Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia farmakologicznie czynnych pochodnych piry¬ midonu o dzialaniu antagonistycznym w stosunku do receptorów histaminowych H2. Zwiazki te mo¬ ga wystepowac w postaci kwasnych soli addycyj¬ nych, lecz dla uproszczenia w niniejszym opisie patentowym omówiono zwiazki macierzyste. Zwiaz¬ ki dzialajace antagonistycznie w stosunku do re¬ ceptorów histaminowych H2 mozna okreslic jako zwiazki blukujace receptory histaminowe H2. Re¬ ceptorów histaminowych nie blokuja ani mepyra- mina ani typowe zwiazki „antyhistaminowe", to jest zwiazki dzialajace antagonistycznie w stosun¬ ku do receptorów histaminowych H^ natomiast blokuje je buriamid, jak to opisali Black i wsp., Nature, 236, 385 /1972/. 3wiazki dzialajace antagonistycznie w stosunku do receptorów histaminowych H2 sa uzyteczne ja¬ ko inhibitory wydzielania kwasów zoladkowych, jako czynniki przeciwzapalne i jako czynniki dzia¬ lajace na uklad sercowo-naczyniowy.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, w którym Het oznacza pierscien 2-imidazolilowy lub 4-imidazolilowy, e- wentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alki¬ lowym, korzystnie metylowym, atomem chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, rodnikiem trójfluo- rometylowym lub hydroksymetylowym, pierscien 2- -pirydylowy, ewentualnie podstawiony nizszym rod¬ nikiem alkilowym, korzystnie metylowym, nizszym rodnikiem alkoksylowym, korzystnie metoksylo- wym, atomem chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, grupa aminowa lub hydroksylowa, pier¬ scien 2-tiazolilowy, pierscien 3-izotiazolilowy, ewen¬ tualnie podstawiony atomem chloru lub bromu, pierscien 3-/l,2,5/tiadiazolilowy, ewentualnie podsta¬ wiony atomem chloru lub bromu, lub pierscien 2-/5-amino-l,3,4-tiadiazolilowy/, Y oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, korzystnie me¬ tylowy, X oznacza atom tlenu, W oznacza rodnik metylenowy, atom tlenu lub siarki p i q oznacza¬ ja wartosci liczbowe 1 do 4, a suma ich równa sie od 0 do 4, Het' oznacza piecioczlonowy, lub szes- cioczlonowy uklad heterocykliczny, taki jak piry¬ dyna, furan, tiofen, tiazol, oksazol, izotiazol,' imi- dazpl, pirymidyna lub pirydazyna, ewentualnie pod¬ stawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkcksylowym lub skondensowany z pierscieniem benzenowym lub podstawionym pier¬ scieniem benzenowym lub ich farmaceutycznie do¬ zwolonych soli, przy czym bez wzgledu na zna¬ czenie Het i Het', wszystkie zwiazki maja te sa¬ me wlasnosci.Korzystnie Het' oznacza pierscien 2-tiazolilowy, . 5-metylo-4-imidazolilowy, 5-bromo-4-imidazolilo- wy, 3-bromo-2-pirydylowy, 3-chloro-2-pirydylowy, 3-metoksy-2-pirydylowy. lub 3-hydroksy-2-pirydy- lowy. * Korzystnie Y oznacza atom siarki, X oznacza 194 376104 376 J*\ 4 atom tlenu, Z oznacza atom wodoru/Korzystna gru¬ pe zwiazków stanowia te zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym W oznacza rodnik metylenowy, a p i q razem oznaczaja wartosc liczbowa 0.Korzystnie Het' oznacza pierscien 2-furylowy, 2-tienylowy, 2-pirydylowy, 3-pirydylowy, 4-pirydy- lowy, 2-tiazolilowy, 2-imidazolilowy, 2-pirymidylo- wy, 2-pirazylowy lub S-pirydazylowy, ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym lub niz¬ szym rodnikiem alkoksylowym. Bardziej »korzyst¬ nie Het' oznacza pierscien 2-tienylowy, 2-pirydy¬ lowy, 3-pirydylowy, 4-pirydylowy lub 2-tiazolilo- iyy. JBzcafigóinie korzystnie Het' oznacza pierscien &-pteydylnwy.W niniejszym opisie patentowym termin nizszy rodnik alkilowy oznacza rodnik alkilowy o 1—4 a- tomach wegla, a termin nizszy rodnik alkoksylowy oznacza rodnik alkoksylowy o 1—4 atomach we¬ gla.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oznaczaja pochod¬ ne 4-pirymidonowe. Pochodne te znajduja sie w równowadze z odpowiednimi odmianami tautome- rycznymi 6-ketonowymi. Zwiazki te, w mniejszym zakresie, wystepuja jako tautomeryczne odmiany hydroksylowe, a pierscien pirymidynowy moze ist¬ niec w odmianach tautomerycznych o wzorach 2, 3 i 4, podanych na schemacie 1.Takze pewne podstawniki o symbolach Het i Het' moga wystepowac w róznych odmianach tau¬ tomerycznych. Wynalazek obejmuje swym zakre¬ sem sposób wytwarzania wszystkich tych odmian tautomerycznych.Wynalazek obejmuje swym zakresem takze spo¬ sób wytwarzania wodzianów zwiazków o ogólnym wzorze 1 oraz farmaceutycznie dozwolonych uwod¬ zonych soli zwiazków o ogólnym wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze pod¬ daje sie izocytozyne o wzorze '5, w którym Z, W, p, g i Het' maja wyzej podane znaczenie, a Q ozna¬ cza nizszy rodnik alkilótiowy, benzylotiowy, atom t chlorowca lub irme ugrupowanie, które mozna lat¬ wo zastapic grupa aminowa, reakcji z amina o wzorze Het—CH2—Y—yCH^/a—NH2, w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie. Korzystnie pro¬ ces ten prowadzi sie bez rozpuszczalnika, w tem¬ peraturze podwyzszonej do 150°C, albo w srodo¬ wisku rozpuszczalnika, takiego jak pirydyna pod chlodnica •zwrotna.Zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym W ozna¬ cza rodnik metylenowy, Z oznacza atom wodoru, a 'Q oznacza nizszy rodnik alkilotiolowy, przedsta¬ wione wzorem 8, mozna wytwarzac w sposób we¬ dlug schematu 2, w którym Het' ma wyzej poda¬ ne znaczenie, p oznacza wartosc liczbowa od 0 do 4, a Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy. • Estry o wzorze ogólnym Het'/CH^/aCH2CH2C02Et mozna wytwarzac znanymi metodami, np. zwiazki, w których wzorze a oznacza wartosc liczbowa 0, . mozna otrzymac poddajac aldehyd o wzorze Hef-^CHO kondensacji z kwasem malonowym w - obecnosci pirydyny i piperydyny, a nastepnie pod¬ dajac wytworzony zwiazek uwodornianiu i' estry- fikacji.Zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym W ozna¬ cza rodnik metylenowy, Z oznacza rodnik nisko- alkilowy, a Q oznacza nizszy' rodnik alkilotiowy, przedstawione wzorem 11, mozna wytwarzac w- sposób wedlug schematu 3, w którym Het' ma wy¬ zej podane znaczenie, p oznacza wartosc liczbowa od 0 do 4, Hal oznacza atom chloru lub bfomu, a Alk oznacza rodnik niskoalkilowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym Q ozna¬ cza atom chlorowca, a W oznacza rodnik metyle¬ nowy, przedstawione wzorem 13, mozna wytwa¬ rzac w sposób wedlug schematu 4, w którym Het' i Z maja znaczenie jak wyzej podano dla wzoru 1, p oznacza wartosc liczbowa od 0 do 4, a Hal oznacza 'atom chloru lub bromu.Zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym W ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, mozna wytwarzac na¬ stepujacymi metodami: Gdy p oznacza wartosc liczbowa 0, to stosuje sie sposób wedlug schematu 5, w którym W oznacza atom tlenu lub siarki.Gdy p oznacza wartosc liczbowa 1* to zwiazki tego rodzaju mozna wytwarzac z estru etylowego kwasu 3-benzyl-oksypropionowego, lub podobnej zabezpieczonej pochodnej estru etylowego kwasu 3-hydroksypropionowego, w sposób analogiczny do sposobu przedstawionego na schemacie 2, po czym z otrzymanego zwiazku usuwa sie grupe ochronna i poddaje sie go reakcji z chlorkiem tionylu, a nastepnie z pochodna Het /CH2/qOH zawierajaca sód, lub Het' /CH2/qSH zawierajaca sód.Gdy p oznacza wartosc liczbowa od 2 do 4, to stosuje sie sposób wedlug schematu 6, w którym W oznacza atom tlenu lub siarki, a p oznacza war¬ tosc liczbowa od 2 do 4.Aminy o wzorze Het—CH2—Y—/CH*/2—NH2 mozna wytwarzac metodami opisanymi w brytyj¬ skich opisach patentowych nr nr 1305 547 i 1 338 169.Aktywnosc zwiazków o ogólnym wzorze 1 anta- gonistyczna w stosunku do receptora histamino- wego H2, mozna wykazac przez hamowanie stymu¬ lowanego przez histamine wydzielania kwasów zo¬ ladkowych w swietle perfudowanego zoladka szczu¬ rów znieczulonych dozylnie uretanem w dawkach wynoszacych 0,5—16 mikromoli/kg. Szereg zwiaz¬ ków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, stosowanych w dawkach 1—10 mikromoli/kg, wy¬ kazuje w tym tescie co najmniej 50% zahamo¬ wania.Liczne zwiazki o wzorze 1, stosowane w dawce zapewniajacej stezenie 10-5 molowe lub wyzszej, hamuja wywolywany przez histamine skurcz jeli¬ ta swinki morskiej /aktywnosc antagonistyczna w stosunku do receptorów histaminowych Hi/.Srodki farmaceutyczne wykazujace uzyteczna wlasciwosc dzialania antagonistycznego w stosunku do receptorów histaminowych Hg oraz receptorów histaminowych Hx i H2, mozna wytwarzac ze zwiaz¬ ków o wzorze 1, uzytych w postaci zasadowej lub " w postaci kwasnych soli addycyjnych z farmaceu-: tycznie dozwolonym kwasem, przez zmieszanie ich -10 45 50 55 60104 376 z farmaceutycznie dozwolonym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Nizej podane przyklady ilustruja sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. Trójchlorowodorek 2H?-/5-me- tylo-4-imidazolilometylotio/etyloamino]-5r/4-pirydy- lometylo/-4-pirymidonu. a. 43,45 g estru etylowego kwasu p-/4-pirydy- lo/propionowego i 19,6 g mrówczanu etylu dodano w ciagu 6 godzin, przy mieszaniu, do mieszaniny ,6 g sodu w postaci drutu i 150 ml suchego ete¬ ru, oziebionej na lazni z lodem i sola. Otrzymana mieszanine mieszano w ciagu 18 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, po czym odparowano do su¬ cha i do pozostalosci dodano 18,45 g tiomocznika i 130 ml etanolu i calosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Otrzymana mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Z otrzymanego roztworu wytracono o- sad za pomoca dodawania kwasu octowego lodo¬ watego do pH~4. Otrzymany osad o barwie bia¬ lej odsaczono i przemyto etanolem, otrzymujac -4/-pirydylometylo/-2-tiouracyl o temperaturze topnienia 320-^324°C /z rozkladem/. b. Roztwór 11,0 g 5-/4-plrydylometylo/-2-tioura- cylu, 7,2 g jodku metylu i 2,1 g wodorotlenku so¬ dowego w 50 ml wody i 100 ml etariolu, mieszano w temperaturze 60°C w ciagu 30 minut, po czym pozostawiono do ostygniecia i przesaczono, otrzy¬ mujac 5h/4-pirydylometylo/-2-metylotio-4-pirymi- don o temperaturze topnienia 179—182°C /po kry¬ stalizacji z etanolu/. c. Jednorodna mieszanine 5,9 g 5-/4-pirydylo- metylo/-2-metylotio-4-pirymidónu i 4,3 g 2-/5-me- tylo-4-imidazolilo-metylotio/^etyloaminy ogrzewano w temperaturze 145^150°C w ciagu 5 godzin, po czym pozostawiono do ostygniecia. Otrzymana po¬ zostalosc rozcierano z woda, a nastepnie zadano etanolowym roztworem chlorowodoru, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 228— —233°C.Przyklad II. Pólwodzian trójchlorowodorku 2H[2-/2-tiazolilometylotio/etyloamino]-5r/4-pirydylo- metylo/-4-pirymidonu.Jednorodna mieszanine 1,55 g 5-/4-pirydylome- tylo/-2-metylotio-4-pirymidonu i 1,16 g 2-/2-tiazo- lilometylotio/etyloaminy ogrzewano w temperaturze 135—140°C przy czestym mieszaniu. Po oziebieniu otrzymana mieszanine rozcierano z woda, zakwa¬ szono rozcienczonym etanolowym roztworem chlo¬ rowodoru i odparowano do sucha, po czym otrzy¬ mana pozostalosc poddano krystalizacji z metano¬ lu, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 190—195PC.Przyklad III. Dwuchlorowodorek 2^[2-/3-bro- mo-2-pirydylometylotio/etyloamino]-5-/4-pirydylo- metylo/-4-pirymidonu. 4,1 g 5-/4-pirydylometylo/-2-metylotio-4-pirymi- donu poddano reakcji z 1,15 g 2-/3^bromo-2-piry- dylometylotio/etyloaminy w sposób, jak wyzej o- pisano w przykladzie II. Otrzymana mieszanine reakcyjna rozcierano z goraca woda, po czym za¬ kwaszono rozcienczonym etanolowym roztworem chlorowodoru i odparowano do sucha, a nastepnie otrzymana pozostalosc poddano krystalizacji z eta- 6 u 40 45 50 •5 nolu, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 211—215°C /z rozkladem/.Przyklad IV. Dwuchlorowodorek 2-[2-/5-me- -tylo-4-imidazolilometylotio/etyloamino]-5^/2-tieny- lometylo/-4-pirymidonu. a. 33,3 g estru etylowego kwasu 2-tienylopropio- nowego poddano reakcji z 14,1 g mrówczanu ety¬ lu i 4,2 g sodu w 1:20 ml eteru. Mieszanine reak¬ cyjna oziebiono na lazni z lodem i sola. Nastep¬ nie odparowano eter, a pozostalosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 13,8 g tiomocznika i 100 ml etanolu. Etanol usunieto za pomoca odparowania, a pezostalosc rozpuszczono w wodzie i do otrzy¬ manego roztworu dodano kwas octowy, wytraca¬ jac a-/2-tienylometylo/-2-tiouracyl o temperaturze topnienia 212—215°C /po krystalizacji z etanplu/.Wydajnosc: 38°/t. b. 4,5 g 5y2-tienylometylo/-2-tiouracylu ogrze¬ wano w temperaturze 65°C z mieszanina 2,8 g jodku metylu, 0,8 g wodorotlenku sodowego, 75 ml wody i 150 ml etanolu, otrzymujac 5-/2-tienylome- tylo/-2-metylotio-4-pirymidon o temperaturze top¬ nienia 170,5—171,5°C /po krystalizacji z etanolu/.Wydajnosc: 89*/t. c. Jednorodna mieszanine 1,43 g 5-/2-tionylome- t^o/-z^metjrlotio-4-^irymidonu i 1,03 g 2-/5-mety- lo-4-imidazolilometylotio/etyloaminy ogrzewano w temperaturze 140°C w ciagu 6 godzin. Oziebiona pozostalosc przemyto woda i zadano rozcienczonym etanolowym roztworem chlorowodoru, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 172— —176°C /po krystalizacji z mieszaniny etanolu i a- cetonitrylu/. Wydajnosc: 40%.Otrzymany dwuchlorowodorek przepuszczono przez kolumne wypelniona wymieniaczem jono¬ wym IRA 400, stosujac do elucji 1 normalny kwas bromowodorowy. Otrzymany eluat odparowano do sucha, a pozostalosc poddano krystalizacji z mie¬ szaniny etanolu i acetonitrylu, otrzymujac odpo¬ wiedni dwubromowodorek o temperaturze topnie¬ nia 19&—203PC.Przyklad V. Pólwodzian trójchlorowodorku 2i[2-/5-metylo-4-imidazolilometylotio/etyloamino]-5'- -/2-pirydylometylo/-4-pirymidonu. a. Do mieszaniny 2,5 g sodu w postaci drutu i 80 ml suchego eteru, oziebionej na lazni z su¬ chym lodem, dodano przy mieszaniu, w ciagu l*/i godziny 19,24 g eteru etylowego kwasu p-/2-Piry- dylo/propionowego i 8,5 g mrówczanu etylu. Otrzy¬ mana mieszanine mieszano w ciagu 21 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do sucha. Do otrzymanej pozostalosci dodano 8,2 g tiomocznika i 70 ml etanolu, po czym calosc ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 71/* godzi¬ ny. Otrzymana mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Do otrzy¬ manego roztworu dodano kwas. octowy lodowaty do uzyskania wartosci pH^S. Wytracony osad o barwie bialej odsaczono, przemyto woda i podda¬ no krystalizacji z mieszaniny wody i kwasu octo¬ wego, otrzymujac 5t-/2-pirydylometylo/-2-tioUracyl, o temperaturze topnienia 262—267°C /z rozkla¬ dem/. b. Roztwór 6,6 g 5w/2-pirydylometylo/-2-tioura- cylu, 4,3 g jodku metylu i 2,5 g wodorotlenku so-7 dówfcgo W 100 ml wody'i 100 ml etanolu miesza¬ no w ciagu 30 minut w temperaturze 70°C, .po czym pozostawiono do ostygniecia i dodano kwas octowy lodowaty do uzyskania wartosci pn=5.Otrzymany roztwór czesciowo odparowano i ozie¬ biono na lazni z lodem. Wytracony osad odsaczo¬ no i poddano krystalizacji z etanolu, otrzymujac -/2-pirydylometylo/-n2-metylotio-4-pirymidon, o temperaturze topnienia 195—197,5°C.. c. Jednorodna mieszanine 4,7 g 5-/2-pirydylome- tylo/-2-met#Lotio-4-pirymidonu i 3,4 g 2-/5^mety- lo-4-imidazolilometylotio/-etyloaminy ogrzewano w temperaturze 130—135^0 w-ciagu 7 'godzin. Otrzy¬ mana pozostalosc rozcierano z goraca woda, po czym zadano rozcienczonym etanolowym roztwo¬ rem chlorowodoru, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 207^210°C /po krystaliza¬ cji z mieszaniny etanolu i wody/.Przyklad VI. Trójchlorowodorek 2-(2-/5hme- tylo^-imidazolilometylotio/-etyloaming]-5-/3-piry- dylometylo/-4-pirymidonu.. ' a. Do mieszaniny 5,0 g sodu w postaci drutu i 150 ml suchego eteru, oziebianej na lazni z lo¬ dem, dodano przy mieszaniu, w ciagu 21/4 godziny 38,9 estru etylowego kwasu (3-/3-pirydylo/-propio- nowego i 17,0 g mrówczanu etylu. Otrzymana mie¬ szanine mieszano w ciagu 22 godzin w temperatu¬ rze "pokojowej, po czym odparowano do sucha. Do Otrzymanej pozostalosci dodano 16,5 g tiomoczni¬ ka i 130 ml etanolu, po czym calosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Otrzymana mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Do otrzymanego roztworu dodano kwas octowy do uzyskania wartosci pH=5, otrzymujac 5-/3-pirydylómetylo/-2-tiouracyl, o temperaturze topnienia 271—274°C /z rozkladem, po krystalizacji z mieszaniny kwasu octowego i wody/. b. Roztwór 11,0 g 5-/3-pirydylometylo/-2-tioura- cylu, 7,1 g jodku metylu i 4,2 g wodorotlenku so¬ dowego w 150 ml wody i 150 ml etanolu mieszano w temperaturze 65°G w ciagu 40, minut, po czym pozostawiono do ostygniecia i dodano kwas octo¬ wy do uzyskania wartosci pH=5. Otrzymany roz¬ twór czesciowo odparowano, oziebiono i przesaczo¬ no, otrzymujac 5-/3-pirydylometylo/-2-metylotio-4- -pirymidon* o temperaturze topnienia 247—249°C /po krystalizacji z mieszaniny etanolu i kwasu octowego/. c. Jednorodna mieszanine 6,55 g 5-/3-pirydylo- metylotiO/-2-metylotio-4-pirymidonu i 4,8 g 2-/5- -metylo-4-imidazolilometylotio/-etyloaminy ogrze¬ wano w temperaturze 130—135ÓC w ciagu 7 go¬ dzin. Oziebiona mieszanine rozcierano z goraca wo¬ da, po czym zadano rozcienczonym etanolowym roztworem chlorowodoru otrzymujac zwiazek tytu¬ lowy o temperaturze topnienia 237—241°C /po kry¬ stalizacji z mieszaniny etanolu i wody/.Przyklada VII. Trójbromowodorek 2-[2^/3- -bromo-^pirydylometylotioZ-etyloaminoj-S-^-piry- dylometylo/-4-pirymidonu.Jednorodna mieszanine 1,5 g 5-/2-pirydylomety- lb/-2-metylotio-4-pirymidonu i 1,6 g 2-/3-bromo- *-2«?pirydylometylotio/-etyloaminy ogrzewano w tem¬ peraturze 130°C w ciagu 6 godzin. Po oziebieniu, 1376 a otrzymana pozostalosc rozcierano z goraca woda i zadano rozcienczonym kwasem bromowodorowym, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze top¬ nienia 225—230°C /z rozkladem, po krystalizacji z mieszaniny metanolu i wody/. Wydajnosc: 44,5%.Przyklad VIII. Trójchlorowodorek 2-[2-/5- -metylo-4-imidazolilometylotio/-etyloamino]-5-/2-tia- zolometylo/-4-pirymidonu. a. Roztwór 26,76 g kwasu 2-tiazoloakrylowego i 10 ml stezonego kwasu siarkowego w 150 ml eta¬ nolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Otrzymany roztwór czesciowo odparo¬ wano, po czym rozpuszczono w wodzie. Otrzyma- ' ny roztwór poddano ekstrakcji eterem. Otrzymany ekstrakt eterowy odparowano, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-tiazoloakrylowego. b. 14,8 g estru etylowego kwasu 2-tiazoloakrylo¬ wego rozpuszczono w 170 ml etanolu, po czym poddano uwodornianiu w temperaturze 40°C i pod cisnieniem okolo 3,5 atm, przy uzyciu 10f/t katali¬ zatora palladowego na weglu, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-tiazolopropiónowego. c. Do mieszaniny 1,8 g sodu w postaci drutu i 65 ml suchego eteru, oziebianej na lazni z lodem, dodano przy mieszaniu, w ciagu 2 Vi godziny, 14,2 g estru etylowego kwasu 2-tiazolopropionowego i ,9 g mrówczanu etylu. Otrzymana mieszanine mie¬ szano w ciagu 21 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, po czym odparowano do sucha. Do otrzyma¬ no nej pozostalosci dodano 5,8 g tiomocznika i 60 ml etanolu, po czym ogrzewano calosc pod chlodnica w ciagu 9 godzin. Nastepnie z osadu otrzymane¬ go w sposób jak wyzej opisano w przykladzie V, punkt a/, wytworzono 5^/2-tiazolometylo/-2-tioura- cyl o temperaturze topnienia 275—280°C /z roz¬ kladem, po krystalizacji z kwasu octowego/. d. Roztwór 4,8 g 5-/2-tiazolometylo/-2-tiouracy- lu, 3,0 g jodku metylu i 0,9 g wodorotlenku sodo¬ wego w 75 ml wody i 150 ml etanolu mieszano w 40 temperaturze 70°C w ciagu 30 minut. Nastepnie z osadu otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie V, punkt b/, wytworzono 5^/2-tia- zolometylo/-2-metylotio-4-pirymidon, o temperatu¬ rze topnienia 181—182,5°C /po krystalizacji z eta¬ nolu/. e. Jednorodna mieszanine 1,4 g 5-/2-tiazomety- lc/-2-metylotio-4-pirymidonu i 1,0 g 2-/5-metylo- -4-imidazolilometylotio/-etyloaminy ogrzewano w 50 temperaturze 145—150°C w ciagu 6 godzin. Ozie¬ biona pozostalosc rozcierano z goraca woda, po czym zadano rozcienczonym etanolowym roztwo¬ rem chlorowodoru, ~otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 208—211°C / po krystali- 55 zacji z mieszaniny etanolu i wody/.Przyklad IX. Trójbromowodorek 2-{2-/2-tia- zolilometylotio/-etyloamino]-5-/3-pirydylometylo/-4- -pirymidonu. . 1,74 g 5-/3-pirydylometylo/-2-metylotio-4-pirymi- \ w donu poddano reakcji z 1,30 g 2-/2-tiazolilometylo- tio/-etjloaminy w sposób jak wyzej opisano w przykladzie II. Otrzymana mieszanine reakcyjna rozcierano z goraca woda, po czym zadano roz¬ cienczonym kwasem bromowodorowym, otrzymujac iB zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 229r-104 376 —233,5°C /po krystalizacji z mieszaniny metano¬ lu iwody/. .".-,' Przyklad X. Trójbromowodorek 2-[2-/3-bro- mo-2-pirydylotio/-etyloamino]-5V3^pirydylometylo/- -4-pirymidonu. 1,27 g 5-/3-pirydylometylo/-2-metylotio-4-pirydo- nu poddano reakcji z 1,35 g 2-/3-bromo-2-pirydy- lometylotio/-etyloaminy w sposób*jak wyzej opi¬ sano w przykladzie II. Otrzymana mieszanine re¬ akcyjna rozcierano z goraca woda, po czym zada¬ no rozcienczonym kwasem bromowodorowym, o- trzymujac tytulowy zwiazek o temperaturze top¬ nienia 217—220°C /po krystalizacji z metanolu/. . Analiza elementarna: Wyliczono dla C18H18BrN5OS.3HBr: C 32,0 H 3,1, N 10,4, S 4,8, Br 47,4%.Znaleziono: C 32,1, H 3,2, N 10,2, S 4,5, Br 47,5%.Przyklad XI. Stosujac sposób z przykladu VI, lecz wychodzac zamiast z 2y5-metylo-4-imida- zolilometylotio/etyloaminy z /a/ 2-/3-metoksy-2-pi- rydylometylotio/etyloaminy, /b/ 2y3^chloro-2-piry- dylometylotio/etyloaminy, /c/ 2-/3-fluoro-2-pirydy- lometylotioj/etylóaminy lub /d/ 2-/3-jodo-2-pirydy- lometylotio/etyloaminy uzyskuje sie odpowiednio /a/ 2-[2-/3-metoksy-2-plrydylometylotiQ/etyldami- no]-5-/3-pirydyiometylo/-4-pirymidon o teniperatu- ¦ rze topnienia 155—156,5°C, /b/ 2H[2-/3^chloro-2-pi- rydylometylotio/etyloamino]-5y3-pirydylometyló/-4- -pirymidon o temperaturze topnienia 134—135,5°C, ' /c/ 2-[2-/3-fluoro-2-pirydylometylotio/etyloamino]- -5-/3-pirydylometylo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 107,5—109,5°C /d/ 2n[2-/3-jodo-2-pirydylo- metylotio/etyloamino]-5-/3-pirydylometylo/-4-piry- midon o temperaturze topnienia H8—125,5°C.Przyklad XII. a. W wyniku reakcji 2-dhloro-3-nitropirydyny z estrem etylowym kwasu 2-/2-cyjanoetylo/malo- nowego i wodorkiem sodowym w czterowodorofu- ranie uzyskuje sie nitryl kwasu l-/3-nitro-2-piry- dylq/-l,l-bisykarboetoksy/maslowego o temperatu¬ rze topnienia 93,5—94,5°C, który na drodze hydro¬ lizy w srodowisku alkalicznym, a nastepnie za¬ kwaszenia, przeprowadza sie w chlorowodorek 2- -/3-cyjanopropylo/-3-nitropirydyny o temperaturze topnienia 142—145,5°C. Uzyskany produkt reduku¬ je sie wodorem w obecnosci palladu na weglu drzewnym, otrzymujac 3-amino-2-3J-cyjanopropy- lo/pirydyne, z której, w wyniku reakcji z azoty¬ nem sodowym i kwasem siarkowym, a nastepnie podgrzania uzyskuje sie 2-/3-cyjanopropylo/-3-hy- droksypirydyne.Poddajac powyzszy produkt alkilowania za po¬ moca jodku metylu i etanolanu sodowego w dwu- metylosulfotlenku, a nastepnie redukcji za pomoca wodorku litowoglinowego uzyskuje sie 4-/3^meto- ksy-2-pirydylo/-butyloamine, natomiast poddajac gó alkilowaniu za pomoca jodku et^lu i etanolanu sodowego w dwumetylosulfotlenku, a nastepnie redukcji za pomoca wodorku litowoglinowego u- zyskuje sie 4-/3-etoksy-2-pirydylo/-butyloamine.W wyniku reakcji 3-amino-2-/3-cyjanopropyio/-pi- rydyny za pomoca wodorku litowoglinowego uzys¬ kuje sie 4-/3-amino-2-pirydylo/-butyloamine, która nastepnie poddaje sie dwuazowaniu przy pH=l i reakcji % chlorkiem lub bromkiem miedziawym, uzyskujac odpowiednio 4-/3-chloro-2-pirydylo/bu- tyloamine lub 4-/3-bromo-2-pirydylo/butyloamine. , b. Stosujac sposób z przykladu VI, lecz wy¬ chodzac zamiast z 2-/5-metylo-4-imidazolilometylo- tio/etyloaminy z /a/ 4-/5-metylo-44midazolilo/bu- tyloaminy, /b/ 4-/3-metoksy-2-pirydylo/-butyloami- ny, /c/ 4n/3-etoksy-2^pirydylo/-butyloaminy, /d/ 4- -/3-chloro-2-pirydylo/butyloaminy lub /e/ 4-/3-bro- mo-2-pirydylo/butyloaminy uzyskuje sie odpowie- io dnio /a/ 2-{4-/5-metyIo-4-imidazolilo/butyloamino]-< . -5-/3-pirydylometylo/-4-pirymidon w postaci trój- chlorowodorku o temepraturze topnienia 242— —246°C, /b/ 2-[4-/3-metoksy-2-pirydylo/butyloami- no]-5-/3-pirydylometylo/-4-pirymidon o temperatu- rze topnienia 117—118°C, /c/ 244-/3-etoksy-2-piry- dylo/butyloamino]-5-/3-pirydylómetylo/-4-pir3niiidon o temperaturze topnienia' 135—136°C, /d/ 2-[4-/3- -chloro-2-pirydylo/butyloamino]-5^/3-pirydylomety- lo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia • 146— —147°C i 2-{4V3-bromo-2-pirydylo/butyloamino]-5- -/3-pirydylometyloi/-4-r4rymidon o temperaturze topnienia 150^162°C.Przyklad XIII. a. Roztwór 63,71 g< kwasu 3-chinolinpakrylowego i 25 ml stezonego kwasu siarkowego w 350 ml eta¬ nolu utrzymuje sie w ciagu 18 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie prze¬ rabia sposobem z przykladu VIII /a/, uzyskujac 3-chinolinoakrylaii etylu ó temperaturze topnie* nia 86,5—88°C. Wartosci oznaczone: C —73,8, H — ,8, N —6,0%. Wartosci obliczone dla: Ci4HuNOs: C -r 74,0, H — 5,8, N — 6,2%. b. 51,68 g 3-chinoiinoakrylanu etylu rozpuszcza sie w 170 ml etanolu i uwodarnia w temperaturze 37°C i pod cisnieniem 3,5 at w obecnosci kataliza¬ tora 10% Pd na weglu drzewnym, uzyskujac 3^ -chinolinopropionian. etylu. c. Do mieszanej i chlodzonej w mieszaninie wo¬ dy z lodem mieszaniny 4,8 g drutu sodowego w 150 ml suchego eteru dodaje sie w ciagu 3 go¬ dzin 47,99 g 3-chinolinopropionianu etylu i 16,3 g mrówczanu etylu i calosc miesza w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym odparo¬ wuje do sucha, a do pozostalosci dodaje 15,9 g tiomocznika i 130 ml etanolu i utrzymuje w ciagu 7 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do su¬ cha, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie i zakwa- sza kwasem octowym do pH=4. Po odsaczeniu u- zyskuje sie osad 5-/3-chinolinometylo-2-tiouracy- - lu *o temperaturze topnienia 281—286°C fz roz¬ kladem/. ¦ - ' d. Roztwór 17,51 g 5^/3-chinolinometylo/-2-tiou- 55 racylu,.9,2 g jodku metylu.i 5,4 g wodorotlenku sodowego w 20a ml wody i 200 ml etanolu mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 75°C, po czym pozostawia do ochlodzenia i zakwasza kwasem octowym do pH—4. Uzyskuje sie 5-/3- w -chinolinometylo/r2-metylotio-4-pirymidon o tem¬ peraturze topnienia 215,5—218°C. e. Dokladnie wymieszana mieszanine 2,1 g 5-/3- -chinolinometylo/-2-metylotio-4-pifymidonu i 1,3 g 2-/5-metylo-4-imidazolilometylotio/etyloaminy o- grzewa sie w. ciagu 6 godzin w temperaturze 150— w —IdS^C, po, czym schladza, rozciera z goraca wo-. 40 45104 376 li 12 19 da i dodaje rozcienczonego, etanolowego roztworu HC1, uzyskujac trójchlorowodorek 2-[2H/5-metylo- -4-imidazolilometylotia/etyloamino]-5-/5-chinolilo- raetylo/-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 184—189°C.Przyklad XIV. Dokladnie wymieszana mie¬ szanine 2,0 g 5-/3-chinolinometylo/-2-metylotio-4- -pirymidonu i 1,2 g 2-/2-tiazolilometylotio/etylo- aminy ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 145°C, po czym schladza, rozciera z gora¬ ca woda i dodaje rozcienczonego, etanolowego roz¬ tworu HC1, uzyskujac trójchlorowodorek 2-[2-/2- -tiazolilometylotio/etyloamino]-5i/3-chinolilomety- lo/-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 202— —205°C.Przyklad XV. a. Mieszanine 48 g 3-formylopirydyny, 52 g ace- tylooctanu etylu, 4,8 g 40% roztworu wodnego oc¬ tanu piperydyny i 2,48 g katalizatora 5°/t Pd na •¦ weglu drzewnym uwodornia sie pod cisnieniem ^ 7 at w ciagu 22 godzin w temperaturze 30°C, po czym mieszanine rozciencza eterem i przesacza.Przesacz odparowuje sie, a nastepnie destyluje pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 2-/3-pirydy- lometylo/acetylooctan etylu o temperaturze wrze- M nia 146°C/1 mm Hg. Uzyskany eter utrzymuje sie z tiomocznikiem i etanolanem sodowym w etano¬ lu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym zakwasza Uzyskujac 5-/3-pirydylometylcy-6- -metylo-2-tiouracyl o temperaturze topnienia 328— ^ —331°C. b. Poddajac uzyskany tiouracyl reakcji z jod¬ kiem metylu i etanolanem sodowym w etanolu w temperaturze 0°C, a nastepnie zakwaszajac, uzys¬ kuje sie 2-metylotio-5H/3-pirydylometylo/-6-mety- 35 lo-4-pirymidon o temperaturze topnienia 208— —211°C. e. Stapiajac 2-metylotio-5-/3-pirydylometylo/-6- -metylo-4-pirymidon w temperaturze 160—170°C z /a/ 2-/2-tiazolilornetylotio/etyloamina lub /b/ 2-/3- « 40 -bromo-2-pirydylometylotio/etyloamina uzyskuje sie odpowiednio /a/ 2H[2-/2-tiazolilometylotio/etyloami- not/-5-/3-pirydylome$ylo/-6-metylo-4-pirymidon o temperaturze topnienia 118—121°C, i /b/ 242-/3- -bromo-2-pirydylometylotio/etyloamino]-5-/3-piry- 45 dylometylo/-6-metylo-4-pirymidon o temperaturze topnienia 159—162°C. ' . . d. Utrzymujac mieszanine 2-metylotio-5-/3-piry- dylometylo/-6-metylo-4-pirymidonu, 2-/5-metylo-4- -imidazolilometylotio/-etyloaminy i pirydyny w cia- ^ gu 25 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowujac uzyskana mie¬ szanine i oczyszczajac pozostalosc metoda chro¬ matograficzna na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanine chloroformu i metanolu w stosunku 55 :1, uzyskuje sie 2j[2-/5-metylo-4-imidazolilomety- lotió/etyloamino]-5-n/3-pirydylometylo/-6-metylo-4- -pirymidon o temperaturze topnienia 128—131°C.Przyklad XVI. a. Kwas 2-/6-metylo-3-pirydylo/akrylowy o tern- 60 peraturze topnienia 213—215,5°C wytwarza sie kondensujac 6-metylo-3-formylopirydyne z kwa¬ sem malonowym w pirydynie, w obecnosci pipe¬ rydyny jako katalizatora. Uzyskany kwas prze¬ prowadza sie w ester etylowy o temperaturze top- 95 nienia 36—37°C i redukuje, uzyskujac 3-/6-mety- lo-3-pirydylo/propionian etylu w postaci oleju. b. Poddajac 3-/6-metylo-3-pirydylo/propionian etylu reakcji z sodem i mrówczanem etylu pro¬ wadzonej sposobem z przykladu I /a/ uzyskuje sie -/6-metylo-3-pirydylo-metylo/-2-tiouracyl o tem¬ peraturze topnienia 240—241°C, który przeprowa¬ dza sie nastepnie sposobem z przykladu I /b/ w -/6-metylo-3-pirydylometylo/-2-metylotio-4-pirymi- don o temperaturze topnienia 1971—196,5.°C. c< Poddajac 5-/6«metylo-3-pirydylometylo/-2-me- tylotio-4-pirymidon reakcji z /a/ 2-/5-metylo-4- -imidazolilometylotio/-etyloamina, /b/ 2n/2-tiazoli- lometylotio/etyloamina, /c/ 2-/3-bromo-2-pirydylo- metylotio/etyloamina, /d/ 4V5-metylO:-4-imidazoK- lo/butyloamina, /e/ 4-/3-metoksy-2-pirydylq/buty- % loamina, /f/ 4-/3-chloro-2-pirydylcVbutyloamina, /g/ 4-/2-pirydylo/butyloamina lub /h/ 4-/3-etoksy-2- -pirydylo/butyloamina prowadzona sposobem z przykladu I /c/ uzyskuje sie odpowiednio /a/ trój¬ chlorowodorek 2n[2-/5-metylo-4-imidazolilometylo- tio/etyloamino]-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-pi- rymidonu o temperaturze topnienia 210—214°C, /bj/ trójchlorowodorek 2-[2-/2-tiazolilometylotio/e- tyloamino]-©-/6Hmetylo-3^piTydylometylo-4-pirymi- don o temperaturze topnienia 187—180°C, ,/c/ trójchlorowodorek 242-/3-bromo-2-pirydylo- metylotio/-etyloamino]-5-/6-metylo-3-pirydylomety- lo/-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 193— —196aC, /d- trójchlorowodorek 2^4-/5-metyld-4-imidazo- klo/butyloammo]-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4- -pirymidonu o temperaturze topnienia 189—190°C, /e/ trójchlorowodorek 244y3-metoksy-2-pirydy- lc/butyloamino]-4-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-pi- rymidonu o temperaturze topnienia 209—210°C, /f/ wolna zasade 2-<[4-/3-chloro-2-pirydylo/buty- loamino]-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-pirymido- nu o temperaturze topnienia 132—133°C, /g/ wolna zasade 2-[4-/2-pirydylo/butyloamino]- -5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-pirymidonu o tem¬ peraturze topnienia 156,5—157,5°C, /h/ wolna zasade 2-[4-/3-etoksy-2-pirydylo/-bu- tyloamino]-5-/6-metylo*3-pirydylometylo/-4-pirymi- cjonu o temperaturze topnienia 104—105j°C.Przyklad XVII. a. Mieszanine 111 g mrówczanu etylu i 108 g butanonu-2 wkrapla sie do mieszanej mieszaniny 72 g wodorku sodowego w oleju w stosunku wa¬ gowym 1:1 i calosc pozostawia w ciagu nocy. Na¬ stepnie dodaje sie 800 ml eteru i odsacza 101 g osadu. Do osadu dodaje sie 69^5 g cyjanoacetami- du, octanu piperydyny /uzyskanego na drodze do¬ dawania piperydyny do mieszaniny 7 ml kwasu octowego i 18 ml wody az do uzyskania odczynu zasadowego/ i 400 ml wody, po czym calosc ogrze¬ wa w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna i po¬ zostawia do ochlodzenia. Nastepnie mieszanine za¬ kwasza sie kwasem octowym, a wytracony osad przekrystalizowuje z wodnego roztworu etanolu, uzyskujac 43,5 g 3-cyjano-5,6-dwumetylo-2-hydro- ksypirydyny. b. Dokladnie wymieszana mieszanine 42 g 3-cy- jano-5,6-dwumetylo-2-hydroksypirydyny i 81 g pieciochlorku fostoru ogrzewa sie w ciagu 2 go-104 376 13 14 dzin w temperaturze 140—160°C, po czym odpe¬ dza pod zmniejszonym cisnieniem chlorek fosfo- rylu, a do pozostalosci dodaje 500 g mieszaniny wody z lodem, calosc^ zobojetnia do pH=7 wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstra¬ huje eterem. Wyciagi eterowe zateza sie do oleju, który krystalizuje sie z eterem naftowym o za¬ kresie temperatur wrzenia 60—80°C, uzyskujac ,3 g 2-chloro-3-cyjano-5,6-dwumetylo-pirydyny o temperaturze topnienia 83)—87°C. c. Mieszanine 21,5 g 2-chloro-3-cyjano-5,6-dwu- metylopirydyny, 24,0 g chlorowodorku semikarba- zydu, 42,3 g octanu sodowego, 225 ml wody i 475 ml metanolu uwodornia sie pod cisnieniem 3,5 at, w temperaturze 50°C i w obecnosci 5 g niklu Raney'a jako katalizatora. Nastepnie do mieszani¬ ny dodaje sie 750 ml wody i calosc przesacza. O- sad dysperguje sie w 130 ml wody, dodaje 70 ml stezonego kwasu chlorowodorowego i ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°C, po czym dodaje 120mii1 40% roztworu wagowego formaliny i calosc ponownie ogrzewa w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 100°C, a nastepnie pozostawia do ochlodzenia. Do ochlodzonej mieszaniny dodaje sie 95 g octanu sodowego i 250 ml wody i calosc ekstrahuje eterem. Wyciagi przemywa sie 5% roz¬ tworem wodnym weglanu potasowego i odparo¬ wuje, uzyskujac, z wydajnoscia 60%, 13,24 g[ ^2- -chloro-5,6-dwumetylo-3-formylopirydyny o tempe¬ raturze topnienia 69—70°C. d. Mieszanine 16,85 g powyzszego aldehydu, 11,45 g kwasu malonowego, 10 ml piperydyny i 100 ml pirydyny ogrzewa sie w ciagu 1 godziny .pod chlod¬ nica zwrotna, po czym zateza do oleju. Olej roz¬ puszcza sie w 2n roztworze wodorotlenku sodowe¬ go i ekstrahuje chloroformem. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym i ekstra¬ huje chloroformem. Wyciagi chloroformowe prze¬ mywa sie woda i odparowuje, uzyskujac, z wy¬ dajnoscia 87%, 18,3 g kwasu 3-/2-chloro-5,6-dwu- metylo-3-pirydylo/akrylowego o temperaturze top¬ nienia 150—158°C. Uzyskany kwas estryfikuje sie mieszanina etanolu i kwasu siarkowego uzyskujac ester etylowy o temperaturze topnienia 85—88°C. e. 32,7 g powyzszego estru etylowego w 500 ml etanolu uwodarnia sie pod cisnieniem 3^3. at w temperaturze 25—30°C i w obecnosci 3 g kataliza¬ tora 5% Pd na weglu drzewnym, po czym przesa¬ cza. Przesacz zateza sie do oleju i rozdziela po¬ miedzy chloroform i 2n roztwór HC1. Warstwe wodna alkalizuje sie wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrahuje chloroformem. Wy¬ ciagi chloroformowe odpedza sie uzyskujac, z wy¬ dajnoscia 80% 21,8 g 3-/5,6-dwumetylo-3-pirydy- lo/propionianu etylu w postaci oleju. f. W wyniku reakcji powyzszego propionianu ety¬ lu z mrówczanem etylu i wodorkiem sodowym w dwumetoksyetanie prowadzonej sposobem z przy¬ kladu XIII /c/ uzyskuje sie 3-/5,6-dwumetylo-3- -pirydylo/-2-formylópropionian etylu o temperatu¬ rze topnienia 148—149aC. Poddajac nastepnie u- zyskany eter kolejno reakcji z tiomocznikiem i jodkiem metylu zgodnie ze sposobem z przykladu I /a/, /b/ uzyskuje sie 5-/5,6-dwumetylo-3-pirydy- lometylo/-2-metylotio-4-pirymidon, który poddany w ciagu 6 godzin reakcji w temperaturze 140°C z 2-/3-bromo-2-pirydylometylotio/etyloamina daje 2- ^[2-/3-bromo-2-pirydylometylotio/etyloamino]-5-/5,6- -dwumetylo-3-pirydylometylo/-4-pirymidon o tem- peraturze topnienia 105—107'°C.Przyklad XVIII. a. Mieszanine 61,26 g 2-metoksy-5l-cyjanopirydy- ny, 76,4 g chlorowodorku semikarbazydu, 74,9[2 g octanu sodowego, 1300 ml etanolu i 400 ml wody uwodarnia sie pod cisnieniem 3,5 at w obecnosci 1,0 g niklu Raney'a jako katalizatora, po czym zateza do objetosci 500 ml, dodaje 1000 ml wody i mieszanine pozostawia w ciagu nocy w tempe¬ raturze 0°C. Nastepnie odsacza sie osad, który przemywa sie woda i rozpuszcza w 1000 ml 10% roztworu kwasu chlorowodorowego. Do roztworu dodaje sie 450 ml 36% roztworu /wag./obj./ for¬ maldehydu i calosc ogrzewa w ciagu 15 minut, po czym • schladza i wylewa do roztworu 298,5 g octa- nu sodowego w 900 ml wody. Uzyskana mieszani¬ ne ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 500 ml • eteru, polaczone wyciagi przemywa wodnym roz¬ tworem weglanu potasowego, woda, suszy i odpa¬ rowuje, uzyskujac, z wydajnoscia 50%, 31,5 g 6- -metoksy-3-formylopirydyny o temperaturze top¬ nienia 48—49°C. ... b. Mieszanine 2,34 g 6-!-metoksy-3-formylopirydy- ny, 4,51 g maleinianu etylu, 12 ml pirydyny i 6 kropli piperydyny utrzymuje sie w ciagu 5 go- dzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje do oleju. Uzyskany olej rozdzie¬ la sie pomiedzy eter i wodny roztwór amoniaku.Warstwe eterowa przemywa sie woda i odparo¬ wuje do oleju, który krystalizuje po pewnym cza- sie. Uzyskuje sie, z wydajnoscia 79%, 2,8 g 3-/6- -metoksy-3-pirydylo/akrylanu etylu o temperaturze topnienia 49—52°C. c. 32,33 g 3-/6-metoksy-3-pirydylo/akrylanu ety¬ lu w 160 ml etanolu uwodornia sie pod cisnieniem 40 3,5 at w temperaturze 40°C i w obecnosci 0,2 g katalizatora 5% palladu na weglu drzewnym, po czym mieszanine przesacza, a przesacz odparowuje, uzyskujac .32,7 g 3-/6-metoksy-3-pirydylo/propio- nianu etylu w postaci oleju. 45 d. Mieszanine 32,74 g 3-/6-metoksy-3-pirydy- lo/propionianu etylu i 17,22 g mrówczanu etylu wkrapla sie w ciagu ponad 1,5 godziny do mie¬ szanej zawiesiny 9,38 g 50% wodorku sodowego w oleju w 50 ml 1,2-dwumetoksy etanu schlodzo- 50 nej do temperatury —2°C. Calosc pozostawia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie wylewa do mieszaniny wody z lodem, i ekstrahuje eterem. Warstwe wodna zakwasza sie 2n roztworem kwasu siarkowego do pH=5. Wy- 55 tracony olej krystalizuje po odstaniu dajac, z wy¬ dajnoscia 70%, 25,9 g 2-formylo-3-/6-metoksy-3- -pirydylo/propionianu etylu o temperaturze topnie¬ nia 91,5—94°C. Próbka przekrystaljzowana z wod¬ nego roztworu etanolu posiada temperature topr nienia 93—94°C- Poddajac uzyskany ester reakcji z tiomocznikiem i jodkiem metylu prowadzonej sposobem z przy- ' kladu I /a/, /b/ uzyskuje sie 5-/6-metoksy-3-piry- dylometylo/-2-metylotio-4-pirymidon, który z kolei, cg poddany w ciagu 6 godzin w temperaturze 140°C 6015 104 376 16 reakcji !z /a/ 2-/5-metylo-4-imidazolilometylotio/e- tyloamine lub /b/ 2-/2-tiazolilometylotio/-etyloami- ne daje odpowiednio /a/ trój chlorowodorek 2^[2- -/5-metylo-4-imidazolilometylotio/etyloamino]-5-/6- -hydroksy-3-pirydylometylo/-4-pirymidonu o tem¬ peraturze topnienia 205k-209°C i /b/ - 2-{2-tiazolilo- metylotio/etyloamino]-5-/6-metoksy-3-pirydyiomety- lo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 95—97°C.Przyklad XIX. a. Do 20,8 g sodu rozpuszczonego w 285 ml me¬ tanolu dodaje sie roztwór 115,53 g 2-chloro-4-cy- janopirydyny w ' 850 ml mieszaniny metanolu i dioksanu w stosunku 1:1 i calosc utrzymuje sie w ciagu 2,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pozostawia do ochlodzenia uzys¬ kana mieszanine przesacza sie, przesacz zateza do objetosci 200 ml i dodaje 400 ml wody. Wytracony osad odsacza sie uzyskujac, z wydajnoscia 51%, 57,2 g 2-metoksy-4-cyjanopirydyny o temperaturze topnienia 93^95,5°C. b. Mieszanine 57,2 g 2-metoksy-4-cyjanopirydy- ny, 71,25^ chlorowodorku semikarbazydu, 69,86 g octanu sodowego, 1200 ml etanolu i 370 ml wody uwodarnia sie pod cisnieniem 3,5 at w obecnosci 1,0 g niklu Raney'a jako katalizatora, po czym zateza do objetosci 450 ml, dodaje 900 ml wody i pozostawia w ciagu nocy w temperaturze 0°C. Na¬ stepnie odsacza sie . wytracony osad, który prze¬ mywa sie woda i rozpuszcza w 950 ml 10% roz¬ tworu^ kwasu chlorowodorowego. Do roztworu do¬ daje sie 420 ml 36% /wag./obj./ roztworu formal¬ dehydu i calosc ogrzewa w ciagu 30 minut, po czym schladza i wylewa do roztworu 280 g octa¬ nu sodowego w 840 ml wody. Uzyskana miesza¬ nine ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 500 ml eteru, polaczone wyciagi przemywa wodnym roztworem weglanu potasowego, woda, suszy i od¬ parowuje, uzyskujac, z wydajnoscia 35%, 20,53 g 2-metoksy-4-formylopirydyny o temperaturze top¬ nienia 33^—35°C. Próbka przekrystalizowana z ete¬ ru naftowego posiada temperature topnienia 33— —36°C. c. Sstosujac sposób z przykladu XVIII /b—d/, lecz wychodzac z 2-metoksy-4-formylopirydyny za- i 40 miast z 6-metoksy-3-formylopirydyny uzyskuje sie 2-formylo-/2-metoksy-4-pirydylo/propionian w po¬ staci oleju.Poddajac uzyskany ester reakcji z tiomoczni¬ kiem i jodkiem metylu prowadzonej sposobem z przykladu I /a/, /b/ uzyskuje sie 5-/2-metoksy-4- -pirydylometylo/-2-metylotio-4-pirymidon, który z kolei, poddany w ciagu 6 godzin w temperaturze 140°C reakcji, z /a/ 2-/5-metylo-4-imidazolilomety- lotio/etyloamine lub /b/ 2-/2-tiazolilometylotio/ety- loamine daje odpowiednio /a/ 2^2-/5-metylo-4-imi- dazolilometylotio/etyloamino]-5^/2-metoksy-4-piry- dylometylo/-4-pirymidon o temperaturze topnie¬ nia 177—178°C i /b/ 2-[2-/2-tiazolilometylotio/ety- loamino]-5-/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymi- don o temperaturze topnienia 105,5—106,5°C.Przyklad XX. a. Stosujac sposób z przykladu XIII /a/, /c/, lecz wychodzac z kwasu 4-pirydazynyloakrylowego za¬ miast z kwasu 3-chinolinoakrylowego uzyskuje sie -/4-pirydazynylometylo/-2-tiouracyl, który alkilu¬ je sie nastepnie za pomoca jodku metylu sposo¬ bem z przykladu XIII /d/, otrzymujac w wyniku -/4-pirydazynylometylo/-2-metylótio-4-pirymidon. b. Poddajac w ciagu 6 godzin w temperaturze 140°C 5-/4-pirydazynylometylo/-2-metylotio-4-piry- midon reakcji z 2-/5-metylo-4-imidazolilometylo- tio/etyloamine uzyskuje sie 2n[2-/5-metylo-4-imi- dazolilometylotio/etyloamino]-5-/4-pirydazynylome- tylo/-4-pirymidon w postaci oleju.Przyklad XXI. a. Stosujac sposób z przykladu XIII /c/, lecz wy¬ chodzac z 3-/4-pirymidylo/propionianu etylu za¬ miast z 3-chinolinopropionianu etylu uszykuje sie -/4-pirymidylometylo/-2-triouracyl, który alkiluje sie nastepnie za pomoca jodku metylu sposobem z przykladu XIII /d/, otrzymujac w wyniku 5-/4- -pirymidylometylo/-2-metylotio-4-pirymidon. b. Poddajac w ciagu 6 godzin w temperaturze *140°C 5-/4-pirymidylometylo/-2-metylotio-4-piry- midon reakcji z 2-/5-metylo-4-imidazolilometylo- tio/etyloamine uzyskuje sie 2H[2-/5-metylo-4-imida- zolilometylotio/etyloamino]-5-/4-pirymidylometylo/- -4-pirymidon w postaci oleju.Tablica informacyjna wzór 6 Przyklad 1 i-i II : III IV V VI VII VIII IX X XI Het 3 -metylo-4-imidazolo 2-tiazolo 3-bromo-2-pirydyno -metylo-4-imidazolo -metylo-4-imidazolo -metylo-4-imidazolo 3-bromo-2-pirydyno -metylo-4Timidazolo 2-tiazolo 3-bromo-2-pirydyno a/ 3-metoksy-2-pirydyno b/ 3-chloro-2-pirydyno c/ 3-fluoro-2-pirydyno ¦d/ 3-jodo-2-pirydyno Y ~3 S S S s s s s s s s s s s s z 4 H H H , H.H H H H H H H . H H . -h Het' 1 S 4-pirydylo 4-pirydylo 4-pirydylo 2-tienylo 2-pirydylo 3-pirydylo 2-pirydylo 3-tiazolilo 3-pirydylo 3-pirydylo 3-pirydylo 3-pirydylo 3-pirydylo 3-pirydylo104 S76 17 ii c.d. tablicy m 1 XII XIII XIV XV 1 XVI XVII XVIII XIX V xx: | XXI 2 a/ 5-metylo-4-imidazolo b/ 3-metoksy-2-pirydyno c/ 3-etoksy^2-pirydyno d/ 3-chloro-2-pirydyno e/ 3-bromo-2-pirydyno -metylo-4-imidazolo 2-tiazolo a/ 2-tiazolo b/ 3-bromo-2-pirydyno . c/ 5^metylo-4-imidazolo a/ 5-metylo-4-imidazolo b/ 2-tiazolo c/ 3-bromo-2-pirydyno d/ 5-metylo-4-imidazolo e/ 3-metoksy-2-pirydyno f/ 3-chloro-2-pirydyno g/ 2-pirydyno h/ 3-etoksy-2-pirydyno 3-bromo-2-pirydyno -metylo-4-imidazolo 2-tiazolo , -metylo-4-imidazolo 2-tiazolo * -metylo-4-imidazolp | 5-metylo-4-imidazolo 3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 S S S S S S S S CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 S S S S S S S 4 H H ,H jH H H H CH3 CH8 CH* H . H H H H H H H H H H H H H H 3-pirydylo 3-pirydylo 3-pirydylo 3-pirydylo 3-pirydylo 3-chinolino | 3-chinolino 3-pirydylo 3-pirydylo 3-pirydylo 6-metylo-3-pirydylo 6-metylo-3^pirydyló 6-metylo-3-pirydylo 6-metylo-3-pirydylo 6-mety\p-3-pirydylo 6-metyló-3-pirydylo 6-metylo-3-pirydylo 6-metylo-3-pirydylo ,6-dwumetylo-3-pirydylo 6-metoksy-3-pirydylo 6-metoksy-3-pirydylo , 2-metoksy-4-pirydylo 2-metoksy-4-pirydylo 4-pirydazynylo 4-pirymidylo PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL