FI61701B - Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61701B FI61701B FI762803A FI762803A FI61701B FI 61701 B FI61701 B FI 61701B FI 762803 A FI762803 A FI 762803A FI 762803 A FI762803 A FI 762803A FI 61701 B FI61701 B FI 61701B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrimidone
- methyl
- ethanol
- imidazolylmethylthio
- methylthio
- Prior art date
Links
- -1 2-thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- RUGQCWIFSGJAEE-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methylimidazol-1-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC1=CN=CN1CSCCN RUGQCWIFSGJAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- WAIHMWWSWLOHNH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CS1 WAIHMWWSWLOHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFAUPXCZQKDBCY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-5-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC=2C(NC(=S)NC=2)=O)=C1 FFAUPXCZQKDBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UQOLDXDLRIVWNO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(CC=2C(NC(=S)NC=2)=O)=C1 UQOLDXDLRIVWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 2
- MTVUEWBUJJLDPS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N=CC=CN1 MTVUEWBUJJLDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKVROWZQJVDFSO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylimidazol-1-yl)ethanamine Chemical compound CC1=NC=CN1CCN QKVROWZQJVDFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCHIQCDVOOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromopyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CC=C1Br UMCHIQCDVOOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- DYBCZGAECZNGOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopyridin-2-yl)butanenitrile Chemical compound NC1=CC=CN=C1CCCC#N DYBCZGAECZNGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORZWTXJPBOHGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypyridin-2-yl)butanenitrile Chemical compound OC1=CC=CN=C1CCCC#N XORZWTXJPBOHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AISUFNDOCWBLFH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitropyridin-2-yl)butanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1CCCC#N AISUFNDOCWBLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHICNKHKQHRGQT-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(SC)=NC=C1CC1=CC=CC=C1Cl PHICNKHKQHRGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSUMUVAIDPOBM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC1=CNC(=S)NC1=O VBSUMUVAIDPOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFJWIKJEKTWBZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CC1=CNC(=S)NC1=O UEFJWIKJEKTWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTNLXXHQMVTSHZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-ethoxyphenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(CC=2C(NC(SC)=NC=2)=O)=C1 GTNLXXHQMVTSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCUMHPHTQRVNI-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-ethoxyphenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(CC=2C(NC(=S)NC=2)=O)=C1 XPCUMHPHTQRVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUVFQFLGCBCV-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)NC=C1CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JRMUVFQFLGCBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJYTCCZTNWCRR-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)NC=C1OCC1=CC=CC=C1 XYJYTCCZTNWCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXBDOZXMWWJQX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(CC=2C(NC(NC2)=S)=O)=CC(C1)(OC)OC Chemical compound COC1=CC(CC=2C(NC(NC2)=S)=O)=CC(C1)(OC)OC MUXBDOZXMWWJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710190411 Chalcone synthase A Proteins 0.000 description 1
- RCNZXGFVDKWKMX-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CC1=CN=CN1CSCCNC1=NC=C(C(N1)=O)C(C1=CC=CC=C1)F Chemical compound Cl.Cl.CC1=CN=CN1CSCCNC1=NC=C(C(N1)=O)C(C1=CC=CC=C1)F RCNZXGFVDKWKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKVTFWIHDSBLG-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CC1=CN=CN1CSCCNC1=NC=C(C(N1)=O)CC=1CC(C=CC1)(OC)OC Chemical compound Cl.Cl.CC1=CN=CN1CSCCNC1=NC=C(C(N1)=O)CC=1CC(C=CC1)(OC)OC RUKVTFWIHDSBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNBSIAMTUIPJT-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CC=2C(S(C=CC2)=N)C)C=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(CC=2C(S(C=CC2)=N)C)C=CC=C1 YKNBSIAMTUIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QCVKRITVCDWUPM-UHFFFAOYSA-N N-butyl-3-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC=1C(=NC=CC=1)NCCCC QCVKRITVCDWUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOO MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- YJJLOESDBPRZIP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-cyanoethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC#N)C(=O)OCC YJJLOESDBPRZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WYUFIWZFINOOEE-UHFFFAOYSA-N ethanol;1-methoxyethanol Chemical compound CCO.COC(C)O WYUFIWZFINOOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSWWKXTGAJPCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylmethoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COCC1=CC=CC=C1 PHSWWKXTGAJPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUHPHSYPKKLTKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 OUHPHSYPKKLTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YALHCTUQSQRCSX-UHFFFAOYSA-N sulfane sulfuric acid Chemical group S.OS(O)(=O)=O YALHCTUQSQRCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
r6l KUULUTUSJULKAISU t A η f) A
ygar· l»j <11> UTLÄCCN1N<SSSKRIPT 6 i /u i c Patentti -ny inc·tty 10 09 1932 <49 Patent meddelat ^ (51) Kv.ik.Vci.3 C 07 D 403/12, 401/12, 417/12, 405/14 SUOMI—FINLAND pi) 762803 (22) HtkwnlspUvt — AmMcnlngitag 01.10.76 ^ (23) AlkuplWt—CiMghaodai 01.10.76 (41) Tullut |ulklMlui — Mlvlt offwttlig 03. Ok.77
Patentti- ja rekisterihallitus (44) NihavlMpwen |« ku.i4uik.toun ^ - 310582
Patent· och ragistaratyratsan AmMcm utltgd och ucUkrMMo pubiicurad (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikMt^tegM pHo<tt«t 02.10.75
Englanti-England(GB) U03^1/75 (71) Smith Kline & French Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Englanti -England(GB) (72) Thomas Henry Brown, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Graham John Durant, Welwyn Garden City, Hertfordshire, John Colin Emmett, Codicote,
Hertfordshire, Charon Robin Ganellin, Welwyn Garden City, Hertfordshire,
Engl anti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä H2-histamiiniantagonististen 2-amino-U-pyrimidoni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av Hg-histaminantagonistiska 2-amino-^-pyrimidonderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 2-araino-U-pyrimidonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditic-suolojen valmistamiseksi, W(CHjA 2 “
Het' -CH ZCH CH
jossa Het' on mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu k-imidatsolyyli-ryhmä, mahdollisesti alemmalla alkoksilla tai halogeenilla substituoitu 2-pyridyyliryhmä tai 2-tiatsolyyliryhmä, Z on rikki tai metyleeni, W on metyleeni ,h «n 2 61701 tai happi, n on 0 tai, kun W on happi, n voi olla 1, ja A on 2,3-dihydrc-l,U-bentsodioksinyyli- tai 1,3-bentsodioksolyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkoksilla, halogeenilla, aryylioksilla, tai trifluorimetyylillä, tai, kun W on happi, A voi olla fenyyli. Näillä yhdisteillä on Hg-histamiinivastavaikutus.
Histamiini Hgin vasta-aineet voidaan määritellä yhdisteiksi, jotka estävät histamiini Hg-reseptoreita. Mepyramiini ja tyypilliset "antihistamiinit (histamiini H^-reseptorien vasta-aineet) eivät estä histamiini Hg~ reseptoreita mutta burimamidi estää niitä (ks. Black etal. Nature, 236, 3Ö5 (1972)). Histamiini Hgin vasta-aineet ovat käyttökelpoisia estämään mahahapon eritystä, tulehdusta ehkäisevinä aineina ja sydänverisuonijärjestelmään vaikuttavina aineina. Hg-histamiiniantagonisteja on kuvattu FI-patenttihakemuk-sissa 580/72 ja 1261/7^· Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisia ominaisuuksia niihin verrattuna. Uusilla yhdisteillä ei ole sivuvaikutuksia ja niiden toksisuus on pienempi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet on osoitettu olevan H-oni-johdannaisia, jotka ovat tasapainossa vastaavien β-oni-tautomeerien kanssa. Pienemmässä määrin nämä yhdisteet ovat myös hydroksitautomeereinä ja pyrimidiinirengas voi myös olla seuraavissa tautomeerisissä muodoissa: ΗΝ^^ϊτ 1 ] ^ T 1 ^ I 1
-N^*^ N OH -N<si#*SsN/>Ss0H
H H
Het' voi myös olla eri tautameerisinä muotoina.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että amiini, jonka kaava on
Het’-CH2ZCH2CH2NH2 II
jossa Het' ja Z merkitsevät samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
m-vw(CHAA
1 J
»* 3 61 701 jossa n, W ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on alempi alkyylitio, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi. Reaktio suoritetaan edullisesti ilman liuotinta lämpötilassa n. 150°C tai liuottimen, esim. palautuslämpötilassa olevan pyridiinin läsnäollessa.
Kaavan III mukaiset välituotteet, joissa W on metyleeni, voidaan valmistaa kaavion 1 mukaan.
Kaavio 1
CH -A
A-CHgCHgCOgEt 1) Na, HCOgEt
Kaava IV 2) tiourea H
Kaava V
alkyylihalogenidi tai -sulfaatti
Y
AlkS-^^N^^O Kaava VI
Kaavan IV mukaiset esterit voidaan valmistaa kondensoimalla substi-tuoitu bentsaldehydi malonihapolla ja hydraamalla ja esteröimällä tuote.
Kaavan III mukaiset välituotteet, joissa W on happi, voidaan valmistaa kaavion 2 mukaan.
W(CH_) A
A^CH2^nWCH2C02Et ^ HC02Et, Ha i ^ AlkS 0 2) tiourea 3) alkyylihalogenidi W on happi tai tai -sulfaatti rikki
Kaavan II mukaisia amiineja voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esimerkiksi brittiläisissä patenttijulkaisuissa GB 13055‘‘7 ja GB 1338169 kuvatulla tavalla.
61 701 u
Kaavan I mukaisten yhdisteiden histamiini H^-vastavaikutus voidaan osoittaa histamiinilla stimuloidun mahahapon erityksen estymisen perusteella vatsaonteloperfuusion avulla uretaanilla nukutetuissa rotissa annoksen ollessa 0,5 - 16 mikromoolia/kg i.v. Tässä kokeessa monet kaavan I mukaisista yhdisteistä aiheuttavat vähintään 50 % eston annoksen ollessa 1-10 mikromoolia/kg.
Uusien yhdisteiden Hg-histamiiniantagonistiset aktiivisuudet ilmenevät taulukosta 1. Histamiinilla stimuloidun mahahapon erityksen estyminen määritettiin vatsaonteloperfuusion avulla uretaanilla nukutetuissa rotissa käyttäen modifioitua Ghosh'in ja Schild'in menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Brit. J. Pharm. Chemother. 13 51* (1950).
’ * *.!* 5 61701
VO
OJ
O O CVJ LA LA
Q Q O O LA
H W co cvj ro cvi on la oo pp o
ia ro pt HOO CVJ O CVJ
H H VO t— CV) CO pi OJ C~ > e
O ·Η Ö :G
•H m M Ov
-P to 3 OJ
•P <D H
O G G H ro VO H
IA G ·Η O " I O O HO ·> ·> q i oo t— t— voiiiiroio i m c- 3 3 Λ 3. σ\ ίο cvj iacvj cvioj to <vj > G G G o <υ <u ·η ft tn g G G χ ·η to Μ
OjG^äcnjKjVOtOLA CVJ CO 0Ο Ov O O (O LA OO VO LA OvLAiO LA
LA G -P S-η NIACVJJl-4tAJ O OHPtCVJCOCVltOO VO H H1 CVJ CO
Q ,C ·Ρ -p -P H ·» 1 1 Λ 1> 1 1 "I «··>"""·1·>" 1> " ·> 1 WGGtnOOOOOrOOVOOO OOOOOOOO O O H H ro S o ai g 0
CO
Pt
.H '“'LA
•H H ·Η I
H 1P t»> H ·Ρ H
|>s »P H P"> S H (\J
>» H S, G >?
H iö ρ> ·Η 4> H
H O G H ft I O w CVJ
H n fl Φ h ·Η W+5
S ·Ρ 3 41 ft >» H ** ·Ρ 3 ö G
·Η ·Ρ I—I O ft ·Η ·Η G I—I 1 I Ή ·Ρ O uJ CO
•H 1P G Ή H 1P H b"> ·Η ·Ρ ·Ρ to H O t i>> H 1H H ·Η Ö 1H
H H H 4> H !>» H ^SOHMAjSft+JOi^i^Hf^OlaS
b>,t>»ftb,&>!>> ^01O>13Ok-H4>GGi>>>>b°u''3
O b !>» ·Η b G >ΐ G -p M >»0+5 G tn SO-hC !>> G tn l H
3 G G G G 01 G 4JG-pG-P4)G3T4>>cn4JGa>-p ,—iG
3 ai ai o ai ft ai ft<uGtuH0ftOG,G3ftajftc ο·ό
G ft ft O ft ·Ρ ft ·Ρ Π 01 ft f>> ·Ρ ·Ρ -P Ο ·Ρ Ο ·Ρ ft ·Ρ 41 (3 W
H < ·Η "H H ·Η to ·Η tn ·Η Η ·Η s G tn Ο G Τ3 ·Η LO ·Η ω ο ·Η G
G GG3G3G-P3Glcntn-p3 0Hi'G3G3l00 G OO.pOOOHOOC03-PIO'PftCOOOOOCOGa> E-Ι OOtJO-POS-PO «> O G la -p t3 ·ρ ·« tn -ρ G -Ρ " ·ρ 3
HH I H <11 H t>» 0> H H -P <U "01 I G CV1 -P 41 H OJ H H G
3 3 pf 3 S3 G 0 3^ <U JD Pt 0 Pi -P —' G 0ft 0·—· >>Ä
li » I I I tu I t I I I « I · I I α> I ι l i >» pj- to (o j p p ft cocvi lAcncorocorotovoHropj· to la -p W
01 O
o >
GO HO -HD
41 -P -P
-Ρ ·Η0) CO ι—' ·Η
•H CVJ CVJ >j'G
Ό M « >»3
3 !S Ο Ο Ο -P S
* § G
G CVJ CVJ CVJ .p +5
0) K W S3 Η -P
at<im ow οο^,ο
•H ?"» G
G H G
3 O G
G ·Η ·Ρ ·Ρ ·Ρ Ή CO 1Ρ 0 Η Η Η Η Η -ρ
Η £ g Κ 5 £ -G.H
Η Η Η Η Η ·Ρ ·Ρ ·Ρ G O OO Ο Ο Η Η Β Ο G tn tn ·ρ tn cn toi»j^.pro > -P -P H -P -P +2 S I ·Η
G G G >» G G GOHptS
G - TJ 1G p> GJ Ό ·Ρ ·Η ι .p
Ui -Ρ ·ρ ·Η tG ·ρ .p .p .p G G .p G
a>s 0.p0 r1» « h >, W ·Ρ ·Η ·Ρ G ·Η >> 1P ·Ρ H ft ft b·^ ft I Hl>»l ?>l Hillui pt f>»PtftPi HpP bi Pt tVI CLI pp
I E-, I I I O I = = klllaJI
Η Η ·Η CVJ ·Ρ W ·Ρ Η ·Ρ ·Η ·Ρ 0 ·Ρ
H OHIH -PH O H to tn I H
δ S S
.p aJ-ρΟ-Ρ -d-P G-P-P-Pio
G ·Ρ G G 4) 0¾ 1d SI « 4} CVJ G
0 -P030 ·Ρ 0 -P000 I—I g 1 I I I I 11 I I I I I |
LA CVJ LA (Ο LA PtLA cvjiAtoro CVJ VO
•P
3 I 3 •H G
JJl G ^ H CVJ fO -P LA VO b— OO Ov O H CVJ (Ο ΡΪ LA VO C— COOVOH
W>.0.;i r ’ HHHHHHHH H H CVJ CVJ
6 61 701
Farmaseuttisia koostumuksia, joita voidaan käyttää histamiini H^-vasta-aineina voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan T mukaista yhdistettä, emäsmuodossa tai happoadditiosuolana farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa, farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentunen tai kantajan kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 2-/2-(5-metyyli-i-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5“(^-kloori- bentsyyli) -U-pyrimidoni_ _ I) Liuosta, jossa oli 50,5 g 5~(l+-klooribentsyyli)-2-tiourasiilia, 28,1+ g metyylijodidia ja 8,2 g natriumhydroksidia 200 ml:ssa vettä ja 1+00 ulissa etanolia sekoitettiin 30 minuuttia 60°C:ssa ja annettiin sitten jäähtyä. Kiteinen tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1+8,6 g 5-(l+-kloorihentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidonia, 193°-19l+C0 (metanoli-etanoli).
II) Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 17,7 g 5-(l+-klooribentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidonia ja 11,1+ g 2-(5^etyyli-l+-imidatsolyylimetyyli-tio)-etyyliamiinia kuumennettiin viisi tuntia lämpötilassa ll+5° - 150°C. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta hierrettiin vedessä vapaan emäksen saamiseksi, joka eristettiin dekantoimalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 20l+,5° - 206°C.
Esimerkki 2 2-/2-(5-metyyli-l+-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-(3-kloori- bentsyyli)-l+-pyrimidonidihydrokloridi__ I) Lisättiin kuuden tunnin aikana 39,3 g etyyli-3-(3-kloorifenyyli)-propionaattia ja ll+,9 g etyyliformiaattia sekoitettuun, jää-suolahauteessa jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 1+,25 g natriumlankaa ja 110 ml kuivaa eetteriä. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä, ll+,05 g tioureaa ja 100 ml etanolia kuumennettiin pysty-jäähdyttäen seitsemän tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen. Lisättiin etikkahappoa, kunnes seoksen pH oli U. Valkoinen sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin, jolloin saatiin 5-(3-kloori-bentsyyli)-2-tiourasiili, sp. 192° - 195°C (etanolista).
II) Muutettiin 3,1 g 5-(3-klooribentsyyli)-2-tiourasiilia 5-(3-kloori-bentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidoniksi (sp. 178,5° - l80,5°C etanolista) esimerkissä 1 I) kuvatun menetelmän avulla ja annettiin reag oida 1,8 g tätä jälkimmäistä yhdistettä ja l,lU g 2-(5-metyyli-l+-imidatsolyylimetyylitio)- 1 ' i » , 7 61 701 etyyliamiinia esimerkissä 1 II) kuvatun menetelmän avulla jäännökseksi, josta käsittelemällä vetykloridietanoliliuoksella saatiin otsikkoyhdiste, sp.
212,5° “ 2l6°C (etanolista).
Esimerkki 3 2-/2-(5-metyyli-^-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminoy-5-(3,^-di-klooribentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridl_ I) Muutettiin U8,9 g etyyli-3-(3,k-dikloorifenyyli)-propionaattia 5_(3,^~diklooribentsyyli)-2-tiourasiiliksi, sp. 232,5° - 233,5°C (metanoli-etanolista) esimerkissä 2 i) kuvatun menetelmän avulla.
II) Muutettiin 5»7 g 5-(3,k-diklooribentsyyli)-2-tiourasiilia 5-(3,^-diklooribentsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, sp. 2l6° - 2l8°C (etikkahaposta) esimerkissä 1 I) kuvatun menetelmän avulla.
III) Annettiin reagoida 2,1 g 5~(3,i+-diklooribentsyyli)-2-metyyli-tio-U-pyrimidonia ja 1,2 g 2-( 5-metyyli-U-imi dat solyylimetyylitio)-etyyli amiini a esimerkissä 1 kuvatun menetelmän avulla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 235»5° - 238,5°C (vesi-metanolista).
Esimerkki 1 2-/2-(2-tioatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-(l-klooribentsyyli)- 1- pyrimidonimonohydrokloridi_
Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 1,36 g 5~(i+-klooribentsyyli)-2- metyylitio-L-pyrimidonia ja 0,9 g 2-(2-tiatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia kuumennettiin 2,5 tuntia 130° - 135°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin 2-n kloorivetyhapolla. Haihduttamalla kuiviin ja kiteyttämällä uudelleen isopropanoli-metanolista saatiin otsikkoyhdiste, sp. 172,5° - 17^,5°C. Esimerkki 5 2- /2-( 5-metyyli-^-imidatsolyylimetyylitio )-etyyliamin27~5-(^-metoksi- bentsyylj)-U-pyrimidonidihydrokloridi_
Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 3,0 g 5-(^-metoksibentsyyli)-2- metyylitio-H-pyrimidonia ja 1,95 g 2-(5-metyyli-1+-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia kuumennettiin kuusi tuntia 135° - 1^0°C:ssa silloin tällöin sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta hierrettiin kuumassa vedessä, suodatettiin, pestiin kuivalla eetterillä ja liuotettiin propan-2-oliin. Liuos hapotettiin laimealla vetykloridietanoliliuoksella, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 198° - 200°C.
β 61 701
Esimerkki 6 2-/2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-etyyliamino7-5~(^-kloori- bentsyyli)-^-pyrimidonimonohydroklori di _
Annettiin reagoida 1,2 g 5~(Π-kloorib entsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimi-donia ja 1,1 g 2-(3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-etyyliamiinia esimerkin 1 menetelmän mukaan. Reaktioseos hapotettiin laimealla vetykloridietanoliliuoksella, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 215° - 2l8°C (hajoaa).
Esimerkki 7 2-/2-(5-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamincL7-5-bentsyyli- oksi-^-pyrimidonidihydrokloridi_________ I) Muutettiin 60,0 g etyylibentsyylioksiasetaattia 5-bentsyylioksi-2-tiourasiiliksi, sp. 2^0° - 2Πΐ°0 (asetonitriili-etyyliasetaatista 1:1) esimerkin 2 I) menetelmän mukaan.
Tl) Muutettiin 10,0 g 5-,bentsyylioksi-2-ti®urasiilia 5-bentsyyli-oksi-2-metyylitio-l+-pyrimidoniksi, sp. l8U° - 185°®' (metanolista) esimerkin 1 I) menetelmän mukaan.
ITI) Annettiin reagoida U,10 g 5-bentsyylioksi-2-metyylitio-l»-pyr-imidonia ja 2,83 g 2-(metyyli-^-imidatsolyyli)-etyyliamiinia esimerkin 1 menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. l6l° - l62°C (etanolista). Esimerkki 8 2-/2-(5~metyyli-l-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino/-5~(3-metoksi- bentsyyli)-H-pyrimidonidihydrokloridi_
Muutettiin l6,l g 5“(3_metoksibentsyyli)-2-tiourasiilia 5~(3-metoksi-bentsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, sp. ll3° - lkU°C (etanolista) esimerkin 1 I) menetelmän mukaan.
Annettiin reagoida 3,0 g 5~(3-metoksibentsyyii)-2-metyylitio-l-pyr-imidonia ja 2,1 g 2-(5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia esimerkissä 1 II) kuvatulla tavalla jäännökseksi, josta käsittelemällä vetykloridietanoliliuoksella saatiin otsikkoyhdiste, sp. 173° - 175°C (etanolista).
Esimerkki 9 2-/2-(5-metyyli-^-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminQ7-5-(2-kloori- bentsyyli )-k-pyrimidonidihydrokloridi___ I) Muutettiin U8,U g etyyli-3“(2-kloorifenyyli)-propionaattia 5-(2-klooribentsyyli)-2-tiourasiiliksi, sp. 223° - 22U°C (metanolista) esimerkissä 2 i) kuvatun menetelmän mukaan.
9 61701 II) Muutettiin 5,05 g 5“(2-klooribentsyyli)-2-tiourasiilia 5-(2-klooribentsyyli)-2-metyylitio-^-pyrimidoniksi, sp. 171° - 173°C (etanolista) esimerkin 1 I) menetelmän mukaan. Annettiin reagoida 1,6 g 5-(2-klooribentsyyli-2-metyylitio-it-pyrimidonia ja 1,03 g 2-(5"metyyli-^-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia esimerkissä 1 II) kuvatulla tavalla jäännökseksi, josta käsittelemällä laimealla vetykloridietanoliliuoksella saatiin otsikkoyhdiste, sp.
215° - 219°C (metanoli-etanolista)
Esimerkki 10 2-/2-( 5-metyyli-U-imi dat solyylimetyylitio )-etyyliaminq7-5_(l ,3-bentsodioksolyyli)-metyyli)-U-pyrimidonihydrokloridi_ I) Muutettiin 17,5 g etyyli-3-(5~(l,3-bentsodioksolyyli)-metyyli)-propionaattia 5~(5-(l,3-bentsodioksolyyli)-metyyli)-2-tiourasiiliksi, sp.
158° - 159°C (etanoli-metanolista 1:1) esimerkissä 2 I) kuvatun menetelmän mukaan.
II) Muutettiin 2,9 g 5“(5~(l»3-bentsodioksolyyli)-metyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, sp. 197° ~ 198°C (asetonitriilistä) esimerkissä 1 I) kuvatun menetelmän mukaan.
Annettiin reagoida 1,2 g 5~(5“(l,3-bentsodioksolyyli)-metyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidonia ja 0,77 g 2-(5-metyyli-i+-imidatsolyylirnetyylitio)-etyyliamiinia jäännökseksi, josta käsittelemällä vetykloridietanoliliuoksella saatiin otsikkoyhdiste, sp. 230° - 232°C (etanolista).
Esimerkki 11 2-/2-(5-metyyli-^-imidatsolyylimetyylitio)-etyylisminQ7-5-(3-etoksi- bentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridi_
Muutettiin 5,0 g 5-(3-etoksibentsyyli)-2-tiourasiilia 5~(3_etoksi-bentsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, sp. 136° - 138°C (asetonitriilistä) esimerkin 1 I) menetelmän mukaan. Annettiin reagoida 2,0 g 5-(3-etoksibentsyyli)-2-me tyyli ti o-^-pyrimidoni a ja 1,25 g 2-(5-metyyli-k-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia esimerkissä 1 II) kuvatulla tavalla jäännökseksi, josta käsittelemällä vetykloridietanoliliuoksella saattiin otsikkoyhdiste, sp. 176° - 178°C (etanolista).
Esimerkki 12 2-Z2-(5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-( 3-bentsyyli- oksibentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridi______
Muutettiin k ,6 g 5-(3-bentsyylioksibentsyyli)-2-tiourasiilia 5-(3-bentsyylioksibentsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, sp. 176° - 178°C (etyyliasetaatista) esimerkissä 1 II) kuvatulla tavalla. Annettiin reagoida 2,0 g 5-(3-bentsyylioksibentsyyli)-2-metyylitio-i+-pyrimidonia ja 1,0 g 2-(5-metyyli-l+-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia esimerkissä 1 II) kuvatulla tavalla :<·. .*!/ ' V>‘-· 61 701 ίο jäännökseksi, josta käsittelemällä vetykloridietanoliliuoksella saatiin otsikko-yhdiste, sp. 193° - 19^°C (metanoli-etanolista).
Esimerkki 13 2-/2-(5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminQ/~5-(3,*+ ,5~ trimetoksibentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridi_ I) Esimerkissä 2 I) kuvatulla menetelmällä muutettiin etyyli-3-(3,^,5-trimetoksifenyyli)-propionaatti (82,U g) 5-(3,^,5-trimetoksibentsyyli)-2-tio-urasiiliksi, s.p. 2lU-215°C (etanolista) .
II) Esimerkissä 1 I) kuvatulla menetelmällä muutettiin 5-(3,^,5-tri-metoksibentsyyli)-2-tiourasiili (12,9 g) 5~(3,^,5-trimetoksibentsyyli)-2-metyyli-tio-U-pyrimidoniksi, s.p. 158-159°C (etanolista).
III) Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saatettiin 5~(3,^,5~trimetoksi-bentsyyli)-2-metyylitio-i+-pyrimidoni (2,39 g) reagoimaan 2-5~metyyli-U-imidatsolyy-litio)etyyliamiinin (l,3T g) kanssa, jolloin saatiin 2-/2-(5-metyyli-U-imidatsolyy-limetyylitio)-etyyliamin27_5_(3,^,5-trimetoksibentsyyli)-U-pyrimidonihydrokloridi, s.p. 17Q-17^°C (etanolista).
Esimerkki lU
2-/^-(l*-imidatsolyyli )-butyyliamino7-5~(3-metoksibentsyyli )-U- pyrimidoni___
Esimerkki 8 toistettiin, jolloin 2-(5-Tnetyyli-U-imidatsolyylimetyyli-tio)etyyliamiini korvattiin U-(i+-imidatsolyyli)butyyliamiinilla. Tällöin saatiin 2-/^-(U-imidatsolyyli)-butyyliaminQ7-5~(3-metoksibentsyyli)-i+-pyrimidoni, sp. 193-19^°C.
Esimerkki 15 2-/2-(5-metyyli-l+-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-5~(3,^-di-metoksibentsyyli)-^-pyrimidonidihydrokloridi___ I) Esimerkissä 21) kuvatulla menetelmällä muutettiin etyyli-3-(3,*+-dimetoksifenyyli)propionaatti (37,5 g) 5~(3,U-dimetoksibentsyyli)-2-tiourasiiliksi, s.p. 236-237°C (etanolista).
II) Esimerkissä 1 i) kuvatulla menetelmällä muutettiin 5-(3,^-dimetoksi-bentsyyli)-2-tiourasiili (7,3 g) 5-(3,1+-dimetoksibentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidoniksi, s.p. 199~200°C (etanolista).
III) Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saatettiin 5-(3,^-dimetoksi-bentsyyli)-2-metyylitio-U-pyrimidoni (1,3 g) reagoimaan 2-(5~metyyli—h-imidatso-lyylimetyylitio)etyyliamiinin (0,76 g) kanssa, jolloin saatiin 2-/2-(5~nietyyli-lt-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(3,U-dimetoksibentsyyli)-U-pyrimidoni-dihydrokloridi, s.p. 226-230°C (etanolista).
: .'t , f \ . r·f'· 11 61 701
Esimerkki l6 2-/2-(5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminq7-5-(3-trifluori- metyylibentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridi_ I) Esimerkissä 2 I) kuvatulla menetelmällä muutettiin etyyli-3-(3-tri-fluorimetyylifenyyli)-propionaatti (90,0 g) 5-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-2-tio-urasiiliksi, s.p. 217-219°C (etanolimetanolista).
II) Esimerkissä 1 I) kuvatulla menetelmällä muutettiin 5~(3-tri-fluorimetyylibentsyyli)-2-tiourasiili (/0,13 g) 5-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidoniksi, s.p. l87-l89°C (etanolista).
III) Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saatettiin 5-(3-trifluorimetyyli-bentsyyli)-2-metyylitio-l+-pyrimidoni (2,5 g) reagoimaan 2-( 5-metyyli-U-imidatso-lyylimetyylitio)etyyliamiinin (l,U3 g) kanssa, jolloin saatiin 2-/5-(5~metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamin27-5-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-U-pyrimidonidihydrokloridi, s.p. 17^-176°C (2-propanolista).
Esimerkki 17 2-/2-( 5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)etyyliaminQ7-5“/6-(2,3- dihydro-l,k-bentsodioksinyyli)metyyli7-U-pyrimidonidihydrobromidi I) Valmistettiin etyyli-3-/6-(2,3-dihydro-l,U-bentsodioksinyyli//-propionaatti esteröimällä 3-/5-(2,3-dihydro-l,U-bentsodioksinyylil/-prop-2-eenihap-po etanolilla tolueenin ja rikkihapon läsnäollessa ja hydrogenoitiin tuote käyttämällä palladium/hiili-katalysaattoria.
II) Esimerkissä 2 i) kuvatulla menetelmällä muutettiin 3-/6-(2,3-dihydro-1,Ji-bentsodioksinyyli)7propionaatti 5-/6-(2,3-dihydro-l,U-bentsodioksi-nyyli)metyyli,7-2-tiourasiiliksi s.p. 29^-296°C (metoksietanoli-etanolista, 2:1), ja saatu yhdiste muutettiin esimerkissä 1 I) kuvatulla tavalla 5-/6-(2,3-dihydro-l ,U-bentsodioksinyyli)metyyli/-2-metyylitio-U-pyrimidoniksi, s.p..
200-201°C (metanolista).
III) Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saatettiin 5-/6-(2,3-dihydro-l,1*-bentsodioksinyyli)metyyli7-2-metyylitio-/-pyrimidoni (l,50 g) reagoimaan 2-(5-metyyli-it-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamiinin (0,9^ g) kanssa, jolloin saatiin 2-/2-(5-metyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)etyyliaminq7-5_/6-(2,3-dihydro-l,H-bentsodioksinyyli)-etyyli7-l+-pyrimidoni, joka liuotettiin laimeaan bromivety-happoon dihydrobromidin saamiseksi, s.p. 210-2lU°C (metanolista).
Esimerkki 18 2-/2-(2-tiatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-(3-metoksibentsyyli)- U-pyrimidonihemihydrokloridi_
Esimerkissä H kuvatulla tavalla saatettiin 5-(3-metoksibentsyyli)-2-metyylitio-ii-pyrimidoni (2,79 g) reagoimaan 2-(2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliamiinin (l,86 g) kanssa, jolloin saatiin 2-/2-(2-tiatsolyylimetyylitio)etyyliamino/-5- 12 61 701 (3-metoksibentsyyli)-U-pyrimidonihemihydrokloridi, s.p. 10U-106°C (2-propanolista).
Esimerkki 19 2-/2-(5-metyyli-l+-imidatsolyylimetyylitio)etyyliaminoy-S-^-fluori- bentsyyli) -^-pyrimidonidihydrokloridi__ I) Etyyli-3-(l+-fluorifenyyli)propionaatti saatettiin reagoimaan etyyliformiaatin ja natriumhydridin kanssa dimetoksietaanista 2-fenyyli-3-(h-fluorifenyyli)-propionaatin (öljy) saamiseksi, jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen tiourean ja natriumetoksidin kanssa etanolissa, jolloin saatiin 5-(H-fluoribentsyyli)tiourasiili, s.p. 22H-226°C.
II) 5~(l+-fluoribentsyyli)tiourasiili saatettiin reagoimaan metyyli-jodidin ja natriumhydroksidin kanssa vesipitoisessa etanolissa, jolloin saatiin 2-metyylitio-5“(^-fluoribentsyyli)-i4-pyrimidoni, s.p. 159~l60°C.
Ui) Ekvimolaariset määrät 2-(5-nietyyli-!+-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinia ja 2-mietyylitio-5-(U-fluoribentsyyli)-U-pyrimidonia sulatettiin yhdessä l60°C:ssa (hauteen lämpötila) 1+ tuntia ja jäännös puhdistettiin käsittelemällä kloorivedyllä etanolissa ja kiteyttämällä etanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5“nietyyli-U-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamina/-5-(U-fluoribentsyyli)-U-pyrimidonihydrokloridi, s.p. 191-19^°C.
Esimerkki 20 2-/]i-(3-metoksi-2--pyridyyli)bentsyyliamino7-5-( 3-metoksibentsyyli)- 1-pyrimidoni_
Saattamalla 2-kloori-3-nitropyridiini reagoimaan 2-(2-syanoetyyli)-malonihapon dietyyliesterin ja natriumhydridin kanssa tetrahydrofuraanissa saatiin l-(3-nitro-2-pyridyyli/-l,l-bis-(karbetoksi)-butyronitriili, s.p. 93,1+-91+»5°C, ja alkalisen hydrolyysin ja hapotuksen jälkeen saatiin 2-(3-syanopropyyli)-3-nitropyridiinihydrokloridi, s.p. lU2-ll+5,5°C. Pelkistämällä vedyllä ja palladium-hiilellä saatiin 3-amino-2-(3-syanopropyyli)pyridiini ja käsittelemällä tätä yhdistettä natriumnitriilillä ja rikkihapolla ja sen jälkeen kuumentamalla saatiin 2-(3-syanopropyyli)-3-hydroksipyridiini. Metyloimalla metyylijodidilla ja natriummetoksidilla dimetyylisulfoksidissa ja pelkistämällä litiumalumiinihydridillä saatiin h-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamiini.
Il) l+-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamiinin (1,1 g) ja 2-metyylitio- 5-(3-metoksibentsyyli)-U-pyrimidonin (1,1+5 g) seos sulatettiin typpiatmosfäärissä l60°C :ssa 5,5 tuntia. Jäännös puhdistettiin eluoimalla piigeelikolonnissa 10 ί:sella metanoli-kloroformilla ja uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin 2-/^-( 3-metoksi-2-pyridyyli )-butyyliaminci/-5-( 3-metoksibentsyyli )-l+-pyrirai doni, s.p. 135-136°C.
Γ.; ί · It V.
13 61 701
Esimerkki 21 2-/%-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamino7-5-/5-(1,3-bentsodioksolyyyli7- U-pyrimidonidihydrokloridi_____.____ U-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamiinin (l,0 g) ja 2-metyylitio-5-/5-(l,3-bentsodioksolyyli)metyyli7-i*-pyrimidonin (l,39 g) seos sulatettiin typpi-atmosfäärissä lHo°C:ssa U tuntia. Jäännös puhdistettiin eluoimalla piigeeli-kolonnissa 10 %:sella metanoli-kloroformilla, jolloin saatiin 2-/5+-(3-metoksi-2-pyridyyli)butyyliamino7-5-/5-(1,3-bentsodioksolyyli)metyyli7-i+-pyrimid.oni, jota käsiteltiin kloorivedyllä etanolissa dihydrokloridin saamiseksi, s.p.
19^-195,5°C.
i « • v .· * -
Claims (2)
1 I Het ’ -CH2ZCH2CH2-NH'/^N'''^0 jossa Het' on mahdollisesti alemmalla alkyylillä suhstituoitu U-imidatsolyyli-ryhmä,mahdollisesti alemmalla alkoksilla tai halogeenilla suhstituoitu 2-pyri-dyyliryhmä tai 2-tiatsolyyliryhmä, Z on rikki (-S-) tai metyleeni (-CH2~), W on metyleeni tai happi (-0-), n on 0 tai, kun W on happi, n voi olla 1, ja A on 2,3-dihydro-1 ,U-bentsodioksinyyli- tai 1,3-bentsodioksolyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on suhstituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkoksilla, halogeenilla, aryylialkoksilla tai trifluorimetyylilla tai, kun W on happi, A voi olla fenyyli, tunnettu siitä, että amiini, jonka kaava on Het'-CH2ZCH2CH2NH2 II jossa Het' ja Z merkitsevät samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on I T III jossa n, W ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on alempi alkyylitio, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi.
1. Menetelmä Hg-histamiiniantagonististen kaavan I mukaisten 2-amino-U-pyrimidonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi ffl-Vw(CHA-A
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ett ä valmi stetaan 2-[2-(5-metyyli-i*-imidat solyy lime tyylit io)-etyyli aminoJ-5-(1,3-bentsodioksolyyli )-metyyli )-I*-pyrimidonia. > Λ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4034175 | 1975-10-02 | ||
| GB4034175 | 1975-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762803A7 FI762803A7 (fi) | 1977-04-03 |
| FI61701B true FI61701B (fi) | 1982-05-31 |
| FI61701C FI61701C (fi) | 1982-09-10 |
Family
ID=10414412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762803A FI61701C (fi) | 1975-10-02 | 1976-10-01 | Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5246087A (fi) |
| AR (1) | AR221682A1 (fi) |
| AT (1) | AT358045B (fi) |
| AU (1) | AU504897B2 (fi) |
| BE (1) | BE846452A (fi) |
| BG (1) | BG25224A3 (fi) |
| CA (1) | CA1067076A (fi) |
| CH (1) | CH625801A5 (fi) |
| CS (1) | CS203003B2 (fi) |
| DD (1) | DD126563A5 (fi) |
| DE (1) | DE2643670C2 (fi) |
| DK (1) | DK442476A (fi) |
| ES (1) | ES452060A1 (fi) |
| FI (1) | FI61701C (fi) |
| FR (1) | FR2326192A1 (fi) |
| GR (1) | GR61307B (fi) |
| HU (1) | HU175537B (fi) |
| IE (1) | IE44845B1 (fi) |
| IL (1) | IL50503A (fi) |
| IN (1) | IN146736B (fi) |
| IT (2) | IT1070839B (fi) |
| LU (1) | LU75922A1 (fi) |
| MW (1) | MW3476A1 (fi) |
| MX (1) | MX4614E (fi) |
| NL (1) | NL7609917A (fi) |
| NO (1) | NO145792C (fi) |
| NZ (1) | NZ181959A (fi) |
| OA (1) | OA05445A (fi) |
| PH (1) | PH13921A (fi) |
| PL (1) | PL105828B1 (fi) |
| PT (1) | PT65590B (fi) |
| RO (1) | RO73511A (fi) |
| SE (1) | SE431872B (fi) |
| YU (1) | YU237276A (fi) |
| ZA (1) | ZA765498B (fi) |
| ZM (1) | ZM12176A1 (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
| NZ186511A (en) | 1977-03-19 | 1980-11-14 | Smith Kline French Lab | 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones |
| IE47044B1 (en) | 1977-04-20 | 1983-12-14 | Ici Ltd | Guanidine derivatives |
| US4165378A (en) | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
| JPS54104816A (en) * | 1978-01-27 | 1979-08-17 | Memorex Corp | Magnetic recorder tape reel |
| IN151188B (fi) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| IL57005A (en) * | 1978-04-11 | 1983-11-30 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor |
| IL57416A (en) * | 1978-05-30 | 1983-03-31 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them |
| ZA793443B (en) * | 1978-07-26 | 1980-12-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US4374836A (en) | 1978-10-16 | 1983-02-22 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
| EP0014057B1 (en) | 1979-01-18 | 1985-01-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| JPS55145683A (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-13 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivative |
| CA1155842A (en) * | 1980-03-29 | 1983-10-25 | Thomas H. Brown | Compounds |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| IE53068B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-05-25 | Merck & Co Inc | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors |
| PT75074B (en) * | 1981-06-27 | 1986-02-26 | Smith Kline French Lab | Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them |
| NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS5993074A (ja) * | 1982-10-01 | 1984-05-29 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ−ス・リミテツド | ピリミドン誘導体 |
| DE8309239U1 (de) * | 1983-03-29 | 1983-09-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bandspule, insbesondere fuer magnetbaender |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
-
1976
- 1976-09-06 IN IN1633/CAL/76A patent/IN146736B/en unknown
- 1976-09-07 NZ NZ181959A patent/NZ181959A/xx unknown
- 1976-09-07 NL NL7609917A patent/NL7609917A/xx unknown
- 1976-09-10 MW MW34/76A patent/MW3476A1/xx unknown
- 1976-09-14 PT PT65590A patent/PT65590B/pt unknown
- 1976-09-14 IT IT27192/76A patent/IT1070839B/it active
- 1976-09-14 ZA ZA765498A patent/ZA765498B/xx unknown
- 1976-09-16 IL IL50503A patent/IL50503A/xx unknown
- 1976-09-20 SE SE7610409A patent/SE431872B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 BE BE170830A patent/BE846452A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-24 PH PH18943A patent/PH13921A/en unknown
- 1976-09-24 AT AT711976A patent/AT358045B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-24 FR FR7628824A patent/FR2326192A1/fr active Granted
- 1976-09-27 CS CS766222A patent/CS203003B2/cs unknown
- 1976-09-28 CA CA262,162A patent/CA1067076A/en not_active Expired
- 1976-09-28 YU YU02372/76A patent/YU237276A/xx unknown
- 1976-09-28 DE DE2643670A patent/DE2643670C2/de not_active Expired
- 1976-09-28 GR GR51794A patent/GR61307B/el unknown
- 1976-09-29 OA OA55946A patent/OA05445A/xx unknown
- 1976-09-29 IE IE2154/76A patent/IE44845B1/en unknown
- 1976-09-30 AR AR264926A patent/AR221682A1/es active
- 1976-09-30 DD DD195067A patent/DD126563A5/xx unknown
- 1976-09-30 AU AU18295/76A patent/AU504897B2/en not_active Expired
- 1976-10-01 ZM ZM121/76A patent/ZM12176A1/xx unknown
- 1976-10-01 ES ES452060A patent/ES452060A1/es not_active Expired
- 1976-10-01 FI FI762803A patent/FI61701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 MX MX764951U patent/MX4614E/es unknown
- 1976-10-01 HU HU76SI1543A patent/HU175537B/hu unknown
- 1976-10-01 PL PL1976192809A patent/PL105828B1/pl unknown
- 1976-10-01 BG BG034338A patent/BG25224A3/xx unknown
- 1976-10-01 LU LU75922A patent/LU75922A1/xx unknown
- 1976-10-01 CH CH1248276A patent/CH625801A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 DK DK442476A patent/DK442476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-01 JP JP51118904A patent/JPS5246087A/ja active Granted
- 1976-10-01 NO NO763371A patent/NO145792C/no unknown
- 1976-10-02 RO RO7687887A patent/RO73511A/ro unknown
-
1978
- 1978-12-11 IT IT7830708A patent/IT7830708A0/it unknown
-
1980
- 1980-12-09 JP JP55174447A patent/JPS609755B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61701B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| DE69624010T2 (de) | Sulfonamide Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4208521A (en) | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones | |
| US4746664A (en) | Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent | |
| CZ99693A3 (en) | Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups | |
| FI62668C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av h1- och h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| DE69713255T2 (de) | Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür | |
| JP2753659B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| SK285205B6 (sk) | Deriváty piperazínu a piperidínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ichpoužitie a medziprodukty na ich prípravu | |
| SU944504A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминопиримидона | |
| SU1232145A3 (ru) | Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей | |
| AU658729B2 (en) | 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-indole derivatives | |
| US4436913A (en) | 1H- and 2H- indazole derivatives | |
| DE2165056A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen | |
| KR840001953B1 (ko) | 벤조구아나민 유도체의 제조법 | |
| EP1387836B1 (en) | Phthalazine derivatives with angiogenesis inhibiting activity | |
| AU683569B2 (en) | Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative | |
| EP0304910A1 (en) | Biarylalkylimidazole derivatives as antidepressants | |
| SU627752A3 (ru) | Способ получени стереооднородных цис- или транс-5,6-алкилен-5,6-дигидропиримидин-4(3н)онов | |
| Saggu et al. | Benzimidazoles withbiphenyls: Synthesis of 5-substituted-2-n-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl-) methyl] benzimidazoles | |
| PL119712B1 (en) | Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina | |
| Dora et al. | Reaction of 1, 3‐diaryl‐2, 3‐dibromo‐1‐propanones with urea in basic and acidic medium. Synthesis of pyrimidine, imidazoline and imidazolidine derivatives | |
| CA1173831A (en) | Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds | |
| US3591589A (en) | 6-dialkylaminoalkoxy - 2-aryl-4-chloropyrimidines and 6-dialkylaminoalkylthio-2-aryl-4-chloropyrimidines | |
| US3528974A (en) | Dihydro-1,3-benzoxazine-2,4-dione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES |