FI62668B - Foerfarande foer framstaellning av h1- och h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av h1- och h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62668B FI62668B FI763664A FI763664A FI62668B FI 62668 B FI62668 B FI 62668B FI 763664 A FI763664 A FI 763664A FI 763664 A FI763664 A FI 763664A FI 62668 B FI62668 B FI 62668B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrimidone
- het
- pyridylmethyl
- mixture
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
RSr^l [B] (11)KUULUTUSJULKAISU tjcfo 4&Γφ lBJ l"J UTLÄGGN I NGSSKRIFT O Z 0 tj Ö 2sÄ C Patent ti tryörih-: t ly 10 02 1933 • (4%atcnt neiti- lat (51) Kr.Kc.Vc.3 0 07 D 401/14, 417/14, 409/14 ' ’ // C 07 D 239A7 SUOMI—FINLAND OD Pttunttlhakamua — PKwttar»5knln| 76366k (22) HakamltpUv· — AnaOknlnpdif 21.12.76 (FI) (23) AlkupUvt—Gtltlfh«cadif 21.12.76 (41) Tullut (ulklMlcal — Mhrit etttneNg 30.06.77
Patentti- ja rekisteri hallitus /44) Nlhtivftkslpanon jt kuuL|ulk»Uun pvm. — 29.10.82
Patent- och registerstyrelsan ' Ameta» utkgd och uti-skrifun pubimnd (32)(33)(31) ryyd««r «cuoikuus—8«t«nl priority 29.12.79
Englanti-England(GB) 53001/75 (71) Cmith Kline & French Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City,
Hert fords hi re, Englanti-England(GB) (72) Thomas Henry Brown, Welwyn Garden City, Hertfordshire,
Graham John Durant, Welwyn Garden City, Hertfordshire,
Charon Bobin Ganellin, Welwyn Garden City, Hertfordshire,
Englanti-England(GB) (7;0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä H^- ja Hg-histamiiniantagonististen 2-8ΐάηο~ί+-ρ^ΓΪιηΐ1οηΐ-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av H -och Hg-histaminantagonistiska 2-amino-ä-pyrimidonderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 2-amino-4-pyrimidonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi
Z
CH~-Het' NH ^ , 2
Het-CH2-Y- (CH2) 2-NH
jossa Het on mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu 4-imid-atsolyyliryhmä, mahdollisesti alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksil-la, halogeenilla tai aminolla substituoitu 2-pyridyyliryhmä tai 2-tiatsolyyliryhmä, Z on vety tai alempi alkyyli ja Het' on mahdollisesti yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyli- tai alemmalla alkoksiryhmällä 2 6 2 6 6 8 substituoitu pyridiini-, tiofeeni-, tiatsoli- tai kinoliiniryhmä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyödyllinen histamiini antagonisti-vaikutus. Histamiini-i^-antagonistit voidaan määritellä yhdisteiksi, jotka blokeeraavat histamiini-H2-reseptoreita. Mepyra-raiini ja tyypilliset "antihistamiinit" (histamiini H-|-reseptori-antagonistit) eivät blokeeraa histamiini ^-reseptoreita, mutta niitä blokeeraa sen sijaan burimamidi (katso Black ym., Nature, 236 385 (1972)). Histamiini ^-antagonistit ovat käyttökelpoisia vatsahapon erittymisen inhibiittoreina, tulehduksia ehkäisevinä aineina ja aineina, jotka vaikuttavat sydänverisuonisysteemiin. H2-histamiinianta-gonisteja on kuvattu FI-patenttihakemuksissa 580/72 ja 1261/74. Kaavan I mukaisten yhdisteiden kemiallinen rakenne on erilainen kuin em. tunnettujen yhdisteiden. Uusissa 2-amino-4-pyridonijohdannaisissa on 5-heteroaryylimetyyliryhmä, jolla on histamiini H^- ja H2-antagonis-tinen aktiivisuus.
Het' on edullisesti 2-tiatsolyyli-, 5-metyyli-4-imidasolyyli-, 3-bromi-2-pyridyyli-, 3-kloori-2-pyridyyli- tai 3-metoksi-2-pyridyyli-ryhmä, Z on edullisesti vety.
Het' on edullisesti mahdollisesti alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla substituoitu 2-tienyyli-, 2-pyridyyli-, 3-pyri-dyyli-, 4-pyridyyli-, tai 2-tiatsolyyliryhmä. Erityisen edullinen on 3-pyridyyliryhmä.
"Alempi alkyyli" tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiili-atomia ja "alempi alkoksi" tarkoittaa alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet on esitetty 4-pyrimidonijohdannaisina ja nämä johdannaiset ovat tasapainossa vastaavien 6-onitautomee-rien kanssa. Nämä yhdisteet esiintyvät vähäisemmässä määrin myös hyd-roksi-tautomeereina ja pyrimidiini-rengas voi esiintyä myös seuraa-vina tautomeerimuotoina: HN^ ^ n ί
i 1 j i ί I
-N -N^N^OH -n'^N/XoH
H H
Eräät Het- ja Het'-ryhmät voivat mysö esiintyä useina tautomeerimuotoina. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä hydraatteina ja farmaseuttisesti hyväksyttävinä hydratoituina suoloina.
G 2 6 G 8 3
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla isosytosiini, jonka kaava on z ^CH0-Het' HN 2
JL j II
jossa Z ja Het' merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on alempi alkyyli-tio, bentsyylitio tai halogeeni reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on
Het-CH2-Y-(CH2)2-NH2 III
jossa Z ja Het' merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti ilman liuotinta korotetussa lämpötilassa, esim. 150°C:ssa, tai liuottimen läsnäollessa, kuten esimerkiksi pyridiinissä palautusjäähdytyslämpötilassa.
Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa Z on vety ja Q on alempi alkyylitio, voidaan valmistaa reaktiokaavion 1 mukaisesti.
Reaktiokaavio 1 XH~-Het ’ HN 2
Het' - CH2CH2C02Et 1) Na, HCC>2Et I
2) tiourea S „ 0 V
rl IV !
alkyy1ihaloge-nidi tai -sulfaatti V
V CH^-Het1 HN
AlkS ”^N ""‘O
VI
Kaavan IV mukaisia estereitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esimerkiksi kondensoimalla aldehydiä Het'-CHO malonihapon kanssa pyri-diinin ja piperidiinin läsnäollessa ja hydrogenoimalla ja esteröimällä tuote.
Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa Z on alempialkyyli ja Q on alempialkyylitio voidaan valmistaa reaktiokaavion 2 mukaisesti.
4 62668
Reaktiokaavio 2 CH0-Het' I 2 ZC0CH2C02Et NaOEt,HalCH2-Het' Z-C0CHC02Et tiourea
V
z z ! , CH0-Het' CH~-Het' - 2 HN ^ alkyylihalogenidi tai | L J\ -sulfaatti \ - X -
AlkS^N- s N 0
H
VII
Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa Q on halogeeni, voidaan valmistaa reaktiokaavion 3 mukaisesti:
Reaktiokaavio 3 CH2-Het’ .1^^CH2-Het' ZC0CHC02Et guanidiini ^ 1
N ^ O
natriumsuola H2N H
VIII
jl) HC1, NaN02 S 2) Cu0Hal0 i 2 2 z \ ,'CH0-Het' HN f 2 ! 'is
Hai N x0 IX
Kaavan III mukaisia amiineja voidaan valmistaa menetelmin, joita on kuvattu GB-patenttijulkaisuissa 1305547 ja 1338169 ja GB-pa-tenttihakemuksissa 31968/75 ja 31970/75.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden histamiini-H2"anta9onisti-vai-kutusta osoittaa histamiinilla stimuloidun vatsahapon erittymisen estyminen uretaanilla anastetisoitujen rottien luumen-perfusoiduista 6 2 6 6 8 5 mahalaukuista annosten ollessa laskimoruiskeina annettuna 0,5-16 mikromoolia kiloa kohden. Monet tämän keksinnön yhdisteistä aiheuttavat ainakin 50-prosenttisen ehkäisyvaikutuksen tässä kokeessa annoksen ollessa 1-10 mikromoolia kiloa kohden.
Monet kaavan 1 mukaisista yhdisteistä inhibioivat histamiinilla stimuloituja kontraktioita marsun sykkyräsuolessa (histamiini H~- -5 Δ antagonistivaikutus) annoksen ollessa yli 10 -molaarinen.
Marsun sykkyräsuolikoe (histamiini -antagonistiaktiivisuuden mittaus) Marsun sykkyräsuolen eristetty suikale kiinnitetään jännityksen (0,5 g) alaisena kiinnittimen ja muuttimen väliin ja upotetaan muuttu-mattomasti ilmastettuun Tyrode'n liuokseen 15 ml:n kudoskylvyssä. Muut-timesta tuleva lähtemä vahvistetaan ja syötetään vaakasuoraan merkit-semiskojeeseen.
Kudoskylpyyn lisätään mitattuja määriä histamiinia, niin että histamiini-pitoisuus lisääntyy asteittain kunnes supistuminen on maksimissa. Kudoskylpy huuhdotaan pois ja täytetään tuoreella Tyrode'n liuoksella, joka sisältää testattavaa yhdistettä. Liuos jätetään kosketukseen kudoksen kanssa 8 minuutiksi ja jälleen lisätään mitattuja histamiini-määriä kunnes maksimi-supistus on merkitty muistiin. Määritys toistetaan lisääntyvillä määrillä testiyhdistettä (0,1-656 mikro-molaarinen) ja histamiini-annos, joka antaa 50 % maksimisupistuksesta merkitään muistiin. Annosmäärä (DR) lasketaan vertaamalla histamiini-pitoisuuksia, jotka vaaditaan antamaan 50 % maksimi-supistumasta testattavan yhdisteen poissaollessa ja läsnäollessa. LOG DR-1 merkitään koordinaatistoon LOG D'tä (testiyhdisteen pitoisuus) vastaan. LOG (DR-1):n regressio LOG D:n suhteen lasketaan pienimmän neliösumman menetelmällä ja leikkauspiste LOG (DR-1)-ordinaatan kanssa otetaan histamiini -antagonistiaktiivisuuden mitaksi (ρΑ-,-arvo) .
Marsun atriumkoe (histamiini ^-antagonistiaktiivisuuden mittaus)
Marsun eteistestissä spontaanisti lyövä eristetty osa marsun oikeasta atriumista kiinnitetään jännityksen alaisesti (300 mg) kiinnittimen ja muuttimen väliin 15 ml:n kudoskylvyssä ja upotetaan McEWENS'in liuokseen muuttomattomasti ilmastaen 37°C:n lämpötilassa. Muuttimesta tuleva lähtemä vahvistetaan. Lähtemä syötetään puolestaan vaakasuoraan merkitsemiskojeeseen. Kudoskylpyyn lisätään mitattuja määriä histamiinia niin, että histamiini-pitoisuus kasvaa 6 62668 asteittain kunnes lyömisnopeus nousee maksimiin. Kudoskylpy huuhdotaan pois ja täytetään tuoreella McEWENS-liuoksella, joka sisältää testattavan yhdisteen. Liuos jätetään kosketukseen kudoksen kanssa 60 minuutiksi ja mitattuja määriä histamiinia lisätään jälleen kunnes maksiminopeus merkitään muistiin. Määritys toistetaan lisääntyvillä testiyhdisteen pitoisuuksilla ja histamiini-annos, joka antaa 50 % maksiminopeudesta, merkitään muistiin. Annosmäärä (DR) laskettiin vertaamalla histamiinipitoisuuksia, jotka tarvittiin antamaan 50 %:n maksimi-reagointi testattavan yhdisteen poissaollessa ja läsnäollessa. Log DR-1 merkittiin koordinaatistoon LOG D'tä (testattavan yhdisteen pitoisuus) vastaan ja leikkauspiste Log (DR-1)-ordinaatan kanssa otetaan aktiivisuuden mitaksi (pA2~arvo).
Taulukossa I on esitelty eräiden kaava I mukaisten yhdisteiden edellä kuvatuissa kokeissa saadut arvot. Taulukossa I on lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden I^-antagonistiaktiivisuutta verrattuna FI-patenttihakemuksessa 1261/74 (esim. 22) kuvatun yhdisteen vastaavaan. Tämän tunnetun ^^antagonistisen yhdisteen kaava on ch3 pu
3s. CH SCH-CH-HN
7=1--
HN N
FI-patenttihakemuksessa 1261/74 kuvattuun yhdisteeseen verrattuna kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yleisesti ottaen paljon voimakkaampi 1^- antagonistinen vaikutus ja huomattavasti pienempi toksisuus. On myös huomattava, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on F^-antagonistiaktiivisuuden lisäksi H^-antagonistiaktiivisuus.
7 6 2 6^8
I P
οι p 0 p tjiAi «3 «3 — §P 03 CCd m
P «3 <13 3 CO'i'CNOOCMPOlOO'iLniO
cm ρ i c cn ...........
< +j (nh -h loiDr-vor-^ior^nsiciom a. n iMJ > c
<D
c ·— -H 03 p a I 03 3 I PH 03 •fO Dh c *h P — 0 > >ι ή tr> p ιησίοοΓη^τοοσιη- π*
Ai p «J p «d’vooocMON'vr^iDin CM A! Ο P P ..........
< >i 3 C A! lom^or'-mininr-oor^i & 03 03 (d «3
:«J
iH
rH
a>
P
P P
O p Oi m
K Ä X ' rH
I \ rH rH ID 03 P 00 I I
cm o · rH I ><r tt m I cm cm p r-·
KO m > O CM P P P P CM
u> / a * e H l
Z ^ I
K l -H -H -rl P -H -H Π
\ rH rH i—li—I p C I
t rH rH !>1 Ϊ>1 Ή -rl K H rl Z Ό T3 Ό Tl tl P >1 «N -rl -H -H -H -H o >1 _
r-» PPPPPCPP
tN - ^>ι!>ι>ιί>ι·Η ΦΗ κ 1 p 04ααααΛ;£>> O (!3 tillillä w 53 '»^τρργογο^οό H >i
I CM CM CM
O «n >h cocncncncncocnKKK
Ai K o u o
Ai O -rl p 3 I -Hi—li—I Ή
P P G O O G -H
3 03 -H P 0) 03 -H G
«JK C -H P P tH -H
ΐτ> P P Ό «3 «J Ό P
H C H Ό Ό H fl T3 P P Ή -H p Ή
•rl P >H E S rH P
P Ό Oi P P Oi >1 >i p i i i i a
Oi p CM P P CM I P
P I P >, | | | | CM c
•—I CM rH Qi P P P P I P
OI OI 03 P P 03 P P p ojpo3pa:>i>ia:p,o <u p £p ε o >i >1 o op
K «JOnJOPPPPOPCM
PPPP0)0)<D<l)P>iCN PXjpjaegESAiQi I I I I I I I I I I
iMPcMPPinmoorocM g
P
01 03 cO «j a) <4h tji p p r--
Ai \
a; rH
P i*o
<13 (M
E CM P <33 O P P M3 rH
•H *—I t—4 r—I H
03 M
ω h 2 6 6 & δ
Rotan mahaerityskoe (histamiini H2-antaginistiaktiivisuuden mittaus)
Vatsahapon histamiinin stimuloivan erittymisen estyminen mitattiin käyttäen uretaanilla nukutettujen rottien luu-men-perfusoituja mahalaukkuja käyttäen seuraavaa Ghosh'in ja Schild'in menetelmän, Brit. J, Pharmac, Chemother. JL3 54 (19 58) muunnosta:
Naaraspuolisia Spraque-Dawley-rottia (160-200 g) pidetään ruoatta yli yön ja nukutetaan uretaanilla, jota annetaan vatsaonteloon sisäisesti yhtenä annoksena (200 mg). Henkitor-vi ja kaulasuonet varustetaan molemmat kanyyleillä ja vatsaan tehdään keskilinjan aukaisu, joka paljastaa mahalaukun, joka puhdistetaan yhdistävästä kudoksesta. Mahan kurkkuun tehdään pieni aukaisu ja mahalaukku pestään 5 %:lla paino/tilav. glukoosi-liuoksella. Ruokatorvi puhdistetaan osittain yhdistävästä kudoksesta ja kanyloidaan polyeteeniputkella ja ruokatorvi ja kiertäjähermot leikataan sitten kanyylin yläpuolelta. Mahan suun soppeen tehdään aukaisu ja kanyyli viedään mahalaukkuun kurkkuaukaisun kautta ja läpi mahan suun soppeen, niin että kanyylin pää on mahalaukun perusosassa. Suppilon muotoinen lii-tosputki pannaan kurkkuleikaukseen ja sidotaan paikoilleen niin, että viiva mahan kurkun ja perusosan välillä sattuu yhteen suppilon reunan kanssa, Mahansuusoppi-kanyyli sidotaan paikoilleen vähentämään mahdollisuutta, että mahansuusopesta vapautunut gastriini saa aikaan vatsahapon erittymisen. Kaksi poistohaavaa tehdään vatsaseinämään ja mahalaukkukanyyli viedään läpi. Mahalaukku läpihuuhdellaan ruokatorvi- ja mahalaukkukanyylin läpi 5,4 %:lla paino/tilav. glukoosi-liuoksella 37°C:ssa nopeudella 1-2 ml/min. Poistovirtaus viedään mikro-virtaus-pH-elektrodin yli ja merkitään muistiin pH~mittarilla, joka syöttää anti-log-yksikköä ja vaakasuoraa merkitsemiskojetta. Hapon erittymisen peruslähteenä mahalaukusta tarkkaillaan mittaamalla läpihuuhtelu-poistovirtauksen pH.
9 6 2 6 6 8
Sub-maksimaalista annosta histamiinia ruiskutetaan jatkuvasti kaulasuoneen ja se aikaansaa pysyvän hapon eritystason ja läpihuuhtelupoistovirtauksen pH määritetään, kun tämä tila on saavutettu. Histamiinin ruiskuttaminen nopeudella 0,25 mikromoo-lia kg ^min"-·*· saa aikaan 70 % histamiinin kiihdyttämästä mahahapon maksimierityksestä. Testiyhdiste annetaan sitten laskimonsisäisesti toiseen kaulasuoneen ja huuhdotaan sisään glukoosiliuoksel-la ( 0,2 ml, 5,4 % paino/tilav.). Erotus hapon erityksessä pe-ruslähtemän ja histamiinilla stimuloidun tason välillä lasketaan erosta läpihuuhtelupoistovirtauksen pH:ssa. ED ^Q-arvot (sub-mak-simaalisen hapon erittymisen estämiseksi 50 %:lla) määritetään antamalla yksi annos testiyhdistettä yhdelle rotalle ja toistamalla tämä ainakin neljässä rotassa kutakin kolmea lisäannosmää-rää varten. Saatuja tuloksia käytetään sitten ED^-arvon laskemiseksi pienimmän neliösumman menetelmällä.
Edellä esitetty koe suoritettiin käyttäen esimerkeissä kuvattuja kaavan I mukaisia yhdisteitä. Yhdisteiden ED^-arvot olivat kaikki alle 2,5 mikromoolia/kg i.v.
Farmaseuttisia seoksia, joita voidaan käyttää histamiini-H2~antagonisteina ja histamiini-H^- ja H2~antagonisteja voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan I mukaista yhdistettä emäsmuodos-sa, tai happoadditiosuolana farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa, farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.
Esimerkki 1 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(4-pyri- dyy1imetyy11)-4-pyrimidoni-1r1hydrok1orid i__ (i) Etyyli- -(4-pyridyyli)propionaattia (43,45 g) ja etyylifor-miaattia (19,6 g) lisättiin 6 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli natriumlankaa (5,6 g) ja kuivaa eetteriä (150 ml) jäähdytettynä jää-suolahauteessa. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin tiourean (18,45 g) ja etanolin (130 ml) kanssa ja kiehutettiin 7 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen, ja lisättäessä jääetikkahappoa kunnes pH oli 4, saostui kiinteätä tuotetta. Valkea kiinteä aine suodatettiin ίο 67 6 6> 8 erilleen ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 5-(4-pyridyylimetyyli ) -2-tiourasiilia , sp. 320-324° (haj-)- (ii) Liuosta, jossa oli 5-(4-pyridyylimetyyli)-2-tiourasiilia (11,0 g) metyylijodidia (7,2 g) ja natriumhydroksidia (2,1 g) vedessä (50 ml) ja etanolissa (100 ml), sekoitettiin 60°:ssa 30 minuuttia, annettiin jäähtyä ja suodatettiin, jolloin saatiin 5-(4-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia, sp. 179-182° (etanolista).
(iii) Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 5-(4-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia (5,9 g) ja 2-(5-metyyli-4-imidatsolyylime-tyylitio)-etyyliamiinia (4,3 g) lämmitettiin 145-150°:ssa 5 tuntia ja annettiin jäähtyä. Jäännös trituroitiin veden kanssa, ja sitä käsiteltiin suolahapon etanoliliuoksen kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 228-233°.
Esimerkki 2 2-/.2- (2-tiatsolyylimetyylitio) etyyliamino/-5- (4-pyridyylimetyyli) -4- pyrimidoni-trihydrokloridi-hemihydraatti_
Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 5-(4-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia (1,55 g) ja 2-(2-tiatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia (1,16 g) lämmitettiin 135-140°:ssa tavan takaa sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos trituroitiin veden alla, tehtiin happameksi laimealla suolahapon etanoliliuoksella, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 190-195°.
Esimerkki 3 2-/2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(4-pyridyylimetyyli)- 4-pyrimidoni-dihydrokloridi_ 5-(4-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonin (1,1 g) annettiin reagoida 2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamiinin (1,15 g) kanssa esimerkin 2 menetelmän mukaisesti. Reaktioseos trituroitiin kuuman veden alla, tehtiin happameksi laimealla suolahapon etanoliliuoksella, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 211-215°C (haj.) .
Esimerkki 4 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliaminp7-5-(2-tienyyli- metyyli)-4-pyrimidoni-dihydrokloridi_ 11 6 9. 6 (·. r (i) Etyyli-2-tienyylipropionaatin (33,3 g) etyyliformiaatin (14,1 g) ja natriumin (4,2 g) annettiin reagoida yhdessä eetterissä (120 ml), jona aikana seosta jäähdytettiin jää-suolahauteessa. Eetteri poistettiin haihduttamalla, ja jäännöstä kiehutettiin tiourean (13,8 g) ja etanolin (100 ml) kanssa. Etanoli poistettiin haihduttamalla ja jäännös liuotettiin veteen ja lisättiin etikkahappoa 5-(2-tienyyli-metyyli)-2-tienyylimetyyli)-2-tiourasiilin saostamiseksi (38 %), sp. 212-215° (etanolista).
(ii) 5-(2-tienyylimetyyli)-2-tiourasiiliä (4,5 g) lämmitettiin 65°C: ssa seoksen kanssa, jossa oli metyylijodidia (2,8 g) natriunihydrok-sidia (0,8 g), vettä (75 ml) ja etanolia (150 ml), jolloin saatiin 5-(2-tienyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia (89 %), sp. 170,5-171,5° (etanolista).
(iii) Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 5-(2-tienyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia (1,43 g) ja 2-(5-metyyli-4-imidasolyyli-metyylitio) etyyliamiinia (1,03 g), lämmitettiin 140°:ssa 6 tuntia. Jäähtynyt jäännös pestiin vedellä ja käsiteltiin laimealla suolahapon etanoliliuoksella, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 40 %:n saannoin, sp. 1 72-176° (etanoli-^asetonitriili-seoksesta) . Dihydrokloridi ajettiin ioninvaihtokolonnin läpi, jossa oli valmistetta IRA 400, eluoimalla in bromivetvhapolla, ja eluaatti haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen etanoli-asetonitriili-seoksesta, jolloin saatiin vastaava dihydrobromidia, sp. 199-203°.
Esimerkki 5 2-(2- (5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio) etyyliamino/-5- (2-pyridyyl.i-metyyli)-4-pyrimidoni-trihydrokloridi-hemihydraatti_ (i) Etyyli-/3 -(2-pyridyyli)-propionaattia (19,24 g) ja etyyliformi-aattia (8,5 g) lisättiin 1 3/4 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli natriumlankaa (2,5 g) ja kuivaa eetteriä (80 ml) jäähdytettynä hiilidoksidihauteessa. Seosta sekoitettiin 21 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin kuiviin ja jäännös käsiteltiin tiourean (8,2 g) ja etanolin (70 ml) kanssa ja kiehutettiin 7 1/2 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen ja lisättiin jää-etikkaa kunnes pH oli 5. Valkea sakka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen vesi-etikkahapposeoksesta, jolloin saatiin 5-(2-pyridyylimetyyli)-2-tiourasiilia, sp. 262-267° (haj.).
(ii) Liuosta, jossa oli 5-(2-pyridyylimetyyli)2-tiourasiilia (6,6 g) metyylijodidia (4,3 g) ja natriumhydroksidia (2,5 g) vedessä (100 ml) 12 ϊ ' 6 / 6 (> ö ja etanolia (100 ml) sekoitettiin 30 minuuttia 70°:ssa, annettiin jäähtyä ja lisättiin jääetikkahappoa kunnes pH oli 5. Liuos haihdutettiin osittain kuiviin ja jäähdytettiin jäähauteessa. Sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 5-(2-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia, sp. 195-197,5°.
(iii) Hyvin sekoitettua seosta, jossa 5-(2-pyridyylimetyyli)-2-metyyli-tio-4-pyrimidonia (4,7 g) ja 2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia (3,4 g) lämmitettiin 130-135°:ssa 7 tuntia. Jäähtynyt jäännös trituroitiin kuuman veden kanssa ja käsiteltiin laimean HCl:n etanoliliuoksen kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 207-210° (vesipitoisesta etanolista).
Esimerkki 6 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-(3-pyridyyli-metyyli)-4-pyrimidoni-trihydrokloridi_ (i) Etyyli-/^-(3-pyridyyli)-propionaattia (38,9 g) ja etyyliformi-aattia (17,0 g) lisättiin 2 1/4 tunnin kuluessa sekoitettuun seokseen, jossa oli natriumlankaa (5,0 g) ja kuivaa eetteriä (150 ml) jäähdy-tettunä jäähauteessa. Seosta sekoitettiin 22 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin tiourean (16,5 g) ja etanolin (130 ml) kanssa ja kiehutettiin 8 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen ja lisättiin etikkahappoa kunnes pH oli 5, jolloin saatiin 5-(3-pyridyylimetyyli)- 2-tioureasiilia, sp. 271-4° (haj.) (etikkahappo-vesiseoksesta).
(ii) Liuosta, jossa oli 5-(3-pyridyylimetyyli)-2-tiourasiilia (11,0 g), metyylijodidia (7,1 g) ja natriumhydroksidia (4,2 g) vedessä (150 ml) ja etanolissa (150 ml), sekoitettiin 65°:ssa 40 minuuttia, annettiin jäähtyä ja lisättiin etikkahappoa kunnes pH oli 5. Liuosta haihdutettiin osittain, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 5-(3-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia, sp. 247-249° (esim. etanolietikkahapposeoksesta).
(iii) Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 5-(3-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia (6,55 g) ja 2-(5-metyyli-4-imidatsolyyli-metyylitio)-etyyliamiinia (4,8 g) lämmitettiin 130-135°:ssa 7 tuntia. Jäähtynyt seos trituroitiin kuuman veden kanssa ja käsiteltiin laimealla HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 237-241° (etanoli-vesiseoksesta).
Esimerkki 7 2-/2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-etyyliamino7“5-(2-pyridyylime-tyyli) -4-pyrimidoni-trihydrobromidi________ 13 . , . .
O / f> (> f
Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 5-(2-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia (1,5 g) ja 2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-etyyliamiinia (1,6 g), lämmitettiin 130°:ssa 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen jäännös trituroitiin kuuman veden kanssa ja käsiteltiin laimean bromivetyhapon kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 44,5 %:n saannoin, sp. 225-230° (hajoten) (esim. metanoli-vesiseoksesta). Esimerkki 8 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7~5-(2-tiatsoli-metyyli)-4-pyrimidoni-trihydrokloridi_ (i) Liuosta, jossa oli 2-tiatsoliakryylihappoa (26,76 g) ja väkevää rikkihappoa (10 ml) etanolissa (150 ml), kiehutettiin 18 tuntia. Liuosta haihdutettiin osittain ja liuotettiin veteen. Tämä liuos uutettiin eetterillä ja eetteriuutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin etyyli-2-tiatsoliakrylaattia.
(ii) Etyyli-2-tiatsoliakrylaattia (14,8 g) liuotettiin etanoliin (170 ml) ja hydrattiin 40°:ssa ja 50 psi:n paineessa käyttämällä 10-%:sta palladiumhiili-katalysaattoria, jolloin saatiin etyyli-2-tiatsolipropionaattia.
(iii) Etyyli-2-tiatsolipropionaattia (14,2 g) ja etyyliformiaattia (5,9 g) lisättiin 2 1/4 tunnin kuluessa sekoitettuun seokseen, jossa oli natriumlankaa (1,8 g) ja kuivaa eetteriä (65 ml) jäähauteessa jäähdytettynä. Seosta sekoitettiin 21 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin tiourean (5,8 g) ja etanolin (60 ml) kanssa ja kiehutettiin 9 tuntia. Esimerkin (i) menetelmän mukaisesti saatiin kiinteätä tuotetta, ja näin saatiin 5 —(2— tiatsolimetyyli)-2-tiourasiilia, sp. 275-280° (haj.) (esim. etikka-haposta) .
(iv) Liuosta, jossa oli 5-(2-tiatsolimetyyli)-2-tiourasiilia (4,8 g) metyylijodidia (3,0 g) ja natriumhydroksidia (0,9 g) vedessä (75 ml) ja etanolissa (150 ml), sekoitettiin 70°:ssa 30 minuuttia. Esimerkin 5 (ii) menetelmän mukaisesti saatiin kiinteätä tuotetta, josta saatiin 5-(2-tiatsolimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia, sp. 181-182,5° (esim. etanolista).
(v) Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 5-(2-tiatsolimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia (1,4 g) ja 2-(5-metyyli-4-imidatsolyylime-tyylitio)-etyyliamiinia (1,0 g) lämmitettiin 145-150°:ssa 6 tuntia. Jäähtynyt jäännös trituroitiin kuuman veden kanssa ja käsiteltiin laimealla HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, 6 2 6 6 8 14 sp. 208-211° (esim. etanoli-vesiseoksesta).
Esimerkki 9 2-/2-(2-tiatsolyylimetyylitio)-etyyliaminq7- 5-(3-py ridyylimetyyli)- 4-pyrimidoni-trihydrobromidi_ 5-(3-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonin (1,74 g) annettiin reagoida 2-(2-tiatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinin (1,30 g) kanssa esimerkin 2 menetelmän mukaisesti. Reaktioseos trituroitiin kuumassa vedessä ja käsiteltiin laimean bromivetyhapon kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 229-233,5° (esim. metanoli-vesiscok-sesta).
Esimerkki 10 2-/2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-etyyliaminp7-5-(3-pyridyylime- tyyli)-4-pyrimidoni-trihydrobromidi_ 5-(3-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonin (1,27 g) annettiin reagoida 2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-etyyliamiinin (1,35 g) kanssa esimerkin 2 menetelmän mukaisesti. Reaktioseos trituroitiin kuuman veden kanssa ja käsiteltiin laimealla bromivetyha-polla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 217-220,5° (esim. metanolista) (Saatu: C 32,1; H, 3,2; N, 10,2; S, 4,5; Br, 47,5; C.j gH1 gBrN^OS. 3HBr edellyttää: C, 32,0; H, 3,1; N, 10,4; S, 4,8; Br, 47,4 %) .
Esimerkki 11
Korvaamalla 2-(5-metyyli-4-imidiatsolyylimetyylitio)etyyli-amiini esimerkin 6 menetelmässä: (a) 2-(3-metoksi-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamiinilla (b) 2-(3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamiinilla (c) 2-(3-fluori-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamiinilla tai (d) 2-(3-jodi-2-pyridyylimetyylitio)-etyyliamiinilla saatiin:
(a) 2-/.2- (3-metoksi-2-pyridyylimetyylitio) etyyliamino7-5- (3-pyridyyli-metyyli(-4-pyrimidoni, sp. 155-156,5°C
(b) 2-/2-(3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(3-pyridyyli-metyyli)-4-pyrimidoni, sp. 134-135,5°C
(c) 2-/2-(3-fluori-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamino/-5-(3-pyridyyli-metyyli)-4-pyrimidoni, sp. 107,5-109,5°C ja (d) 2-/2-(3-jodi-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(3-pyridyylimetyyli) -4-pyrimidoni, sp. 118-125,5°C.
15- 62 66 8
Esimerkki 12 (i) 2-kloori-3-nitropyridiinin reaktio 2-(2-syaanietyyli)malonihap-po-dietyyliesterin ja natriumhydridin kanssa tetrahydrofuraanissa antoi 1-(3-nitro-2-pyridyyli)-1,1-bis-(karbetoksi)butyronitriilin, sp. 93,5-94,5°C, joka alkalisen hydrolyysin ja happameksi tekemisen jälkeen antoi 2-(3-syaanipropyyli)-3-nitropyridiini-hydrokloridin, sp. 142-145,5°C. Pelkistäminen vedyllä ja palladium/hiilellä antoi 3- amino-2-(3-syaanipropyyli)pyridiinin ja tämän käsittely natriumnit-riitillä ja rikkihapolla ja senjälkeen lämmittäminen antoi 2—(3 — syaanipropyyli)-3-hydroksipyridiinin.
Alkylointi metyylijodidilla ja natriummetoksidilla dimetyyli-sulfoksidissa ja senjälkeinen pelkistäminen litiumaluminiumhydridillä antoi 4-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamiinin.Alkylointi etyylijodidilla ja natriummetoksidilla dimetyylisulfoksidissa ja senjälkeen pelkistäminen litiumaluminiumhydridillä antoi 4-(3-etoksi-2-pyridyyli)-butyyliamiinin. 3-amino-2-(3-syaanipropyyli)pyridiinin pelkistäminen litiumaluminiumhydridillä antoi 4-(3-amino-2-pyridyyli)butyyliamiinin. Diatsotoimalla 4-(3-amino-2-pyridyyli)butyyliamiinia kloorivetyhapos-sa kuprokloridilla tai bromivetyhapossa kuprobroimidilla saatiin 4-(3-kloori-2-pyridyyli)butyyliamiini ja vastaavasti 4-(3-bromi-2-pyridyyli)butyyliamiini.
(ii) Korvaamalla 2-(5-metyyli-4-imidiatsolyylimetyylitio)etyyliamiini esimerkin 6 menetelmässä: (a) 4-(5-metyyli4-imidiatsolyyli)butyyliamiinilla, (b) 4-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamiinilla, (c) 4-(3-etoksi-2-pyridyyli)butyyliamiinilla, (d) 4-(3-kloori-2-pyridyyli)butyyliamiinilla, (e) 4-(3-bromi-2-pyridyyli)butyyliamiinilla tai (f) 4-(3-amino-2-pyridyyli)butyyliamiinilla saatiin: (a) 2-/.4- (5-metyyli-4-imidiatsolyyli) butyyliamino7~5- (3-pyridyyli-metyyli)-4-pyrimidoni eristettynä trihydrokloridina, so. 242-246°C, (b) 2-/4-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamino/-5-(3-pyridyylimetyyli)- 4- pyrimidoni, sp. 117-118°C, (c) 2-/Ϊ-(3-etoksi-2-pyridyyli)butyyliamino7-5-(3-pyridyylimetyyli)- 4-pyrimidoni, sp. 135-136°C, (d) 2-/ί-(3-kloori-2-pyridyyli)butyyliamino7-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidoni, sp. 146-147,5°C, (e) 2-/.4- (3-bromi-2-pyridyyli)butyyliamino7~5~ (3-pyridyylimetyyli) -4-pyrimidoni, sp. 159-162°C ja 16 D 2 6 6 8 (f) 2-/4-(3-amino-2-pyridyyli)butyyliaminq/-5-(3-pyridyylimetyyli)- 4-pyrimidoni, sp. 130-131,5°C.
Kohdassa b) käytetty lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: (a) 2-(2-syaanietyyli)dietyylimalonaattia (4,34 g) saatettiin tetra-hydrofuraanissa (18 ml) reagoimaan natriumhydridin (0,48 g) kanssa 20°:ssa 1,5 tunnin ajan. Lisättiin 2-kloori-3-nitropyridiiniä (1,63 g) tetrahydrofuraanissa (18 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin n. 100°C: ssa (tetrahydrofuraani tislautuu pois) 5 tunnin ajan. Jäännöstä uutettiin kuivalla tetrahydrofuraanilla, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin etanoli/petrolieetteristä antamaan 2-(3-syaani-1,1-dikarbetok-sipropyyli)-3-nitropyridiiniä (0,73 g), sp. 93,5-94,5°.
C15H17N3°6
Laskettu: C, 53,73; H, 5,11; N, 12,53; Löydetty: C, 53,99; H, 5,11; N, 12,48.
(b) Tuotetta (2-(3-syaani-1,1-dikarbetoksipropyyli)-3-nitropyridiiniä) (10 g) käsiteltiin etanolissa (500 ml) 119 ml:11a N natriumhydroksi-di-liuosta vedessä 42 tunnin ajan. Lisättiin N kloorivetyhappoa (119 ml) ja etanoli tislattiin pois: vesipitoista jäännöstä uutettiin kloroformilla antamaan öljy (5,65 g). Tämä liuotettiin dietyylieette-riin ja liuosta käsiteltiin kloorivedyllä antamaan 3-nitro-2-(3-syaanipropyyli)pyridiini-hydrokloridia (5,48 g), sp. 142-145,5°, valkoisina kiteinä.
C9H10N3°2C1
Laskettu: C, 47,67; H, 4,45; N, 18,62; Löydetty: C, 47,48; H, 4,43; N, 18,46.
(c) 3-nitro-2-(3-syaanipropyyli)pyridiiniä (3,75 g), joka oli saatu tekemällä esimerkissä 1b kuvattu hydrokloridi emäksiseksi, hydrattiin etanolissa (75 ml) 50 p.s.i:n paineessa palladium/hiili (10 %) -katalyytillä antamaan 3-amino-2-(3-syaanipropyyli)pyridiiniä kvantitatiivisella saaliilla (3,16 g).
Kiteyttäminen kloroformin, dietyylieetterin ja petrolieetterin seoksesta antoi näytteen, jonka sulamispiste oli 66,5-68°.
C9H11N3
Laskettu: C, 67,05; H, 6,88; N, 26,07; Löydetty: C, 66,93; H, 6,96; N, 26,03;(d) 3-amino-2-(3-syaanipropyyli)- pyridiiniä (tuotetta esimerkistä 1c) (2,57 g) laimeassa rikkihapossa (1,44 ml väkevää rikkihappoa vedessä 12,8 ml) käsiteltiin natriumnit-riitin (1,39 g) liuoksella vedessä (4,3 ml) 8-10°C:ssa 15 minuutin ajan. Vielä 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 6-9°:ssa reaktioseoksen 17 6266ft annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseosta uutettiin kloroformilla pH 0:ssa ja pH 12:ssa (pH nostettiin 12:een lisäämällä natriumhydroksidiliuosta), nämä uutteet heitettiin pois.
pH asetettiin 6,5 reen kloorivetyhapolla ja liuosta uutettiin kloroformilla antamaan, kiteyttämisen jälkeen etanoli/vedcstä, 1,19 q 3-hydroksi(2-(3-syaanipropyyli)pyridiiniä, joka suli 109-110,5°C:ssa.
Tämän aineen kromatografia, mitä seurasi kiteyttäminen kl.oro-formi/petrolieetteristä, antoi 3-hydroksi(2-(3-syaanipropyyli)pyridiiniä) , jonka sulamispiste oli 112-112,5°C.
C9H10N2°
Laskettu: C, 66,64; H, 6,21; N, 17,27; Löydetty: C, 66,63; H, 6,20; N, 17,36; (e) 3-hydroksi/2-(3-syaanipropyyli)pyridiiniä/ (tuotetta esimerkistä 1(d)) (29 g) käsiteltiin dimetyylisulfoksidissa (210 ml) annoksittain natriumhydridillä (4,28 g), jolloin lämpötila pidettiin välillä 17-21°, sitten kirkasta liuosta käsiteltiin metyylijodidilla (23,58 g) dimetyylisulf oksidissa (39,5 ml) 30 minuutin ajan. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen dimetyylisulfoksidi tislattiin pois ja jäännös liuotettiin veteen (40 ml) ja liuosta uutettiin kloroformilla. Kloroformi-uute pestiin natriumhydroksidi-liuokdella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös tislattiin antamaan 3-metoksi-2-(3-syaanipropyyli)-pyridiiniä (24,62 g), kp. 118/0,03 mm Hg.
NMR (CDCl^) ° ppm, siirto, monikertaisuus, yhtenäinen: 2,11 + 2,43 CH2CH2CH2CN, m x 2, 3,7; 2,98 CH2(CH2)2CN m, 1,9; 3,83, OCH^, s, 3,0; 7,14, 4 + 5 pyridyyli-protoneja m, 1,9; 8,11, 6-pyri-dyyli protoni, m, 0,9; (f) 3-metoksi-2-(3-syaanipropyyli)pyridiiniä (43,2 g) dietyy1ieette-rissä (663 ml) pelkistettiin litiumaluminiumhydridillä (25,6 g) di-etyylieetterissä (1540 ml) 5 tunnin ajan. Kompleksin ja litiumalumi-niumhydridi-ylimäärän hajoamisen jälkeen suodoksen haihduttaminen antoi öljyn, joka jaettiin veden ja kloroformin kesken pH 7:ssä. Kloroformi-uute heitettiin pois ja vesipitoisen kerroksen pH nostettiin arvoon 11 natriumhydroksidi-liuoksella ja uuttaminen kloroformilla antoi 3-metoksi-2-(4-aminobutyyli)pyridiinin (40,5 g) öljynä, kp.
80°/0,01 mm Hg.
NMR (CDCl^) : - ppm, siirto, moninkertaisuus, yhtenäinen.
18 t) /' 6 (> 8 1,60 + 1,68 CH2CH2gH2CH2NH2, m + s, 6,3; 2,75 CH2 (CH2) 2OI2NH2 ,m, 4; 3,79 OCH^, s, 3; 7,05, 4 + 5-pyridyyli protoneja, ra, 2; 8,06, d, 1:n 6-pyridyyliprotoni d;
Esimerkki 13 (i) Liuosta, jossa oli 3-kinolyyliakryylihappoa (63,71 g) ja väkevää rikkihappoa (25 ml) etanolissa (350 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Tuote eristettiin esimerkin 8 (i) menetelmän mukaisesti antamaan etyyli-3-kinolyyliakrylaatti, sp. 86,5-88° (etanoli/ vedestä).
(Löydetty: C, 73,8; H, 5,8; N, 6,0; C^H^2N02 Laskettu: C, 74,0; H, 5,8; N, 6,2 %).
(ii) Etyyli-3-(3-kinolyyli)akrylaattia (51,68 g) liuotettiin etanoliin (170 ml) ja hydrattiin 37°C:ssa ja 50 psi:n paineessa käyttäen 10-%:sta palladium/hiiltä antamaan etyyli-3-(3-kinolyyli)propionaatti.
(iii) Etyyli-3-(3-kinolyyli)propionaattia (47,99 g) ja etyyliformi-aattia (16,3 g) lisättiin 3 tunnin aikana sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli natrium-lankaa (4,8 g) ja kuivaa eetteriä (150 ml) ja jota jäähdytettiin jäähauteella. Seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin tiourealla (15,9 g) ja etanolilla (130 ml) ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 7 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen ja lisättiin etikkahappoa pH 4:ään. Seos suodatettiin antamaan 5-(3-kinolyylimetyyli)-2-tiourasiili, sp. 281-6°C (hajoaa) (etikkahappo/vedestä).
(iv) Liuosta, jossa oli 5-(3-kinolyylimetyyli)-2-tiourasiilia (17,51 g), metyylijodidia (9,2 g) ja natriumhydroksidia (5,4 g) vedessä (200 ml) ja etanolissa (200 ml), sekoitettiin 75°C:ssa 1 tunti, annettiin jäähtyä ja lisättiin etikkahappoa pH 4:ään ja sakka suodatettiin antamaan 5-(3-kinolyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidoni, sp. 215,5-218°C (etanolista).
(v) Perusteellisesti sekoitettua seosta, jossa oli 5-(3-kinolyylimetyyli) -2-metyylitio-4-pyrimidonia (2,1 g) ja 2-(5-metyyli-4-imi-diatsolyylimetyylitio)etyyliamiinia (1,3 g), kuumennettiin 150-5°C:ssa 6 tuntia. Jäähdytettyä seosta hierrettiin kuumalla vedellä ja käsiteltiin laimealla etanoli-pitoisella HCl:llä antamaan 2-/2-(5-metyyli- 4-imidiatsolyyli-metyylitio)etyyliamino/-5-(3-kinolyylimetyyli)-4-pyrimidoni-trihydrokloridi, sp. 184-9°C (etanoli/vedestä).
1 9
(S ? 6 ('> H
Esimerkki 14
Perusteellisesti sekoitettua seosta, jossa oli 5-(3 —kinolyy1i-metyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonia (2,0 g) ja 2-(2-tiatsolyylimo-tyylitio)etyyliamiinia (1,2 g) kuumennettiin 145°C:ssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen jäännöstä hierrettiin kuumalla vedellä ja käsiteltiin laimealla etanolipitoisella Helillä antamaan 2-/2-(2-tia I so 1yy1 i-metyylitio) etyyliaminq7-5- (3-kinolyylimetyyli) -4-pyrimidoni-tr i li y cl ro— kloridi, sp. 202-205°C (etanoli/vedestä).
Esimerkki 15 (i) Seosta, jossa oli pyridiini-3-karboksialdehydiä (48 g), etyyli-asetoasetaattia (52 g), vesipitoisia piperidiiniasetaattia (40-?.:sta, 4,8 g) ja 5-%:sta palladium/hiili-katalyyttiä (kosteudeltaan 50 '0, 2,48 g), hydrattiin 100 p.s.iissa ja 30°C:ssa 22 tuntia. Seos laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin ja tislattiin alennetussa paineessa antamaan etyyli-2-(3-pyridyylimetyyli)asc-toasetaatti (kp. 146°C/1 mmHg). Tätä esteriä kuumennettiin palautus-jäähdyttäen tiourean ja natriumetoksidin kanssa etanolissa ja seos tehtiin sen jälkeen happameksi antamaan 5-(3-pyridyylimetyyli) -6-me-tyyli-2-tiourasiili, sp. 328-331°C.
(ii) 5-(3-pyridyylimetyyli)-6-metyyli-2-tiourasiilin käsittely metyyli-jodidilla ja natriumetoksidilla etanolissa 0°C:ssa, mitä seurasi happameksi tekeminen, antoi 2-metyylitio-5-(3-pyridyylimetyyli)-6-metyyli- 4-pyrimidonin, sp. 208-211°C.
(iii) 2-metyylitio-5-(3-pyridyylimetyyli)-6-metyyli-4-pyrimidonin yhtyminen 160-170°C:ssa (a) 2-(2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliamiiniin, (b) 2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamiiniin antoi (a) 2- [2-(2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliamino/-5-(3-pyridyylimetyy1L)- 6-metyyli-4-pyrimidonin, sp. 118-121°C, (b) 2-/2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamino/-5-(3-pyridyyl.i-metyyli)-6-metyyli-4-pyrimidonin, sp. 159-162°C.
(c) Käsittelemällä 2-metyylitio-5-(3-pyridyylimetyyli)-6-metyyli-4-pyrimidonia-2-(5-metyyli-4-imidiatsolyylimetyylitiö)etyyliamiinilla pyridiinissä palautusjäähdyttäen kuumentaen 25 tuntia, mitä seurasi seoksen haihduttaminen ja jäännöksen kromatografinen puhdistaminen piihappogeelillä (eluoiden kloroformi/metanolilla 5:1) saatiin 2-/2-(5-metyyli-4-imidiatsolyylimetyylitio) etyyliamino_/-5- (3-pyridyylime-tyyli)-6-metyyli-4-pyrimidoni, sp. 128-131°C.
20 6 ? 6 6 9
Esimerkki 16 (i) 2-(6-metyyli-3-pyridyyli)akryylihappo, sp. 213-215,5°C valmistettiin kondensoimalla 6-metyylipyridiini-2-karboksialdehydiä maloni-hapon kanssa pyridiinissä piperidiini-katalyyttiä käyttäen ja tämä muutettiin vastaavaksi etyyliesteriksi, sp. 36-37°C, joka pelkistettiin vedyllä ja palladium/hiilikatalyytillä antamaan etyyli-3-(6-metyyli-3-pyridyyli)propionaatti (öljy).
(ii) Etyyli-3-(6-metyyli-3-pyridyyli)propionaatin käsittely natriumilla ja etyyliformiaatilla esimerkin 1 (i) menetelmän mukaisesti antoi 5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-2-tiourasiilin, sp. 240-241°C, joka muutettiin 5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimi-doniksi, sp. 197-198,5°C. esimerkin 1 (ii) menetelmän mukaisesti.
(iii) 5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli-2-metyylitio-4-pyrimidonin käsitteleminen (a) 2-(5-metyyli-4-imidiatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinilla, (b) 2-(2-tiätsolyylimetyylitio)etyyliamiinilla, (c) 2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamiinilla, (d) 4-(5-metyyli-4-imidiatsolyyli)butyyliamiinilla, (e) 4-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamiinilla, (f) 4-(3-kloori-2-pyridyyli)butyyliamiinilla, (g) 4-(2-pyridyyli)butyyliamiinilla tai (h) 4-(3-etoksi-2-pyridyyli)butyyliamiinilla esimerkin 1 (iii) yleisen menetelmän mukaisesti antoi (a) 2-/.2- (5-metyyli-4-imidiatsolyylimetyylitio) etyyliamino/-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidoni-trihydrokloridin, sp.
210-214°C, (b) 2-/,2- (2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliaminq7-5- (6-metyyli-3-pyri-dyylimetyyli)-4-pyrimidoni-trihydrokloridin, sp. 187-190°C, (c) 2-/2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamino7~5-(6-metyyli- 3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidoni-trihydrokloridin, sp. 193-196°C, (d) 2-/4- (5-metyyli-4-imidiatsolyyli) butyyliamino.7-5- (6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidoni-trihydrokloridin, sp. 189-190°C, (e) 2-/4-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliaminq7-5-(6-metyyli-3-pyridyyli-metyyli)-4-pyrimidoni-trihydrokloridin, sp. 209-210°C, (f) 2-/4-(3-kloori-2-pyridyyli)butyyliaminq7-5-(6-metyyli-3-3-pyri-dyylimetyyli)-4-pyrimidonin, eristettynä vapaana emäksenä, sp.
132-133°C, 21
f)1? f) t' H
(g) 2-/4-(2-pyridyyli)butyyliamino/-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)- 4- pyrimidonin eristettynä emäksenä, sp. 156,5-157,5°C ja (h) 2-/.4- (3-etoksi-2-pyridyyli)butyyliamino7-5- (6- metyyli-3-pyri-dyylimetyyli)-4-pyrimidonin, eristettynä vapaana emäksenä, sp.
104-105°C.
Kohdassa e) käytetty lähtöaine valmistettiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 17 (i) Seos, jossa oli etyyliformiaattia (111 g) ja 2-butanonia (108 g) , lisättiin tiputtaen sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli natrium-hydridiä öljyssä (50 % paino/paino, 72 g) ja seoksen annettiin seistä yli yön. Lisättiin eetteriä (800 ml) ja sakka (101 g) suodatettiin pois. Tähän sakkaan lisättiin syaaniasetamidia (69,5 g), piperidiini-asetaattia (valmistettu lisäämällä piperidiiniä etikkahappoon (7 ml) ja veteen (18 ml) kunnes seos oli emäksinen) ja vettä (400 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä. Seos tehtiin happameksi etikkahapolla ja saostunut sakka kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista antamaan 3-syaani- 5,6-dimetyyli-2-hydroksipyridiini (43,5 g).
(ii) Perusteellisesti sekoitettua seosta, jossa oli 3-syaani-5,6-dimetyyli-2-hydroksipyridiiniä (42 g) ja fosforipentakloridia (81 g), kuumennettiin 140-160°C:ssa 2 tuntia. Fosforyylikloridi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin jäävettä (500 g). Seos asetettiin pH 7:ään vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet haihdutettiin öljyksi, joka kiteytettiin petrolieetteristä (kp. 60-80°C) antamaan 2-kloori-3-syaani-5,6-dimetyylipyridiiniä (25,3 g), sp. 83-87°C.
(iii) Seos, jossa oli 2-kloori-3-syaani-5,6-dimetyylipyridiiniä (21,5 g), semikarbatsidi-hydrokloridia (24,0 g), natriumasetaattia (42,3 g), vettä (225 ml) ja metanolia (475 ml), hydrattiin 50 p.s.i: ssa 50°C:ssa käyttäen Raney-nikkeli-katalyyttiä (5 g). Seos lisättiin veteen (750 ml) ja suodatettiin. Sakka suodatettiin ja suspendoitiin veteen (130 ml) ja lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (70 ml) ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunti, lisättiin formaliinia (40-%: sta paino/paino, 120 ml) ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa vielä 1/2 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä. Lisättiin natriumasetaattia (95 g) ja vettä (250 ml) ja seosta uutettiin eetterillä ja uutteet pestiin 5- %:sella vesipitoisella kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin antamaan 2-kloori-5,6-dimetyyli-3-pyridiinikarboksialdehydiä (13,24 g, 60 %), sp. 69-70°C.
22 6 2 6( 8 (iv) Seosta, jossa oli 2-kloori-5,6-dimetyyli-3-pyridiinikarboksial-dehydiä (16,85 g), malonihappoa (11,45 g), piperidiiniä (10 ml) ja pyridiiniä (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti ja haihdutettiin öljyksi. Tämä öljy liuotettiin 2N natriumhydroksidi-liuokseen ja uutettiin kloroformilla (heitettiin pois). Vesipitoinen faasi tehtiin happameksi kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-uutteet pestiin vedellä ja haihdutettiin antamaan 3—(2 — kloori-5,6-dimetyyli-3-pyridyyli)akryylihappoa (18,3 g, 87 %) , sp.
150-158°C. Tämä happo esteröitiin käyttäen etanolia ja rikkihappoa antamaan aetyyliesteri, sp. 85-88°C.
(v) Etyyli-3-(2-kloori-5,6-dimetyyli-3-pyridyyli)akrylaattia (32,7 g) etanolissa (500 ml) hydrattiin 25-30°C:ssa ja 50 p.s.i.:ssa käyttäen palladium/hiili-katalyyttiä (5-%:sta, 3 g). Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi, joka jaettiin kloroformin ja 2N kloori-vetyhapon kesken. Vesipitoinen faasi tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla, uutettiin kloroformilla ja kloroformi-uuteet haihdutettiin antamaan etyyli-3-(5,6-dimetyyli-3-pyridyyli)pro-pionaattia (21,8 g, 80 %) öljynä.
(vi) Etyyli-3-(5,6-dimetyyli-3-pyridyyli)propionaatin reaktio etyyli-formiaatin ja natriumhydridin kanssa dimetoksietaanissa esimerkin 13 (iii) yleisen menetelmän mukaisesti antoi 3-(5,6-dimetyyli-3-pyri-dyyli)-2-formyylipropionaatin, sp. 148-149°C. Tämän esterin peräkkäinen käsittely tiourealla ja metyylijodidilla esimerkin 1 (i)(ii) ylei sen menetelmän mukaisesti antoi 5-(5,6-dimetyyli-3-pyridyylimetyyli)- 2-metyylitio-4-pyrimidonin ja tämän yhdisteen reaktio 2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamiinin kanssa 140°C:ssa 6 tunnin ajan antoi 2-/2- (3-bromi-2-pyridyylimetyylitio) etyyliamino/-5- ( 5,6-dimetyy- li-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonin, sp. 105-107°C.
Esimerkki 18 (i) Seos, jossa oli 2-metoksi-5-syaanipyridiiniä (61,26 g), semikar-batsidihydrokloridia (76,4 g), natriumasetaattia (74,92 g), etanolia (1300 ml) ja vettä (400 ml), hydrattiin 50 p.s.i.:ssa käyttäen Raney-nikkeli-katalyyttiä (1,0 g). Seos haihdutettiin 500 ml:n tilavuuteen, lisättiin vettä (1000 ml) ja seoksen annettiin seistä 0°C:ssa yli yön. Seos suodatettiin ja sakka pestiin vedellä ja liuotettiin 10-%:seen kloorivetyhappoon (1000 ml). Lisättiin formaldehydi-liuosta (36-%:sta paino/tilav., 450 ml) ja seosta lämmitettiin 15 minuuttia, annettiin 23 b /. 6 < > 8 jäähtyä ja lisättiin liuokseen, jossa oli natriumasetaattia (298,5 g) vedessä (900 ml). Tätä seosta uutettiin eetterillä (3 x 500 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vesipitoisella kaiiumkarbonaa-tilla ja vedellä ja kuivattiin ja haihdutettiin antamaan 6-metoksi-pyridiini-3-karboksialdehydiä (31,5 g, 50 %), sp. 48-49°C.
(ii) Seosta, jossa oli 6-metoksipyridiini-3-karboksialdehydiä (2,34 g), monoetyylimalonaattia (4,51 g), pyridiiniä (12 ml) ja piperidiiniä (6 pisaraa), kuumennettiin palatusjäähdyttäen 5 tuntia ja haihdutettiin öljyksi. Tämä öljy jaettiin eetterin ja laimean vesipitoisen ammoniakin kesken. Eetterikerros pestiin vedellä ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi seistessään antamaan etyyli-3-(6-metoksi-3-pyridyyli)akrylaattia (2,8 g, 79%), sp. 49-52°C.
(iii) Etyyli-3-(6-metoksi-3-pyridyyli)akrylaattia (32,33 g) etanolissa (160 ml) hydrattiin 50 p.s.i.issa 40°C:ssa käyttäen palladium/ hiili-katalyyttiä (5-%:sta, 0,2 g). Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin antamaan etyyli-3-(6-metoksi-3-pyridyyli)propionaattia (32,7 g) öljynä.
(iv) Seos, jossa oli etyyli-3-(6-metoksi-3-pyridyyli)propionaattia (32,74 g) ja etyyliformiaattia (17,22 g) lisättiin tiputtaen 1,5 tunnin aikana sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli natriumhyd-ridiä öljyssä (50 %, 9,38 g) 1,2-dimetoksietaanissa (50 ml), joka oli jäähdytetty -2°C:seen, annettiin seistä yli yön huoneen lämpötilassa ja kaadettiin jäihin. Seos uutettiin eetterillä (heitettiin pois) ja vesipitoinen faasi asetettiin pH 5:een 2N rikkihapolla. Saostettiin öljy ja kiteytettiin antamalla seistä antamaan etyyli-2-formyyli-3-{6-metoksi-3-pyridyyli)propionaattia (25,9 g, 70 %), sp. 91,5-94°C. Vesipitoisesta etanolista uudelleenkiteytetyn näytteen sulamispiste oli 93-94°C.
Tämän esterin peräkkäinen käsittely tiourealla ja metyylijodi-dilla esimerkin 1 (i)(ii) yleisen menetelmän mukaisesti antaa 5-(6-metoksi-3-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrimidonin ja tämän yhdisteen reaktio 140°C:ssa 6 tunnin ajan (a) 2-(5-metyyli-4-imidiatsolyylimetyylitio)etyyliamiinin tai (b) 2-(2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliamiinin kanssa antaa (a) 2-/.2- (5-metyyli-4-imidiatsolyylimetyylitio) etyyliamino7-5- (6-metoksi-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidoni-trihydrokloridin, sp.
205-209°C tai 24 h'? 6 (m 8 (b) 2-12-(2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliaminq7-5-(6-metoksi-3-pyri-dyylimetyyli)-4-pyrimidonin, sp. 95-97°C.
Esimerkki 19 (i) Natriumia (20,8 g) liuotettiin metanoliin (285 ml), liuos, jossa oli 2-kloori-4-syaanipyridiiniä (115,53 g) metanoli/dioksaanissa (1;1, 850 ml) lisättiin ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä. Seos suodatettiin ja suodoksen tilavuus pienennettiin haihduttamalla 200 mltksi ja lisättiin vettä (400 ml). Saostunut sakka suodatettiin antamaan 2-metoksi-4-syaani-pyridiiniä (57,2 g, 51 %), sp. 93-95,5°C.
(ii) Seos, jossa oli 2-metoksi-4-syaanipyridiiniä (57,2 g), semikar-batsidihydrokloridia (71,25 g), natriumasetaattia (69,86 g), etanolia (1200 ml) ja vettä (370 ml), hydrattiin 50 p.s.i.:ssa käyttäen Raney-nikkeli-katalyyttiä (1,0 g). Seos haihdutettiin 450 ml:n tilavuuteen, lisättiin vettä (900 ml) ja seoksen annettiin seistä 0°C:ssa yli yön. Seos suodatettiin ja sakka pestiin vedellä ja liuotettiin 10-%:seen kloorivetyhappoon (950 ml). Lisättiin formaldehydi-liuosta (36-%:sta paino/tilav., 420 ml) ja seosta kuumennettiin 30 minuuttia, annettiin jäähtyä ja lisättiin natriumasetaatin (280 g) liuokseen vedessä (840 ml). Seosta uutettiin eetterillä (3 x 500 ml) ja yhdistettyjä uutteita pestiin peräkkäin vesipitoisella kaliumkarbonaatilla ja vedellä ja kuivattiin ja haihdutettiin antamaan 2-metoksipyridiini-4-kar-boksialdehydiä (20,53 g, 35 %), sp. 33-5°C. Petrolieetteristä uudelleen-kiteytetyn näytteen sulamispiste oli 33-36°C.
(iii) 6-metoksipyridiini-3-karboksialdehydin korvaaminen 2-metoksipyri-diini-4-karboksialdehydillä esimerkin 18(ii)-(iv) yleisessä menetelmässä antoi etyyli-2-formyyli(2-metoksi-4-pyridyyli)propionaatin öljynä.
Tämän esterin peräkkäinen käsittely tiourealla ja metyylijodi-dilla esimerkin 1(i)(ii) yleisen menetelmän mukaisesti antaa 5-(2-metoksi-4-pyridyylimetyyli)-2-metyylitio-4-pyrmidonin ja tämän yhdisteen reaktio 140°C:ssa 6 tunnin aikana (a) 2-(5-metyyli-4-imidiatsolyylimetyylitio)etyyliamiinin tai (b) 2-(2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliamiinin kanssa antaa (a) 2-/2-(5-metyyli-4-imidiatsolyylimetyylitio)etyyliamino/-5-(2-metoksi-4-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonin, sp. 177-178°C ja (b) 2-/2-(2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(2-metoksi-4-pyri-dyylimetyyli)-4-pyrimidonin, sp. 105,5-106,5°C.
Claims (3)
1. Menetelmä H^- ja H2-histamiiniantagonististen kaavan I mukaisten 2-amino-4-pyrimidonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi Z < .CH0-Het* NH ^ ^ J ^ ^ 1 Het-CH2-Y-(CH2) 2-NH' " ^0 jossa Het on mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu 4- imidatsolyyliryhmä, mahdollisesti alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, halogeenilla tai aminolla substituoitu 2-pyridyyliryhmä tai 2-tiatsolyyliryhmä, Y on rikki tai metyleeni, Z on vety tai alempi alkyyli ja Het' on mahdollisesti yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyli- tai alemmalla alkoksiryhmällä substituoitu pyridiini-, tiofeeni-, tiatsoli- tai kinoliiniryhmä, tunnettu siitä, että isosytosiini, jonka kaava on Z „ .CH^-Het' iiN 1 2 II Q jossa Z ja Het' merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on alempi alkyyli-tio, bentsyylitio tai halogeeni, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on Het-CH2-Y-(CH2)2-NH2 III jossa Het ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het on mahdollisesti alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla substituoitu 3-pyridyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että Het on mahdollisesti alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai halogeenilla substituoitu 2-pyridyyliryhmä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5300175 | 1975-12-29 | ||
| GB5300175 | 1975-12-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763664A FI763664A (fi) | 1977-06-30 |
| FI62668B true FI62668B (fi) | 1982-10-29 |
| FI62668C FI62668C (fi) | 1983-02-10 |
Family
ID=10466233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763664A FI62668C (fi) | 1975-12-29 | 1976-12-21 | Foerfarande foer framstaellning av h1- och h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5283388A (fi) |
| AR (1) | AR222290A1 (fi) |
| AT (1) | AT360024B (fi) |
| AU (1) | AU508123B2 (fi) |
| BE (1) | BE849810A (fi) |
| BG (1) | BG29722A3 (fi) |
| CA (1) | CA1073458A (fi) |
| CH (1) | CH631981A5 (fi) |
| CS (1) | CS203995B2 (fi) |
| DD (1) | DD128588A5 (fi) |
| DE (1) | DE2658267A1 (fi) |
| DK (1) | DK587076A (fi) |
| EG (1) | EG12439A (fi) |
| ES (1) | ES454656A1 (fi) |
| FI (1) | FI62668C (fi) |
| FR (1) | FR2336935A1 (fi) |
| GR (1) | GR62441B (fi) |
| HU (1) | HU175171B (fi) |
| IE (1) | IE45082B1 (fi) |
| IL (1) | IL51040A (fi) |
| IT (2) | IT1124740B (fi) |
| LU (1) | LU76481A1 (fi) |
| MW (1) | MW5076A1 (fi) |
| MX (1) | MX5119E (fi) |
| NL (1) | NL7614538A (fi) |
| NO (1) | NO146396C (fi) |
| NZ (1) | NZ182759A (fi) |
| OA (1) | OA05526A (fi) |
| PH (1) | PH14723A (fi) |
| PL (1) | PL104376B1 (fi) |
| PT (1) | PT65949B (fi) |
| RO (1) | RO72475A (fi) |
| SE (1) | SE431544B (fi) |
| SU (1) | SU791235A3 (fi) |
| YU (1) | YU311676A (fi) |
| ZA (1) | ZA767198B (fi) |
| ZM (1) | ZM14376A1 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ186511A (en) | 1977-03-19 | 1980-11-14 | Smith Kline French Lab | 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones |
| IL56265A (en) * | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
| IN151188B (fi) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| US4539207A (en) * | 1978-02-13 | 1985-09-03 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidine compounds |
| AU527202B2 (en) * | 1978-04-11 | 1983-02-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-aminopyrimidones |
| ZA792607B (en) * | 1978-05-30 | 1980-07-30 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds |
| ZA793392B (en) * | 1978-07-15 | 1980-08-27 | Smith Kline French Lab | Isoureas and isothioureas |
| US4309435A (en) | 1978-10-16 | 1982-01-05 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374836A (en) | 1978-10-16 | 1983-02-22 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| US4255428A (en) | 1979-03-24 | 1981-03-10 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones |
| JPS55133379A (en) * | 1979-04-05 | 1980-10-17 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone compound |
| DE2962542D1 (en) * | 1979-04-11 | 1982-06-03 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS55145683A (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-13 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivative |
| CA1155842A (en) * | 1980-03-29 | 1983-10-25 | Thomas H. Brown | Compounds |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| IE53068B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-05-25 | Merck & Co Inc | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors |
| PT75074B (en) * | 1981-06-27 | 1986-02-26 | Smith Kline French Lab | Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them |
| US6417366B2 (en) * | 1999-06-24 | 2002-07-09 | Abbott Laboratories | Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
| IN146736B (fi) * | 1975-10-02 | 1979-08-25 | Smith Kline French Lab |
-
1976
- 1976-11-22 MW MW50/76A patent/MW5076A1/xx unknown
- 1976-11-29 NZ NZ182759A patent/NZ182759A/xx unknown
- 1976-12-02 IL IL51040A patent/IL51040A/xx unknown
- 1976-12-02 ZA ZA767198A patent/ZA767198B/xx unknown
- 1976-12-08 CA CA267,385A patent/CA1073458A/en not_active Expired
- 1976-12-09 IT IT30235/76A patent/IT1124740B/it active
- 1976-12-10 PT PT65949A patent/PT65949B/pt unknown
- 1976-12-17 PH PH19265A patent/PH14723A/en unknown
- 1976-12-17 ZM ZM143/76A patent/ZM14376A1/xx unknown
- 1976-12-21 FI FI763664A patent/FI62668C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-22 YU YU03116/76A patent/YU311676A/xx unknown
- 1976-12-22 IE IE2814/76A patent/IE45082B1/en unknown
- 1976-12-22 DE DE19762658267 patent/DE2658267A1/de not_active Ceased
- 1976-12-22 GR GR52462A patent/GR62441B/el unknown
- 1976-12-23 CH CH1627876A patent/CH631981A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-23 JP JP15611076A patent/JPS5283388A/ja active Granted
- 1976-12-23 AT AT960876A patent/AT360024B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-23 BE BE173597A patent/BE849810A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-27 RO RO7688851A patent/RO72475A/ro unknown
- 1976-12-28 LU LU76481A patent/LU76481A1/xx unknown
- 1976-12-28 HU HU76SI1556A patent/HU175171B/hu unknown
- 1976-12-28 BG BG035033A patent/BG29722A3/xx unknown
- 1976-12-28 SE SE7614620A patent/SE431544B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 PL PL1976194772A patent/PL104376B1/pl unknown
- 1976-12-28 EG EG803/76A patent/EG12439A/xx active
- 1976-12-28 NO NO764370A patent/NO146396C/no unknown
- 1976-12-29 SU SU762434655A patent/SU791235A3/ru active
- 1976-12-29 FR FR7639465A patent/FR2336935A1/fr active Granted
- 1976-12-29 CS CS768760A patent/CS203995B2/cs unknown
- 1976-12-29 AR AR266049A patent/AR222290A1/es active
- 1976-12-29 ES ES454656A patent/ES454656A1/es not_active Expired
- 1976-12-29 OA OA56028A patent/OA05526A/xx unknown
- 1976-12-29 DD DD7600196703A patent/DD128588A5/xx unknown
- 1976-12-29 NL NL7614538A patent/NL7614538A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-29 DK DK587076A patent/DK587076A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-12-30 AU AU20976/76A patent/AU508123B2/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-03 MX MX775273U patent/MX5119E/es unknown
-
1979
- 1979-01-05 IT IT7919107A patent/IT7919107A0/it unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62668B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av h1- och h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| CA1147335A (en) | Process for preparing pyrimidones | |
| US4154834A (en) | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity | |
| TW434227B (en) | Novel N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immune modulating effect | |
| US4216318A (en) | Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones | |
| FI61701B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| US4523015A (en) | Process and nitroaminopyrimidone intermediates for histamine H2 -antagonists | |
| US4227000A (en) | Intermediates in the process for making histamine antagonists | |
| EP0068834B1 (en) | Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR930004843B1 (ko) | 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CA1208215A (en) | Pyrimidinone derivatives as histamine antagonists | |
| SU1033003A3 (ru) | Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| NO851113L (no) | ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| HU192951B (en) | Process for producing pyrimidine derivatives of anti-ulcer activity | |
| CA1166253A (en) | 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use | |
| SU1020003A3 (ru) | Способ получени производных пиримидона | |
| CA1133481A (en) | Process for making histamine antagonists | |
| KR830000313B1 (ko) | 피리미돈의 제조방법 | |
| SU858564A3 (ru) | Способ получени производных пиримидона | |
| SU1728241A1 (ru) | Способ получени 3,6-дихлор-2-цианопиридина | |
| RU1780535C (ru) | Способ получени производных пиридина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| AU609229B2 (en) | Pyrimidone compound and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR820002137B1 (ko) | 피리딜 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LTD |