CS203995B2 - Method of producing heterocyclic compounds - Google Patents

Method of producing heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
CS203995B2
CS203995B2 CS768760A CS876076A CS203995B2 CS 203995 B2 CS203995 B2 CS 203995B2 CS 768760 A CS768760 A CS 768760A CS 876076 A CS876076 A CS 876076A CS 203995 B2 CS203995 B2 CS 203995B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
pyrimidone
pyridylmethyl
mixture
pyridyl
Prior art date
Application number
CS768760A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas H Brown
Graham J Durant
Charon R Ganellin
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of CS203995B2 publication Critical patent/CS203995B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby heterocyklických sloučenin, které jsou farmaceuticky účinné.
Tento vynález se týká způsobu výroby farmaceuticky účinných sloučenin a farmaceutických směsí obsahujících tyto· sloučeniny. Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají znamenitý Hz-účinek působící proti · histaminu. Tyto sloučeniny mohou být ve formě adičních solí s kyselinami, ale pro zjednodušení budou všude · učiněny zmínky o původních sloučeninách. Hž-átky působící proti histaminu lze definovat jako sloučeniny, které blokují Hz-receptory histaminu. Tyto- Hz-receptory histaminu nejsou blokovány me-pyraminem a typickými „antihistaminy” (látky působící proti Hi-receptorům histaminu), ale jsou blokovány burimamidem [viz Black a kol: Nátuře, 236, 385 (1972)]. Hzlátky působící proti histaminu jsou vhodné jako inhibitory vylučování kyseliny žaludeční, jako prostředky účinné proti zánětům a jako prostředky účinkující na kardiovaskulární systém.
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu mají obecný vzorec I
kde
He-t znamená 4-imidazolylový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylem, 2-pyridylový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylem-, alkoxyskupinou s · 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxyskupinou, nebo halogenem s výhodou chlorem nebo bromem nebo 2-thiazolylový kruh,
Y znamená atom síry nebo methylenovou skupinu,
Z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu ,s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl.
Heť znamená zbytek pyridinu, thiofenu, thiazolu, oxazolu, ísothiazolu, pyrimidinu nebo pyridazinu, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nakondenzovaný benzenový kruh.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodně Het znamená 2-thiazolylový, 5-methyl-4-intídazolylový, 3-brom-2-pyridylový, 3-chlor-2-pyridylový nebo: 3-methoxy-2-pyridylový kruh.
Z s výhodou představuje atom vodíku.
Heť s výhodou znamená 2-thienylový, 2-pyrldylový, 3-pyridylový, 4-pyridylový nebo 2-thiazolylový kruh, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Nejvýhodnějším významem symbolu Heť je 3-pyridylový kruh.
V popisu tohoto vynálezu se výrazem „nižší alkyl” rozumí vždy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a výraz „nižší alkoxyskupina” znamená vždy alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se znázorňují a popisují jako 4-pyrimidonové a 4-thionóvé deriváty. Tyto deriváty jsou v rovnováze s odpovídajícími 6-onovými a 6-thionovými tautomery. Tyto sloučeniny jsou v menším rozsahu též ve formě merkaptoa hydroxytautomerů. Pyrimidinový kruh může být v těchto tautomerních formách:
Určité substituenty Het a Heť mohou být také v různých tautomerních formách a je třeba rozumět, že všechny tyto tautomerní formy spadají do rozsahu přítomného vynálezu. Do rozsahu tohoto vynálezu rovněž spadají hydráty sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné hydratované soli sloučenin obecného· vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu vyrábí tak, že se isocytosin obecného vzorce II
kde
Z a Heť mají význam vymezený u obecného vzorce I a
Q znamená alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylthioskupinu, halogen nebo jiné seskupení, které lze obvykle převést na aminoskupinu, působí aminem obecného vzorce III
Het—CHž—Y—(CH2)2—NHz (III), kde
Het a Y mají význam uvedený pod obecným' vzorcem I.
S výhodou se tato reakce provádí v nepřítomnosti rozpouštědla při zvýšené teplotě, například při 150 °C, nebo v přítomnosti rozpouštědla, jako při teplotě zpětného: toku pyridinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Z představuje vodík a Q značí nižší alkylthioskupinu vyjádřené obecným vzorcem, VI, se mohou vyrobit podle schématu 1:
Schéma 1 (Heť má význam vymezený u vzorce I, a znamená 0 až 4, Et značí ethyl a Alk představuje nižší alkyl)
HeťtCH^ CHzCHzCOzEt (IV)
D Ni.,HCO^Et
2) fh. i o močovina.
AlktflhAlog&ád nebo Alk yl sulfat
AlkS
Estery obecného vzorce IV se mohou vyrábět obecnými metodami známými v oboru, například sloučeniny lze vyrábět kondenzací aldehydu obecného vzorce
Heť—CHO kde
Heť má shora vymezený význam, s kyselinou malonovou v přítomnosti pyridinu a/nebo piperidinu, a hydrogenací a esterifikací produktu.
ZC0CH2C02Et N&OEt,
H2)a Heť alkylhaiojjenicí nebo
Sloučeniny obecného vzorce II, kde W znamená methylen., Z značí nižší alkyl a Q znamená nižší alkylthioskupinu, vyjádřené obecným vzorcem VII, lze vyrábět podle schématu 2:
Schéma 2 (Heť má význam vymezený u vzorce I, a znamená 0 až 4, Et značí ethyl, Hal značí chlor nebo brom a Alk představuje nižší alkyl}
CH^CHfeHeť
Z - COCHCOzEt ihiomoČoiriaá
Z
Η
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Q znamená halogen a W značí methylen vyjádřené obecným vzorcem IX, lze vyrábět podle schématu 3:
Schéma 3 (Heť a Z mají významy vymezené u vzorce I, a znamená 0 až 4, Et značí ethyl a Hal představuje chlor nebo brom)
CH^CH^Het
ZCOCHCO^i sodná. sú.í (VIII) z
gM&nicliri Z Z&.
H H '0
1) HCÍ, NaN02
2) CuzH&lz
(IX)
Aminy obecného vzorce III se mohou vyrobit metodami popsanými v britských patentových spisech 1 305 547 a 1 338 169 a v DOS 2 634 430 a 2 634 432.
H2-ůčttiek sloučenin obecného vzorce I působící proti histaminu je předveden na potlačení vylučování kyseliny žaludeční způsobeném histaminem z lumenu promývaného živným roztokem ze žaludku krys anéstetízovaných urethanem při intravenózní dávce 0,5 až 16 mikromolů na kilogram. Řada sloučenin podle vynálezu způsobuje alespoň 50% potlačení při tomto testu v dávce 1 až 10 mikromolů na kilogram.
Mnohé sloučeniny obecného vzorce I potlačují histaminem způsobenou kontrakci ilea morčete (Hi-účinek působící proti histaminu) od 105 molární dávky.
Farmaceutické směsi lze používat jako
Hz-prostředky působící proti histaminu. Hia Нг-prostředky působící proti histaminu se mohou vyrábět míšením sloučeniny obecného: vzorce I v bazické formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, s farmaceuticky vhodnou kyselinou a s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Příklad 1
Trihydrochlorid 2- [ 2- (5-methy 1-4-imidazoilylmethylthio) ethylamino ] -5- (4-pyridylmethyl ) -4-pyrimidonu
I. 43,45 g ethyl-β-(4-pyridyl)propionátu a
19,6 g ethylformiátu se přidává po dobu 6 hodin к míchanému roztoku 5,6 g sodíku ve tvaru drátu ve 150 ml suchého etheru za chlazení lázní z ledu a soli. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, odpaří do sucha a na zbytek se působí 18,65 g thiomočoviny a 130 ml ethanolu při teplotě zpětného toku 7 hodin. Směs se odpaří do1 sucha a zbytek rozpustí ve vodě. Pevný produkt se vysráží přidáváním ledové kyseliny octové až do pH 4. Bílá pevná látka se odfiltruje a promytím ethanolem se dostane 5- (4-pyridylmethyl) -2-thiouracil o teplotě tání 320 až 324 °C (rozklad).
II. Roztok 11,0 g 5-(4-pyridylmethyl)-2-thiouracilu, 7,2 g methyljodidu a 2,1 g hydroxidu sodného v 50 ml vody a 100 ml ethanolu sé míchá při 60 °C 30 minut, nechá ochladit a filtrací se dostane 5- (4-pyridylmethyl ) -2-methylthio-4-pyrimidon o teplotě tání 179 až 182 °C (ethanol).
III. Směs 5,9 g 5- (4-pyridylmethyl )-2-methylthio-4-pyrimidonu a 4,3 g 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylaminu se zahřívá na 145 až 150 °C 5 hodin a pak nechá zchladnout. Zbytek se trituruje vodou a zpracuje s ethanolickým roztokem chlorovodíku. Dostane se titulní sloučenina o teplotě tání 228 až 233 °C.
Příklad 2
Hemihydrát trihydrochloridu 2-[2- (2-thiazolylmethy lthio-) ethylamino ] -5- (4-pyridylmethyl) -4-pyrimi donu
Směs 1,55 g 5-(4-pyridylmethyl J-2-methylthio-4-pyrimldonu a 1,16 g 2-(2-thiazolylmethyltbiojethylaminu se zahřívá na 135 až 140 °C za častého míchání. Po ochlazení se reakční směs trituruje vodou, okyselí zředěným ethanolickým roztokem chlorovodíku, odpaří do sucha a zbytek se rekrystaluje z methanolu. Získá se titulní sloučenina o teplotě tání 190 až 195 °C.
P ř í к 1 a d 3
Dihydrochlorid 2-(2-( 3-bro'm-2-pyridylmethy lthio) ethylamino ] -5 - (4-py r i dy lme thyl ] -4-pyrimidonu
1,1 g 5-(4-pyridylmethyl )-2-methylthio-4-pyrimidonu se nechá reagovat s 1,15 g 2- (3-broni-2-pyridylme thyl thio) ethylaminu podle postupu z příkladu 2. Reakční směs se trituruje horkou vodou, okyselí zředěným ethanolickým roztokem chlorovodíku, odpaří do sucha a zbytek rekrystaluje z ethanolu. Dostane se sloučenina uvedená v nadpise tohoto příkladu o teplotě tání 211 až 215 °C (rozklad).
Příklad 4
Dihydrochlorid 2-(2-( 5-methyl-4-imidazolylmethylthio) -ethylamino ] -5- (2-thienylmethyl) -4-pyr imldonu
I. 33,3 g ethyl-2-thienylpropionátu, 14,1 g ethylformiátu a 4,2 g sodíku se nechají dohrotaady reagovat ve 120 ml etheru za chlazení lázní z ledu a soli. Ether se odstraní odpařením a zbytek se vaří pod zpětným chladičem s 13,8 g thiomočoviny a 100 ml ethanolu. Ethanol se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě. Přidá se kyselina octová, aby se vysrážel 5-(2-thienylmethyl)-2-thiouracil (38 %), teplota tání 212 až 215 °C (ethanol).
II. 4,5 g 5-(2-thienylmethyl)-2-thiouracilu se zahřívá na 65 °C se směsí 2,8 g methyljodidu, 0,8 g hydroxidu sodného, 75 ml vody a 150 ml ethanolu. Dostane se 5-(2-thienylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidon (89 %), teplota tání 170,5 až 171,5 °C (ethanol).
III. 1,43 g 5-(2-thienylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidonu a 1,03 g 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylaminu se zahřívá na 140 °C 6 hodin. Studený zbytek se promyje vodou a zpracuje se zředěným ethanolickým roztokem chlorovodíku, čímž se dostane ve 40% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 172 až 176 °C (ethanol a acetonitril).
Dihydrochlorid se nechá protéci kolonou naplněnou iontoměničem IRA 400, eluuje IN kyselinou bromovodíkovou a eluát odpaří do sucha. Rekrystalizací z ethanolu a acetonitrilu se dostane odpovídající dihydrobromid o teplotě tání 199 až 203 ‘‘C.
Příklad 5
Hemihydrát trihydrochloridu 2-[2-(5-methy 1-4-imidazolylmethylthio·) ethylamino·] -5- (2-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu
I. 19,24 g ethyly-(2-pyridyl)propionátu a
8,5 g ethylformiátu se přidává 1 3/4 hodiny к míchané směsi 2,5 g sodíku ve formě drátu a 80 ml suchého etheru, chlazené na lázni kysličníku uhličitého. Směs se míchá 21 hodin při teplotě místnosti, odpaří do sucha a zbytek se zpracovává s
8,2 g thiomočoviny a 70 ml ethanolu při teplotě zpětného toku 7 1/2 hodiny. Směs se odpaří do sucha a zbytek rozpustí ve vodě a potom se přidává ledová kyselina octová do pH 5. Bílá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a rekrystaluje z vody a kyseliny octové. Dostane se 5-(2-pyridylmethyl)-2-thio:uracil o teplotě tání 262 až 267 stupňů Celsia (rozklad].
II. Roztok 6,6 g 5-(2-pyridylmethyl]-2-thiouracilu, 4,3 g methyljodidu a 2,5 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody a 100 ml ethanolu se míchá při 70 °C 30 minut, nechá vychladnout a přidává se ledová kyselina octová do· pH 5. Roztok se částečně odpaří a ochladí v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a rekrystaluje z ethanolu. Získá se 5-(2-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon o teplotě tání 195 až 197,5 stupňů Celsia.
III. Směs 4,7 g 5-(2-pyridylmethyl)-2-methylthioi-4-pyrimidonu a 3,4 g 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethy laminu se zahřívá na 130 až 135 °C 7 hodin. Studený Zbytek se trituruje horkou vodou a zpracuje se zředěným ethanolickým. roztokem chlorovodíku, aby se získala titulní sloučenina o teplotě tání 207 až 210 °C (vodný ethanol ].
P ř í к 1 a d 6
Trihydrochlorid 2-(2-( 5-methyl-4-imidazolylmethylthio )ethylamino]-5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu
I. 38,9 g ethyl-/3-( 3-pyridyl Jpropionátu a 17,0 g ethylformíátu se přidává během 2 1/4 hodiny к míchané směsi 5,0 g sodíku ve tvaru drátu a 150 ml suchého etheru, ochlazeného v ledové lázni. Směs se míchá 22 hodiny při teplotě místnosti, odpaří do· sucha a na zbytek se působí 16,5 g thiomočoviny a 130 ml ethanolu při teplotě zpětného! toku 8 hodin. Směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve vodě a kyselina octová se přidává do pH 5. Dostane se 5-(3-pyridylmethyl)-2-thiouracil o teplotě tání 271 až 274 °C (rozklad), (kyselina octová a voda).
II. Roztok 11,0 g 5-(3-pyridylmethyl)-2-thiouracilu, 7,1 g methyljodidu a 4,2 g hydroxidu sodného ve 150 ml vody a 150 ml ethanolu se míchá při 65 °C 40 minut, nechá zchladnout a přidává se kyselina octová až do pH 5. Roztok se částečně odpaří, ochladí a filtruje. Získá se 5-(Зтруг1dylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon o' teplotě tání 247 až 249 °C (ethanol a kyselina octová).
III. Směs 6,55 g 5-(3-pyridylmethyl)-2methylthio-4-pyrimidonu a 4,8 g 2-(5-methy 1-4-imidazoiylmethylthio ] ethylaminu se zahřívá na 130 až 135 °C 7 hodin. Studená směs se trituruje horkou vodou a zpracuje se zředěným ethanolickým· roztokem chlorovodíku, aby se dostala titulní sloučenina o teplotě tání 237 až 241 °C (ethanol a voda).
Příklad Ί
Trihydrobromid 2- [ 2- (3-brom-2-pyridylmethylthioj ethy lamino] -5- (2-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu
Směs 1,5 g 5-(2-pyridylmethy]-2-methylthio-4-pyrimidonu a 1,6 g 2-(3-brom-2-pyridylmethylthio) ethy laminu se zahřívá na 130 °C 6 hodin. Po ochlazení se zbytek tri- . turuje horkou vodou a zpracuje se zředěnou kyselinou bromovodíkovou. Ve 44,5% výtěžku se dostane titulní sloučenina o teplotě tání 225 až 230 °C (rozklad), (methanol a voda).
Příklad 8
Trihydrochlorid 2-(2-( 5-methy 1-4-imidazolylmethylthio)ethylamino]-5-.(2-thiazolmethyl) -4-pyrimidonu
I. Roztok 26,76 g kyseliny 2-thiazolakrylové a 10 ml koncentrované kyseliny sírové ve 150 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem 18 hodin. Roztok, se částečně odpaří a rozpustí ve vodě. Tento roztok se extrahuje etherem a etherické extrakty se odpaří, aby se získal ethyl-2-thiazolakrylát.
II. 14,8 g ethyl-2-thiazolakrylátu se rozpustí ve 170 ml ethanolu a hydrogenuje při 40 °C a tlaku 3,5 kg/cm2 při použití 10% paládia na aktivním uhlí. Dostane se ethyl-2-thiazolpropionát.
III. 14,2 g ethyl-2-thiopropionátu a 5,9 g ethylformíátu se přidává během 2 1/4 hodiny к míchané směsi 1,8 g sodíku ve tvaru drátu a 65 ml suchého etheru, za chlazení ledovou lázní. Směs se míchá 21 hodin při teplotě místnosti, odpaří do sucha a zbytek se zpracovává s 5,8 g thiomočoviny a 60 ml ethanolu a vaří pod zpětným chladičem 9 hodin. Pevný produk se získá postupem podle příkladu 5.1. a poskytne 5-(2-thiazolmethyl)-2-thiouracil o teplotě tání 275 až 280 °C (rozklad), (kyselina octová).
IV. Roztok 4,8 g 5-(2-thiazolmethyl)-2-thiouracilu, 3 g methyljodidu a. .0,9 g hydroxidu sodného v 75 ml vody a 150 ml ethanolu se míchá 30 minut při 70 °G. Pevný produkt se získá postupem podle příkladu 5,11. a poskytne 5-(2-thiazolmethylj-2-methylthio-4-pyrimidon o teplotě tání 181 až 182,5 °C (ethanol).
V. Směs 1,4 g 5-(2-thiazolmethyl)-2-methylthia-4-pyrimidonu a 1,0 g 2- (5-methy 1-
-é-imidazolylmethylthio) ethy laminu se zahřívá na 145 až 150 °C 6 hodin. Chladný zbytek se trituruje horkou vodou a zpracuje se zředěným ethanolickým roztokem chlorovodíku. Dostane se titulní sloučenina o teplotě tání 208 až 211 °C (ethanol a voda).
Příklad 9
Trihydrobromid 2-[2-(2-thiazolylmethylthio) ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu
1,74 g 5-(3-pyridylmethyl )-2-methylthio-4-pyrimidonu se nechá reagovat s 1,30 g 2- (2-thiazolylmethy lthio) ethylaminu podle postupu z příkladu 2. Reakční směs se trituruje horkou vodou a zpracuje se zředěnou kyselinou bromovodíkovou na titulní sloučeninu o teplotě tání 229 až 233,5 °C (methanol a voda).
Příklad 10
Trihydrobromid 2-(2-(3-brom-2-pyridylmethy lthio) ethylamino )-5-( 3-pyridy lmeťhy 1) -4-pyr imidonu
1,27 g 5-(3-pyridylmethyl )-2-methylthio-4-pyriniídonu se nechá reagovat s 1,35 g 2- (3-brom-2-pyridyImethylthio Jethylaminu podle postupu popsaného v příkladě 2. Reakční směs se trituruje s horkou vodou a zpracuje se zředěnou kyselinou bromovodíkovou na titulní sloučeninu o teplotě tání 217 až 220,5 °C (methanol).
Analýza pro CieHieBrN5OS.3HBr vypočteno:
C: 32,0, H: 3,1, N: 10,4, S: 4,8, Br: 47,4 %, nalezeno:
C: 32,1, H: 3,2, N: 10,2, S: 4,5, Br: 47,5 %.
Příklad 11
Náhrada 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethy laminu v postupu popsaném v příkladě 6 za
a) 2- (3-methoxy-2-pyridylmethylthio)ethylamin,
b) 2- (3-chlor-2-pyridylmethylthio ] ethylamin,
c) 2- (3-f luor-2-pyridylmethylthio)ethylamin a
d) 2- (3-jód-2-pyrídylmethylthio)- ethylamin vede к výrobě
a) 2-(2-( 3-methoxy-2-pyridylmethylthio) ethylamino]-5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimídonu o teplotě tání 155 až 156,5 °C,
b) 2-[2-(3-chlor-2-pyridylmethylthioi)ethylamino] -5- (3-pyrídylmethyl) -4pyrimidonu o teplotě tání 134 až 135,5 stupňů Celsia,
c) 2-[2- (3-f luor-2-pyridylmethy lthio )ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrlmidonu o teplotě tání 107,5 až 109,5 stupňů Celsia a
d) 2-(2-( 3-jód-2-pyridylmethylthlo) ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu o teplotě tání 118 až 125,5 stupňů Celsia.
Příklad 12
I. Reakce 2-chlor-3-nitropyridlnu s diethylesterem kyseliny 2-(2-kyanoethyl)malonové a hydridem sodným v tetrahydrofuranu poskytne l-(3-nitro-2-pyridyl)-l,l-bis(karbethoxy)butyronitril o teplotě tání
93,5 až 94,5 °C, který po alkalické hydrolýze a okyselení poskytne hydrochlorid 2-(3-kyanopropyl)-3-nitropyridinu o teplotě tání 142 až 145,5 °C. Redukcí vodíkem v přítomnosti paládia na aktivním uhlí se získá 3-amino-2-(3-kyanopropyl) pyridin a jeho zpracováním s dusitanem sodným a kyselinou sírovou a potom zahříváním к varu se dostane 2-(3-kyanopropyl)-3-liydroxypyridin.
Alkylací methyljodldem a ethoxidem sodným v dimethylsulfoxidu a potom redukcí lithiumaluminiumhydridem se získá 4-(3-inethoxy-2-pyridyl) butylamin. Alkylací ethyljOdídem a ethoxidem sodným v dimethylsulfoxidu a potom redukcí lithiumaluminiumhydridem se dostane 4-(3-ethoxy-2-pyridyl) butylamin. Redukcí 3-amino-2-(3-kyanopropyl) pyridinu lithiumalumimumhydridem se dostane 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamin. Diazotací 4-(3-amino-2-pyridyl)butylaminu při pH 1 a zpracováním s chloridem nebo bromidem mědným se získá 4-(3-chlor-2-pyridyl) butylamin nebo 4-(3-broin-2-pyridyl) butylamin.
II. Náhrada 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylaminu v postupu popsaném v příkladě 6 za
a) 4- (5-methy 1-4-imidazolyl) butylamin,
b) 4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylamin,
c) 4-(3-ethoxy-2-pyridyl) butylamin,
d) 4- (3-chlor-2-pyridyl) butylamin a
e) 4- (3-brom-2-pyridyl) butylamin vede к výrobě
a) 2-[4- (5-methyl-4-imidazolyl) butylamino )-5-( 3-pyridylmethyl) -4-pyrimi donu izolovanému jako trihydrochlorid o teplotě tání 242 až 246 °C,
b) 2-[4-(3-methoxy-2-pyrídyl)butyl-
3 9'9 5 amjiíio] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu o teplotě tání 117 až 118 °C,
c) . 2-(4-( 3-ethoxy-2-pyridy 1) butylamino ] -
-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 135 až 136 °C,
d) 2- [ 4- (3-cIhor-2-pyridy! ) butylaminoj-5-(3-pyridylmethyl )-4-p.yrimidonu o teplotě tání 146 až 147,5 °C a
e) 2-(4-( 3-brom-2-pуyřdyi) butylamino ] -5- (3-pyridylmethyl ) -4-pyrimidon.u o teplotě tání 159 až 162 °C.
Příklad 13
I. Směs 48 g pyridm-3-karboxaldehydu.
g ethylacetoacetátu, 4,8 g 40% vodného roztoku octanu píperidinu a 2,48 g 5% 1 paládia na aktivním uhlí - (50% vlhkost) se hydrogenuje zn tlaku 687 kPa při teplotě 30 °C po dobu 22 hodin. Směs se zředí etherem, ' filtruje- a filtrát odpaří a destiluje za sníženého- tlaku, čímž se získá ethyl-[2-(3-pyridylmethyl jacetoacetát] - o teplotě varu 146 °C/133 Pa. Tento -ester - se vaří pod zpětným- - chladičem' s thiomočovinou a eth oxidem sodným' v ethanolu a potom okyselí, čímž - se dostane 5-(3-pyridylmethyl )-6-methyl-2--hiouracil o teplotě tání 328 až 331 °C.
II. Zpracováním S-^-pyridylmeehyl)^-methyl-2-thiouracilu s - methyljodidem a ethoxidem sodným v ethanolu při teplotě 0 stupňů Celsia, potom okyselením se dostane 2-met:hylthio-5- (3-pyridylmethyl) -6-methyl-4-pyrimidon o teplotě tání - 208 - až 211 stupňů -Celsia.
III. Sloučením 2-methylthic-5-( 3-pyridylmethyl )-6-methyl-4-pyrimidonu při - 160 - až 170 °C s
a) 2 (2-thiazolylmethylthio) ethylaminem
b) 2- (3-broIm-2-)уriddlmethyllhio)ethyla'miňem se získá
a) 2-(2-( 2^-;hia;^¢^il^l]^—эttΊy^lt]^i<i)ethylamino] -5- (3-pyridylmethyl)-6-methyl-4-pyrimidon o- teplotě tání 118 - až - 121 stupňů Celsia,
b) 2-(2-( 3-brom-2--уridylmethyllhio.)ethylamino ] -5- (3-pyгidylmethyl) -6-methyl-4-pyrimidon o - teplotě tání 159 až 162 °C.
c) Zpaacováním г-теШуНЫо^ (3-pyr-dylmethyl )-6-methyl-4-pyrimidonu s 2-(5-methyl-4-imidazdylmethylthio) ethylaminem při teplotě zpětného toku pyridinu po dobu 25 hodin, potom odpařením a chromatografickým čištěním zbytku na silika- gelu (eluce s chloroformem a methanolem v- poměru 5 : 1) se dostane 2-[2-(5-methyl-4--midazoiylm'ethylthio) ethylamino] -5- '(3-pyridylnnerlh^y)-б-теС^Л-руппшкт o teplotě tání 128 až 131 °C.
Příklad 14
Trihy dr o^l^lorid 2-(2- ( 5-methyl-4-imidazoiylmethylthic) - ethylamino ] -5- (3-chino^ш^уУ ) М-руги^те
I Roztok 63,71 g kyseliny 3-^^i-nOlinakrylové a- 25 ml koncentrované kyseliny sírové ve 350 ml ethanolu se vaří při teplotě zpětného toku 18 - hodin. Získaný - - produkt se zpracuje postupem popsaným v příkladě 8 I. a poskytne ethyl-3-chinclmaknylvt - o teplotě tání 86,5 až 88- °C (z -ethanolu a vody).
Analýza pro C14H15NO2 vypočteno:
C: 73,8, H: 5,8, N: - 6,0 %, nalezeno:
C :74,0, H: 5,8, N: 6,2 -%.
II. 51,68 g 3-chindmacetátu se rozpustí ve 170 ml ethanolu a hydrogenuje ' při teplotě 37 °C a tlaku 350' kPa za- použití 10·% paládia ňa - aktivním- uhlí. - Dostane - se ethyl-3-chmolinуropicnát.
III. 47,99 - g - ethyl-3-chinclinуncpicnátu a
16,3 g ethylfOTmiátu se přidává ' - během.' 3 hodin k míchanému roztoku 4,8 g sodíku ve tvaru drátu, ve 150 ml suchého etheru, 01chlazenému na ledové lázni. Směs se míchá 20 hodin při - teplotě - místnosti, odpaří do sucha a na zbytek - se působí 15,9 g thiomočoviny a - 130 ml - - ethanolu při teplotě zpětného toku po- dobu 7 hodin. Směs - se odpaří - do' - sucha- a zbytek se rozpustí ve vodě a přidává se - kyselina octová do- hodnoty - pH 4. Směs se zfiltruje a dostane- se 5(-3-chinolшm,ethyl--2-thinarУlyl - o - teplotě tání 281 až 286 °C za rozkladu (z kyseliny octové a vody).
IV. Roztok 17,51 --g 5-(3-chindin.methyl)-2-thiourácylu, 9,2 g - methyliodidu a 5,4 g hydroxidu - sodného - ve - -200 ml vody a 200 ml ethanolu se míchá při 75 °C 1- - hodinu, уctcm ochladí a přidává kyselina octová do hodnoty pH -4. Dostane se - 5-(3-chino- lшшethyl)-2-methylthic-4-уyriImdcn o teplotě tání 215,5 až 218 °C (z ethanolu).
V. Promíchaná směs - 2,1 g - 5-(3-chindinшethyl)-2-methylthio-4-уyrimidonu a 1,3 g 2- (5-methyl-4-imidazdylmethy Ithio) ethylami-nu se zahřívá na teplotu 150 až 155 °C 6 hodin. Studená směs se trituruje s horkou vodou a zpracuje se zředěným ethandickým roztokem kyseliny chlcrcvcdíkové na titulní sloučeninu o teplotě tání 184 až 189 °C (z ethandu a vody).
Příklad 15
Trlhydrochlorid 2- [ 2- (2-triazolylmethylthio) ethylamino ] -5- (3-chinoIylmethyl) -4-pyrímidonu
Promíchaná směs 2,0 g 5-(3-chinolinmethyl)-2-mlethyl'thio-4-pyrimidonu a 1,2 g 2-(2-thiazolylmethylthiojethylaminu se zahřívá na. teplotu 145 °C 4 hodiny. Po ochlazení se zbytek trituruje horkou vodou a zpracuje se zředěným ethanolickým roztokem na titulní sloučeninu o teplotě tání 217,5 až 221,5 °C (z ethanolu a vody).
Analýza pro C20H19N5OS2.3HCI: vypočteno:
C: 46,3, H: 4,3, N: 13,5, S: 12,4, Cl: 20,5 %, nalezeno:
C: 45,9, H: 4,3, N: 13,3, S: 12,2, Cl: 19,7 °/o.
Výchozí látky se mohou dostat z odpovídajících heterocyklických karboxaldehydů kondenzací s kyselinou malonovou a potom hydrogenací a esterifikací.
Příklad 16
I. Kyselina 2-{6-methyl-3-pyridyl)akrylová o teplotě tání 213 až 215,5 °C se vyrobí kondenzací 6-methylpyridin-2-karboxaldehydu s kyselinou malonovou v pyridinu s píperidinem, jako katalyzátorem, a převede se na odpovídající ethylester o teplotě tání 36 áž 37 °C, který redukcí poskytne ve formě oleje ethyl-[3-(6-methyl-3-pyridyljpropionát].
II. Zpracováním ethyl-[3-(6-methyl-3-pyridyljpropionátu] se sodíkem a mravenčanem ethylnatým postupem podle příkladu 1. I. se dostane 5-(6-methyl-3-pyridylmeth.yl)-2-thiourácil o teplotě tání 240 až 241 stupňů Celsia, který se postupem podle příkladu 1. II. přemění na 5-[6-methyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon o teplotě tání 197 až 198,5 °C.
III. Zpracováním 5-(6-methyl-3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidonu s
a) 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylaminem,
b) 2-(2-thiazolylmethylthio)ethylamínem,
c) 2- ( 3-brom-2-pyridylmethylth,io ] ethylaminem,
d) 4- (5-methyl-4-imidazoly 1) butylaminem,
e) 4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylaminem,
f) 4-(3-chlor-2-pyridyl)butylamlnein,
g) 4- (2-pyridyl) butylaminem a
h) 4- (3-ethoxy-2-pyridyl) butylaminem podle obecného postupu popsaného v příkladě 1. III. se získá
a) trihydrochlorid 2-[2-{5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino ] -5- (6-methyl-3-pyridylmetliyl)-4“pyrimidon o teplotě tání 210 až 214 °C,
b) trihydrochlorid 2-[2-(2-thiazolylmethylthio) ethylamino]-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 187 až 190 °C,
c) trihydrochlorid 2-[2-(3-brom-2-pyridylmethylthio] ethylamino]-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 193 až 196 °C,
d) trihydrochlorid 2-[4-(5-niethyl-4-imídaizolyl) buty lamino'] -5- (6-methyI-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 189 až 190 °C,
e) trihydrochlorid 2-[4-(3-methoxy-2-pyridyl) butylamino]-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 209 až 210 °C,
f) 2-(4-(3-chlor-2-pyridyl) butylamino ] -5- (6-methyl-3-pyridylme thy 1) -4-pyrimidoň izolovaný jako volná báze o teplotě tání 132 až 133 °C,
g) 2-[4-(2-pyrídyI ]butylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl )-4-pyrimidon izolovaný jako volná báze o teplotě tání
156,5 až 157,5 °C,
h) 2-[ 4-(3-ethoxy-2-pyridyl) butylamino] -5- (6-methyl-3-pyridy lmethyl) -4-pyrimidon izolovaný jako volná báze o teplotě tání 104 až 105 °C.
Příklad 17
I. Směs 111 g ethylformiátu a 108 g 2-butanonu se přidává po kapkách к míchané směsi 72 g hydridu sodného v oleji (50 % hmot./hmot.) a získaná směs se nechá stát přes noc. Potom se к ní přidá 69,5 g kyanoacetamidu, acetát piperidinu připravený vnesením piperidinu do 7 ml kyseliny octové a přidáváním vody (18 ml] dokud je směs bazická, a 400 ml vody a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny a nechá vychladnout. Směs se okyselí kyselinou octovou a pevná látka, která se vysrážela, se rekrystaluje z vodného ethanolu a dostane se 43,5 g 3-kyano-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridinu.
II. Dobře promíchaná směs 42 g 3-kya- no-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridinu а 81 g chloridu fosforečného se zahřívá na teplotu 140 až 160 °C 2 hodiny. Oxychlorid fosforečný se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 500 g ledu a vody. Směs se upraví na pH 7 vodným roztokem hydroxidu sodného· a extrahuje petroletherem o teplotě varu 60 až 80 °C. Získá se 25,3 g 2-chlor-3-kyano-5,6-dimethylpyrldinu o teplotě tání 83 až 87 °C.
III. Směs 21,5 g 2-chlor-3-kyano-5,6-dimethylpyridiňu, 24,0 g semikarbazidhydrochloridu, 42,3 g octanu sodného, 225 ml vody a 475 ml methanolu se hydrogenuje při tlaku 345 kPa a teplotě 50 °C za použití 5 g Raneyova niklu jako katalyzátoru. Směs se míchá s 750 ml vody a filtruje. Pevná sraženina se odfiltruje a suspenduje ve 130 ml vody, přidá 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá na 100 °C 1 hodinu. Ke směsi se přidá 120 ml formalinu (40 % hmot./hmot.) a vše se zahřívá na 100 °C další půl hodiny a potom nechá Ochladnout. Potom se. přidá 95 g octanu sodného a 250 ml vody a směs extrahuje etherem. Extrakty se promyjí 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a odpaří. Dostane se 13,24 g (60 proč.) 2-chlor-5,6-dimethyl-3-pyridinkarboxaldehydu o teplotě tání 69 až 70 °C.
IV. Směs 16,85 g 2-chlor-5,6-dimethyl-3-pyridinkarboxaldehydu, 11,45 g kyseliny malonové, 10 ml piperidinu a 100 ml pyridinu se vaří při zpětném toku 1 hodinu a odpaří na olej. Tento olej se rozpustí v 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem, přičemž extrakt se odloží. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se promyjí vodou a odpařením' se dostane 18,3 g (87 °/o) kyseliny 3-(2-chlor-5,6-dimethyl-3-pyridyl) akrylové o teplotě tání 150 až 158 °C. Tato ky-. selina se esterifikuje za použití ethanolu a kyseliny sírové, čímž se dostane ethylester o teplotě tání 85 až 88 °C.
V. 32,7 g ethyl-[3-(2-chlor-5,6-dimethyl-3-pyridyl) akrylátu] v 500 ml ethanolu se hydrogenuje při 25 až 30 °C za tlaku 345 kPa za· použití 3 g 5% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se filtruje a filtrát odpaří na olej, který se rozdělí mezi chloroform a 2N kyselinu chlorovodíkovou. Vodná fáze se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chlo-. roformem. Chloroformové extrakty se odpaří a získá se 21,8 g (80 %) ethyl-[3-(5,6-dimethyl-3-pyridyl)propionátu] ve formě oleje.
VI. Reakcí ethyl-[3-(5,6-dimethyl-3-pyridyljpropionátu] s ethylformiátem a hydridem sodným v dimethoxyethanu podle obecného postupu z příkladu 14. III. se do stane 3-(5,6-dimethyl-3-pyridyl]-2-formylpropionát o teplotě tání 148 až 149 °C. Dodatečným zpracováním tohoto esteru s thiomočovinou a methyljodidem podle obecného postupu z příkladu 1. I. а II. se dostane 5- (5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidon a reakcí této· sloučeniny s 2- (3-brom-2-pyridylmiethy lthio Jethylaminem při 140 °C po dobu 6 hodin se dostane 2-[2-(3-brom-2-pyřidylmethylthio)ethylamino] -5- (5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu o· teplotě tání 105 až 107 °C.
Příklad 18
I. Směs 61,26 g 2-methoxy-5-kyanopyridinu, 76,4 g semikarbazidhydrochlorldu,
74,92 g octanu sodného, 1300 ml ethanolu a 400 ml vody se hydrogenuje při tlaku 345 kPa za použití 1,0 g Raneyova niklu jako katalyzátoru. Směs se odpaří na objem 500 ml, přidá se 1000 ml vody a směs se nechá stát při teplotě 0 °C přes noc. Směs se filtruje a pevná látka promyje vodou a rozpustí v 1000 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Ke směsi se přidá 450 ml roztoku formaldehydu (36 % hmot./obj.) a vše se vaří 15 minut, potom nechá zchladnout a přidá к roztoku 298,5 g octanu sodného v 900 ml vody. Získaná směs se třikrát extrahuje vždy 500 ml etheru a spojené extrakty se pečlivě promyjí vodným roztokem uhličitanu draselného, suší a odpaří. Dostane se 31,5 g (50 %) 6-methoxypyrldin-3-karboxaldehydu o teplotě tání 48 až 49 stupňů Celsia.
II. Směs 2,34 g 6-methoxypyridin-3-karboxaldehydu, 4,51 g monoethylmalonátu, 12 ml pyridinu a 6 kapek piperidinu se zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin a potom odpaří na olej. Ten se rozdělí mezi ether a zředěný vodný roztok amoniaku. Etherová vrstva se promyje vodou a odpaří na olej krystalující stáním. Získá se 2,8 g (79 %) ethyl- [ 3- (6-methoxy-3-pyridyl ] akrylátu] o teplotě tání 49 až 52 °C.
III. 32,33 g ethyl-[3-(6-méthoxy-3-pyridyl) akrylátu ve 160 ml ethanolu se hydrogenuje při tlaku 345 kPa za teploty 40 °C při použití 0,2 g 5% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se filtruje a filtrát odpaří, čímž se získá 32,74 gethyl-[3-(6-methoxy-3-pyridyl)propionátu] ve formě oleje.
IV. Směs 32,74 g ethyl-[3-(6-methoxy-3-pyridyljpropionátu] a 17,22 g ethylformiátu se přidává po kapkách po dobu 1 1/2 hodiny к míchané suspenzi 9,38 g 50% hydridu sodného v oleji, V 50 ml 1,2-dimethoxyethanu ochlazené na —2 °C, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a vylije na led. Směs se extrahuje etherem, který se odloží a vodná fáze upraví na pH 5 s 2N kyselinou sírovou. Vysráží se olej, ktejr rý krystaluje stáním. Dostane se 25,9 g (70%) ethyl[2-formyl-3-(6-methoxy-3-pyridyljpropionátu] o teplotě tání 91,5 až 94 stupňů Celsia. Vzorek rekrystal ováný z vodného ethanolu miá teplotu tání 93 až 94 °C.
Následujícím zpracováním tohoto esteru s thiomočovinou a methyljodidem podle obecného postupu popsaného v příkladě
1.1. а II. poskytne 5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidon. Reakcí této sloučeniny při 140 °C po dobu 6 hodin s
a) 2- (5-methýl-4-imidazolylmethylthio) ethylaminem,
b) 2-(2-thiazolylmethylthio) ethylaminem se získá
a] trihydrochlorid 2-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthioi) ethylamino ] -5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu O teplotě tání 205 až 209 °C,
b) 2-(2-( 2-thiazolylmethylthio) ethylamino ] -5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl )-4-pyrimidon o. teplotě tání 95 až 97 C.
Příklad 19
I. 20,8 g sodíku se rozpustí v 285 ml methanolu a přidá roztok 115,53 g 2-chlor-4-kyanoipyridinu ve směsi 850 ml methanolu a dioxanu v poměru 1 : 1. Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 1/2 hodiny a nechá ochladit. Směs se filtruje a objem filtrátu se sníží odpařeními na 200 ml, načež se přidá 400 ml vody. Pevná sraženina se odfiltruje ' a zísiká se 57,2 g (51 %) 2-methoxy-4-kyanopyridinu o teplotě tání 93 až 95,5 °C.
II. Směs 57,2 g 2-methoxy-4-kyanopyridinu, 71,25 g semikarbazidhydrochloridu, 69,86 g octanu sodného, 1200 ml ethanolu a 370 ml vody se hydrógehuje při tlaku 345 kPa za použití 1,0 g Raneyova niklu jaká katalyzátoru. Směs se odpaří na objem 450 ml, přidá 900 ml vody a směs se nechá stát při teplotě 0 °C přes noc. Směs se potom filtruje, pevná látka promyje vodou a rozpustí v 950 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. К získané směsi se přidá 420 ml roztoku formaldehydu (36 % hmot./obj.), směs se vaří 30 minut, potom se nechá vychladnout а к roztoku přidá 280 g octanu sodného v 840 ml vody. Směs se třikrát extrahuje vždy 500 mil etheru a spojené extrakty pečlivě promyjí vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, suší a odpaří. Dostane se 20,53 g (35 %) 2-methoxypyridin-4-karboxaldehydu o teplotě tání 33 až 35 °C. Vzorek rekrystalovaný z petroletheru mlá teplotu tání 33 až 36 °C.
III. Náhradou 6-methóxypyridin-3-karbox- aldehydu za 2-miethoxypyridin-4-karboxaldehyd v obecném postupu popsaném! v příkladu 18. II. až IV. se dostane ethyl-[2-formy 1- (2-methoxy-4-pyridy 1) propionát ] ve formě oleje.
Následujícím zpracováním tohoto esteru s thiomočovinou a methyljodidem obecným postupem popsaným v příkladu 1. I. а II. se dostane 5-(2-methoxy-4-pyridylmethylj-2-methylthio-4-pyrimidon. Reakcí této sloučeniny při 140 °C po dobu 6 hodin s
a] 2-(5-miethyl-4-imidazolylmethylthio)ethylaminěm,
b) 2-(2-thiazolylmethylthio) ethylaminem, se získá
a) 2-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylamino] -5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 177 až 178 °C,
b) 2- [ 2- (2-thiazolylmethylthio) ethylamino ] -5- ( 2-methoxy-4-pyridy lmethyl) -4-pyrimidon o teplotě tání 105,5 až 106,5 stupňů Celsia.
P ř í к 1 a d 2 0
I. Při náhradě kyseliny 3-chinolinakrylové za kyselinu 4-pyridazinylakrylovou při postupu popsaném v příkladu 14. I. а III. se dostane 5- (4-pyridazinylmethyl) -2-thiouracil, který se alkyluje methyljodidem postupem ž příkladu 14. IV. a dostane se 5-
- (4-pyridazinylmethyl) -2-methy lthio-4-pyrimidon.
II. Reakcí 5-(4-pyridazinylmethyl )-2-methylthio-4-pyrimidonu s 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylaminem při teplotě 140 °C po dobu 6 hodin se dostane 2-
- [2- (5-methy 1-4-imidazolylmethy lthio) ethylamino]-5-(4-pyridazinylmethyl)-4-pyrimidon.
Příklad 21
I. Nahradí-li se ethyl-[3-(4-pyrimidyl)propionátem] ethyl- [ 3-chinolinpropionát ] při obecném postupu popsaném v příkladu 14. III,, dostane se 5-(4-pyrimidylmethyl)-2-thiourácil, který se alkyluje methyljodidem podle postupu popsaného v příkladu 14. IV. Dostane se 5-(4-pyrimidylmethyl)-2-methylthlo-4-py rimi don,
II. Reakcí 5-(4-pyrimidyImethyl)-2-methylthio-4-pyrimidonu s 2-(5-méthyl-4-imidazolylmeth.ylth.io)ethylaminem při 140 °C po dobu 6 hodin se dostane 2-[2-(5-methy 1-4-imidazolylmethylthio )ethylamino]-5- (4-pyrimidylmethyl)-4-pyrimidotn.

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby heterocyklických sloučenin obecného vzorce I kde
    Het znamená 4-imidazolylový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-pyridylový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem nebo 2-thiazolylový kruh,
    Y znamená atom síry nebo methylenovou skupinu,
    Z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Heť znamená zbytek pyridinu, thiofenu, thiazolu, oxazolu, isothiazolu, pyrimidinu nebo pyridazinu, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nakondenzovaný benzenový kruh, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se na isocytosin obecného vzorce II kde
    Z a Heť mají význam vymezený shora a
    Q znamená alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylthioskupinu nebo halogen, působí aminem obecného vzorce III
    Het—CH2—Y—(CH2)2—NH2 (III), kde
    Het a Y mají význam uvedený shora.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde Heť značí 3-pyridylový kruh popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde Het značí 2-pyridylový kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
  4. 4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde Q znamená methylthioskupinu.
  5. 5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle, jako pyridinu.
CS768760A 1975-12-29 1976-12-29 Method of producing heterocyclic compounds CS203995B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5300175 1975-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203995B2 true CS203995B2 (en) 1981-03-31

Family

ID=10466233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS768760A CS203995B2 (en) 1975-12-29 1976-12-29 Method of producing heterocyclic compounds

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS5283388A (cs)
AR (1) AR222290A1 (cs)
AT (1) AT360024B (cs)
AU (1) AU508123B2 (cs)
BE (1) BE849810A (cs)
BG (1) BG29722A3 (cs)
CA (1) CA1073458A (cs)
CH (1) CH631981A5 (cs)
CS (1) CS203995B2 (cs)
DD (1) DD128588A5 (cs)
DE (1) DE2658267A1 (cs)
DK (1) DK587076A (cs)
EG (1) EG12439A (cs)
ES (1) ES454656A1 (cs)
FI (1) FI62668C (cs)
FR (1) FR2336935A1 (cs)
GR (1) GR62441B (cs)
HU (1) HU175171B (cs)
IE (1) IE45082B1 (cs)
IL (1) IL51040A (cs)
IT (2) IT1124740B (cs)
LU (1) LU76481A1 (cs)
MW (1) MW5076A1 (cs)
MX (1) MX5119E (cs)
NL (1) NL7614538A (cs)
NO (1) NO146396C (cs)
NZ (1) NZ182759A (cs)
OA (1) OA05526A (cs)
PH (1) PH14723A (cs)
PL (1) PL104376B1 (cs)
PT (1) PT65949B (cs)
RO (1) RO72475A (cs)
SE (1) SE431544B (cs)
SU (1) SU791235A3 (cs)
YU (1) YU311676A (cs)
ZA (1) ZA767198B (cs)
ZM (1) ZM14376A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ186511A (en) 1977-03-19 1980-11-14 Smith Kline French Lab 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones
IL56265A (en) * 1977-12-28 1982-08-31 Om Lab Sa Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor
IN151188B (cs) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
US4539207A (en) * 1978-02-13 1985-09-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidine compounds
PH16240A (en) * 1978-04-11 1983-08-11 Smith Kline French Lab Process for making histamine antagonist
ZA792607B (en) * 1978-05-30 1980-07-30 Smith Kline French Lab Nitro compounds
ZA793392B (en) * 1978-07-15 1980-08-27 Smith Kline French Lab Isoureas and isothioureas
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4374836A (en) 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
US4255428A (en) 1979-03-24 1981-03-10 Smith Kline & French Laboratories Limited 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones
JPS55133379A (en) * 1979-04-05 1980-10-17 Smith Kline French Lab Pyrimidone compound
EP0017680B1 (en) * 1979-04-11 1982-04-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS55145683A (en) * 1979-04-26 1980-11-13 Smith Kline French Lab Pyrimidone derivative
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them
US6417366B2 (en) * 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
IN146736B (cs) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab

Also Published As

Publication number Publication date
AT360024B (de) 1980-12-10
FI62668C (fi) 1983-02-10
FR2336935B1 (cs) 1980-03-21
ZA767198B (en) 1977-11-30
PT65949B (pt) 1978-06-15
GR62441B (en) 1979-04-12
IT1124740B (it) 1986-05-14
YU311676A (en) 1983-01-21
PT65949A (pt) 1977-01-01
IL51040A (en) 1980-12-31
DE2658267A1 (de) 1977-07-07
ES454656A1 (es) 1977-11-16
IE45082B1 (en) 1982-06-16
ATA960876A (de) 1980-05-15
SU791235A3 (ru) 1980-12-23
EG12439A (en) 1979-09-30
AU2097676A (en) 1978-07-06
JPS5283388A (en) 1977-07-12
JPS6129355B2 (cs) 1986-07-05
CA1073458A (en) 1980-03-11
CH631981A5 (en) 1982-09-15
NO764370L (cs) 1977-06-30
DK587076A (da) 1977-06-30
DD128588A5 (de) 1977-11-30
HU175171B (hu) 1980-05-28
PL104376B1 (pl) 1979-08-31
SE7614620L (sv) 1977-06-30
NL7614538A (nl) 1977-07-01
FI62668B (fi) 1982-10-29
IL51040A0 (en) 1977-02-28
MW5076A1 (en) 1978-02-08
FR2336935A1 (fr) 1977-07-29
MX5119E (es) 1983-03-24
NZ182759A (en) 1978-06-02
LU76481A1 (cs) 1977-06-15
NO146396C (no) 1982-09-22
PH14723A (en) 1981-11-13
SE431544B (sv) 1984-02-13
RO72475A (ro) 1982-10-26
NO146396B (no) 1982-06-14
OA05526A (fr) 1981-04-30
AR222290A1 (es) 1981-05-15
ZM14376A1 (en) 1977-08-22
BG29722A3 (bg) 1981-01-15
BE849810A (fr) 1977-06-23
IE45082L (en) 1977-06-29
AU508123B2 (en) 1980-03-13
IT7919107A0 (it) 1979-01-05
FI763664A7 (cs) 1977-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS203995B2 (en) Method of producing heterocyclic compounds
CA1147335A (en) Process for preparing pyrimidones
DE69223734T2 (de) Kondensierte Pyrimidinderivate und deren Verwendung als Angiotensin-II-Antagonisten
JP2002537298A (ja) ピリジン化合物およびその医薬用途
FI61701B (fi) Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat
NO841168L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater
US4523015A (en) Process and nitroaminopyrimidone intermediates for histamine H2 -antagonists
US4227000A (en) Intermediates in the process for making histamine antagonists
AU2002247726B2 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and the use thereof in the pharmaceutical industry
NO332143B1 (no) Imidazolderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikament inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
JPS6328424B2 (cs)
CA2195444A1 (en) Thiopyridyl compounds for controlling helicobacter bacteria
KR100657189B1 (ko) 피리다지논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
CA1208215A (en) Pyrimidinone derivatives as histamine antagonists
CA1206151A (en) Pyrimidone anti-ulcer agents
IE911366A1 (en) Improved process for the synthesis of n-3-(1h-imidazol-1-yl)¹phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines
Brown et al. Isocytosine H2-receptor histamine antagonists II. Synthesis and evaluation of biological activity at histamine H1-and H2-receptors of 5-(heterocyclyl) methylisocytosines
EP0024873A1 (en) A process for preparing pyrimidones
DE10238045A1 (de) 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
CA1169862A (en) 1-aroyl-2-phenylamino-2-imidazolines, their preparation and drugs containing these compounds
JPS61236771A (ja) イミダゾリルアルキルグアニジン誘導体、その製法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤
CA1133481A (en) Process for making histamine antagonists
US4569996A (en) Process for preparing substituted pyrimidinones