 3 hat,

Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet,

A einen C^-C^-Alkylenrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

-(CH₂) -W(CH₂) -

19 19 8

bedeutet, wobei W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und die Summe von ρ und q den Wert 1 bis 4 hat, und B ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, einen C^-Cg-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene,niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyreste substituierten Heteroarylrest, eine Napb.thy.l-, 5- oder 6-(2,3-Mhydro-1,4-benzodioxinyl)- oder 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-Gruppe oder eine durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Aryl-(nieder-alkoxy)~reste (vorzugsweise die Benzyloxygruppe), Hydroxylgruppen, niedere Alkoxy-nieder-alkoxyrcste, Trifluormethylgruppen, Di-(niederalkyl)~aniinoreste, Phenoxygruppen, Halogenphenoxyreste, niedere Alkoxyphenoxyreste, Phenylgruppen, Haiogenphenylreste '⁵ oder niedere Alkoxyphenylreste substituierten Phenylrest bedeutet, .

gekennzeichnet dadurchι dass man ein Amin der allgemeinen

Formel II 20

Het- (CH₉) Y(CH₉) NH₉ ι Δ m δ η Α

in der Het, m, Y und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem 2-Nitroaminopyrimidon der allgemeinen Formel III

-λ ~Β

NO₀NH

(HI)

in der Z, A und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Während der Umsetzung können phenolische Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt und anschliessend wieder regeneriert werden. Beispiele für entsprechende Kydroxyl-

Schutzgruppen sind die Methoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Tetrahydropyranyl- und Benzylgruppe sowie Acyl- und niedere Alkylreste.

Unter den Ausdrucken "niedere Alkylreste" und "niedere Alkoxyreste" sind geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele für bevorzugte niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, 1-Propyl- und 2-Propylgruppe. Beispiele' für bevorzugte niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, 1-Propoxy- und 2-Propoxygruppe.

Beispiele für heterocyclische Verbindungen, von denen sich der Rest Het ableitet, sind Imidazol, Pyridin, Thiazol, Iso thiazol, Oxazol, Isoxazol, Triazol und Thiadiazol. Vorzugsweise ist der Rest Het an (CHp) über ein einem Stickstoffatom benachbartes Kohlenstoffatom des Heterocyclus gebunden. Beispiele für den Rest Het sind die 2- oder 4~Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste ' (vorzugsweise Methylgruppen), Halogenatome (vorzugsweise Chlor- oder Bromatome), Trifluormethylgruppen oder Hydroxymethylgruppeη substituiert sein können, die 2-Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste (vorzugsweise Methylgruppen) niedere Alkoxyreste (vorzugsweise Methoxygruppen), Halogenatome (vorzugsweise Chlor- oder Bromatome), Amino- oder Hydroxylgruppen substituiert sein kann, die 2-Thiazolylgruppe, die 3-Isothiazolylgruppe, die gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, die 3-(^»2,5)-Thiadiazolylgruppe, die gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome .substituiert sein kann, und die 2-(5-Amino-1,3j4-thiadiazolyl)-gruppe. Besonders bevorzugte Reste Het sind die ^-Methyl-'l·-imidazolyl-, ^)-BTOm-¹I-ITaIdSLZoIyI-, 2-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl-, 3-Athoxy-2-pyi^%idyl-, 3i^-Dimethoxy-2-pyridyl-, 3-Fluor-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3"Brom~2-pyridyl-, 3-Jod-2-pyridyl-,

3~Brom-4-methyl-2-pyridyl- und 2-Thiazolylgruppe.

Beispiele für Heteroarylreste B sind die Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Qxazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazyl-, Thiadiazolyl-, Chino-IyI-, Isochinolyl-, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl-, 1,3-Dioxolopyridyl-, Benzimidazolyl- und Benzthiazolylgruppe. Besonders bevorzugte Heteroarylreste sind die 2-Furyl-, 2-Thienyl-, ., 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Pyrimidyl-, 2-Pyrazyl-, 3-Pyi*idazyl-, 3-Chino-IyI-, und 1-Isochinolylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituiert sein können. Insbesondere bevorzugt als Heteroarylreste sind die 2-Furyl-, 3-Pyridyl-, 6~Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 6-Methoxy-, 3-Pyridyl-, 2-Me thoxy-^zl—pyridyl- und 4-Methoxy-2-pyridylgruppe«,

Beispiele für substituierte Phenylreste B sind die 3-Chlor-• phenyl-, 3,^-Dichlorphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Metho>cyphenyl-, 3*4·-Bimethoxyphenyl- und 3*^/'-,5-Trimethoxyphenylgruppe.

Bevorzugte Bedeutungen von A sind die Methylen-, "1,1-Äthandiyl-(-CHCH₃-), 1,2-Äthandiyl- (-CH₂CiJ₂-), 1,3-Propandiyl-(-CH₂CH₂CH₂-) und Oxymethylgruppe (-0CH₂-).

Die Umsetzung kann bei erhöhten Temperaturen in Abwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise bei 80 bis 170⁰C und vorzugsv/eise bei 120 bis 1A-O⁰G oder in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches,durchgeführt werden. Die Wahl des Lösungsmittels wird durch die Löslichkeitseigenschaften der Reaktionsteilnehmer beeinflusst. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin, Picolin, Picolingemische, niedere Alkanole, vorzugsweise Äthanol oder 1-Propanol, wässrige Gemische von niederen

_J

^Γ -e- 212128

Alkanolen, 1,2~Äthandiol, Ketone, z.B. Aceton oder 2-Butanon, und polare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexa-· methylphosphoramid, Sulpholan, Acetonitril und Nitromethan. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung in den unter Rückfluss siedenden Lösungsmitteln Äthanol, 1-Propanol oder Pyridin. .

Vorzugsweise werden etwa äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet, wenngleich auch ein Überschuss, beispielsweise ein geringfügiger Überschuss von 1,1 bis 1,5 Moläquivalenten oder ein grösserer Überschuss von 1,5 bis 4- Moläquivalenten von beiden Reaktionsteilnehmern verwendet werden kann. Wird ein Reaktionsteilnehmer im Überschuss verwendet, so liegt vorzugsweise ein Überschuss des Amins der allgemeinen Formel II vor. Ein Überschuss von einem der beiden Reaktionsteilnehmer kann etwa zu Beginn der Umsetzung vorliegen oder kann während des Reaktionsverlaufs zugesetzt werden

'

Nach dem erf indungsgeniässen Verfahren können eine Reihe von Verbindungen mit Histamin Hp-antagonistischer Wirkung hergestellt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Het die 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-4— imidazolyl-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl~, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3~Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydrbxy'-2-pyridylgruppe bedeutet und m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.

Insbesondere eignet sich das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der nachstehend aufgeführten Verbindungen:

(a) 2-/~2-(5-Methyl-4-imidazoly!methylthio)-äthylamino_7_ 5-( 3-rae thoxybenzyl )-4--pyr imidon

~⁷~ ?12 1 ?8

(b ) 2-/~2- ( 5-Me thyl-4-imi dazoly !methyl thio)-a thylamino_7-5-(5-(1_i3-benzodioxolyl)methyl)-4-pyrimidon

(c) 2-/"2-( ^-Methyl-4-imidazolylmethylthio)äthylamino_7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(d) 2-/~4-(3-Methoxy-2-pyridyl)butylamino_7-5~(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und

( e ) 2-/~4- ( 3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino__7-5~ ( 3-3 methyl)-4-pyrimidon.

Bei den Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formeln I und III handelt es sich um 4-Pyrimidonderivate, die im Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-Pyrimidon-Tautomeren vorliegen können. Ferner kann der Pyridinring in folgenden tautomeren -Formen vorliegen:

HN

)H

Im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren, bei denen eine Methylthiogruppe ersetzt wird, lässt sich das erfindungsgemässe Verfahren bei niedrigeren Temperaturen oder bei gleichen Temperaturen unter Einhaltung kürzerer Reaktionszeiten herstellen. Ferner ergibt das erfindungsgemässe Verfahren im allgemeinen reinere Produkte in besseren Ausbeuten. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III lassen sich im Vergleich zu den entsprechenden 2-Methylthio~4~ pyrimidonen leichter herstellen, da die erstgenannten Verbindungen direkt aus ß-0xoestern ohne Alkylierungsstufe herstellbar sind. Dieses Verfahren, bei dem ein 2-Nitroamino-4-pyrimidon beteiligt ist, ist im Vergleich zum entsprechenden Verfahren unter Beteiligung eines 2-Methylthio-4-pyrimidons vorteilhaft, da beim erstgenannten Verfahren ein Salz des Amins der allgemeinen Formel II, beispielsweise ein Hydrochlorid, zusammen mit 1 Äquivalent einer

Base, beispielsweise Uatriumäthylat, verwendet werden kann, während es sich herausgestellt hat, dass das letztgenannte Verfahren nicht zufriedenstellend abläuft, wenn ein Salz des Amins der allgemeinen Formel II und 1 Iqui-

valent Base verwendet werden. '

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren, bei denen ein niederes Alky!mercaptan oder Benzylmereaptan ersetzt wird, "^ darin, dass die Bildung von flüchtigen, übelriechenden Verbindungen vermieden wird. Bei der Verdrängungsreaktion der 2-Nitroaminogruppe wird Wasser und Stickstoffmonoxid gebildet.

Das erfindungsgemässe Verfahren, bei dem 2-Nitroamino-4--pyrimidon verwendet wird, ist gegenüber dem. herkömmlichen Verfahren, bei dem 2-Halogen-4-pyrimidon verwendet wird, vorteilhaft, da bei der letztgenannten Reaktion eine Halogenwasserstoffsäure gebildet wird und dadurch der Zusatz von weiterer Base oder die Verwendung von überschüssigem Amin der allgemeinen Formel II erforderlich ist. Ferner sind die 2-Halogen-4~pyrimidon-Zwischenprodukte schwieriger herzustellen, da sie eine weitere Diazotierungsstufe

erforderlich machen

25

Die 2-Nitroamino-4-pyrimidone der allgemeinen Formel III lassen sich durch Umsetzung eines ß~Oxoesters der allgemeinen Formel IV, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Nitroguanidin herstellen. Venn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, kann der ß-Oxoester der allgemeinen Formel IV in Form eines Halbacetals eines niederen Alkanols verwendet werden.

- 9 - 21212

HC-A-B RO₂C⁷

IV III

Vorzugsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart einer Ease, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetall-nieder-alkoholats, von Natriumhydrid

to oder eines quaternären Ainmoniumhydroxids, wie Benzyltrimethylaißmoniumhydroxid, durchgeführt. Als Basen "bevorzugt sind Natriumhydroxid, Natriumäthylat oder Natriummethylat. Vorzugsweise werden 2 Moläquivalente von einer dieser Basen verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder 1-Propanol, in einem wässrigen Gemisch eines niederen Alkanols oder in Dimethylformamid durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen. Es können aber auch beliebige Temperaturen zur Anwendung kommen, bei denen die Umsetzung mit annehmbarer Geschwindigkeit abläuft. Nitroguanidin wird im allgemeinen in feuchtem Zustand in den Handel gebracht, beispielsweise mit einem Gehalt an 17 bis 25 Gewichtsprozent Wasser, und kann in feuchter oder trockener Form zum Einsatz gelangen.

Beim erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bestixrante neue 2-Nitroamino-^zi~pyrimidone von besonderer Bedeutung. Es handelt sich um 2-Mtroamino-4-pyrimidone der allgemeinen Formel III, in der B einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene,niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierten Heteroarylrest, eine Eaphthylgruppe, eine 5- oder 6-(2,3-Dihydro-1,4~benzodioxinyl)--gruppe oder eine 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste,ⁿi^ec3ere Alkcxy-

L. _J

-ιοί reste, Halogenatome, Aryl-(nieder-alkoxy)-reste (vorzugsweise Benzyloxygruppen), Hydroxylgruppen, niedere Alkoxynieder-alkoxyreste, Trifluormethylgruppen, Di-(nieder-alkyl) aminoreste, Phenoxygruppen, Halogenphenoxyreste, niedere Alkoxyphenoxyreste, Phenylgruppen, Halogenphenylreste oder niedere Alkoxyphenylreste substituiert sein kann. Vorzugsweise "bedeutet A eine Methylengruppe und B eine 3-Pyi"idyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 6-Methoxy-3-pyridyl-, 2-Methoxy~4-pyridyl-, 4~Methoxy-2-pyridyl-, 3-Methoxyphenyl-, 6~(2,3-Dihydrobenzodioxinyl)- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe, da diese Zwischenprodukte zu besonders aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I führen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen B die 6-Methyl-3-pyridyl-, 5 ^-Dimethyl-^-pyridyl- oder 6-Methoxy-3-pyridylgruppe bedeutet. Im allgemeinen lassen sich die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III leicht durch Umkristallisieren'reinigen.; Diese Verbindungen sind bei Lagerung bei Raumtemperatur stabil.

Die ß-Oxoester der allgemeinen Formel IV, in der Z ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich im allgemeinen herstellen, indem man einen Ester der allgemeinen Formel B-A-CHoCOpR mit einem Ameisensäure-nieder-alkylester, beispielsv/eise Ameisensäureäthylester, und' einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, oder unter Verwendung von Natrium in Diäthyläther formyliert. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei Anwesenheit von mindestens 1,5 Moläquivalenten Ameisensäureäthylester durchgeführt. Vorzugsweise werden etwa 2 Moläquivalente Natriumhydrid verwendet. Die ß-Oxoester der allgemeinen Formel IV können in ungereinigter Form zur Umsetzung mit Nitroguanidin eingesetzt x^erden. In einigen Fällen können sie isoliert und als kristalline Feststoffe eingesetzt werden. Die ß-Oxoester der allgemeinen.

Formel IV, in der Z einen niederen Alkylrest bedeutet, lassen sich durch Alkylierung eines Acylessigesters herstellen.

^Γ _π_ 212128

Beispiele für die Herstellung; der Zwischenprodukte

Präparat 1

(I) Ein Gemisch von 51 »57 g 6-Methylpyridin-3-carboxaldehyd, 44,30 g Malonsäure, 6 ml Piperidin und 300 ml Pyridin wird 3 Stunden bei 100⁰C gerührt und sodann zur Kühlung stehengelassen. Sodann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft» Nach dem Versetzen des Rückstands mit Wasser wird der Feststoff abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Essigsäure kristallisiert. Man erhält 41,25 g 3-(6-Methyl-4-pyridyl)-acrylsäure vom P. 213,5 bis 215,5°C.

(II) Ein Gemisch von 50,70 g 3~(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäure, 350 ml wasserfreiem Äthanol und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Sodann werden etwa 250 ml Äthanol abgedampft. Der Rückstand wird in Eis/wässriges Ammoniak gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte v/erden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das erhaltene öl kristallisiert beim Stehenlassen. Man erhält 3-(6-Methyi-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester vom F. 36 bis 37°C.

(III) 60,36 g 3-(6-Methyl-3-pyi^>idyl)~acrylsäureäthylester werden bei 35°C und 355 kPa unter "Verwendung von 1,0 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Sodann wird das Gemisch abfiltriert. Mach dem Eindampfen des PiI-trats erhält man 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthyl-ester in Form eines Öls.

(IV) Ein Gemisch aus 1,31 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-pro~

pionsäureäthylester und 7»43 g Ameisensäureäthylester wird tropfenweise unter Rühren zu einer auf einer Temperatur von 0⁰C gehaltenen Suspension von Natriumhydrid (50-prozentige Dispersion in Öl, 4,07 g) in 24 ml wasserfreiem

1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, rührt über Nacht und giesst in 300 g Eis/Wasser ein. Sodann wird das Gemisch mit Diäthyläther

-¹²- 212128

extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 5,4- eingestellt. Der abgeschiedene Peststoff wird .gewonnen. Man erhält- 10,5 g (70 Prozent d. Th.) 2-Fo:myl-3-(6-methyl-3~pyridyl)-propionsäureäthyl ester vom F. 142 bis 144°C.

P r ä ρ a r a t 2 .

(I) Ein Gemisch aus 111 g Ameisensäureäthylester und 108 g 2-Butanon wird tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch aus Natriumhydrid in Öl (50 % Gew./Gew», 72 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Dieses Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Zusatz von 800 ml Diäthyläther werden 101 g Feststoff abfiltrierto Dieser Feststoff wird

mit 69,5 S Cyanoacetamid, Piperidinacetat (hergestellt . 15

durch Zusatz von Piperidin zu 7 ml Essigsäure und 18 ml Wasser, bis das Gemisch basisch reagiert) und 400 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zum Abkühlen stehengelassen. Anschliessend wird das Gemisch, mit Essigsäure angesäuert.' Der ausgefallene Feststoff wird aus wässrigem Äthanol.umkristallisiert. Man erhält 43,5 g 3-Cyano-5,6-dimethyl-2~ hydroxypyridine

(II) Ein inniges Gemisch von 42 g 3~Cyano-5,6-dimethyl- . 2-hydroxypyr-idin und 81 g Phosphorpentachlorid wird 2 Stunden auf 140 bis 160⁰C erwärmt. Anschliessend x^ird Phosphorylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 500 g Eis/Wasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit einer wässrigen Natriumhydro-

xidlö'sung auf den pH-V/ert 7 eingestellt und sodann mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80⁰C. Man erhält 25,3 g 2-Chlor-3-cyano~5,6~dimethylpyridin vom F. 83 bis 87⁰C.

1 - 13 -

(HI). Ein Gemisch aus 21,5 g 2-Chlor-3-cyano-5,6-dimethyl~ pyridin, 24,0 g Semicarbazid-hydrochlorid, 4-2,3 g Natriumacetat, 225 ml V/asser und 4-75 ml Methanol wird unter Verwendung von 5 S Raney-Nickel als Katalysator bei 344 kPa und yO°G hydriert. Sodann wird das Gemisch zu 750 ml Wasser gegeben und hierauf filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wird in 130 ml V/asser suspendiert und mit 70 ml konzentrierter Salzsäure versetzt* Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde auf 100⁰C erwärmt. Nach Zugabe von 120 ml 40-prozentigem (Gew./Gew.) Formalin wird das Gemisch eine weitere 1/2 Stunde auf 100⁰C erwärmt und sodann zum Abkühlen stehengelassen. Hierauf werden 95 g Natriumacetat und 250 ml Wasser'zugegeben. Die nach Extraktion des Gemisches mit. Diäthyläther erhaltenen Extrakte werden mit 5-prozentiger wässriger Kaiiumcarbohatlösung gewaschen und eingedampft. Man erhält 13,24 g (60 Prozent d. Th.) . 2~Chlor-5-,6-dimethyl-3-pyridincarboxaldehyd vom F. 69 bis 70⁰C.

(IV) Ein Gemisch aus 16,85 g 2-Chlor-5,6-dimethyl-3-pyridincarboxaldehyd, 11,45 g Malonsäure, 10 ml Piperidin und 100 ml Pyridin wird 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt und sodann zu einem öl eingedampft. Dieses Öl wird in Natrlumhydroxidlösung gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die verbliebene wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die bei der zweiten Extraktion erhaltenen Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 18,3 g (87 Prozent d. Th.) 3-(2-Chlor-5,6-dimethyl-3-pyridyl)-acrylsäure vom

F. 150 bis 158^OC. Diese Säure wird unter Verwendung von Äthanol und Schwefelsäure in den Äthylester vom F. 85 bis 88°C übergeführt.

(V) 32,7 g dieses Äthylesters v/erden in 5OO ml Äthanol unter Verwendung von 3 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator bei 25 bis 30⁰C und 344 kPa hydriert. Das

nach dem Filtrieren des Gemisches erhaltene Filtrat wird zu einem Öl eingedampft. Kieses Öl wird zwischen Chloroform und 2 N Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der Chloroformextrakte erhält man 21,8 g (80 Prozent d. Th.) 3-(5,6-Dimethyl~3-pyridyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls. . .

(VI) Durch Umsetzung von 3-(5>6-Dimethyl--3-pyridyl)-pro~ pionsäureäthylester mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in Dimethoxyäthan "bei Raumtemperatur erhält man 3-(5,6-Dimethyl-3-pyridyl)-2-formylpropionsaureäthyl-

ester vom F. 148 bis 149⁰C

15

Präparat 3

(I) 115,5 g 2-Chlor~4-cyanopyridin in 850 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Methanol und Dioxan werden zu einer Lösung

von aus 20,8 g Natrium hergestelltem Natriummethylat in 20

285 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zum Abkühlen stehengelassen. Anschliessend wird das Gemisch filtriert. Das Volumen .des Filtrats wird durch Eindampfen auf 200 ml verringert. Nach Zusatz von 400 ml Wasser fällt ein Feststoff aus. Dieser Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 57,2 g (51 Prozent d. Th.) 2-Methoxy-4-cyanopyridin vom F. 93 bis 95,5°C.

(II) Ein Gemisch aus 57»2 g 2-Methoxy-4~cyanopyridin, 30

71,24 g Semicarbazid-hydrochlorid, 69?86 g Natriumacetat, 1200 ml Äthanol und 370 ml V/asser wird unter Verwendung von 1,0 g Raney-Nickel als Katalysator bei 344 kPa hydriert. Sodann wird das Gemisch auf ein Volumen von 450 ml eingedampft und hierauf mit 900 ml Wasser versetzt. Anschliessend lässt man das Gemisch über Nacht bei O⁰C stehen. Der nach dem Filtrieren erhaltene Feststoff wird

mit Wasser gewaschen und sodann in 950 ml 10-prozentiger Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von 420 ml 36-prozentiger (Gew./Vol.) Formaldehydlösung wird das Gemisch 30 Minuten erwärmt, zum Abkühlen stehengelassen und mit einer Lösung von 290 g Natriumacetat in 840 ml V/asser versetzt. Sodann wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit wässriger Carbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 20,53 S (35 Prozent d. Th.) 2-Methoxypyridin-4-carböxaldehyd vom F. 33 "bis 35°C. Eine aus Petroläther umkristallisierte Probe weist einen F. von 33 bis 36°C auf.

(III) Durch Kondensation von 2-Methoxypyridin-4-carbox- ^⁵ aldehyd mit Malonsäure unter anschliessender Veresterung und Hydrierung bei 344 kPa und schliesslicher Formylierung des Produkts mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid erhält man 2-Formyl-3-(2-methoxy--4-pyridyl)-propionsäure-

äthylester in Form eines Öls

20

Präparat4

Bei Verwendung von 4-Methoxypyridin-2-carboxaldehyd anstelle von 2-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd im Verfahren von Präparat 3 erhält man 3-(4-Metho:<y-2-pyridyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls, das unter Bildung von 2~Formyl-3-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-pyrimidon formyliert wird.

Präparat5 30

(I) Ein Gemisch aus 61,26 g 2-Methoxy-5-cyanopyridin, ^: 76,4 g Semicarbazid-hydrochlorid, 74,92 g Natriumacetat, I3OO ml Äthanol und 400 ml Wasser wird unter Verwendung von 1,0 g Raney-Nickel als Katalysator bei 344 kPa hydriert. Das Gemisch wird auf ein Volumen von 500 ml eingeengt und sodann mit 1000 ml V/asser versetzt. Das erhaltene

L -J

Gemisch wird über Nacht bei O⁰C stehengelassen. Sodann wird abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und in 1000 ml 10-prozentiger Salzsäure gelöst. Hierauf werden 450 ml 36-prozentige (Gew./Vol.) Formaldehydlösung zugegeben« Das Gemisch wird 15 Minuten erwärmt, zum Abkühlen stehengelassen und mit einer Lösung von 298,5 g Natriumacetat in 900 ml V/asser versetzt. Das Gemisch wird 3 mal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit wässri-. ger Kaliumcarbonatlosung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 31 > 5 S (50 Prozent d. Th.) 6~Methoxy-pyridin-3-carboxaldehyd vom F. 48 bis 49° C.

(II) Ein Gemisch aus 2,34 g 6-Methoxypyridin-3-carbox- ^⁵ aldehyd, 4,51 g Malonsäuremonoäthylester, 12 ml Pyridin und 6 Tropfen Piperidin wird 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird zwischen Diäthyläther und verdünnter wässriger Ammo- niaklösung verteilt. Die abgetrennte Ätherphase wird mit V/asser gewaschen und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Man erhält 2,8 g (79 Prozent d.Th.) 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester vom F. 49 bis 52°C.

(III) 32,33 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester in 160 ml Äthanol werden unter Verwendung von 0,2 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator bei 344 kPa und 4O⁰C hydriert. Das nach dem Filtrieren des Gemisches erhaltene Filtrat wird eingedampft. Man erhält 32.7 g 3~(6-Methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls.

L . -J

- .17 -

(IV).Ein Gemisch aus 32,74 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester und 17*22 g Ameisensäureäthylester wird innerhalb von 1 1/2 Stunden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid in Öl (50-prozentig, 9,38 g) in 50 ml auf -2°C gekühltem 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann auf Eis gegossen. Nach Extraktion des Gemisches mit Diäthyläther wird die wässrige Phase mit 2 N Schwefelsäure auf den'pH-Wert 5 eingestellt. Das ausgefallene Öl kristallisiert beim Stehenlassen.

Man erhält 25,9 g (70 Prozent d. Th-) 2-Formyl-3-(6~methoxy-3-pyridyl)-propionat vom P. 91 »5 bis 94-⁰C- Eine aus wässrigem Äthanol umkristallisierte Probe weist einen F.

von 93 bis 94°C auf

15

Präparate

3-(2-Furyl)-propionsäureäthylester wird mit 1,1 Äqui-. valenten Ameisensäureäthylester und 1,0 Äquivalent Natriumborhydrid bei Raumtemperatur in 1,2-Dimethoxyäthan umgesetzt. Man erhält in einer Ausbeute von 75 Prozent d.Th. 2-Formyl-3-(2-furyl)-propionsäureäthylester in Form eines öls.

Präparat 7

Ein Gemisch aus 100 g 3~(3-Methoxyphenyl)-propionsäureäthylester und 37 g Ameisensäureäthylester wird bei 0⁰C tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch aus 11 g Natriumdraht in 500 ml Diäthyläther gegeben- Das Gemisch v/ird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die extrahierte wässrige Phase wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt und sodann mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextrakts zur Trockne erhält man 46,05 g 2--Formyl~3-(3-methoxyphenyl)-propionsäureäthylester.

L- J

r ·:· η

V Präparats

3-(3i4,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester wird mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan umgesetzt. Man erhält in einer Ausbeute von ' . 44 Prozent d. Th. rohen 2-Formyl-3-(3,4,5-trimethoxypbeny]}-propionsäureäthylester.

Präparat9 2,3-Dihydro-1^-benzodioxin-ö-carboxaldehyd vom P. 41 bis 43°C (hergestellt durch Umsetzung von 3»4-Dihydroxybenzaldehyd mit Äthandisulfonsäuredimethylester und Käliumhydroxid) wird mit Malonsäuremonoathylester in Pyridin in Gegenwart von Piperidin als Katalysator kondensiert. Der erhaltene 3~(6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl))-acryl-

Ί5 säureäthylester vom Έ. 49 bis 53°C wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle reduziert. Das erhaltene Produkt wird mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in 1-,2-Dimethoxyäthan umgesetzt. Man erhält 2-Formyl-3-/~6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)_7~propionsäureäthylester in Form eines Öls.

Präparat 10

Ein Gemisch aus 18,01 g 3-O-Naphthyl)~propionsäureäthylester und 8,88 g Ameisensäureäthylester wird bei 5°C unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (57-prozentige Dispersion in Öl, 4,43 g) in 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5°C gerührt und sodann unter Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von 300 ml Wasser wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die verbliebene wässrige Phase wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt. Die nach Extraktion des Gemisches mit Diäthyläther erhaltenen Extrakte werden eingedampft. Man erhält 16,05 g 2-Pormyl-3_(1_naphthyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls.

- -19 -

12 12

Präparat 11

(I) Eine Lösung von aus 0,535 g Natrium in 4-0 ml wasserfreiem Methanol hergestelltem Natriummethylat wird tropfenweise zu einer Suspension von 2 g 3-Fluor-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid in 50 ml wasserfreiem Methanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Nach Zusatz von weiterem aus 0,053 S Natrium hergestelltem Natriummethylat wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird mit Salzsäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 3_i^-Dimethoxy-2-methylpyridin-N-oxid.

(II) 4,0 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden tropfen-

weise unter Rühren zu einer Lösung von 1,91 g 3,4-Dimethoxy-2-methylpyridin-N-oxid in 25 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wird 8 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend werden 4,77 nil Trifluoressigsäureanhydrid in 2 Portionen zugesetzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Extraktion einer Chloroformlösung mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Elution von Kieselgel mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (1 : 9) gereinigt. Man erhält 1,6 g 2-Hydroxymethyl-3,4-dimethoxypyridin.

(III) 2-Hydroxymethyl-3,4-dimethoxypyridin wird in Chloroform mit Thionylchlorid umgesetzt. Plan erhält 2-Chlormethyl-3,4~dimethoxypyridin-hydrochlorid vom P. 158 bis 159°C (Zers.). Dieses Produkt wird in Äthanol mit Cysteamin-hydrochlorid und Natriumäthylat umgesetzt. Man erhält 2-(3,4-Dimethoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin.

-2ο "212128

Ausf ütirungs"b e i sp i e 1 e ·

Beispiel· 1

1,15 g Natrium werden in 50 ml Methanol gelöst. Die gekühlte Lösung wird mit 4-, 7 g Nitroguanidin versetzt. Das Gemisch wird 4-5 Hinuten unter Rückfluss erwärmt und sodann portionsweise mit 9^3 S 2-Formyl-3-(3-pyridyl)-propionsäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4-5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Die nach Extraktion des Gemisches mit Chloroform erhaltene wässrige Phase wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält in einer Ausbeute von 38 Prozent d.Th. 2-Nitroamino-5-(3-pyi^>idylmethyl)-4~ pyrimidon vom F. 214-,5 bis 216⁰C.

Beispiel2

Eine Lösung von 1,55 g 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionat in 20 ml Methanol wird unter Rühren zu einer Lösung von aus 0,161 g Natrium hergestelltem Natriummethylat in 20 ml Methanol gegeben. Nach Zusatz von O,73_g getrocknetem Nitroguanidin wird das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 0,5 g (27 Prozent d. Th.) 2-Nitroamino~5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4—pyrimidon vom F. 215 bis 216°C (Zers.).

- - 21 - 9

tea

Bei' spiel 3

6,05 g Nitroguanidin werden zu einer aus 1,45 g Natrium hergestellten Natriummethylatlösung in 65 ml wasserfreiem Methanol gegeben«. Das Gemisch wird 3/4- Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann.werden 14,3 g 3-(5>6-Dimethyl-3-pyridyl)-2-formylpropionsäureäthylester zugesetzt. Das Gemisch wird 40 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5-(5,6-Dimethyl-3-pyridylmethyl)~2-nitroamino-4~pyrimidon vom F. 212 bis 213°C.

'Beispiel 4

Bei Umsetzung von Nitroguanidin mit Natriumäthylat und 3-(4-Methoxy-2-pyridyl)-propionsäureäthylester in einem Verfahren gemäss Beispiel 3 erhält man 2-Nitroamino-5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-pyrimidon vom F. 196 bis 198°C (Zers.) (aus einer Mischung von Äthanol und Essigsäure).

Beispiel5

4,7 g Nitroguanidin werden zu einer Lösung von aus 1,15 g Natrium hergestelltem Natriummethylat in 50 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Nach Zusatz von 10,7 g 2-Formyl-3-(6-methoxy-3~ pyridyl)-propionsäureäthylester wird das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Essigsäure auf den pH-Vert 5 eingestellt.

Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Man erhalt 2-Nitroaminc-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F., 183,5 his 186°C.

L J

Γ . . . "1

Beispiel6

GemäsB Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von Nitroguanidin, ITatriummethylat und 2-I¹ormyl-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-propionsäureäthylester als Produkt 2-Nitroamino-5-(2~methoxy-4-pyridyl)-4-pyrimidon vom F. 194 bis 195,5⁰C

(aus wässriger Essigsäure). _:

Beispiel? 24,0 g (0,122 Mol) 2-Formyl-3-(2-furyl)-propionsäureäthylester werden zu einem Gemisch aus 12,69 g (0,122 Mol) Kitroguanidin und aus 3,09 S (0,13^ Mol) Natrium hergestelltem Natriummethylat in Methanol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 17,1 g (59 Prozent d.Th.) 2-Nitroamino-5-(2-furylmethyl)-4-pyrimidon. Eine aus Methanol/ Essigsäure und aus Essigsäure umkristallisierte Probe weist einen F. von 183 bis 184°C auf.

Beispiele

10 g 2~Formyl~3-(3-methoxyphenyl)-propionsäureäthylestei^> werden tropfenweise zu einem gerührten und siedenden Gemisch von aus 1,15 S Natrium hergestelltem Natriummethylat und 5i5 S (25 Prozent Feuchtigkeit) Nitroguanidin in 25Ο ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird auf den pH-Wert 4 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,41 g (29 Prozent d. Th.) 2-Nitroamino-5-(3-Biethoxy-

benzyl)-4~pyrimidon vom F. 178 bis 179°C. 35

- 23 - 212 12 8

B e i s ρ i e 1 9

7,4-1 g roher 2-Formyl-3-(3i4,5-trimethoxyphenyl)~propionsäureäthylester werden mit 2,62 g Nitroguanidin und Natriummethylat 40 Stunden in Methanol unter Rückfluss in einer " Ausbeute von 13 Prozent d. Th. zu 2~Nitroamino-5-(3i4,4-trimethoxybenzyl)-4-pyrimidon umgesetzt.

Beispiel 10

Eine Lösung von 7_?5 g 2-Formyl~3-/~5-(1*3-benzodioxolyl)jp propionsäureäthylester in 20 ml Methanol wird zu einer Natriummethylatlösung in Methanol (hergestellt aus 0,689g Natrium und 50 ml Methanol) gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren mit 3_?12 g Nitroguanidin versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die verbliebene wässrige Phase wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Der ausgefallene weisse Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 4,08 g 2-Nitroamino-.5-/~5-(1 ,3-benzodioxolyl)-methyl)_7-4-pyrimidon vom F. 200 bis 202°C. Eine aus wässriger Essigsäure umkristallisierte Probe weist einen F. von 201,5 bis 202,5⁰C auf.

Beispiel 11.

11,10 g Nitroguanidin werden zu aus 2,76 g Natrium, hergestelltem Natriummethylat in 100 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Sodann werden 21,45 g 2-Formyl-3-/~6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)_7-propionsäureäthylester zugetropft. Anschliessend wird das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die verbliebene x<;ässrige Phase wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Oer ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 14,2 g (58 Prozent

Γ" Λ ά fs 4 /⁰S ^» . "1

121

d.Th.) 2~Mtroamino-5-/~6-(2,3-dihydro-1 methyl^-pyrimidon vom E. 194 "bis 197°C. Eine aus Essigsäure umkristallisierte Probe weist einen F. von 207 bis 209⁰C auf.

. .

Beispiel 12

9_?10 g Nitroguanidin werden zu einer aus 2,22 g Natrium hergestellten Lösung von Natriummethylat in 100 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt und sodann mit 16,05 g 2-Formyl-3-(1-naphthyl)-propionsäureäthylester versetzt. Anschliessend* wird das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der pH-Wert der verbliebenen Phase wird mit Essigsäure auf 4- eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 2-Nitroamino-5-(1~ . naphthylmethyl)~4-pyrimidon vom F. 226 bis 227°C.

. Beispiel 13

Ein inniges Gemisch aus 0,86 g 2-(5~Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin und 1,24- g 2-Nitroamino-5-(3-pyi^>idylmethyl)-4~pyrimidon wird 11 1/2 Stunden auf I30 bis 135°C erwärmt. Der kühle Rückstand wird mit heissem Wasser gewaschen und sodann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Das Produkt wird aus einer Mischung von Äthanol und Methanol umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 75 Prozent d. Th. 2-/~2-(5-Methyl-4—imidasolyläthylthio)-äthylamino_7-5-(3-pyri-

SO dylmethyl)-4—pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 203 bis 2O5°C. . .

Beispiele 14 und 15

Verwendet man 3~(4-Imidazolyl)-propylamin und 4-(5-Methyl-4-imidazolyl)~butylamin anstelle des Amins von Beispiel 1 unter Anwendung entsprechender Molverhältnisse der Rea-

- 25 - 212 12 8

gentien, so erhält man 2-/~3-(4-Imidazolyl)-propylamino>7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 208,5 "bis 212°C (Beispiel 14) sowie in einer Ausbeute von 70 Prozent d. Th. 2-/~4-(5-Methyl-4--imidazolyl)-butyl- amino_7^r-5-(3-pyrid.ylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 242 Ms 246°C (Beispiel 15).

Beispiel 16 Eine Lösung von 1,64 g 3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio}-propylamin und 1,97 S 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in Pyridin wird 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Pyridin abgedampft. Der Rückstand wird aus Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol kristallisiert und aus einer Mischung von Äthanol und Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-/~ 3-(5-Methyl~ 4-imidazolylmethylthio )-propylamino__7-5-(3-pyi^>idylmethyl )-4-pyrimidon~trihydrochlorid vom F. 233 bis 236°C

C.

Beispiele 17 bis 19 Gemäss Beispiel 16 wird 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon mit 1,1 Moläquivalenten 2-(4-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamin, 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin bzw. 2-(4-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin umgesetzt. Man erhält folgende Produkte:

2-/~2-(4-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamino_7~5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 128 bis 129⁰C (Beispiel 17),

2-/~4- ( 3-Chlor-2-pyridyl )-butylamino_7-5- ( 3-pyi"idylme thy])-4-pyrimidon vom F. 146 bis 147,5°C (Beispiel 18) und 2-/~2-(4-Methoxy-2-pyridylmethylthio )-äthylamino_7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 99 bis 100⁰C (Beispiel 19).

Beispiel 20 Ein Gemisch aus 0,95 g (4,16 mMol) 2-(3,4-Dimethoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin, 0,925 g (3,74 mMo]) 2-Nitro- .

-26- 212 12

amino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 3»5 ml Pyridin wird 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Elution von Kieselgel mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (1 : 7) gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2-/~2-(3,4~Dimethoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylajninoJ7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 121 bis 121,5°C.

.'. Beispiel. 21 Gemäss Beispiel 16 erhält man durch Umsetzung von-2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon mit 1,1 Moläquivalenten 4-(3-Amino~2~pyridyl)-butylamin als Produkt 2-/~4-( 3-Amino-2-pyridyl )-butylamino_7-5- ( 3-pyridylmethyl )-4-pyrimidon vom F. I30 bis 131,5⁰C. '

B e i s ρ i e 1 22

Durch 16-stündiges Erhitzen unter Rückfluss von 2~Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-pyrimidon in Pyridin zusammen mit 1,5 Moläquivalenten 3-(2-Thiazolyl)-propylamin und anschliessende Isolation des Produkts erhält man 2-/~3-(2-Thiazolyl)-propylamino_7-5-(3-pyridylmethyl)-pyrimidon vom F. 168 bis 172<

^>OC.

Beispiel 23

. Verwendet man im Verfahren von Beispiel. 1 anstelle des Amins eine äquivalente Molmenge an 2-(2-Thiazolylmethylthio )~äthylamin, so erhält man in einer Ausbeute von 76 Prozent d. Th. 2-/~2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylaminq_7-5-(3-pyridylmethyl)~4-pyrimidon-trihydrochlorid.

·

B e i s ρ i e 1 24-

Eine Lösung von 5,48 g 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin und 7,95 g 2-Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-pyrimidon in 200 ml Pyridin wird 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml warmem Propanol extrahiert.

_j

Γ ft

Die Lösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Es kristallisieren 10,83 g (74 Prozent d«, Th.) Feststoff, der abfiltriert und aus Propanol mit einem Gehalt an 1 Prozent 12 M wässriger Salzsäure uinkristallisiert wird. Man erhält 7,53 g 2-/~4-(3-~Methoxy-2-pyridyl )-l3utylamino_7-5-(6-methyl--3-pyridylmethyl )-4~pyrimidon-trihydrochlorid vom F. '184 bis 188⁰C.

Beispiel 25

Ein Gemisch aus 5-(5i6-Dimethyl-3-pyridy!methyl)-2-nitroamino-4-pyrimidon und 1,1 Moläquivalenten 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 5 Stunden auf 130⁰C erwärmt. Nach 12-stündigem Erwärmen unter Rückfluss in Äthanol wird zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird als 2-/~2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7^r-5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl )-4-pyrimidGn~ monohydrat vom F. 115°C (Erv;eichung bei 98°C) isoliert.

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 5-(5₅6-Dimethyl-3-pyridylmethyl)-2-nitroamino-4—pyrimidon und 1,2 Moläquivalenten 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamin wird A-8 Stunden in Äthanol unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Man isoliert als Produkt 2--/~2~(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino_7-5-(5 i6-dimethyl-3-pyridylmethyl )-4-pyrimidon vom F. 105 bis 107⁰C

Beispiel 27

Äquimolare Mengen an 5-(5i6-Dimethyl-3-pyridylmethyl)~ 2-nitroamino-4~pyrimidon und 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)~ butylamin werden 24 Stunden in Äthanol unter Rückfluss erwärmt. Eine zusätzliche Menge an 0,1 Moläquivalenten des Amins wird zugesetzt. Anschliessend wird das Gemisch weitere 24 Stunden unter Rückfrass erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Nach dem Reinigen erhält man 2-/~4-( 3-Methoxy-2-pyridyl )-butylami no_7-5- ( 5,6-dime thyl-

^Γ '. ' :'- -as- 21 2128

3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-dihydrat vom F. 93 bis

B e i s ρ i e 1 28

: Ein äquimoläres Gemisch aus 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 Stunden in Äthanol unter Rückfluss erwärmt. Der beim Abkühlen kristallisierte Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 63 Prozent d. Th. 2-/~2-(5~Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7^5-(6-methoxy-3-pyri- dylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 197 .bis 198,5°C

Beispiel 29

Ein äquimoläres Gemisch aus 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 Stunden in Äthanol unter Rückfluss erwärmt. Der beim Abkühlen kristallisierte Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 60 Prozent d. Th. 2-/~2-(2-Thiazolylmethylthio )-äthylamino_7-5- (6-methoxy-3-pyridylme thyl )-4—pyrimidon vom F. 95 bis 97°C.

Beispiele 30 und 31 Durch 18-stündiges Erwärmen unter Rückfluss von 2-Nitro-' amino-5-ⁱ-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon mit äquimolaren Mengen an 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin bzw. 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthyl~ amin und nach entsprechender Isolation erhält man als Produkte 2-/~2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_>J75-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-pyrimidon vom F.

177 bis 178°C (Beispiel 30) bzw. 2-/~2-(2-Thiazolyl-. methylthio)-äthylamino_7'-5-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-pyrimidon vom F. 105,5 bis 106,5°C (Beispiel 31).

^Γ -29- 212128

Beispiel 32 2,00 g 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylaiain und 1,58 g 2-H"itroamino-5-(3-Dietlioxybenzyl)—4—pyrimidon werden 4 Stunden "bei 13O⁰C zusammengeschmolzen. Das Gemisch wird mit heissem Wasser behandelt. Der Rückstand wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 0,93 S 2-/~2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(3-methoxybenzyl)—4-pyrimidon vom F. 122 bis 124°C. Eine Probe wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Methanol erhält man ein Produkt vom F. 104 bis 106⁰C, dessen analytische Daten einem Hämihydrochlorid entsprechen.

Beispiel 33

1,12 g 2-Nitroamino-5-(3i4,5-trimethoxybenzyl)-4-pyri!nidon werden 12 Stunden bei 130 bis 135°C mit 0,65 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaiiiin geschmolzen. Der kühle Rückstand wird mit heissem Wasser gewaschen und sodann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Fach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man

2-/~2-(5-Methyl-4-imidazoly!methylthio)-äthylamino_7-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid vom F. 171 bis 174°C

25

Beispiel 34

Ein Gemisch aus 1,54 g 2-(5-Methyl-4-imidazoly!methylthicjäthylamin, 2,5 g 2-Nitroamino-5-/~5-(^,3-benzodioxolyl)-methyl_7-4~pyrimidon und 20 ml Äthanol wird 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die heisse Lösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Beim Abkühlen kristallisieren 2,9 g 2-/""2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-äthylamino_7-5-/~"5-(1,3-benzodioxo-IyI)-Kethyl_7-4-pyrimidondihydrochlorid aus. Dieses Produkt wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässriger Natriumh;7drogencarbonatlösung auf den pH-Wert 8 ein·-

- 50 -

212 128

V gestellt. Die freie Base wird abfiltriert und aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol umkristallisiert. Man erhält eine Probe des Dehydrochlorids vom F. 232 bis 236°C.

'-. ·-· 'λ

' B e i s ρ i e 1 35

Ein Gemisch aus 3,04 g 2-Nitroamino-5-/~6-(2,3-dihydro~ 1,4-benzodioxinyl)-methyJL7-4pyrimidon, 1,92 g 24⁵"^ifeti^¹~ 4-imidazolylmethylthio)-äthylamin und 20 ml Äthanol wird 21 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit heissem Wasser gewaschen und 2 mal aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2-/~2-(5-Methyl— 4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-/~6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-methy_<l/ 4 pyrimidon-dihydrochlorid vom F..210 bis 213°C.

Beispiele 36 bis 38 Durch Umsetzung von 2-(5~Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin mit äquimolaren Mengen an 2--Nitroamino-5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 2-Nitroamino-5-(2-furylmethyl)-4-pyrimidon und 2-Nitroamino-5-(1-naphthylmethyl)-4-pyrimidon erhält man .

2-/~2- (5-Me thyl-4-iinidazoly !methyl thio )-äthylamino_7-5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon (Beispiel 36), 2-/~2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino__7-5-(2~furylmethyl)-4-pyrimidon (Beispiel 37) imd 2-/~2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(1-naphthylmethyl)-4-pyrimidon, isoliert als Dihydrochlorid vom 228 bis 23O^CC (Beispiel 38).

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I, die erfindungsgemäss aus Nitroaminopyrimidonen der allgemeinen Formel III hergestellt werden können, beispielsweise

_j

10

20253035

- 31 - 212 12

Verbindungen, in denen Z einen niederen Alkylrest, v/ie die Methy1gruppe, und A einen Rest der Formel

(CH₂)_pV(CH₂)_q ,

wie in der Kombination A-B die Benzyloxybenzylgruppe, bedeutet, sind in den DE-OSen 2 421 548, 2 64$ 6?0 und 2 658 267 beschrieben.

_J

Claims

-32-212128

Erf i ndung s an sprueh

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen der allgemeinen Eormel I .

HN

(I) Het-(CH₂)_mY(CH₂)_nNH - ~

in der

Het einen stickstoffhaltigen, 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten, heterocyclischen, gegebenenfalls durch einen oder mehrere,gleiche oder verschiedene,niedere Alkylreste, Trifluormethylgruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste oder Aminogruppen substituierten Rest bedeutet,
m den Wert 0 oder 1 hat,

Υ eine Methylengruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
η den Wert 2 oder 3 hat,

Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,

A einen C^ -Alkylenrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
30

.2p

bedeutet, wobei W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und die Summe von ρ und q den Wert 1 bis 4-hat, und

B ein Wasserstoff atom, eine. Methyl gruppe, einen O₇,- -Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch einen oder

• - 33 -

mehrere niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierten Heteroarylrest, eine Naphthyl-, 5- oder 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder 4- oder 5-0,3-BenzodioxoIyI)-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere AlkyIreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Aryl-(nieder-alkoxy)-reste, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxy-nieder-alkoxyreste, Trifluormethylgruppen, Di-(nieder-alkyl)-aminoreste, Phenoxygruppen, Halogenphenoxyreste, niedere Alkoxyphenoxyreste, . Phenylgruppen, Halogenphenylreste oder niedere Alkoxyphenylreste substituierten Phenylrest bedeutet, gekennzeichnet dadurch, dass man ein Amin der allgemeinen Formel II

Het-(CH₂)_mY(CH₂)_nNH₂ (II)

mit einem 2-Nitroaminopyrimidon der allgemeinen Formel III

umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man die Umsetzung in siedendem Äthanol, siedendem 1-Propanol oder siedendem Pyridin durchführt.

$. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass man das Amin der allgemeinen

Formel II im Überschuss einsetzt. 35

Verfahren nach einem der Punkte 1, 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, dass man eine der
folgenden Verbindungen als Produkt erhält:

(a) 2-/~2-(5-Methyl-4~imidazolylmethylthio)-äthylamino_7~ 5-( 3-Die thoxyti enzyl)-4-pyr imidon,

(b) 2«/~2-(5-Methyl-4-imidazölylmethylthio)-äthylamino_7-5-/~5-(1,3-benzodioxolyl )-methyl__7~4-pyrimidon,

Cc) 2-/~2-(5~Methyl-4~imidazoly!methylthio)-äthylamino_7-

5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und
(d) 2-/~4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino__7_5_(3__pyri_

dylmethyl)-4-pyrimidon. · ' .