CS203995B2 - Method of producing heterocyclic compounds - Google Patents

Method of producing heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
CS203995B2
CS203995B2 CS768760A CS876076A CS203995B2 CS 203995 B2 CS203995 B2 CS 203995B2 CS 768760 A CS768760 A CS 768760A CS 876076 A CS876076 A CS 876076A CS 203995 B2 CS203995 B2 CS 203995B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
pyrimidone
pyridylmethyl
mixture
pyridyl
Prior art date
Application number
CS768760A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Thomas H Brown
Graham J Durant
Charon R Ganellin
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of CS203995B2 publication Critical patent/CS203995B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

The pyrimid-4-one derivatives of the general formula I, in which the symbols have the meaning given in Claim 1, as well as the corresponding pyrimid-4-thione derivatives, are valuable drugs which possess activity both as histamine H1 antagonists and as histamine H2 antagonists. They are prepared by reacting an isocytosine derivative of the formula II, in which Q represents a reactive radical which is displaced by an amine during the reaction, with an amine of the formula III. The compounds thus obtained are converted into the corresponding pyrimid-4-thione derivatives by reaction with phosphorus pentasulphide. <IMAGE>

Description

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby heterocyklických sloučenin, které jsou farmaceuticky účinné.The present invention provides a process for the preparation of heterocyclic compounds which are pharmaceutically active.

Tento vynález se týká způsobu výroby farmaceuticky účinných sloučenin a farmaceutických směsí obsahujících tyto· sloučeniny. Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají znamenitý Hz-účinek působící proti · histaminu. Tyto sloučeniny mohou být ve formě adičních solí s kyselinami, ale pro zjednodušení budou všude · učiněny zmínky o původních sloučeninách. Hž-átky působící proti histaminu lze definovat jako sloučeniny, které blokují Hz-receptory histaminu. Tyto- Hz-receptory histaminu nejsou blokovány me-pyraminem a typickými „antihistaminy” (látky působící proti Hi-receptorům histaminu), ale jsou blokovány burimamidem [viz Black a kol: Nátuře, 236, 385 (1972)]. Hzlátky působící proti histaminu jsou vhodné jako inhibitory vylučování kyseliny žaludeční, jako prostředky účinné proti zánětům a jako prostředky účinkující na kardiovaskulární systém.The present invention relates to a process for the preparation of pharmaceutically active compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds produced by the process according to the invention have an excellent H 2 action against histamine. These compounds may be in the form of acid addition salts, but for the sake of simplicity reference will be made to the parent compounds. Antibodies acting against histamine can be defined as compounds that block the histamine H 2 -receptors. These histamine-H 2 -receptors are not blocked by melamine and typical "antihistamines" (anti-histamine H 1 -receptors), but are blocked by burimamide [see Black et al Nature, 236, 385 (1972)]. Anti-histamine agents are useful as inhibitors of gastric acid secretion, as antiinflammatory agents, and as cardiovascular agents.

Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu mají obecný vzorec IThe compounds obtainable by the process of the invention have the general formula I

kdewhere

He-t znamená 4-imidazolylový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylem, 2-pyridylový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylem-, alkoxyskupinou s · 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxyskupinou, nebo halogenem s výhodou chlorem nebo bromem nebo 2-thiazolylový kruh,He-t represents a 4-imidazolyl ring optionally substituted by a C1-C4 alkyl group, preferably methyl, a 2-pyridyl ring optionally substituted by a C1-C4 alkyl group, preferably a methyl, alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms. 4 carbon atoms, preferably methoxy, or halogen, preferably chlorine or bromine, or a 2-thiazolyl ring,

Y znamená atom síry nebo methylenovou skupinu,Y represents a sulfur atom or a methylene group,

Z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu ,s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl.Z represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl.

Heť znamená zbytek pyridinu, thiofenu, thiazolu, oxazolu, ísothiazolu, pyrimidinu nebo pyridazinu, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nakondenzovaný benzenový kruh.Het 1 is a residue of pyridine, thiophene, thiazole, oxazole, isothiazole, pyrimidine or pyridazine, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or a fused benzene ring.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí.The compounds of formula I may also be in the form of their pharmaceutically acceptable salts.

Výhodně Het znamená 2-thiazolylový, 5-methyl-4-intídazolylový, 3-brom-2-pyridylový, 3-chlor-2-pyridylový nebo: 3-methoxy-2-pyridylový kruh.Preferably, Het is a 2-thiazolyl, 5-methyl-4-intidazolyl, 3-bromo-2-pyridyl, 3-chloro-2-pyridyl or 3-methoxy-2-pyridyl ring.

Z s výhodou představuje atom vodíku.Z preferably represents a hydrogen atom.

Heť s výhodou znamená 2-thienylový, 2-pyrldylový, 3-pyridylový, 4-pyridylový nebo 2-thiazolylový kruh, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Nejvýhodnějším významem symbolu Heť je 3-pyridylový kruh.Het 1 is preferably a 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl or 2-thiazolyl ring which is optionally substituted with a C 1 -C 4 alkyl group and a C 1 -C 4 alkoxy group. The most preferred meaning of Het 1 is the 3-pyridyl ring.

V popisu tohoto vynálezu se výrazem „nižší alkyl” rozumí vždy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a výraz „nižší alkoxyskupina” znamená vždy alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.As used herein, the term "lower alkyl" refers to an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms and the term "lower alkoxy" refers to an alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms.

Sloučeniny obecného vzorce I se znázorňují a popisují jako 4-pyrimidonové a 4-thionóvé deriváty. Tyto deriváty jsou v rovnováze s odpovídajícími 6-onovými a 6-thionovými tautomery. Tyto sloučeniny jsou v menším rozsahu též ve formě merkaptoa hydroxytautomerů. Pyrimidinový kruh může být v těchto tautomerních formách:The compounds of formula I are depicted and described as 4-pyrimidone and 4-thione derivatives. These derivatives are in equilibrium with the corresponding 6-one and 6-thione tautomers. These compounds are to a lesser extent also in the form of mercapto and hydroxytautomers. The pyrimidine ring may be in the following tautomeric forms:

Určité substituenty Het a Heť mohou být také v různých tautomerních formách a je třeba rozumět, že všechny tyto tautomerní formy spadají do rozsahu přítomného vynálezu. Do rozsahu tohoto vynálezu rovněž spadají hydráty sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné hydratované soli sloučenin obecného· vzorce I.Certain substituents Het and Het may also be in different tautomeric forms and it is to be understood that all such tautomeric forms are within the scope of the present invention. Hydrates of the compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable hydrated salts of the compounds of Formula I are also within the scope of the present invention.

Sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu vyrábí tak, že se isocytosin obecného vzorce IIThe compounds of formula (I) are prepared by the process of the invention by producing isocytosine of formula (II)

kdewhere

Z a Heť mají význam vymezený u obecného vzorce I aZ and Het 'have the meanings defined for formula I and

Q znamená alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylthioskupinu, halogen nebo jiné seskupení, které lze obvykle převést na aminoskupinu, působí aminem obecného vzorce IIIQ is C1-C4alkylthio, benzylthio, halogen or other moieties which can usually be converted to an amino group with an amine of formula III

Het—CHž—Y—(CH2)2—NHz (III), kdeHet-CH2-Y- (CH2) 2-NH2 (III) where

Het a Y mají význam uvedený pod obecným' vzorcem I.Het and Y are as defined in formula I.

S výhodou se tato reakce provádí v nepřítomnosti rozpouštědla při zvýšené teplotě, například při 150 °C, nebo v přítomnosti rozpouštědla, jako při teplotě zpětného: toku pyridinu.Preferably, the reaction is carried out in the absence of a solvent at an elevated temperature, for example at 150 ° C, or in the presence of a solvent such as the reflux temperature of the pyridine.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde Z představuje vodík a Q značí nižší alkylthioskupinu vyjádřené obecným vzorcem, VI, se mohou vyrobit podle schématu 1:Compounds of formula (II) wherein Z is hydrogen and Q is lower alkylthio represented by formula (VI) may be prepared according to Scheme 1:

Schéma 1 (Heť má význam vymezený u vzorce I, a znamená 0 až 4, Et značí ethyl a Alk představuje nižší alkyl)Scheme 1 (Het is as defined for Formula I, and is 0 to 4, Et is ethyl and Alk is lower alkyl)

HeťtCH^ CHzCHzCOzEt (IV)Het CH 2 CH from CH from CO from Et (IV)

D Ni.,HCO^EtD Ni, HCO 3 Et

2) fh. i o močovina.2) fh. even urea.

AlktflhAlog&ád nebo Alk yl sulfatAlktflhAlog &ád or Alkyl sulphate

AlkSAlkS

Estery obecného vzorce IV se mohou vyrábět obecnými metodami známými v oboru, například sloučeniny lze vyrábět kondenzací aldehydu obecného vzorceEsters of formula IV may be prepared by general methods known in the art, for example, compounds may be prepared by condensation of an aldehyde of formula

Heť—CHO kdeHet — CHO where

Heť má shora vymezený význam, s kyselinou malonovou v přítomnosti pyridinu a/nebo piperidinu, a hydrogenací a esterifikací produktu.Het is as hereinbefore defined, with malonic acid in the presence of pyridine and / or piperidine, and hydrogenation and esterification of the product.

ZC0CH2C02Et N&OEt,ZC0CH 2 C0 2 Et N & OEt

H2)a Heť alkylhaiojjenicí neboH 2 ) and Het 'alkyl' or ';

Sloučeniny obecného vzorce II, kde W znamená methylen., Z značí nižší alkyl a Q znamená nižší alkylthioskupinu, vyjádřené obecným vzorcem VII, lze vyrábět podle schématu 2:Compounds of formula II wherein W is methylene, Z is lower alkyl and Q is lower alkylthio, represented by formula VII, can be prepared according to Scheme 2:

Schéma 2 (Heť má význam vymezený u vzorce I, a znamená 0 až 4, Et značí ethyl, Hal značí chlor nebo brom a Alk představuje nižší alkyl}Scheme 2 (Het is as defined for Formula I, and is 0 to 4, Et is ethyl, Hal is chlorine or bromine, and Alk is lower alkyl}

CH^CHfeHeťCH 2 CH 2 OH

Z - COCHCOzEt ihiomoČoiriaáZ - COCHCO of Et ihiomoČoiriaá

ZOF

ΗΗ

Sloučeniny obecného vzorce II, kde Q znamená halogen a W značí methylen vyjádřené obecným vzorcem IX, lze vyrábět podle schématu 3:Compounds of formula II wherein Q is halogen and W is methylene represented by formula IX can be prepared according to Scheme 3:

Schéma 3 (Heť a Z mají významy vymezené u vzorce I, a znamená 0 až 4, Et značí ethyl a Hal představuje chlor nebo brom)Scheme 3 (Het 1 and Z have the meanings defined for Formula I, and is 0 to 4, Et is ethyl and Hal is chlorine or bromine)

CH^CH^HetCH 2 CH 2 Het

ZCOCHCO^i sodná. sú.í (VIII) zSodium carbonate. are (VIII) of

gM&nicliri Z Z&.gM & nicliri From Z &.

H H '0H H '0

1) HCÍ, NaN02 1) HCl, NaNO 2

2) CuzH&lz 2) Cu from H & l z

(IX)(IX)

Aminy obecného vzorce III se mohou vyrobit metodami popsanými v britských patentových spisech 1 305 547 a 1 338 169 a v DOS 2 634 430 a 2 634 432.The amines of formula III can be prepared by the methods described in British Patent Specifications 1,305,547 and 1,338,169 and in DOS 2,634,430 and 2,634,432.

H2-ůčttiek sloučenin obecného vzorce I působící proti histaminu je předveden na potlačení vylučování kyseliny žaludeční způsobeném histaminem z lumenu promývaného živným roztokem ze žaludku krys anéstetízovaných urethanem při intravenózní dávce 0,5 až 16 mikromolů na kilogram. Řada sloučenin podle vynálezu způsobuje alespoň 50% potlačení při tomto testu v dávce 1 až 10 mikromolů na kilogram.The anti-histamine compounds of formula I are shown to suppress gastric acid secretion caused by histamine from a lumen washed with nutrient solution from the stomach of urethane anesthetized rats at an intravenous dose of 0.5 to 16 micromoles per kilogram. Many compounds of the invention cause at least 50% suppression in this assay at a dose of 1 to 10 micromoles per kilogram.

Mnohé sloučeniny obecného vzorce I potlačují histaminem způsobenou kontrakci ilea morčete (Hi-účinek působící proti histaminu) od 105 molární dávky.Many compounds of Formula I suppress histamine-induced contraction of guinea pig ileum (Hi-action against histamine) from 10 5 molar dose.

Farmaceutické směsi lze používat jakoThe pharmaceutical compositions can be used as

Hz-prostředky působící proti histaminu. Hia Нг-prostředky působící proti histaminu se mohou vyrábět míšením sloučeniny obecného: vzorce I v bazické formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, s farmaceuticky vhodnou kyselinou a s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.Hz-anti-histamine agents. The anti-histamine anti-histamine compositions can be prepared by mixing a compound of formula (I) in base or acid addition salt form with a pharmaceutically acceptable acid and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Příklad 1Example 1

Trihydrochlorid 2- [ 2- (5-methy 1-4-imidazoilylmethylthio) ethylamino ] -5- (4-pyridylmethyl ) -4-pyrimidonu2- [2- (5-Methyl-4-imidazoilylmethylthio) ethylamino] -5- (4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride

I. 43,45 g ethyl-β-(4-pyridyl)propionátu aI. 43.45 g of ethyl β- (4-pyridyl) propionate a

19,6 g ethylformiátu se přidává po dobu 6 hodin к míchanému roztoku 5,6 g sodíku ve tvaru drátu ve 150 ml suchého etheru za chlazení lázní z ledu a soli. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, odpaří do sucha a na zbytek se působí 18,65 g thiomočoviny a 130 ml ethanolu při teplotě zpětného toku 7 hodin. Směs se odpaří do1 sucha a zbytek rozpustí ve vodě. Pevný produkt se vysráží přidáváním ledové kyseliny octové až do pH 4. Bílá pevná látka se odfiltruje a promytím ethanolem se dostane 5- (4-pyridylmethyl) -2-thiouracil o teplotě tání 320 až 324 °C (rozklad).19.6 g of ethyl formate is added over 6 hours to a stirred solution of 5.6 g of wire-shaped sodium in 150 ml of dry ether, while cooling the ice-salt bath. The mixture is stirred at room temperature for 18 hours, evaporated to dryness and the residue is treated with 18.65 g of thiourea and 130 ml of ethanol at reflux for 7 hours. The mixture was evaporated to 1 dryness and the residue dissolved in water. The solid product is precipitated by the addition of glacial acetic acid to pH 4. The white solid is filtered off and washed with ethanol to give 5- (4-pyridylmethyl) -2-thiouracil, m.p. 320 DEG-324 DEG C. (decomposition).

II. Roztok 11,0 g 5-(4-pyridylmethyl)-2-thiouracilu, 7,2 g methyljodidu a 2,1 g hydroxidu sodného v 50 ml vody a 100 ml ethanolu sé míchá při 60 °C 30 minut, nechá ochladit a filtrací se dostane 5- (4-pyridylmethyl ) -2-methylthio-4-pyrimidon o teplotě tání 179 až 182 °C (ethanol).II. A solution of 11.0 g of 5- (4-pyridylmethyl) -2-thiouracil, 7.2 g of methyl iodide and 2.1 g of sodium hydroxide in 50 ml of water and 100 ml of ethanol is stirred at 60 ° C for 30 minutes, allowed to cool and filtered. 179 DEG-182 DEG C. (ethanol): 5- (4-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone.

III. Směs 5,9 g 5- (4-pyridylmethyl )-2-methylthio-4-pyrimidonu a 4,3 g 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylaminu se zahřívá na 145 až 150 °C 5 hodin a pak nechá zchladnout. Zbytek se trituruje vodou a zpracuje s ethanolickým roztokem chlorovodíku. Dostane se titulní sloučenina o teplotě tání 228 až 233 °C.III. A mixture of 5.9 g of 5- (4-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone and 4.3 g of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine is heated at 145-150 ° C for 5 hours and then left to stand cool down. The residue was triturated with water and treated with ethanolic hydrogen chloride solution. The title compound is obtained, m.p. 228-233 ° C.

Příklad 2Example 2

Hemihydrát trihydrochloridu 2-[2- (2-thiazolylmethy lthio-) ethylamino ] -5- (4-pyridylmethyl) -4-pyrimi donu2- [2- (2-Thiazolylmethylthio-) ethylamino] -5- (4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride hemihydrate

Směs 1,55 g 5-(4-pyridylmethyl J-2-methylthio-4-pyrimldonu a 1,16 g 2-(2-thiazolylmethyltbiojethylaminu se zahřívá na 135 až 140 °C za častého míchání. Po ochlazení se reakční směs trituruje vodou, okyselí zředěným ethanolickým roztokem chlorovodíku, odpaří do sucha a zbytek se rekrystaluje z methanolu. Získá se titulní sloučenina o teplotě tání 190 až 195 °C.A mixture of 1.55 g of 5- (4-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone and 1.16 g of 2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamine is heated to 135-140 [deg.] C. with vigorous stirring. It was acidified with dilute ethanolic hydrogen chloride solution, evaporated to dryness and the residue was recrystallized from methanol to give the title compound, m.p. 190-195 ° C.

P ř í к 1 a d 3Example 1 a d 3

Dihydrochlorid 2-(2-( 3-bro'm-2-pyridylmethy lthio) ethylamino ] -5 - (4-py r i dy lme thyl ] -4-pyrimidonu2- (2- (3-bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamino) -5- (4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone dihydrochloride

1,1 g 5-(4-pyridylmethyl )-2-methylthio-4-pyrimidonu se nechá reagovat s 1,15 g 2- (3-broni-2-pyridylme thyl thio) ethylaminu podle postupu z příkladu 2. Reakční směs se trituruje horkou vodou, okyselí zředěným ethanolickým roztokem chlorovodíku, odpaří do sucha a zbytek rekrystaluje z ethanolu. Dostane se sloučenina uvedená v nadpise tohoto příkladu o teplotě tání 211 až 215 °C (rozklad).1.1 g of 5- (4-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone were treated with 1.15 g of 2- (3-bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamine according to the procedure of Example 2. The reaction mixture was triturate with hot water, acidify with dilute ethanolic hydrogen chloride solution, evaporate to dryness and recrystallize the residue from ethanol. 211 DEG-215 DEG C. (decomposition).

Příklad 4Example 4

Dihydrochlorid 2-(2-( 5-methyl-4-imidazolylmethylthio) -ethylamino ] -5- (2-thienylmethyl) -4-pyr imldonu2- (2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) -ethylamino] -5- (2-thienylmethyl) -4-pyrimidone dihydrochloride

I. 33,3 g ethyl-2-thienylpropionátu, 14,1 g ethylformiátu a 4,2 g sodíku se nechají dohrotaady reagovat ve 120 ml etheru za chlazení lázní z ledu a soli. Ether se odstraní odpařením a zbytek se vaří pod zpětným chladičem s 13,8 g thiomočoviny a 100 ml ethanolu. Ethanol se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě. Přidá se kyselina octová, aby se vysrážel 5-(2-thienylmethyl)-2-thiouracil (38 %), teplota tání 212 až 215 °C (ethanol).I. 33.3 g of ethyl 2-thienylpropionate, 14.1 g of ethyl formate and 4.2 g of sodium are reacted together in 120 ml of ether while cooling the ice-salt bath. The ether was removed by evaporation and the residue was refluxed with 13.8 g of thiourea and 100 ml of ethanol. Ethanol was removed by evaporation and the residue was dissolved in water. Add acetic acid to precipitate 5- (2-thienylmethyl) -2-thiouracil (38%), mp 212-215 ° C (ethanol).

II. 4,5 g 5-(2-thienylmethyl)-2-thiouracilu se zahřívá na 65 °C se směsí 2,8 g methyljodidu, 0,8 g hydroxidu sodného, 75 ml vody a 150 ml ethanolu. Dostane se 5-(2-thienylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidon (89 %), teplota tání 170,5 až 171,5 °C (ethanol).II. 4.5 g of 5- (2-thienylmethyl) -2-thiouracil is heated to 65 ° C with a mixture of 2.8 g of methyl iodide, 0.8 g of sodium hydroxide, 75 ml of water and 150 ml of ethanol. 5- (2-Thienylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone (89%), m.p. 170.5-171.5 ° C (ethanol).

III. 1,43 g 5-(2-thienylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidonu a 1,03 g 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylaminu se zahřívá na 140 °C 6 hodin. Studený zbytek se promyje vodou a zpracuje se zředěným ethanolickým roztokem chlorovodíku, čímž se dostane ve 40% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 172 až 176 °C (ethanol a acetonitril).III. 1.43 g of 5- (2-thienylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone and 1.03 g of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine were heated at 140 ° C for 6 hours. The cold residue was washed with water and treated with dilute ethanolic HCl to give the title compound in 40% yield, m.p. 172-176 ° C (ethanol and acetonitrile).

Dihydrochlorid se nechá protéci kolonou naplněnou iontoměničem IRA 400, eluuje IN kyselinou bromovodíkovou a eluát odpaří do sucha. Rekrystalizací z ethanolu a acetonitrilu se dostane odpovídající dihydrobromid o teplotě tání 199 až 203 ‘‘C.The dihydrochloride is passed through a column packed with IRA 400, eluted with 1N hydrobromic acid and evaporated to dryness. Recrystallization from ethanol and acetonitrile gave the corresponding dihydrobromide, m.p. 199-203 ° C.

Příklad 5Example 5

Hemihydrát trihydrochloridu 2-[2-(5-methy 1-4-imidazolylmethylthio·) ethylamino·] -5- (2-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu2- [2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) -ethylamino] -5- (2-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride hemihydrate

I. 19,24 g ethyly-(2-pyridyl)propionátu aI. 19.24 g of ethyl (2-pyridyl) propionate a

8,5 g ethylformiátu se přidává 1 3/4 hodiny к míchané směsi 2,5 g sodíku ve formě drátu a 80 ml suchého etheru, chlazené na lázni kysličníku uhličitého. Směs se míchá 21 hodin při teplotě místnosti, odpaří do sucha a zbytek se zpracovává s8.5 g of ethyl formate is added over a period of 3/4 hours to a stirred mixture of 2.5 g of sodium as a wire and 80 ml of dry ether, cooled in a carbon dioxide bath. The mixture was stirred at room temperature for 21 hours, evaporated to dryness and the residue treated with

8,2 g thiomočoviny a 70 ml ethanolu při teplotě zpětného toku 7 1/2 hodiny. Směs se odpaří do sucha a zbytek rozpustí ve vodě a potom se přidává ledová kyselina octová do pH 5. Bílá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a rekrystaluje z vody a kyseliny octové. Dostane se 5-(2-pyridylmethyl)-2-thio:uracil o teplotě tání 262 až 267 stupňů Celsia (rozklad].8.2 g of thiourea and 70 ml of ethanol at reflux for 7 1/2 hours. The mixture was evaporated to dryness and the residue dissolved in water, then glacial acetic acid was added to pH 5. The white precipitate was filtered off, washed with water and recrystallized from water and acetic acid. There was obtained 5- (2-pyridylmethyl) -2-thio-uracil, m.p. 262 DEG-267 DEG C. (decomposition).

II. Roztok 6,6 g 5-(2-pyridylmethyl]-2-thiouracilu, 4,3 g methyljodidu a 2,5 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody a 100 ml ethanolu se míchá při 70 °C 30 minut, nechá vychladnout a přidává se ledová kyselina octová do· pH 5. Roztok se částečně odpaří a ochladí v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a rekrystaluje z ethanolu. Získá se 5-(2-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon o teplotě tání 195 až 197,5 stupňů Celsia.II. A solution of 6.6 g of 5- (2-pyridylmethyl) -2-thiouracil, 4.3 g of methyl iodide and 2.5 g of sodium hydroxide in 100 ml of water and 100 ml of ethanol is stirred at 70 ° C for 30 minutes, allowed to cool and added. The solution was partially evaporated and cooled in an ice bath.The precipitate was filtered and recrystallized from ethanol to give 5- (2-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone, m.p. 195-197. , 5 degrees Celsius.

III. Směs 4,7 g 5-(2-pyridylmethyl)-2-methylthioi-4-pyrimidonu a 3,4 g 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethy laminu se zahřívá na 130 až 135 °C 7 hodin. Studený Zbytek se trituruje horkou vodou a zpracuje se zředěným ethanolickým. roztokem chlorovodíku, aby se získala titulní sloučenina o teplotě tání 207 až 210 °C (vodný ethanol ].III. A mixture of 4.7 g of 5- (2-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone and 3.4 g of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine was heated at 130-135 ° C for 7 hours. The cold residue was triturated with hot water and treated with dilute ethanol. HCl to give the title compound, m.p. 207-210 ° C (aqueous ethanol).

P ř í к 1 a d 6Example 1 a d 6

Trihydrochlorid 2-(2-( 5-methyl-4-imidazolylmethylthio )ethylamino]-5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu2- (2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino) -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride

I. 38,9 g ethyl-/3-( 3-pyridyl Jpropionátu a 17,0 g ethylformíátu se přidává během 2 1/4 hodiny к míchané směsi 5,0 g sodíku ve tvaru drátu a 150 ml suchého etheru, ochlazeného v ledové lázni. Směs se míchá 22 hodiny při teplotě místnosti, odpaří do· sucha a na zbytek se působí 16,5 g thiomočoviny a 130 ml ethanolu při teplotě zpětného! toku 8 hodin. Směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve vodě a kyselina octová se přidává do pH 5. Dostane se 5-(3-pyridylmethyl)-2-thiouracil o teplotě tání 271 až 274 °C (rozklad), (kyselina octová a voda).I. 38.9 g of ethyl 3- (3-pyridyl) propionate and 17.0 g of ethyl formate are added over 2 1/4 hours to a stirred mixture of 5.0 g of wire-shaped sodium and 150 ml of dry ether, cooled in ice. The mixture was stirred at room temperature for 22 hours, evaporated to dryness and the residue was treated with 16.5 g of thiourea and 130 ml of ethanol at reflux for 8 hours, evaporated to dryness and the residue dissolved in water and acid. acetic acid was added to pH 5. 5- (3-pyridylmethyl) -2-thiouracil, m.p. 271 DEG -274 DEG C. (decomposition), (acetic acid and water) was obtained.

II. Roztok 11,0 g 5-(3-pyridylmethyl)-2-thiouracilu, 7,1 g methyljodidu a 4,2 g hydroxidu sodného ve 150 ml vody a 150 ml ethanolu se míchá při 65 °C 40 minut, nechá zchladnout a přidává se kyselina octová až do pH 5. Roztok se částečně odpaří, ochladí a filtruje. Získá se 5-(Зтруг1dylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon o' teplotě tání 247 až 249 °C (ethanol a kyselina octová).II. A solution of 11.0 g of 5- (3-pyridylmethyl) -2-thiouracil, 7.1 g of methyl iodide and 4.2 g of sodium hydroxide in 150 ml of water and 150 ml of ethanol is stirred at 65 ° C for 40 minutes, allowed to cool and added. The solution was partially evaporated, cooled and filtered. 247 DEG-249 DEG C. (ethanol and acetic acid), m.p.

III. Směs 6,55 g 5-(3-pyridylmethyl)-2methylthio-4-pyrimidonu a 4,8 g 2-(5-methy 1-4-imidazoiylmethylthio ] ethylaminu se zahřívá na 130 až 135 °C 7 hodin. Studená směs se trituruje horkou vodou a zpracuje se zředěným ethanolickým· roztokem chlorovodíku, aby se dostala titulní sloučenina o teplotě tání 237 až 241 °C (ethanol a voda).III. A mixture of 6.55 g of 5- (3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone and 4.8 g of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine was heated at 130-135 ° C for 7 hours. triturated with hot water and treated with dilute ethanolic hydrogen chloride solution to give the title compound, m.p. 237-241 ° C (ethanol and water).

Příklad ΊExample Ί

Trihydrobromid 2- [ 2- (3-brom-2-pyridylmethylthioj ethy lamino] -5- (2-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu2- [2- (3-Bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamino] -5- (2-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrobromide

Směs 1,5 g 5-(2-pyridylmethy]-2-methylthio-4-pyrimidonu a 1,6 g 2-(3-brom-2-pyridylmethylthio) ethy laminu se zahřívá na 130 °C 6 hodin. Po ochlazení se zbytek tri- . turuje horkou vodou a zpracuje se zředěnou kyselinou bromovodíkovou. Ve 44,5% výtěžku se dostane titulní sloučenina o teplotě tání 225 až 230 °C (rozklad), (methanol a voda).A mixture of 1.5 g of 5- (2-pyridylmethyl-2-methylthio-4-pyrimidone) and 1.6 g of 2- (3-bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamine was heated at 130 ° C for 6 hours. The residue was triturated with hot water and treated with dilute hydrobromic acid to give the title compound in 44.5% yield, mp 225-230 ° C (dec.), (methanol and water).

Příklad 8Example 8

Trihydrochlorid 2-(2-( 5-methy 1-4-imidazolylmethylthio)ethylamino]-5-.(2-thiazolmethyl) -4-pyrimidonu2- (2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino) -5- (2-thiazolmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride

I. Roztok 26,76 g kyseliny 2-thiazolakrylové a 10 ml koncentrované kyseliny sírové ve 150 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem 18 hodin. Roztok, se částečně odpaří a rozpustí ve vodě. Tento roztok se extrahuje etherem a etherické extrakty se odpaří, aby se získal ethyl-2-thiazolakrylát.I. A solution of 26.76 g of 2-thiazolacrylic acid and 10 ml of concentrated sulfuric acid in 150 ml of ethanol was refluxed for 18 hours. The solution is partially evaporated and dissolved in water. This solution was extracted with ether and the ether extracts were evaporated to give ethyl 2-thiazolacrylate.

II. 14,8 g ethyl-2-thiazolakrylátu se rozpustí ve 170 ml ethanolu a hydrogenuje při 40 °C a tlaku 3,5 kg/cm2 při použití 10% paládia na aktivním uhlí. Dostane se ethyl-2-thiazolpropionát.II. 14.8 g of ethyl 2-thiazolacrylate are dissolved in 170 ml of ethanol and hydrogenated at 40 ° C and 3.5 kg / cm 2 using 10% palladium on charcoal. Ethyl 2-thiazole propionate is obtained.

III. 14,2 g ethyl-2-thiopropionátu a 5,9 g ethylformíátu se přidává během 2 1/4 hodiny к míchané směsi 1,8 g sodíku ve tvaru drátu a 65 ml suchého etheru, za chlazení ledovou lázní. Směs se míchá 21 hodin při teplotě místnosti, odpaří do sucha a zbytek se zpracovává s 5,8 g thiomočoviny a 60 ml ethanolu a vaří pod zpětným chladičem 9 hodin. Pevný produk se získá postupem podle příkladu 5.1. a poskytne 5-(2-thiazolmethyl)-2-thiouracil o teplotě tání 275 až 280 °C (rozklad), (kyselina octová).III. 14.2 g of ethyl 2-thiopropionate and 5.9 g of ethyl formate are added over 2 1/4 hours to a stirred mixture of 1.8 g of wire-shaped sodium and 65 ml of dry ether, while cooling with an ice bath. The mixture is stirred at room temperature for 21 hours, evaporated to dryness and the residue is treated with 5.8 g of thiourea and 60 ml of ethanol and refluxed for 9 hours. The solid product was obtained as in Example 5.1. to give 5- (2-thiazolmethyl) -2-thiouracil, m.p. 275 DEG-280 DEG C. (decomposition), (acetic acid).

IV. Roztok 4,8 g 5-(2-thiazolmethyl)-2-thiouracilu, 3 g methyljodidu a. .0,9 g hydroxidu sodného v 75 ml vody a 150 ml ethanolu se míchá 30 minut při 70 °G. Pevný produkt se získá postupem podle příkladu 5,11. a poskytne 5-(2-thiazolmethylj-2-methylthio-4-pyrimidon o teplotě tání 181 až 182,5 °C (ethanol).IV. A solution of 4.8 g of 5- (2-thiazolmethyl) -2-thiouracil, 3 g of methyl iodide and 0.9 g of sodium hydroxide in 75 ml of water and 150 ml of ethanol is stirred for 30 minutes at 70 ° C. The solid product was obtained as in Example 5.11. to give 5- (2-thiazolomethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone, m.p. 181-182.5 ° C (ethanol).

V. Směs 1,4 g 5-(2-thiazolmethyl)-2-methylthia-4-pyrimidonu a 1,0 g 2- (5-methy 1-V. A mixture of 1.4 g of 5- (2-thiazolmethyl) -2-methylthia-4-pyrimidone and 1.0 g of 2- (5-methyl-

-é-imidazolylmethylthio) ethy laminu se zahřívá na 145 až 150 °C 6 hodin. Chladný zbytek se trituruje horkou vodou a zpracuje se zředěným ethanolickým roztokem chlorovodíku. Dostane se titulní sloučenina o teplotě tání 208 až 211 °C (ethanol a voda).The ε-imidazolylmethylthio) ethylamine was heated at 145-150 ° C for 6 hours. The cold residue was triturated with hot water and treated with dilute ethanolic hydrogen chloride solution. 208 DEG-211 DEG C. (ethanol and water).

Příklad 9Example 9

Trihydrobromid 2-[2-(2-thiazolylmethylthio) ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu2- [2- (2-Thiazolylmethylthio) ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrobromide

1,74 g 5-(3-pyridylmethyl )-2-methylthio-4-pyrimidonu se nechá reagovat s 1,30 g 2- (2-thiazolylmethy lthio) ethylaminu podle postupu z příkladu 2. Reakční směs se trituruje horkou vodou a zpracuje se zředěnou kyselinou bromovodíkovou na titulní sloučeninu o teplotě tání 229 až 233,5 °C (methanol a voda).1.74 g of 5- (3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone was treated with 1.30 g of 2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamine according to the procedure of Example 2. The reaction mixture was triturated with hot water and worked up. Dilute hydrobromic acid to the title compound, m.p. 229-233.5 ° C (methanol and water).

Příklad 10Example 10

Trihydrobromid 2-(2-(3-brom-2-pyridylmethy lthio) ethylamino )-5-( 3-pyridy lmeťhy 1) -4-pyr imidonu2- (2- (3-Bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamino) -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrobromide

1,27 g 5-(3-pyridylmethyl )-2-methylthio-4-pyriniídonu se nechá reagovat s 1,35 g 2- (3-brom-2-pyridyImethylthio Jethylaminu podle postupu popsaného v příkladě 2. Reakční směs se trituruje s horkou vodou a zpracuje se zředěnou kyselinou bromovodíkovou na titulní sloučeninu o teplotě tání 217 až 220,5 °C (methanol).1.27 g of 5- (3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyridinone were treated with 1.35 g of 2- (3-bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamine according to the procedure described in Example 2. The reaction mixture was triturated with hot water and treated with dilute hydrobromic acid to give the title compound, m.p. 217-220.5 ° C (methanol).

Analýza pro CieHieBrN5OS.3HBr vypočteno:Analysis for C 18 H 18 BrN 5 OS 3 HBr calculated:

C: 32,0, H: 3,1, N: 10,4, S: 4,8, Br: 47,4 %, nalezeno:C: 32.0, H: 3.1, N: 10.4, S: 4.8, Br: 47.4%, found:

C: 32,1, H: 3,2, N: 10,2, S: 4,5, Br: 47,5 %.C: 32.1, H: 3.2, N: 10.2, S: 4.5, Br: 47.5%.

Příklad 11Example 11

Náhrada 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethy laminu v postupu popsaném v příkladě 6 zaReplacing 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine in the procedure described in Example 6 with

a) 2- (3-methoxy-2-pyridylmethylthio)ethylamin,(a) 2- (3-methoxy-2-pyridylmethylthio) ethylamine;

b) 2- (3-chlor-2-pyridylmethylthio ] ethylamin,(b) 2- (3-chloro-2-pyridylmethylthio) ethylamine;

c) 2- (3-f luor-2-pyridylmethylthio)ethylamin ac) 2- (3-fluoro-2-pyridylmethylthio) ethylamine a

d) 2- (3-jód-2-pyrídylmethylthio)- ethylamin vede к výroběd) 2- (3-Iodo-2-pyridylmethylthio) -ethylamine leads to production

a) 2-(2-( 3-methoxy-2-pyridylmethylthio) ethylamino]-5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimídonu o teplotě tání 155 až 156,5 °C,(a) 2- (2- (3-methoxy-2-pyridylmethylthio) ethylamino) -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidine, m.p. 155-156.5 ° C;

b) 2-[2-(3-chlor-2-pyridylmethylthioi)ethylamino] -5- (3-pyrídylmethyl) -4pyrimidonu o teplotě tání 134 až 135,5 stupňů Celsia,(b) 2- [2- (3-chloro-2-pyridylmethylthio) ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 134-135.5 degrees Celsius;

c) 2-[2- (3-f luor-2-pyridylmethy lthio )ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrlmidonu o teplotě tání 107,5 až 109,5 stupňů Celsia ac) 2- [2- (3-fluoro-2-pyridylmethylthio) ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 107.5-109.5 degrees Celsius; and

d) 2-(2-( 3-jód-2-pyridylmethylthlo) ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu o teplotě tání 118 až 125,5 stupňů Celsia.d) 2- (2- (3-iodo-2-pyridylmethylthlo) ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 118-125.5 ° C.

Příklad 12Example 12

I. Reakce 2-chlor-3-nitropyridlnu s diethylesterem kyseliny 2-(2-kyanoethyl)malonové a hydridem sodným v tetrahydrofuranu poskytne l-(3-nitro-2-pyridyl)-l,l-bis(karbethoxy)butyronitril o teplotě táníI. Reaction of 2-chloro-3-nitropyridine with 2- (2-cyanoethyl) malonic acid diethyl ester and sodium hydride in tetrahydrofuran affords 1- (3-nitro-2-pyridyl) -1,1-bis (carbethoxy) butyronitrile at a temperature thaw

93,5 až 94,5 °C, který po alkalické hydrolýze a okyselení poskytne hydrochlorid 2-(3-kyanopropyl)-3-nitropyridinu o teplotě tání 142 až 145,5 °C. Redukcí vodíkem v přítomnosti paládia na aktivním uhlí se získá 3-amino-2-(3-kyanopropyl) pyridin a jeho zpracováním s dusitanem sodným a kyselinou sírovou a potom zahříváním к varu se dostane 2-(3-kyanopropyl)-3-liydroxypyridin.93.5 to 94.5 ° C, which, after alkaline hydrolysis and acidification, gives 2- (3-cyanopropyl) -3-nitropyridine hydrochloride, m.p. 142-145.5 ° C. Reduction with hydrogen in the presence of palladium on charcoal gives 3-amino-2- (3-cyanopropyl) pyridine and treatment with sodium nitrite and sulfuric acid and then heating to boiling affords 2- (3-cyanopropyl) -3-liydroxypyridine.

Alkylací methyljodldem a ethoxidem sodným v dimethylsulfoxidu a potom redukcí lithiumaluminiumhydridem se získá 4-(3-inethoxy-2-pyridyl) butylamin. Alkylací ethyljOdídem a ethoxidem sodným v dimethylsulfoxidu a potom redukcí lithiumaluminiumhydridem se dostane 4-(3-ethoxy-2-pyridyl) butylamin. Redukcí 3-amino-2-(3-kyanopropyl) pyridinu lithiumalumimumhydridem se dostane 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamin. Diazotací 4-(3-amino-2-pyridyl)butylaminu při pH 1 a zpracováním s chloridem nebo bromidem mědným se získá 4-(3-chlor-2-pyridyl) butylamin nebo 4-(3-broin-2-pyridyl) butylamin.Alkylation with methyl iodide and sodium ethoxide in dimethylsulfoxide and then reduction with lithium aluminum hydride affords 4- (3-inethoxy-2-pyridyl) butylamine. Alkylation with ethyl iodide and sodium ethoxide in dimethylsulfoxide and then reduction with lithium aluminum hydride affords 4- (3-ethoxy-2-pyridyl) butylamine. Reduction of 3-amino-2- (3-cyanopropyl) pyridine with lithium aluminum hydride affords 4- (3-amino-2-pyridyl) butylamine. Diazotization of 4- (3-amino-2-pyridyl) butylamine at pH 1 and treatment with cuprous chloride or bromide affords 4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamine or 4- (3-broin-2-pyridyl) butylamine .

II. Náhrada 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylaminu v postupu popsaném v příkladě 6 zaII. Replacement of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine in the procedure described in Example 6 with

a) 4- (5-methy 1-4-imidazolyl) butylamin,(a) 4- (5-methyl-4-imidazolyl) butylamine;

b) 4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylamin,(b) 4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylamine;

c) 4-(3-ethoxy-2-pyridyl) butylamin,(c) 4- (3-ethoxy-2-pyridyl) butylamine;

d) 4- (3-chlor-2-pyridyl) butylamin ad) 4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamine a

e) 4- (3-brom-2-pyridyl) butylamin vede к výroběe) 4- (3-bromo-2-pyridyl) butylamine leads to production

a) 2-[4- (5-methyl-4-imidazolyl) butylamino )-5-( 3-pyridylmethyl) -4-pyrimi donu izolovanému jako trihydrochlorid o teplotě tání 242 až 246 °C,(a) 2- [4- (5-methyl-4-imidazolyl) butylamino) -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone isolated as trihydrochloride, m.p. 242-246 ° C;

b) 2-[4-(3-methoxy-2-pyrídyl)butyl-b) 2- [4- (3-methoxy-2-pyridyl) butyl-

3 9'9 5 amjiíio] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu o teplotě tání 117 až 118 °C,3,9'-5-amino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 117-118 ° C;

c) . 2-(4-( 3-ethoxy-2-pyridy 1) butylamino ] -c). 2- (4- (3-ethoxy-2-pyridyl) butylamino] -

-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 135 až 136 °C,-5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 135-136 ° C;

d) 2- [ 4- (3-cIhor-2-pyridy! ) butylaminoj-5-(3-pyridylmethyl )-4-p.yrimidonu o teplotě tání 146 až 147,5 °C ad) 2- [4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 146-147.5 ° C; and

e) 2-(4-( 3-brom-2-pуyřdyi) butylamino ] -5- (3-pyridylmethyl ) -4-pyrimidon.u o teplotě tání 159 až 162 °C.e) 2- (4- (3-bromo-2-pyridyl) butylamino) -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 159-162 ° C.

Příklad 13Example 13

I. Směs 48 g pyridm-3-karboxaldehydu.I. A mixture of 48 g of pyridine-3-carboxaldehyde.

g ethylacetoacetátu, 4,8 g 40% vodného roztoku octanu píperidinu a 2,48 g 5% 1 paládia na aktivním uhlí - (50% vlhkost) se hydrogenuje zn tlaku 687 kPa při teplotě 30 °C po dobu 22 hodin. Směs se zředí etherem, ' filtruje- a filtrát odpaří a destiluje za sníženého- tlaku, čímž se získá ethyl-[2-(3-pyridylmethyl jacetoacetát] - o teplotě varu 146 °C/133 Pa. Tento -ester - se vaří pod zpětným- - chladičem' s thiomočovinou a eth oxidem sodným' v ethanolu a potom okyselí, čímž - se dostane 5-(3-pyridylmethyl )-6-methyl-2--hiouracil o teplotě tání 328 až 331 °C.g of ethyl acetoacetate, 4.8 g of a 40% aqueous solution of piperidine acetate, and 2.48 g of 5% 1 palladium on charcoal (50% humidity) are hydrogenated at 687 kPa at 30 ° C for 22 hours. The mixture was diluted with ether, filtered, and the filtrate was evaporated and distilled under reduced pressure to give ethyl 2- (3-pyridylmethyl jacetoacetate) - b.p. 146 DEG C./0.1 mbar. reflux with thiourea and eth sodium sodium in ethanol and then acidified to give 5- (3-pyridylmethyl) -6-methyl-2-hiouracil, m.p. 328-331 ° C.

II. Zpracováním S-^-pyridylmeehyl)^-methyl-2-thiouracilu s - methyljodidem a ethoxidem sodným v ethanolu při teplotě 0 stupňů Celsia, potom okyselením se dostane 2-met:hylthio-5- (3-pyridylmethyl) -6-methyl-4-pyrimidon o teplotě tání - 208 - až 211 stupňů -Celsia.II. Treatment S - ^ - pyridylmeehyl) ^ - methyl-2-thiouracil with - methyl iodide and sodium ethoxide in ethanol at 0 ° C, followed by acidification gave 2-methyl hylthio-5- (3-pyridylmethyl) -6-methyl- 4-pyrimidone, m.p. 208-211 ° C.

III. Sloučením 2-methylthic-5-( 3-pyridylmethyl )-6-methyl-4-pyrimidonu při - 160 - až 170 °C sIII. Combining 2-methylthic-5- (3-pyridylmethyl) -6-methyl-4-pyrimidone at - 160 - 170 ° C with

a) 2 (2-thiazolylmethylthio) ethylaminema) 2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamine

b) 2- (3-broIm-2-)уriddlmethyllhio)ethyla'miňem se získáb) 2- (3-bromo-2-) pyridylmethylthio) ethylamine gives:

a) 2-(2-( 2^-;hia;^¢^il^l]^—эttΊy^lt]^i<i)ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl)-6-methyl-4-pyrimidon o- teplotě tání 118 - až - 121 stupňů Celsia,a) 2- (2- (2- (2-methyl-2-methyl-2-methyl-4-pyridyl) -4-methyl) -6- (3-pyridylmethyl) -6-methyl-4-pyrimidone with a melting point of 118 - 121 degrees Celsius,

b) 2-(2-( 3-brom-2--уridylmethyllhio.)ethylamino ] -5- (3-pyгidylmethyl) -6-methyl-4-pyrimidon o - teplotě tání 159 až 162 °C.b) 2- (2- (3-bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamino) -5- (3-pyridylmethyl) -6-methyl-4-pyrimidone, m.p. 159-162 ° C.

c) Zpaacováním г-теШуНЫо^ (3-pyr-dylmethyl )-6-methyl-4-pyrimidonu s 2-(5-methyl-4-imidazdylmethylthio) ethylaminem při teplotě zpětného toku pyridinu po dobu 25 hodin, potom odpařením a chromatografickým čištěním zbytku na silika- gelu (eluce s chloroformem a methanolem v- poměru 5 : 1) se dostane 2-[2-(5-methyl-4--midazoiylm'ethylthio) ethylamino] -5- '(3-pyridylnnerlh^y)-б-теС^Л-руппшкт o teplotě tání 128 až 131 °C.(c) Treatment of 5-methyl-6-methyl-6-methyl-4-pyrimidone with 2- (5-methyl-4-imidazdylmethylthio) ethylamine at reflux temperature for 25 hours, followed by evaporation and chromatographic purification residue on silica gel (elution with 5: 1 chloroform: methanol) affords 2- [2- (5-methyl-4-midazolinylmethylthio) ethylamino] -5- (3-pyridylnitrile) mp 128-131 ° C.

Příklad 14Example 14

Trihy dr o^l^lorid 2-(2- ( 5-methyl-4-imidazoiylmethylthic) - ethylamino ] -5- (3-chino^ш^уУ ) М-руги^теTri (2- (2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthic) -ethylamino) -5- (3-quinolin-4-ylamino) -thi) fluoride)

I Roztok 63,71 g kyseliny 3-^^i-nOlinakrylové a- 25 ml koncentrované kyseliny sírové ve 350 ml ethanolu se vaří při teplotě zpětného toku 18 - hodin. Získaný - - produkt se zpracuje postupem popsaným v příkladě 8 I. a poskytne ethyl-3-chinclmaknylvt - o teplotě tání 86,5 až 88- °C (z -ethanolu a vody).A solution of 63.71 g of 3- (4-aminoacrylic acid) and 25 ml of concentrated sulfuric acid in 350 ml of ethanol is refluxed for 18 hours. The product obtained is worked up as described in Example 8 I. to give ethyl 3-quinolinylmethyl, m.p. 86.5-88 ° C (from ethanol and water).

Analýza pro C14H15NO2 vypočteno:Analysis for C14H15NO2 calculated:

C: 73,8, H: 5,8, N: - 6,0 %, nalezeno:C: 73.8, H: 5.8, N: - 6.0%, found:

C :74,0, H: 5,8, N: 6,2 -%.C: 74.0, H: 5.8, N: 6.2 -%.

II. 51,68 g 3-chindmacetátu se rozpustí ve 170 ml ethanolu a hydrogenuje ' při teplotě 37 °C a tlaku 350' kPa za- použití 10·% paládia ňa - aktivním- uhlí. - Dostane - se ethyl-3-chmolinуropicnát.II. 51.68 g of 3-quindmacetate are dissolved in 170 ml of ethanol and hydrogenated at 37 ° C and 350 kPa pressure using 10% palladium on charcoal. Ethyl 3-quinolino-nitrate is obtained.

III. 47,99 - g - ethyl-3-chinclinуncpicnátu aIII. 47.99 g - ethyl 3-quinclinone piperate a

16,3 g ethylfOTmiátu se přidává ' - během.' 3 hodin k míchanému roztoku 4,8 g sodíku ve tvaru drátu, ve 150 ml suchého etheru, 01chlazenému na ledové lázni. Směs se míchá 20 hodin při - teplotě - místnosti, odpaří do sucha a na zbytek - se působí 15,9 g thiomočoviny a - 130 ml - - ethanolu při teplotě zpětného toku po- dobu 7 hodin. Směs - se odpaří - do' - sucha- a zbytek se rozpustí ve vodě a přidává se - kyselina octová do- hodnoty - pH 4. Směs se zfiltruje a dostane- se 5(-3-chinolшm,ethyl--2-thinarУlyl - o - teplotě tání 281 až 286 °C za rozkladu (z kyseliny octové a vody).16.3 g of ethyl phosphate are added during the course of the process. 3 hours to a stirred solution of 4.8 g of wire-shaped sodium in 150 ml of dry ether, cooled in an ice bath. The mixture is stirred at room temperature for 20 hours, evaporated to dryness and the residue is treated with 15.9 g of thiourea and 130 ml of ethanol at reflux for 7 hours. The mixture is evaporated to dryness and the residue is dissolved in water and acetic acid is added to pH 4. The mixture is filtered to give 5- (3-quinolyl, ethyl-2-thinarlyl) mp 281-286 ° C dec. (from acetic acid and water).

IV. Roztok 17,51 --g 5-(3-chindin.methyl)-2-thiourácylu, 9,2 g - methyliodidu a 5,4 g hydroxidu - sodného - ve - -200 ml vody a 200 ml ethanolu se míchá při 75 °C 1- - hodinu, уctcm ochladí a přidává kyselina octová do hodnoty pH -4. Dostane se - 5-(3-chino- lшшethyl)-2-methylthic-4-уyriImdcn o teplotě tání 215,5 až 218 °C (z ethanolu).IV. A solution of 17.51 g of 5- (3-quindinomethyl) -2-thiirryl, 9.2 g of methylliodide and 5.4 g of sodium hydroxide in -200 ml of water and 200 ml of ethanol is stirred at 75 ° C. ° C for 1- hour, cooled to 0 ° C and added acetic acid to pH -4. There was obtained 5- (3-quinol-ethyl) -2-methylthi-4-yrimidine, m.p. 215.5-218 ° C (from ethanol).

V. Promíchaná směs - 2,1 g - 5-(3-chindinшethyl)-2-methylthio-4-уyrimidonu a 1,3 g 2- (5-methyl-4-imidazdylmethy Ithio) ethylami-nu se zahřívá na teplotu 150 až 155 °C 6 hodin. Studená směs se trituruje s horkou vodou a zpracuje se zředěným ethandickým roztokem kyseliny chlcrcvcdíkové na titulní sloučeninu o teplotě tání 184 až 189 °C (z ethandu a vody).V. Stir a mixture of - 2.1 g of 5- (3-quindinomethyl) -2-methylthio-4-furimidone and 1.3 g of 2- (5-methyl-4-imidazdylmethylthio) ethylamine was heated to 150 ° C. to 155 ° C for 6 hours. The cold mixture was triturated with hot water and treated with dilute ethaned hydrochloric acid to give the title compound, m.p. 184-189 ° C (from ethaned and water).

Příklad 15Example 15

Trlhydrochlorid 2- [ 2- (2-triazolylmethylthio) ethylamino ] -5- (3-chinoIylmethyl) -4-pyrímidonu2- [2- (2-Triazolylmethylthio) ethylamino] -5- (3-quinolylmethyl) -4-pyrimidone, hydrochloride

Promíchaná směs 2,0 g 5-(3-chinolinmethyl)-2-mlethyl'thio-4-pyrimidonu a 1,2 g 2-(2-thiazolylmethylthiojethylaminu se zahřívá na. teplotu 145 °C 4 hodiny. Po ochlazení se zbytek trituruje horkou vodou a zpracuje se zředěným ethanolickým roztokem na titulní sloučeninu o teplotě tání 217,5 až 221,5 °C (z ethanolu a vody).The stirred mixture of 2.0 g of 5- (3-quinolinomethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone and 1.2 g of 2- (2-thiazolylmethylthiojethylamine) was heated at 145 ° C for 4 hours. hot water and treated with dilute ethanolic solution to give the title compound, m.p. 217.5-221.5 ° C (from ethanol and water).

Analýza pro C20H19N5OS2.3HCI: vypočteno:Analysis for C20H19N5OS2.3HCl: calculated:

C: 46,3, H: 4,3, N: 13,5, S: 12,4, Cl: 20,5 %, nalezeno:C: 46.3, H: 4.3, N: 13.5, S: 12.4, Cl: 20.5%, found:

C: 45,9, H: 4,3, N: 13,3, S: 12,2, Cl: 19,7 °/o.C: 45.9, H: 4.3, N: 13.3, S: 12.2, Cl: 19.7 ° / o.

Výchozí látky se mohou dostat z odpovídajících heterocyklických karboxaldehydů kondenzací s kyselinou malonovou a potom hydrogenací a esterifikací.The starting materials can be obtained from the corresponding heterocyclic carboxaldehydes by condensation with malonic acid and then by hydrogenation and esterification.

Příklad 16Example 16

I. Kyselina 2-{6-methyl-3-pyridyl)akrylová o teplotě tání 213 až 215,5 °C se vyrobí kondenzací 6-methylpyridin-2-karboxaldehydu s kyselinou malonovou v pyridinu s píperidinem, jako katalyzátorem, a převede se na odpovídající ethylester o teplotě tání 36 áž 37 °C, který redukcí poskytne ve formě oleje ethyl-[3-(6-methyl-3-pyridyljpropionát].I. 2- (6-Methyl-3-pyridyl) acrylic acid, m.p. 213 DEG-215.5 DEG C., is prepared by condensing 6-methylpyridine-2-carboxaldehyde with malonic acid in pyridine with piperidine as a catalyst, and converted to m.p. 36-37 ° C, which afforded ethyl [3- (6-methyl-3-pyridyl) propionate] as an oil.

II. Zpracováním ethyl-[3-(6-methyl-3-pyridyljpropionátu] se sodíkem a mravenčanem ethylnatým postupem podle příkladu 1. I. se dostane 5-(6-methyl-3-pyridylmeth.yl)-2-thiourácil o teplotě tání 240 až 241 stupňů Celsia, který se postupem podle příkladu 1. II. přemění na 5-[6-methyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon o teplotě tání 197 až 198,5 °C.II. Treatment of ethyl [3- (6-methyl-3-pyridyl) propionate] with sodium and ethyl formate according to the procedure of Example 1. I. yields 5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -2-thiourea, m.p. 240 The compound was converted to 5- [6-methyl-3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone, m.p. 197-198.5 ° C.

III. Zpracováním 5-(6-methyl-3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidonu sIII. Treatment of 5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone p

a) 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylaminem,(a) 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine;

b) 2-(2-thiazolylmethylthio)ethylamínem,(b) 2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamine;

c) 2- ( 3-brom-2-pyridylmethylth,io ] ethylaminem,(c) 2- (3-bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamine;

d) 4- (5-methyl-4-imidazoly 1) butylaminem,d) 4- (5-methyl-4-imidazolyl) butylamine,

e) 4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylaminem,(e) 4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylamine;

f) 4-(3-chlor-2-pyridyl)butylamlnein,(f) 4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamine;

g) 4- (2-pyridyl) butylaminem ag) 4- (2-pyridyl) butylamine;

h) 4- (3-ethoxy-2-pyridyl) butylaminem podle obecného postupu popsaného v příkladě 1. III. se získáh) 4- (3-ethoxy-2-pyridyl) butylamine according to the general procedure described in Example 1. III. is obtained

a) trihydrochlorid 2-[2-{5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino ] -5- (6-methyl-3-pyridylmetliyl)-4“pyrimidon o teplotě tání 210 až 214 °C,(a) 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, m.p. 210-214 ° C;

b) trihydrochlorid 2-[2-(2-thiazolylmethylthio) ethylamino]-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 187 až 190 °C,(b) 2- [2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamino] -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, m.p. 187-190 ° C;

c) trihydrochlorid 2-[2-(3-brom-2-pyridylmethylthio] ethylamino]-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 193 až 196 °C,(c) 2- [2- (3-bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamino] -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, m.p. 193-196 ° C;

d) trihydrochlorid 2-[4-(5-niethyl-4-imídaizolyl) buty lamino'] -5- (6-methyI-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 189 až 190 °C,(d) 2- [4- (5-methyl-4-imidazolisolyl) butylamino] -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, m.p. 189-190 ° C;

e) trihydrochlorid 2-[4-(3-methoxy-2-pyridyl) butylamino]-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 209 až 210 °C,(e) 2- [4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylamino] -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, m.p. 209-210 ° C;

f) 2-(4-(3-chlor-2-pyridyl) butylamino ] -5- (6-methyl-3-pyridylme thy 1) -4-pyrimidoň izolovaný jako volná báze o teplotě tání 132 až 133 °C,(f) 2- (4- (3-chloro-2-pyridyl) butylamino) -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidine isolated as the free base, m.p. 132-133 ° C;

g) 2-[4-(2-pyrídyI ]butylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl )-4-pyrimidon izolovaný jako volná báze o teplotě táníg) 2- [4- (2-pyridyl) butylamino] -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone isolated as the free base, m.p.

156,5 až 157,5 °C,156.5-157.5 ° C,

h) 2-[ 4-(3-ethoxy-2-pyridyl) butylamino] -5- (6-methyl-3-pyridy lmethyl) -4-pyrimidon izolovaný jako volná báze o teplotě tání 104 až 105 °C.h) 2- [4- (3-ethoxy-2-pyridyl) butylamino] -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone isolated as the free base, m.p. 104-105 ° C.

Příklad 17Example 17

I. Směs 111 g ethylformiátu a 108 g 2-butanonu se přidává po kapkách к míchané směsi 72 g hydridu sodného v oleji (50 % hmot./hmot.) a získaná směs se nechá stát přes noc. Potom se к ní přidá 69,5 g kyanoacetamidu, acetát piperidinu připravený vnesením piperidinu do 7 ml kyseliny octové a přidáváním vody (18 ml] dokud je směs bazická, a 400 ml vody a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny a nechá vychladnout. Směs se okyselí kyselinou octovou a pevná látka, která se vysrážela, se rekrystaluje z vodného ethanolu a dostane se 43,5 g 3-kyano-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridinu.I. A mixture of 111 g of ethyl formate and 108 g of 2-butanone was added dropwise to a stirred mixture of 72 g of sodium hydride in oil (50% w / w) and the resulting mixture was allowed to stand overnight. Then 69.5 g of cyanoacetamide, piperidine acetate prepared by introducing piperidine into 7 ml of acetic acid and adding water (18 ml) while the mixture is basic, and 400 ml of water are added thereto, and the resulting mixture is refluxed for 2 hours and allowed to cool. The mixture was acidified with acetic acid and the solid that precipitated was recrystallized from aqueous ethanol to give 43.5 g of 3-cyano-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridine.

II. Dobře promíchaná směs 42 g 3-kya- no-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridinu а 81 g chloridu fosforečného se zahřívá na teplotu 140 až 160 °C 2 hodiny. Oxychlorid fosforečný se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 500 g ledu a vody. Směs se upraví na pH 7 vodným roztokem hydroxidu sodného· a extrahuje petroletherem o teplotě varu 60 až 80 °C. Získá se 25,3 g 2-chlor-3-kyano-5,6-dimethylpyrldinu o teplotě tání 83 až 87 °C.II. A well mixed mixture of 42 g of 3-cyano-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridine and 81 g of phosphorus pentachloride was heated at 140-160 ° C for 2 hours. The phosphorus oxychloride was removed under reduced pressure and 500 g of ice and water were added to the residue. The mixture was adjusted to pH 7 with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with petroleum ether, b.p. 60-80 ° C. 25.3 g of 2-chloro-3-cyano-5,6-dimethylpyridine are obtained, m.p. 83-87 ° C.

III. Směs 21,5 g 2-chlor-3-kyano-5,6-dimethylpyridiňu, 24,0 g semikarbazidhydrochloridu, 42,3 g octanu sodného, 225 ml vody a 475 ml methanolu se hydrogenuje při tlaku 345 kPa a teplotě 50 °C za použití 5 g Raneyova niklu jako katalyzátoru. Směs se míchá s 750 ml vody a filtruje. Pevná sraženina se odfiltruje a suspenduje ve 130 ml vody, přidá 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá na 100 °C 1 hodinu. Ke směsi se přidá 120 ml formalinu (40 % hmot./hmot.) a vše se zahřívá na 100 °C další půl hodiny a potom nechá Ochladnout. Potom se. přidá 95 g octanu sodného a 250 ml vody a směs extrahuje etherem. Extrakty se promyjí 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a odpaří. Dostane se 13,24 g (60 proč.) 2-chlor-5,6-dimethyl-3-pyridinkarboxaldehydu o teplotě tání 69 až 70 °C.III. A mixture of 21.5 g of 2-chloro-3-cyano-5,6-dimethylpyridine, 24.0 g of semicarbazide hydrochloride, 42.3 g of sodium acetate, 225 ml of water and 475 ml of methanol is hydrogenated at 50 mbar and 50 ° C. using 5 g of Raney nickel as a catalyst. The mixture was stirred with 750 ml of water and filtered. The solid precipitate was filtered off and suspended in 130 ml of water, 70 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was heated at 100 ° C for 1 hour. 120 ml of formalin (40% w / w) were added to the mixture and heated to 100 ° C for an additional half hour and then allowed to cool. Then. 95 g of sodium acetate and 250 ml of water are added and the mixture is extracted with ether. The extracts were washed with 5% aqueous potassium carbonate solution and evaporated. 13.24 g (60%) of 2-chloro-5,6-dimethyl-3-pyridinecarboxaldehyde are obtained, m.p. 69-70 ° C.

IV. Směs 16,85 g 2-chlor-5,6-dimethyl-3-pyridinkarboxaldehydu, 11,45 g kyseliny malonové, 10 ml piperidinu a 100 ml pyridinu se vaří při zpětném toku 1 hodinu a odpaří na olej. Tento olej se rozpustí v 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem, přičemž extrakt se odloží. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se promyjí vodou a odpařením' se dostane 18,3 g (87 °/o) kyseliny 3-(2-chlor-5,6-dimethyl-3-pyridyl) akrylové o teplotě tání 150 až 158 °C. Tato ky-. selina se esterifikuje za použití ethanolu a kyseliny sírové, čímž se dostane ethylester o teplotě tání 85 až 88 °C.IV. A mixture of 16.85 g of 2-chloro-5,6-dimethyl-3-pyridinecarboxaldehyde, 11.45 g of malonic acid, 10 ml of piperidine and 100 ml of pyridine was refluxed for 1 hour and evaporated to an oil. This oil was dissolved in 2N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform to discard the extract. The aqueous phase was acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with water and evaporated to give 18.3 g (87%) of 3- (2-chloro-5,6-dimethyl-3-pyridyl) acrylic acid, m.p. 150-158 ° C. This ky-. seline was esterified using ethanol and sulfuric acid to give the ethyl ester, m.p. 85-88 ° C.

V. 32,7 g ethyl-[3-(2-chlor-5,6-dimethyl-3-pyridyl) akrylátu] v 500 ml ethanolu se hydrogenuje při 25 až 30 °C za tlaku 345 kPa za· použití 3 g 5% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se filtruje a filtrát odpaří na olej, který se rozdělí mezi chloroform a 2N kyselinu chlorovodíkovou. Vodná fáze se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chlo-. roformem. Chloroformové extrakty se odpaří a získá se 21,8 g (80 %) ethyl-[3-(5,6-dimethyl-3-pyridyl)propionátu] ve formě oleje.V. 32.7 g of ethyl [3- (2-chloro-5,6-dimethyl-3-pyridyl) acrylate] in 500 ml of ethanol are hydrogenated at 25-30 ° C under a pressure of 345 kPa using 3 g 5 % palladium on activated carbon catalyst. The mixture was filtered and the filtrate evaporated to an oil which was partitioned between chloroform and 2N hydrochloric acid. The aqueous phase was basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. roformem. The chloroform extracts were evaporated to give 21.8 g (80%) of ethyl [3- (5,6-dimethyl-3-pyridyl) propionate] as an oil.

VI. Reakcí ethyl-[3-(5,6-dimethyl-3-pyridyljpropionátu] s ethylformiátem a hydridem sodným v dimethoxyethanu podle obecného postupu z příkladu 14. III. se do stane 3-(5,6-dimethyl-3-pyridyl]-2-formylpropionát o teplotě tání 148 až 149 °C. Dodatečným zpracováním tohoto esteru s thiomočovinou a methyljodidem podle obecného postupu z příkladu 1. I. а II. se dostane 5- (5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidon a reakcí této· sloučeniny s 2- (3-brom-2-pyridylmiethy lthio Jethylaminem při 140 °C po dobu 6 hodin se dostane 2-[2-(3-brom-2-pyřidylmethylthio)ethylamino] -5- (5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu o· teplotě tání 105 až 107 °C.VI. Reaction of ethyl [3- (5,6-dimethyl-3-pyridyl) propionate] with ethyl formate and sodium hydride in dimethoxyethane according to the general procedure of Example 14. III yields 3- (5,6-dimethyl-3-pyridyl) - 148 DEG-149 DEG C. Subsequent treatment of this ester with thiourea and methyl iodide according to the general procedure of Example 1. I. and II gives 5- (5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl) -2- methylthio-4-pyrimidone and treatment of this compound with 2- (3-bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamine at 140 ° C for 6 hours affords 2- [2- (3-bromo-2-pyridylmethylthio) ethylamino] - 5- (5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 105-107 ° C.

Příklad 18Example 18

I. Směs 61,26 g 2-methoxy-5-kyanopyridinu, 76,4 g semikarbazidhydrochlorldu,I. A mixture of 61.26 g of 2-methoxy-5-cyanopyridine, 76.4 g of semicarbazide hydrochloride,

74,92 g octanu sodného, 1300 ml ethanolu a 400 ml vody se hydrogenuje při tlaku 345 kPa za použití 1,0 g Raneyova niklu jako katalyzátoru. Směs se odpaří na objem 500 ml, přidá se 1000 ml vody a směs se nechá stát při teplotě 0 °C přes noc. Směs se filtruje a pevná látka promyje vodou a rozpustí v 1000 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Ke směsi se přidá 450 ml roztoku formaldehydu (36 % hmot./obj.) a vše se vaří 15 minut, potom nechá zchladnout a přidá к roztoku 298,5 g octanu sodného v 900 ml vody. Získaná směs se třikrát extrahuje vždy 500 ml etheru a spojené extrakty se pečlivě promyjí vodným roztokem uhličitanu draselného, suší a odpaří. Dostane se 31,5 g (50 %) 6-methoxypyrldin-3-karboxaldehydu o teplotě tání 48 až 49 stupňů Celsia.74.92 g of sodium acetate, 1300 ml of ethanol and 400 ml of water are hydrogenated at 50 psi using 1.0 g of Raney nickel as a catalyst. The mixture was evaporated to a volume of 500 mL, 1000 mL of water was added and the mixture was allowed to stand at 0 ° C overnight. The mixture was filtered and the solid washed with water and dissolved in 1000 mL of 10% hydrochloric acid. 450 ml of formaldehyde solution (36% w / v) was added to the mixture and boiled for 15 minutes, then allowed to cool and added to a solution of 298.5 g of sodium acetate in 900 ml of water. The mixture is extracted three times with 500 ml of ether each time and the combined extracts are washed thoroughly with aqueous potassium carbonate solution, dried and evaporated. 31.5 g (50%) of 6-methoxypyridine-3-carboxaldehyde of melting point 48 DEG-49 DEG C. are obtained.

II. Směs 2,34 g 6-methoxypyridin-3-karboxaldehydu, 4,51 g monoethylmalonátu, 12 ml pyridinu a 6 kapek piperidinu se zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin a potom odpaří na olej. Ten se rozdělí mezi ether a zředěný vodný roztok amoniaku. Etherová vrstva se promyje vodou a odpaří na olej krystalující stáním. Získá se 2,8 g (79 %) ethyl- [ 3- (6-methoxy-3-pyridyl ] akrylátu] o teplotě tání 49 až 52 °C.II. A mixture of 2.34 g of 6-methoxypyridine-3-carboxaldehyde, 4.51 g of monoethyl malonate, 12 ml of pyridine and 6 drops of piperidine was refluxed for 5 hours and then evaporated to an oil. This was partitioned between ether and dilute aqueous ammonia solution. The ether layer was washed with water and evaporated to an oil crystallizing on standing. 2.8 g (79%) of ethyl [3- (6-methoxy-3-pyridyl) acrylate], m.p. 49-52 ° C, are obtained.

III. 32,33 g ethyl-[3-(6-méthoxy-3-pyridyl) akrylátu ve 160 ml ethanolu se hydrogenuje při tlaku 345 kPa za teploty 40 °C při použití 0,2 g 5% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se filtruje a filtrát odpaří, čímž se získá 32,74 gethyl-[3-(6-methoxy-3-pyridyl)propionátu] ve formě oleje.III. 32.33 g of ethyl [3- (6-methoxy-3-pyridyl) acrylate in 160 ml of ethanol is hydrogenated at 40 mbar at 40 ° C using 0.2 g of 5% palladium on activated carbon catalyst. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give 32.74 gethyl [3- (6-methoxy-3-pyridyl) propionate] as an oil.

IV. Směs 32,74 g ethyl-[3-(6-methoxy-3-pyridyljpropionátu] a 17,22 g ethylformiátu se přidává po kapkách po dobu 1 1/2 hodiny к míchané suspenzi 9,38 g 50% hydridu sodného v oleji, V 50 ml 1,2-dimethoxyethanu ochlazené na —2 °C, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a vylije na led. Směs se extrahuje etherem, který se odloží a vodná fáze upraví na pH 5 s 2N kyselinou sírovou. Vysráží se olej, ktejr rý krystaluje stáním. Dostane se 25,9 g (70%) ethyl[2-formyl-3-(6-methoxy-3-pyridyljpropionátu] o teplotě tání 91,5 až 94 stupňů Celsia. Vzorek rekrystal ováný z vodného ethanolu miá teplotu tání 93 až 94 °C.IV. A mixture of 32.74 g of ethyl [3- (6-methoxy-3-pyridyl) propionate] and 17.22 g of ethyl formate is added dropwise over 1 1/2 hours to a stirred suspension of 9.38 g of 50% sodium hydride in oil, In 50 ml of 1,2-dimethoxyethane cooled to -2 ° C, allowed to stand overnight at room temperature and poured onto ice, extracted with ether which was discarded and the aqueous phase adjusted to pH 5 with 2N sulfuric acid. The oil was crystallized on standing to give 25.9 g (70%) of ethyl [2-formyl-3- (6-methoxy-3-pyridyl) propionate], m.p. 91.5-94 degrees Celsius. ethanol has a melting point of 93-94 ° C.

Následujícím zpracováním tohoto esteru s thiomočovinou a methyljodidem podle obecného postupu popsaného v příkladěSubsequent treatment of this ester with thiourea and methyl iodide according to the general procedure described in the example

1.1. а II. poskytne 5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidon. Reakcí této sloučeniny při 140 °C po dobu 6 hodin s1.1. а II. to give 5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone. Reaction of this compound at 140 ° C for 6 hours s

a) 2- (5-methýl-4-imidazolylmethylthio) ethylaminem,(a) 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine;

b) 2-(2-thiazolylmethylthio) ethylaminem se získáb) 2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamine was obtained

a] trihydrochlorid 2-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthioi) ethylamino ] -5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu O teplotě tání 205 až 209 °C,a] 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride, m.p. 205 DEG-209 DEG C .;

b) 2-(2-( 2-thiazolylmethylthio) ethylamino ] -5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl )-4-pyrimidon o. teplotě tání 95 až 97 C.b) 2- (2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamino) -5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p.

Příklad 19Example 19

I. 20,8 g sodíku se rozpustí v 285 ml methanolu a přidá roztok 115,53 g 2-chlor-4-kyanoipyridinu ve směsi 850 ml methanolu a dioxanu v poměru 1 : 1. Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 1/2 hodiny a nechá ochladit. Směs se filtruje a objem filtrátu se sníží odpařeními na 200 ml, načež se přidá 400 ml vody. Pevná sraženina se odfiltruje ' a zísiká se 57,2 g (51 %) 2-methoxy-4-kyanopyridinu o teplotě tání 93 až 95,5 °C.I. 20.8 g of sodium are dissolved in 285 ml of methanol and a solution of 115.53 g of 2-chloro-4-cyanoipyridine in a mixture of 850 ml of methanol and dioxane in a ratio of 1: 1 is added. 2 hours and allow to cool. The mixture was filtered and the filtrate volume was reduced by evaporation to 200 mL, followed by 400 mL of water. The solid precipitate was collected by filtration to give 57.2 g (51%) of 2-methoxy-4-cyanopyridine, m.p. 93-95.5 ° C.

II. Směs 57,2 g 2-methoxy-4-kyanopyridinu, 71,25 g semikarbazidhydrochloridu, 69,86 g octanu sodného, 1200 ml ethanolu a 370 ml vody se hydrógehuje při tlaku 345 kPa za použití 1,0 g Raneyova niklu jaká katalyzátoru. Směs se odpaří na objem 450 ml, přidá 900 ml vody a směs se nechá stát při teplotě 0 °C přes noc. Směs se potom filtruje, pevná látka promyje vodou a rozpustí v 950 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. К získané směsi se přidá 420 ml roztoku formaldehydu (36 % hmot./obj.), směs se vaří 30 minut, potom se nechá vychladnout а к roztoku přidá 280 g octanu sodného v 840 ml vody. Směs se třikrát extrahuje vždy 500 mil etheru a spojené extrakty pečlivě promyjí vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, suší a odpaří. Dostane se 20,53 g (35 %) 2-methoxypyridin-4-karboxaldehydu o teplotě tání 33 až 35 °C. Vzorek rekrystalovaný z petroletheru mlá teplotu tání 33 až 36 °C.II. A mixture of 2-methoxy-4-cyanopyridine (57.2 g), semicarbazide hydrochloride (71.25 g), sodium acetate (69.86 g), ethanol (1200 ml) and water (370 ml) was hydrogenated at 50 psi using 1.0 g of Raney nickel catalyst. The mixture was evaporated to a volume of 450 mL, 900 mL of water was added and the mixture was allowed to stand at 0 ° C overnight. The mixture was then filtered, the solid washed with water and dissolved in 950 ml of 10% hydrochloric acid. 420 ml of formaldehyde solution (36% w / v) was added to the obtained mixture, the mixture was boiled for 30 minutes, then allowed to cool and 280 g of sodium acetate in 840 ml of water was added to the solution. The mixture was extracted three times with 500 ml of ether each time and the combined extracts were washed thoroughly with aqueous potassium carbonate solution and water, dried and evaporated. 20.53 g (35%) of 2-methoxypyridine-4-carboxaldehyde are obtained, m.p. 33-35 ° C. A sample recrystallized from petroleum ether had a melting point of 33-36 ° C.

III. Náhradou 6-methóxypyridin-3-karbox- aldehydu za 2-miethoxypyridin-4-karboxaldehyd v obecném postupu popsaném! v příkladu 18. II. až IV. se dostane ethyl-[2-formy 1- (2-methoxy-4-pyridy 1) propionát ] ve formě oleje.III. By substituting 6-methoxy-pyridine-3-carboxaldehyde for 2-methoxy-pyridine-4-carboxaldehyde in the general procedure described in U.S. Pat. in Example 18. II. to IV. to give ethyl [2-form of 1- (2-methoxy-4-pyridyl) propionate] as an oil.

Následujícím zpracováním tohoto esteru s thiomočovinou a methyljodidem obecným postupem popsaným v příkladu 1. I. а II. se dostane 5-(2-methoxy-4-pyridylmethylj-2-methylthio-4-pyrimidon. Reakcí této sloučeniny při 140 °C po dobu 6 hodin sSubsequent treatment of this ester with thiourea and methyl iodide by the general procedure described in Example 1. I. and II. 5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone is obtained by reacting this compound at 140 ° C for 6 hours with

a] 2-(5-miethyl-4-imidazolylmethylthio)ethylaminěm,a] 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine,

b) 2-(2-thiazolylmethylthio) ethylaminem, se získáb) 2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamine is obtained

a) 2-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylamino] -5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 177 až 178 °C,(a) 2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 177-178 ° C;

b) 2- [ 2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamino ] -5- ( 2-methoxy-4-pyridy lmethyl) -4-pyrimidon o teplotě tání 105,5 až 106,5 stupňů Celsia.b) 2- [2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamino] -5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, m.p. 105.5-106.5 ° C.

P ř í к 1 a d 2 0Example 1 a d 2 0

I. Při náhradě kyseliny 3-chinolinakrylové za kyselinu 4-pyridazinylakrylovou při postupu popsaném v příkladu 14. I. а III. se dostane 5- (4-pyridazinylmethyl) -2-thiouracil, který se alkyluje methyljodidem postupem ž příkladu 14. IV. a dostane se 5-I. To replace 3-quinolinacrylic acid with 4-pyridazinylacrylic acid according to the procedure described in Example 14. I. а III. 5- (4-pyridazinylmethyl) -2-thiouracil was alkylated with methyl iodide according to Example 14. IV. and gets 5-

- (4-pyridazinylmethyl) -2-methy lthio-4-pyrimidon.- (4-pyridazinylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone.

II. Reakcí 5-(4-pyridazinylmethyl )-2-methylthio-4-pyrimidonu s 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylaminem při teplotě 140 °C po dobu 6 hodin se dostane 2-II. Reaction of 5- (4-pyridazinylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone with 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine at 140 ° C for 6 hours affords 2-

- [2- (5-methy 1-4-imidazolylmethy lthio) ethylamino]-5-(4-pyridazinylmethyl)-4-pyrimidon.[2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (4-pyridazinylmethyl) -4-pyrimidone.

Příklad 21Example 21

I. Nahradí-li se ethyl-[3-(4-pyrimidyl)propionátem] ethyl- [ 3-chinolinpropionát ] při obecném postupu popsaném v příkladu 14. III,, dostane se 5-(4-pyrimidylmethyl)-2-thiourácil, který se alkyluje methyljodidem podle postupu popsaného v příkladu 14. IV. Dostane se 5-(4-pyrimidylmethyl)-2-methylthlo-4-py rimi don,I. Replacing ethyl [3- (4-pyrimidyl) propionate] ethyl [3-quinolinepropionate] according to the general procedure described in Example 14. III, yielding 5- (4-pyrimidylmethyl) -2-thiourea, which is alkylated with methyl iodide according to the procedure described in Example 14. IV. 5- (4-Pyrimidylmethyl) -2-methylthlo-4-pyrimidine is obtained,

II. Reakcí 5-(4-pyrimidyImethyl)-2-methylthio-4-pyrimidonu s 2-(5-méthyl-4-imidazolylmeth.ylth.io)ethylaminem při 140 °C po dobu 6 hodin se dostane 2-[2-(5-methy 1-4-imidazolylmethylthio )ethylamino]-5- (4-pyrimidylmethyl)-4-pyrimidotn.II. Reaction of 5- (4-pyrimidylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidone with 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamine at 140 ° C for 6 hours affords 2- [2- (5) -methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -5- (4-pyrimidylmethyl) -4-pyrimidine.

Claims (5)

PŘEDMĚT VYNALEZUOBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby heterocyklických sloučenin obecného vzorce I kdeA process for the preparation of heterocyclic compounds of the general formula I wherein Het znamená 4-imidazolylový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-pyridylový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem nebo 2-thiazolylový kruh,Het is a 4-imidazolyl ring optionally substituted with a C1-C4 alkyl group, a 2-pyridyl ring optionally substituted with a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a halogen or 2-thiazolyl ring, Y znamená atom síry nebo methylenovou skupinu,Y represents a sulfur atom or a methylene group, Z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,Z represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group, Heť znamená zbytek pyridinu, thiofenu, thiazolu, oxazolu, isothiazolu, pyrimidinu nebo pyridazinu, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nakondenzovaný benzenový kruh, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se na isocytosin obecného vzorce II kdeHet 1 is a residue of pyridine, thiophene, thiazole, oxazole, isothiazole, pyrimidine or pyridazine, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or fused benzene ring, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that: The method according to claim 1, wherein the isocytosine of formula (II) wherein Z a Heť mají význam vymezený shora aZ and Het 'are as defined above and Q znamená alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylthioskupinu nebo halogen, působí aminem obecného vzorce IIIQ is C1-C4alkylthio, benzylthio or halogen, with an amine of formula III Het—CH2—Y—(CH2)2—NH2 (III), kdeHet — CH2 — Y— (CH2) 2 — NH2 (III) wherein Het a Y mají význam uvedený shora.Het and Y are as defined above. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde Heť značí 3-pyridylový kruh popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.2. The process of claim 1, wherein the starting compound of formula (II) wherein Het1 is a 3-pyridyl ring optionally substituted with C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde Het značí 2-pyridylový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.3. A process according to claim 1 or 2, wherein Het is a 2-pyridyl ring optionally substituted with C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy. 4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde Q znamená methylthioskupinu.4. A process according to any one of claims 1 to 3, wherein the starting compound of formula (II) wherein Q is methylthio is used. 5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle, jako pyridinu.5. A process according to any one of claims 1 to 4 wherein the reaction is carried out in a solvent such as pyridine.
CS768760A 1975-12-29 1976-12-29 Method of producing heterocyclic compounds CS203995B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5300175 1975-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203995B2 true CS203995B2 (en) 1981-03-31

Family

ID=10466233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS768760A CS203995B2 (en) 1975-12-29 1976-12-29 Method of producing heterocyclic compounds

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS5283388A (en)
AR (1) AR222290A1 (en)
AT (1) AT360024B (en)
AU (1) AU508123B2 (en)
BE (1) BE849810A (en)
BG (1) BG29722A3 (en)
CA (1) CA1073458A (en)
CH (1) CH631981A5 (en)
CS (1) CS203995B2 (en)
DD (1) DD128588A5 (en)
DE (1) DE2658267A1 (en)
DK (1) DK587076A (en)
EG (1) EG12439A (en)
ES (1) ES454656A1 (en)
FI (1) FI62668C (en)
FR (1) FR2336935A1 (en)
GR (1) GR62441B (en)
HU (1) HU175171B (en)
IE (1) IE45082B1 (en)
IL (1) IL51040A (en)
IT (2) IT1124740B (en)
LU (1) LU76481A1 (en)
MW (1) MW5076A1 (en)
MX (1) MX5119E (en)
NL (1) NL7614538A (en)
NO (1) NO146396C (en)
NZ (1) NZ182759A (en)
OA (1) OA05526A (en)
PH (1) PH14723A (en)
PL (1) PL104376B1 (en)
PT (1) PT65949B (en)
RO (1) RO72475A (en)
SE (1) SE431544B (en)
SU (1) SU791235A3 (en)
YU (1) YU311676A (en)
ZA (1) ZA767198B (en)
ZM (1) ZM14376A1 (en)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ186511A (en) 1977-03-19 1980-11-14 Smith Kline French Lab 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones
IL56265A (en) * 1977-12-28 1982-08-31 Om Lab Sa Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor
IN151188B (en) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
US4539207A (en) * 1978-02-13 1985-09-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidine compounds
AU527202B2 (en) * 1978-04-11 1983-02-24 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-aminopyrimidones
ZA792607B (en) * 1978-05-30 1980-07-30 Smith Kline French Lab Nitro compounds
ZA793392B (en) * 1978-07-15 1980-08-27 Smith Kline French Lab Isoureas and isothioureas
US4374836A (en) 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
US4255428A (en) 1979-03-24 1981-03-10 Smith Kline & French Laboratories Limited 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones
JPS55133379A (en) * 1979-04-05 1980-10-17 Smith Kline French Lab Pyrimidone compound
EP0017680B1 (en) * 1979-04-11 1982-04-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS55145683A (en) * 1979-04-26 1980-11-13 Smith Kline French Lab Pyrimidone derivative
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them
US6417366B2 (en) * 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
IN146736B (en) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab

Also Published As

Publication number Publication date
SE7614620L (en) 1977-06-30
BG29722A3 (en) 1981-01-15
MW5076A1 (en) 1978-02-08
ZA767198B (en) 1977-11-30
IE45082B1 (en) 1982-06-16
NO764370L (en) 1977-06-30
DD128588A5 (en) 1977-11-30
NZ182759A (en) 1978-06-02
CA1073458A (en) 1980-03-11
YU311676A (en) 1983-01-21
CH631981A5 (en) 1982-09-15
PT65949A (en) 1977-01-01
PT65949B (en) 1978-06-15
PL104376B1 (en) 1979-08-31
ATA960876A (en) 1980-05-15
NO146396C (en) 1982-09-22
AU2097676A (en) 1978-07-06
FI62668B (en) 1982-10-29
IT7919107A0 (en) 1979-01-05
EG12439A (en) 1979-09-30
JPS5283388A (en) 1977-07-12
SU791235A3 (en) 1980-12-23
FR2336935A1 (en) 1977-07-29
GR62441B (en) 1979-04-12
IT1124740B (en) 1986-05-14
DE2658267A1 (en) 1977-07-07
JPS6129355B2 (en) 1986-07-05
AU508123B2 (en) 1980-03-13
FI763664A (en) 1977-06-30
RO72475A (en) 1982-10-26
ZM14376A1 (en) 1977-08-22
NO146396B (en) 1982-06-14
FI62668C (en) 1983-02-10
IE45082L (en) 1977-06-29
PH14723A (en) 1981-11-13
BE849810A (en) 1977-06-23
HU175171B (en) 1980-05-28
LU76481A1 (en) 1977-06-15
AR222290A1 (en) 1981-05-15
AT360024B (en) 1980-12-10
IL51040A (en) 1980-12-31
FR2336935B1 (en) 1980-03-21
IL51040A0 (en) 1977-02-28
NL7614538A (en) 1977-07-01
DK587076A (en) 1977-06-30
SE431544B (en) 1984-02-13
MX5119E (en) 1983-03-24
ES454656A1 (en) 1977-11-16
OA05526A (en) 1981-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS203995B2 (en) Method of producing heterocyclic compounds
DE69223734T2 (en) Condensed pyrimidine derivatives and their use as angiotensin II antagonists
JP2002537298A (en) Pyridine compounds and their pharmaceutical uses
EP0003677A2 (en) Pyrimidones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI61701B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV H2-HISTAMINANTAGONISTISKA 2-AMINO-4-PYRIMIDONDERIVAT
NO841168L (en) PROCEDURE FOR PREPARING PYRIMIDINE DERIVATIVES
US4523015A (en) Process and nitroaminopyrimidone intermediates for histamine H2 -antagonists
SU1232145A3 (en) Method of producing pyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof
US4227000A (en) Intermediates in the process for making histamine antagonists
AU2002247726B2 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and the use thereof in the pharmaceutical industry
CA2195444A1 (en) Thiopyridyl compounds for controlling helicobacter bacteria
CA1208215A (en) Pyrimidinone derivatives as histamine antagonists
IE911366A1 (en) Improved process for the synthesis of n-3-(1h-imidazol-1-yl)¹phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines
CA1206151A (en) Pyrimidone anti-ulcer agents
Brown et al. Isocytosine H2-receptor histamine antagonists II. Synthesis and evaluation of biological activity at histamine H1-and H2-receptors of 5-(heterocyclyl) methylisocytosines
CA1166253A (en) 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use
DE10238045A1 (en) 2-Thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmacy
CA1169862A (en) 1-aroyl-2-phenylamino-2-imidazolines, their preparation and drugs containing these compounds
JPS61236771A (en) Imidazolylalkylguanidine derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
CA1133481A (en) Process for making histamine antagonists
US4569996A (en) Process for preparing substituted pyrimidinones
NZ206853A (en) Pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof