CS210684B2 - Manufacturing process of 2-aminopyrimidones - Google Patents

Manufacturing process of 2-aminopyrimidones Download PDF

Info

Publication number
CS210684B2
CS210684B2 CS792440A CS244079A CS210684B2 CS 210684 B2 CS210684 B2 CS 210684B2 CS 792440 A CS792440 A CS 792440A CS 244079 A CS244079 A CS 244079A CS 210684 B2 CS210684 B2 CS 210684B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
pyrimidone
pyridyl
formula
methoxy
Prior art date
Application number
CS792440A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas H Brown
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Priority to CS804466A priority Critical patent/CS210685B2/cs
Publication of CS210684B2 publication Critical patent/CS210684B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-aminopyrimidonů, které jsou účinné jako H2-antagonisty histaminu.
V DOS č. 2 643 670 a 2 658 267 jsou popsány konkrétní způsoby přípravy 2-aminopyrimidonů, které spočívají v reakci aminu s pyrimidonem, nesoucím v poloze 2 nižší alkylthioskupinu, benzylthioskupinu nebo atom halogenu.
Nyní bylo zjištěno, že lepší způsob výroby těchto 2-aminopyrimidonů spočívá v reakci aminu s pyrimidonem nesoucím v poloze 2 nitroaminoskupinu.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby 2-aminopyrimidonů obecného vzorce I,
-methyl-4-imidazolylový zbytek, 2-pyridylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma methoxyskupmami nebo jednou methylovou skupinou, atomem chloru nebo bromu nebo aminoskupinou, nebo 2-thiazolylový zbytek, m má hodnotu 0 nebo 1,
Y představuje methylenovou skupinu nebo atom síry, n má hodnotu 2 nebo 3 a
В znamená pyridylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, furylový zbytek, naftylový zbytek, 6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový) zbytek, 5-(1,3-benzodioxolylový) zbytek nebo fenylový zbytek substituovaný jednou nebo několika alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce II,
Het—(CH2)mY(CH2)nNH2 (II) ve kterém
Het, m, Y a n mají význam jako v obecném vzorci I, nechá reagovat s 2-nitroaminopyrimidonem obecného vzorce III,
210884 (I) ve kterém
Het znamená 4-imidazolylový zbytek. 5210684
ve kterém
B má význam jako v obecném vzorci I.
Shora zmíněné alkylové a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené. Jako příklady vhodných alkylových skupin je možno uvést methylovou, ethylovou, 1-propylovou a 2-propylovou skupinu. Jako příklady vhodných alkoxylových skupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 1-propoxyskupinu a 2-propoxyskupinu.
Zvlášť vhodnými zbytky ve významu symbolu Het jsou 5-methyl-4-imidazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-methyl-2-pyridylová skupina, 3-methoxy-2-pyridylová skupina, 3,4-dimethoxy-2-pyridylová skupina, 3-chlor-2-pyridylová skupina, 3-brom-2-pyridylová skupina, 3-brom-4-methyl-2-pyridylová skupina a 2-thiazolylová skupina.
Jako konkrétní zbytky ve významu symbolu B se uvádějí zbytek 2-furylový, 2-pyridylový, 3-pyridylový, 4-pyridylový, 6-methyl-3-pyri^d^y^;^ový, 5,6-dimethyl-3-pyridylový,
6-methox3-3-pyridolový, 2-methoxy-4-pyridylový a 4-meteoxy-2-зyridylový zbytek.
Jako příklady specifických substituovaných fenylových skupin ve významu symbolu B se uvádějí 3-methoxy.fenylová, __ 4-methoxyfenylová, 3,4-dimethoxyfenylová a 3,4,5-trimethoxyfenylová · skupina.
Reakci podle vynálezu je· . možno provádět při zvýšené teplotě v · nepřítomnosti rozpouštědla, například při teplotě · 80 až 170 stupňů Celsia, s výhodou 120 · až · 140 °C,. . nebo při zvýšené teplotě v rozpouštědle, · například za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Volba rozpouštědla se řídí rozpustností reakčních složek. Jako rozpouštědlo se s výhodou používá pyridin, pikolin nebo · směsi pikolinů, nižší · · alkanol, s výhodou ethanol nebo · 1-propanol, · vodný nižší alkanol, 1,2-ethandiol, ketony, například aceton nebo 2-butanon, · nebo · polární aprotické rozpouštědlo, například . . dimethylformamid, rimeteylacθtamir, dimethylsulfoxid, hexamethylfosforamid, sulfolan, acetonitril nebo nitromethan. Zvlášť · výhodně se reakce provádí za varu pod zpětným chladičem · v ethanolu, 1-propanolu nebo pyridinu.
S výhodou se používají zhruba ekvimolární množství reakčních složek, i když je možno použít kteroukoli reakční složku i v nadbytku, například v malém nadbytku od 1,1 do 1,5 · molekvivalentu nebo ve větším nadbytku od 1,5 do 4 molekvivalentů. Při práci s nadbytkem některé reakční složky se s výhodou používá nadbytek aminu shora uvedeného obecného vzorce II. Nadbytek kterékoli z reakčních složek může být v reakční směsi přítomen již na začátku reakce nebo jej lze vnést až v průběhu reakce.
Vynález popisuje způsob výroby široké palety sloučenin vykazujících účinnost jako H2-antagonisty histaminu. Četné ze sloučenin obecného vzorce I jsou popsány v DOS č. 2 643 670 a 2 658 267 jako Hr a H2-antagonisty histaminu a v DOS č. 2 421 548 jako H2-antagonisty histaminu. Sloučeniny, které vykazují účinnost jako H2-antagonisty histaminu a sloučeniny vykazující účinnost jako Hr a H2-antagonisty histaminu, jsou užitečné jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jako · protizánětlivá činidla inhibující účinky histaminu na krevní tlak.
Zvlášť účelně se způsobem podle vynálezu vyrábějí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Het znamená 2-thiazolylovou, 5-methyl-4-imidazolylovou, 3-brom-2-pyridylovou, 3-chlor-2-pyridylovou nebo 3-meteoxy-2-зyridylovou skupinu, m má hodnotu 1 a n má hodnotu 2.
S výhodou se způsobem podle vynálezu vyrábějí:
[a ) 2- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio ) ethylamino ] -5- (3-me thoxy be nzyl) -4-pyrimidon, [ b ] 2-[ 2- (5-methyl-4-amidazolylmethy 1thio ] ethylamino ] -5- (5 - (1,3-benzodioxolyl) methyl ] -4-pyrimidon, (cj 2-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio ] ethylamino ] - 5 - (3-p у rid у imethy 1) -4-pyrimidon, [d) 2- [ 4- (3-methoxy-2-pyridуí ) butylamino ] -5- ( 6-methyl-3-pyridy Ii—e Шу 1) -4-pyrimidon a (t) 2-[ 4- (3-methoxy-2-pyгídyí ) but^amino ] -5- (3-pyridrlmethyl J -4-pyrimidon.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I a III jsou znázorněny · a popisovány jako 4-зyrimidonové deriváty, tyto deriváty však jsou v rovnováze s odpovídajícími tautomerními 6-pyrimidony· a pyrimidinový kruh může rovněž existovat v následujících tautomerních formách:
V porovnání se známým způsobem, při kterém dochází k výměně methylthioskupiny, je možno způsob podle vynálezu obecně uskutečnit při nižší teplotě nebo při stejné teplotě za kratší reakční dobu, přičemž při něm produkty obecně rezultují v čistějším stavu nebo v lepším výtěžku. Výchozí látky obecného vzorce III je možno připravit snadněji než odpovídající 2-methylthío-4-pyrimidony, protože sloučeniny obecného vzorce III lze připravit přímo -z β-οχοesteru bez alkylační reakce. Způsob podle vynálezu, při němž se vychází z 2-nitroamino-4-pyrimídonu, je v porovnání s odpovídajícím známým způsobem vycházejícím z
2-methylth-4-4-pyrimidonu výhodný rovněž v tom ohledu, že se při něm může použít sůl aminu obecného vzorce II, například hydrochlorid, spolu s jedním ekvivalentem báze, například eteoxídu sodného, zatímco bylo zjištěno, že výše zmíněný známý způsob při použití soli aminu obecného vzorce- II a jednoho ekvivalentu báze neprobíhá uspokojivě.
Způsob podle vynálezu je v porovnání - se známým postupem výhodný dále v tom, - že při něm nedochází k uvolňování nižších - aikylmerkaptanů nebo benzylmerkaptanu, což jsou vesměs těkavé látky velmi nepříjemného zápachu. Při výměně 2-nitroaminoskupiny ve smyslu vynálezu dochází k uvolňování pouze vody a kysličníku dusného.
Způsob podle vynálezu, při němž se -vychází z 2-nitroamino-4-pyrimidonu, je v porovnání s odpovídajícím známým způsobem vycházejícím z 2-halogen-4-pyrimidonu výhodný v tom ohledu, že při tomto známém postupu se uvolňuje halogenovodík, což má za následek nutnost přidávat další bázi nebo použít nadbytek aminu obecného vzorce
II. Výchozí 2-halogen-4-4yгimídony se rovněž mnohem obtížněji připravují, protože při jejich přípravě je nutno provádět diazotaci.
Způsob výroby výchozích 2-nitroaminopyrimidonů obecného vzorce III je popsán a chráněn v československém patentovém spisu č. 210 685.
Způsob výroby výchozích aminů obecného vzorce II ilustruje následující příprava.
Příprava (i) K suspenzi 2 g 3-fluor-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxidu v 50 ml suchého methanolu se za míchání přikape roztok methoxidu sodného (připraven z 0,535 g sodíku) ve 40 ml suddho methanolu. Směs se přes noc míchá, pak se k ní přidá další methoxid sodný (připravený z 0,053 g sodíku) a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční - směs se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou, odpaří - se k suchu, odparek se extrahuje chloroformem a extrakt se odpaří k suchu. Získá se 3,4-diinethoxy^-methylpyriciin-N-oxid.
(ii) K roztoku 1,91 g 3,4-dimeteoxy-2-me thylpyridin-N-oxidu ve 25 ml dícelorneteanu se za míchání přikape 4,0 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a směs se nechá 8 dnů stát při teplotě místnosti, během kteréžto doby se k ní- přidá 4,77 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové ve dvou dávkách. Reakční směs se odpaří k suchu a odparek se vyčistí rozpuštěním v chloroformu, extrakcí roztoku vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a chromatografií na silikagelu za použití směsi neteanolu a chloroformu (1:9) jako elučního činidla. Získá se 1,6 g 2-hydroxymethyl-3,4-dimethoxypyridinu.
(iii) 2-Hydroxymethyl-3,4-dimethoxypyr-din se nechá reagovat s teionyiceloridem v chloroformu za vzniku 2-chlormethyl-3,4-dimethoxypyridin-hydrochloridu tajícího za rozkladu při 158 až 159 °C. Tento meziprodukt poskytne reakcí s cysteanín-hydrochloridem a ethoxidem sodným v ethanolu
2- (3,4-dCmethoxχ-2-p4ridc-mrthe-thiУ oethylamin.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
Dobře promíchaná směs 0,86 g 2-(5-methyl-4-imidazoly lmethylthio) eteylaninu a
1,24 g 2-nitroamino-5-(3-pyridylmeteyl)-4pyrimidonu se 11,5 hodiny zahřívá na 130 až 135°. Ochlazený zbytek se promyje horkou vodou, pak se podrobí reakci s ethanolickým chlorovodíkem a produkt se překrystaluje ze směsi ethanolu a methanolu. Ve výtěžku 75 % se získá 2-[2-(5-methyl-4-imidazoiy lme t h у lthio) ethyianíno )-5-(3-pyr Шу^еШу!) -4-pyrimidon-trihydrochiorid o teplotě tání 203 až 205°.
Příklady 2 a 3
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1, s tím, že se namísto aminu používaného v příkladu 1 použije 3-(4-imidazolyl)propylamin, resp. 4-(5-methyl-4-imidazolyljbutylamín. Za použití stejných molárních poměrů jednotlivých reakčních složek jako v příkladu 1 se získají
2-(3-( 4-imidazolyl) propy lamino )-5-(3-py Γ^ΐϋβ^ i ) -4-pyrimidon-trihydrochlorid o teplotě tání 208,5 až 212° (příklad 2) a
2- (4--5-mrthe-l4-imidczoiyll buty lamino o -5- (3-pyridyimeУhyl - -4-pyrimidon-tr ihydrocelorid o teplotě tání 242 až 246°; výtěžek 70 % (příklad 3).
Příklad 4
Roztok 1,64 g 3-(5-meУhyl-4-imídazolyl( methylthio Jpropylaminu a 1,97 g 2-nitroamino-5- (3-pyridylmethy 1) -4-pyrimidonu v pyridinu se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se pyridin odpaří. Zbytek se krystaluje z ethanolu obsahujícího chlorovodík a pak se překrystaluje ze směsi ethanolu a methanolu. Získá se 2-(3-( 5-:^m^thyl--^^^iim.(^ ll^ ll^m^ ťlh^ i^liliio) propylamino ] -5 - (3-pyridy imethy 1) -4-pyrimidontrihydrochlorid, tající při 233 až 236°.
Příklady 5 až 7
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se 2-nitroamino-5- (3-pyridylmethy 1) -4-pyrimidon nechá reagovat vždy s 1,1 molekvivalentu 2- [ 4-methyl-2-pyridylmethylthio ] ethylaminu, 4- [ 3-chlor-2-pyridy 1 ] buty laminu, resp. 2-(4-methoxy-2-pyridylmethylthio) ethylaminu. Získají se následující sloučeniny:
2- [ 2-- 4-methyy-2-pyyidy y methyythio o ethyl· amino ]-5-( 3-pyridylmetУy- )' -4-pyrimidon o teplotě tání 128 až 129° (příklad 5];
24(- ( 3-chloy-2-yyyídyl ) butylamino ] -5 - (3-pyridy-methy-]-4-pyrimidon o teplotě tání 146 až 147,5° (příklad 6);
242-( 4-methoxy-2-pyridylmethyIthio ] ethy lamino j -5- ('^li^ť^ ί^Ι^’χ 1) -4^^midon o teplotě tání 99 až 100° (příklad
7).
Příklad 8
Směs 0,95 g (4,16 mmol) 2-(3,4-dimethoxy-2-pyridylmethyltУio)ethylaminu, 0,925 g (3,74 mmol) 2-nitroamino-5-(3-pyridylmethy^-í-pyrimidonu a 3,5 ml pyridinu se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a chloroformu (1 : 7) jako elučního činidla a překrystalováním z ethanolu. Získá se _ 2-[2- (3,4-dime llhoxy-2-ppyřd у lnm einy У-Ыо ) ethylamino )-5-( ) -4-pyrimidon o teplotě tání 121 až 121,5.
Příklad 9
Za použití analogické postupu jako v příkladu 4 se 2-nitroamino-5-( 3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon nechá reagovat s 1,1 molekvivalentu 4- (3-amino-2-py ridy 1) butylaminu. Získá se 2-(4- (3-amino-2-pyridyl) butylamino )-5- ( 3-py ridyl -^го^1^1уу 1) -4-pyrimidon o teplotě tání 130 až 131,5°.
Příklad 10
2-Nitroiam!ino-5- (3-pyrl dy lime Шу 1) pyrimidon se v pyridinu 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 1,5 molekvivalentu 3-(2-tУiazo-y- jpropylaminu. Z reakční směsi se izoluje „ 2-[3-(2-thiazolyl)proyylamino )-5- ( 3-pyridyl me Шу l) pyrimidon, tající při 168 až 172°.
Příklad 11
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1, s tím, že se amin používaný v příkladu 1 nahradí ekvivalentním množstvím 2- (2-thiazolylmethyl-hio) ethylaminu. Ve výtěžku 76 . % se získá 2-(2-(2-thiazolllmethylthio ) ethylamino )-5-( 3-pyridylmethyl )-4-pyrimidontrihydrocУlor.id, tající při 178 až 180,5°.
Příklad 12
Roztok 5,48 g 4-(3-methoxy-2-pyridyl]butylaminu a 7,95 g 2-nitroamino-5-[6-methy--3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu ve 200 ml pyridinu se 18 . hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se extrahuje 200 ml teplého propanolu a roztok se okyselí ethanolickým chlorovodíkem. Vykrystaluje 10,83 g (74%) pevného produktu, který se odfiltruje a překrystaluje se z propanolu obsahujícího 1 % 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Získá se 7,53 g 2-[4-(3-methoxy-2-pyyidyl)butylamino ] -5- (6-methyl-3-pyr idy lmethyl) -4-^l^;^ir^i^ii^(^i^t^rihy(^rochloridu o teplotě tání 184 až 188 °.
Příklad 13
Směs 5- (5,6-dimethyl-3-p 5^ι^ϊ^ι^ι^1ι^(^ϊ^1^^^1. ) -2-nitroamino-4-pyrimidonu a 1,1 molekviva-entu 2- (5-methyl-4-imidazolylmethyllhio) ethylaminu se 5 hodin zahřívá na 130°, pak se 12 hodin zahřívá v ethanolu k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu a produkt se izoluje. Získá se 2-(2-(5-methy 1-2--middzolylmethylthio) ethy lamino ] -5- ( 5,6-dimetУyl-3-yyridy lmethy 1) -4-pyrimidonmonohydrát o teplotě tání 115° (natává při 98°).
Příklad 14
Směs 5- (5,6-^1теШу 1-3-pyiídy Ιι^^γ 1) -2-nitroamino-4-pyrimidonu a 1,2 molekvivalentu 2- (3-brom-2-pyyidylmethy 1-hio) ethy-aminu se v ethanolu 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří k suchu a produkt se izoluje. Získá se 22-7( 3-br om-2-pyridylmetУylthio] ethylamino )-5-( 5,6-dime ehyl-S-pyiídy l-me^yl) -4-pyrimidon o teplotě tání 105 až 107°.
P říklad 15
Ekvimolární množství 5-[5,6-dimetУlyl-3-py ridy lime rty 1) -2-nitroammo-4-yyrimidonu a 4-(3-methoxy-2-pyyidyl)butylaminu se v ethanolu 24 hodiny zahřívají k varu ' pod zpětným chladičem, pak se přidá další 0,1 molekvivalentu aminu, výsledná směs se další 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. Po vyčištění se získá 2-[4-(3-methoxy-2-pyridyl) butylamino ] -5- (5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidondihydrát tající při 93 až 94°.
Příklad 16
Směs ekvimolárních množství 2-nitroamino-5- (6-methoxy-3-p yridylmethyl) -4-pyrimidonu a 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthiojethylaminu se v ethanolu 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení vykrystaluje z reakční směsi pevný produkt, který po překrystalování z . ethanolu poskytne ve výtěžku 63 % 2-(2-(5-me^hyl-4-^j^^i(^^^(^]^^]^^^^t^^]^^hio) ethy lamino ] -5- [ 6-methoxy-3-pyridylmethyl ] -4-pyrimidon o teplotě tání 197 až 198,5°.
Příklad 17
Směs ekvimolárních množství 2-nítroamino-5- (6-methoxy-3-pyrídy ΙπιθΠίυΙ ) -4-pyrimidonu a 2-(2-thiazolylmethylthio)etУr1aminu se v ethanolu 18 hodin zahřívá : k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení vykrystaluje z reakční směsi pevný produkt, který po překrystalování z ethanolu poskytne ve výtěžku 60 % 2-[2-(2-thiazolylmethylthio j ethy lamino ] -5- (6-methoxy-3-pyrídylmethylj-4-prrimidon o teplotě tání 95 až 97°.
Příklady^ a 19
2-Nitaoamin5-5- (2-methoxy-4-pyridylme- thylj-4-pyrimidon se v ethanolu 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem vždy s ekvimolárním množstvím 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthiojethrlammu, resp. 2-(2-thiazolylmethrlthio) ethylaminu. Po izolaci se získají
2- [ 2-- 5-mothyl-n-imidazotylmothylrhΊo o ethylamino ] -5- (2-methoxy-4-prridylmethy^pyrimidon o teplotě tání 177 až 178° (příklad 18] a
2- [ 2-- 2--hΊazoiy i гю-Ьуlt^lΊoi е^у^ι^ηο o -5- (2-methoxy-4-pyridylmothyl) pyrimidon, tající při 105,5 až 106,5° (příklad 19).
Příklad 20
2,00 g 2-(2-tУiazolylmethrltУio) ethy laminu se spolu s 1,58 g 2-nitroamino-5-(3-methoxybenzyr ]-4-pyrimidonu 4 hodiny taví při teplotě 130°. Směs se trituruje s horkou vodou a zbytek se překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 0,93 g 2-[2-(2-thiazo1y1methylthio ) ethylamino ] -5- (3-metУoxr benzylM-pyrimidonu o teplotě tání 122 až 124°. Vzorek tohoto produktu se nechá reagCYftt § Chlorovodíkem v ethanolu, Po pře krystalování ze směsi isopropanolu a methanolu se získá látka tající při 104 až 106°, jejíž analytické údaje odpovídají příslušnému . hemihydrochloridu.
P říklad 21
1,12 g 2-nitroamino-5-(3,4,5-trimetyoxybenzyl)-4-pyrimidonu se spolu s 0,65 g 2- (5-metyyl-4-imidazory lmethy lthi o) ethylaminu 12 hodin taví při teplotě 130 až 135°. Ochlazený zbytek se promyje horkou vodou, pak se nechá reagovat s etyanolickým chlorovodíkem a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 2-[2-(5-methrl-4-imidazolylmethy lthio) ethylamino ] -5- (3,4,5--rimethoxybenzyl)-4-pyrimidondihrdl.ΌChloi’id o teplotě tání 171 až 174°.
Příklad 22
Směs 1,54 g 2-(5-methyl-4-imidazolrlmethrlthio)ethrlaminu, 2,5 g 2-nitroamino-5- [ 5- (1,3-^ib^in^<^ dio:^<^ 1) methyl ] -4-pyrimidonu a 20 ml ethanolu se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se k horkému roztoku přidá ethanolický chlorovodík. Po ochlazení vykrystaruje 2,9 g 2-(2-( 5-me thyl-4 -^i^ida zo oy Iioo Шу tthio) ethylamino ] -5- [ 5- (1,3-benzodioxolyl ] methyl ] i4-pyrimidondihydroch1oiidu. Tento produkt se rozpustí ve vodě, pH roztoku se vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného upraví na hodnotu 8 a vyloučená volná báze se odfiltruje. Překrystalováním vzorku volné báze z ethanolu obsahujícího chlorovodík se získá dihydrocyiorid, tající při 232 až 236°. ·>
P ř í k 1 a d 2 3
Směs 3,04 g 2-nitroaminOi5i[6i(2,3idihrdi'o-Γ,4ibenzodioxinyl) methyl ] -4-pyrimidonu, 1,92 g 2-(5imethy1i4-imidazolylme-hyltУio)i ethylaminu a 20 ml ethanolu se 21 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. Zbytek se promyje horkou vodou a dvakrát se překrystaluje z ethanolu obsahujícího chlorovodík. Získá se 2--2-( 5imethrΓi4iimidazoΓy 1methrltУio) ethylamino ] -5- [ 6- (2,3-dihydrOi1,4-benzodiOi xiny 1 ] methyl ] -4-pyrimidondihydrocУΓoi id, tající při 210 až 213°.
Příklady 24 až 26
Reakcí 2- (5-metУrΓ-4-imidazo1y1metУyΓthio] ethylaminu vždy s ekvimolárním množstvím
2-nitroaminOi5i (4-metУoxri2-pyridr1mei thyl ] -4-pyrimidonu,
2-mtroammo-5i (2-f u^lmety^) i4ipyrimi- donu a
210
2-nitroamino-5- (1-naftylmethyl )-4-pyrimidonu se získají následující sloučeniny:
2- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethy lamino ] -5- (4-methoxy-2-pyrldylmethyl)-4-pyrimidon (příklad 24),

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT
    1. Způsob výroby 2-aminopyrimidonů obecného vzorce I,
    HN'^yCH28 (I) ve kterém
    Het znamená 4-imidazolylový zbytek, 5-methyl-4-imidazolylový zbytek, 2-pyridylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma methoxyskupinami, nebo jednou methylovou skupinou, atomem chloru nebo bromu, nebo aminoskupinou, nebo 2-thiazolylový zbytek, m má hodnotu 0 nebo 1,
    Y představuje methylenovou skupinu nebo atom síry, n má hodnotu 2 nebo 3 a
    В znamená pyridylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, furylový zbytek, naftylový zbytek, 6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový) zbytek, 5-(1,3-benzodioxolylový) zbytek nebo feny84
  2. 2- [ 2- (5-methyl-4-imidazoly lmethylthio) ethylamino ] -5- (2-f urylmethyl) -4-pyrimidon (příklad 25), resp.
    2-(2-( 5-methy 1-4-imidazolylmethy lthio) ethy lamino ] -5- {1-naftylmethyl) -4-py rimidon, izolovaný jako dihydrochlorid o teplotě tání 228 až 230° (příklad 26).
    VYNÁLEZU lový zbytek substituovaný jednou nebo několika alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce II,
    Het- (CH2) m Y (CH2) nNH2 (II) ve kterém
    Het, m, Y a n mají význam jako v obecném vzorci I, nechá reagovat s 2-nitroaminopyrimidonem obecného vzorce III, ve kterém
    В má význam jako v obecném vzorci I.
    2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za varu pod zpětným chladičem v ethanolu, 1-propanolu nebo pyridinu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije nadbytku aminu shora uvedeného obecného vzorce II.
CS792440A 1978-04-11 1979-04-10 Manufacturing process of 2-aminopyrimidones CS210684B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS804466A CS210685B2 (cs) 1979-04-10 1980-06-24 Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1404978 1978-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS210684B2 true CS210684B2 (en) 1982-01-29

Family

ID=10034068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS792440A CS210684B2 (en) 1978-04-11 1979-04-10 Manufacturing process of 2-aminopyrimidones

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4523015A (cs)
EP (1) EP0004793B1 (cs)
JP (1) JPS54138580A (cs)
KR (1) KR820002136B1 (cs)
AT (1) AT372956B (cs)
AU (1) AU527202B2 (cs)
CA (1) CA1138453A (cs)
CS (1) CS210684B2 (cs)
CY (1) CY1194A (cs)
DD (1) DD142878A5 (cs)
DE (1) DE2961652D1 (cs)
DK (1) DK147379A (cs)
ES (1) ES479469A1 (cs)
FI (1) FI791143A7 (cs)
GR (1) GR66986B (cs)
HU (1) HU180081B (cs)
IE (1) IE48080B1 (cs)
IL (1) IL57005A (cs)
IT (1) IT1118476B (cs)
KE (1) KE3284A (cs)
MX (1) MX5898E (cs)
MY (1) MY8500703A (cs)
NO (1) NO791225L (cs)
NZ (1) NZ190122A (cs)
PH (2) PH16240A (cs)
PL (2) PL117998B1 (cs)
PT (1) PT69464A (cs)
RO (1) RO76810A (cs)
SU (2) SU944504A3 (cs)
YU (1) YU84179A (cs)
ZA (1) ZA791616B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN151188B (cs) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
CA1140129A (en) * 1979-08-21 1983-01-25 Ronald J. King 4-pyrimidone derivatives
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
ZA823149B (en) * 1981-05-27 1983-03-30 Smithkline Beckman Corp Chemical process
PT74865B (en) * 1981-05-27 1983-12-07 Smithkline Beckman Corp Process of preparing a 2-(pyridylbutylamino)-pyrimidone and of its pharmaceutically acceptable salts
DK230482A (da) * 1981-05-30 1982-12-01 Smith Kline French Lab Pyrimidonsalt og fremstilling heraf
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
CN107698501A (zh) * 2017-10-25 2018-02-16 遵义医学院 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787372A (fr) * 1971-08-09 1973-02-09 Ici Ltd 2-nitroamino-6-hydroxy-4-methylpyrimidines substituees en position 5
GB1383676A (en) * 1972-07-14 1974-02-12 Ici Ltd Process for making diethylamino pyrimidine derivatives
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
US4145546A (en) * 1975-10-02 1979-03-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Pyrimidone compounds
IN146736B (cs) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
US4216318A (en) * 1975-12-29 1980-08-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
US4227000A (en) * 1978-04-11 1980-10-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Intermediates in the process for making histamine antagonists
PT69886A (en) * 1978-07-15 1979-08-01 Smith Kline French Lab Process for preparing isoureas and isothioureas

Also Published As

Publication number Publication date
NZ190122A (en) 1982-03-09
DD142878A5 (de) 1980-07-16
EP0004793B1 (en) 1981-12-30
PH16841A (en) 1984-03-15
PL214792A1 (cs) 1980-03-24
PL117998B1 (en) 1981-09-30
AU4571479A (en) 1979-10-18
HU180081B (en) 1983-01-28
FI791143A7 (fi) 1981-01-01
DE2961652D1 (en) 1982-02-18
EP0004793A2 (en) 1979-10-17
KE3284A (en) 1983-05-13
ZA791616B (en) 1980-04-30
PT69464A (en) 1979-05-01
NO791225L (no) 1979-10-12
IL57005A (en) 1983-11-30
MX5898E (es) 1984-08-22
PL118404B1 (en) 1981-10-31
CA1138453A (en) 1982-12-28
ATA267079A (de) 1983-04-15
YU84179A (en) 1983-04-30
RO76810A (ro) 1981-05-30
IT1118476B (it) 1986-03-03
MY8500703A (en) 1985-12-31
AT372956B (de) 1983-12-12
US4523015A (en) 1985-06-11
ES479469A1 (es) 1979-07-16
AU527202B2 (en) 1983-02-24
SU944504A3 (ru) 1982-07-15
IE790364L (en) 1979-10-11
CY1194A (en) 1983-12-31
KR820002136B1 (ko) 1982-11-15
PH16240A (en) 1983-08-11
SU906376A3 (ru) 1982-02-15
IT7967751A0 (it) 1979-04-09
IE48080B1 (en) 1984-09-19
GR66986B (cs) 1981-05-15
EP0004793A3 (en) 1979-11-28
DK147379A (da) 1979-10-12
JPS54138580A (en) 1979-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS210684B2 (en) Manufacturing process of 2-aminopyrimidones
JP2002537298A (ja) ピリジン化合物およびその医薬用途
CS203995B2 (en) Method of producing heterocyclic compounds
AU2002247726B2 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and the use thereof in the pharmaceutical industry
AU702609B2 (en) Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria
US4227000A (en) Intermediates in the process for making histamine antagonists
AU2003267000B2 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmaceutics
JPS58118585A (ja) 抗潰瘍薬
Brown et al. Isocytosine H2-receptor histamine antagonists II. Synthesis and evaluation of biological activity at histamine H1-and H2-receptors of 5-(heterocyclyl) methylisocytosines
US4569996A (en) Process for preparing substituted pyrimidinones
NZ538222A (en) 2-Thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmaceuticals