JPS609755B2 - 異項環式化合物 - Google Patents

異項環式化合物

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JPS609755B2
JPS609755B2 JP55174447A JP17444780A JPS609755B2 JP S609755 B2 JPS609755 B2 JP S609755B2 JP 55174447 A JP55174447 A JP 55174447A JP 17444780 A JP17444780 A JP 17444780A JP S609755 B2 JPS609755 B2 JP S609755B2
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histamine
imidazolylmethylthio
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SUMISU KURAIN Ltd
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミン日，および日２一受容体を遮断する
薬効を有する異項環式化合物の製造に有用な新規中間体
である異頃環式化合物に関する。
多くの生理学的に活性な物質は受容体として知られる特
定の部位との相互反応によってその生物学的作用を発揮
する。ヒスタミンはかかる物質であって、多くの生物学
的作用を有する。メピラミン、ジフエンヒドラミンおよ
びクロロフエニラミンのような通常、抗ヒスタミン剤と
いわれる薬剤で抑制されるヒスタミンの生物学的作用は
ヒスタミン日，一受容体が介在し〔ＡｓｈおよびＳｃｈ
ｉｌｄ、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ。Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ．、２７巻、４２７頁（１９６６王）〕、この作
用を有する薬剤を以下、ヒスタミン日，一括抗剤とよぶ
。しかるに、ヒスタミンの他の生物学的作用はヒスタミ
ン日，一桔抗剤では抑制されず、この型の作用はブラッ
クら〔Ｂｌａｃｋ ｅｔａｌ．、Ｎａｔｍｅ、２３６巻
、３８５頁（１９７２年）〕が記載するプリムアミドと
よばれる化合物によって抑制され、ブラックらがヒスタ
ミン日２一受容体として定義する受容体が介在する。す
なわち、ヒスタミン日２−受容体はメピラミンによって
遮断されないが、プリムアミドによって遮断されるヒス
タミン受容体として定義できる。ヒスタミンＱ−受容体
を遮断する化合物はヒスタミン比−浩抗剤とよばれる。
ヒスタミンは−受容体の遮断は、ヒスタミン日，一括抗
剤で抑制されないヒスタミンの生物学的作用を抑制する
のに有用である。
しかして、ヒスタミン日２一括抗剤は、例えば、胃酸分
泌の抑制剤、抗炎症剤、ヒスタミンの血圧に及ぼす影響
の抑制剤のような心臓血管系に作用する薬剤として有用
である。炎症のようなある種の症状の治療やヒスタミン
の血圧への作用の抑制においては、ヒスタミン日，一お
よび比−桔抗剤の併用が有用である。ヒスタミン日，一
措抗剤およびヒスタミン日２一括抗剤の両方の作用を有
する化合物はヒスタミンＱ−桔抗剤が有効な症状の治療
にも、ヒスタミン日，一および比−浩抗剤の併用が有効
な症状の治療にも有用である。本明細書において、「低
級アルキル」なる語は炭素数１〜４のアルキル基を意味
する。
英国特許第１４１９９９４号において、本発明者らは、
式：〔式中、Ｒは式； Ｈｅｔ−ＣＨ２Ｚ（日２）ｎ−〔２〕 〔式中、Ｈｅｔはィミダゾール、ピリジン、チアゾール
、イソチアゾールまたはチアジアゾールのような含窒素
異項環基を意味し、該環は所望により低級アルキル、ア
ミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよ
い；Ｚは硫黄またはメチレン基；ｎは２または３を意味
する〕で示される基；×は酸素または硫黄；ＹＩおよび
Ｙ２は、同一または異なって、水素、低級アルキル、ア
リール、アラルキルを意味する〕で示される化合物およ
びその互変異性体をヒスタミン山一桔抗剤として開示し
ている。
本発明者らは、特定の一群の化合物（そのうちのいくつ
かは前記式〔１〕の定義の範囲に入る）が大部分の式〔
１〕の化合物に比べていくつかの利点を有することを見
出した。
この一群の化合物は該大部分の〔１〕の化合物に比べて
ヒスタミン＆一括抗剤として効果がすぐれており、かつ
、ヒスタミン日２一括抗作用と共にヒスタミン日，一桔
抗作用を有している。しかして、該一群の化合物は式： 〔式中、Ｈｅｔ′‘ま２−もしくは４−ィミダゾリル環
（所望により、低級アルキル（好ましくはメチル）、ハ
ロゲン（好ましくは塩素または臭素）、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよい）
、２ーピリジル壕（所望により低級アルキル（好ましく
はメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、
ハロゲン（好ましくは塩素または臭素）、アミノまたは
ヒドロキシで置換されていてもよい）、２−チアゾリル
環、３ーィソチアゾリル環（所望により、塩素または臭
素で置換されていてもよい）、３−（１・２・５）−チ
アジアゾリル環（所望により、塩素または臭素で置換さ
れていてもよい）または２一（５ーアミノ−１・３・４
ーチアジアゾリル）環；Ｚは硫黄またはメチレン基；×
は酸素または硫黄；Ｗはメチレン、酸素または硫黄；ｍ
およびｎは、その合計が、Ｗが酸素または硫黄の場合１
〜４、Ｗがメチレンの場合０〜４となる整数；Ａは１一
もしくは２ーナフチル環、２・３−ジヒドロー１・４ー
ベンゾジオキシニルもしくは１・３ーベンゾジオキソリ
ル環または置換フェニル環（置換基は１個またはそれ以
上の、低級アルキル「低級アルコキシ、ハロゲン、アリ
ールアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルコキシ、
トリフルオロメチル、ジ（低級アルキル）アミノ、フエ
ノキシ、ハロフエノキシ、アルコキシフエノキシ、フエ
ニル、ハロフエニルまたはアルコキシフェニルである）
、ただし、一（ＣＱ）ｍＷ（ＣＱ）ｎ−がメチレン基で
ない場合、Ａはフェニルであってもよい；Ｙ３は水素ま
たは低級アルキルを意味する〕で示される。
この化合物は醗付加塩としても存在しうるが、便宜上、
本明細書においては親化合物について記載する。好まし
いＨｅｒは２−チアゾリル、５−メチル−４ーイミダゾ
リル、５ーブロモ−４−イミダゾリル、３ープロモ−２
ーピリジル、３−クロロー２ーピリジル、３ーメトキシ
ー２ーピリジルまたは３ーヒドロキシー２ーピリジル環
である。
好ましいＺは硫黄、好ましいＸは酸素、好ましいＹ３は
水素である。好ましいＡは、１個以上の低級アルコキシ
で置換されたフヱニル基または２・３−ジヒドロ−１０
４−ペンゾジオキシニルもしくは１・３ーベンゾジオキ
ソリル環で、Ａがこれらの式〔３〕の化合物は他の式〔
３〕の化合物に比べて良好な溶解性を有する。
好ましい化合物はｍおよびｎが０で「Ｗがメチレン化合
物である。
他の好ましい化合物はｍが０、ｎが１、Ｗが酸素の化合
物である。式〔３〕で示される好ましい化合物としては
、２−〔２一（５ーメチルー４ーイミダゾリルメチルチ
オ）エチルアミノ〕一５−（４ークロロベンジル）−４
ーピリミドン２一〔２一（２一チアゾリルメチルチオ）
エチルアミノ〕−５−（４ークロロベンジル）−４ーピ
リミドン２一〔２一（３ーブロモー２ーピリジルメチル
チオ）エチルアミノ〕一５一（４ークロロベンジル）一
４ーピリミドン２−〔２−（５−メチル−４ーイミダゾ
リルメチルチオ）エチルアミノ〕一５一（４−クロロベ
ンジル）一６−メチル−４−ピリミドン２−〔２一（５
ーメチルー４ーイミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ
〕一５一（３ークロロベンジル）一４ーピリミドン２一
〔２一（５ーメチルー４ーイミダゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕一５−（３・４−ジクロロベンジル）一４
−ピリミドン２−〔２−（５−メチル一４ーイミダゾリ
ルメチルチオ）エチルアミノ〕一５一（４ーメトキシベ
ンジル）−４−ピリミドン２−〔２−（５−メチル一４
−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕一５一（４
一〆チルべンジル）−４−ピリミドン２−〔２−（５−
メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕
−５一（２−フエニルヱチル）−４−ピリミドン２−〔
２一（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチ
ルアミノ〕−５−（２−フエニルエチル）−６−メチル
−４−ピリミドン２−〔２−（５ーメチルー４ーイミダ
ゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−ペンジルオキ
シ−４−ピリミドン２−〔２−（５ーメチルー４ーイミ
ダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕一５一（３−メト
キシベンジル）−４ーピリミドン２−〔２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕一５
−（２−クロロベンジル）一４−ピリミドン２一〔２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルア
ミノ〕一５−（４ーフエニルブチル）−４−ピリミドン
２−〔２一（５−メチル−４ーイミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノ〕−５−（５−（１．３−ペンゾジオキ
ソリル）メチル）−４−ピリミド、ン２−〔２一（５−
メチル−４ーイミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕
−５−（３−エトキシベンジル）一４−ピリミドン２一
〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５一（３ーベンジルオキシベンジル）−
４−ピリミドン２−〔２−（５ーメチルー４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（１−ナフチル
メチル）−４−ピリミドンが挙げられる。
式〔３〕の化合物は４−オンおよび４−チオン譲導体と
して表わされ、これらの誘導体は対応する６−オンおよ
び６−チオン互変異性体と平衡して存在する。
また、これらの化合物は一部がメルカプトおよびヒドロ
キシ互変異性体として存在し「そのピリミジン環もつぎ
のような互変異・性形で存在しうる。Ｈｅｔ′も、いく
つかの互変異性形で存在しうる。
本発明の新規中間体は式：〔式中、Ｑは低級アルキルチ
オ：Ａは１・３ーベンゾジオキソリルまたは２・３−ジ
ヒドロ−１・４−ペンゾジオキシニルを意味する〕で示
され「Ｘが酸素、Ｙ３が水素、Ａが１・３−ペンゾジオ
キソリルまたは２・３−ジヒドロ−１・４ーベンゾジオ
キシニル、ｍおよびｎが０、Ｗがメチレンの式〔３〕の
化合物製造に有用である。
すなわち、式〔４〕の化合物を式：Ｈｅｔ′−ＣＨ２Ｚ
ＣＱＣ日２Ｎ戊〔５〕〔式中、ＨｅｒおよびＺは式〔３
〕と同じである〕で示されるアミンと反応させることに
より、所望の式〔３）の化合物が製造できる。
好ましくは、この反応は、約１５０ｑｏで溶媒なしで、
あるいは還流ピリジンのような溶媒の存在下で行なう。
本発明の式〔４〕の中間体（後記式〔８〕で示される化
合物）は反応式１に従って製造できる。反応式１〔式中
、Ａは式〔４〕と同じ：ａは０：山ｋは低級アルキルを
意味する〕ａが０の式〔６〕のェステルは置換ペンズア
ルデヒドをマロン酸と縮合させ、水素添加し、その生成
物をェステル化して製造できる。
つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するがこれらに限定されるものではない。
参考例 １ ２−〔２−（５ーメチルー４−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノ〕一５一（４ークロロベンジル）−４ー
ピリミドン（ｉ）５一（４ークロロベンジル）一２−チ
オウラシル５０．５夕、ョウ化メチル２８．４夕および
水酸化ナトリウム８．２夕の水２００の‘およびエタノ
ール４００の‘中溶液を６０午０で３び分間鷹拝し、つ
いで放冷する。
この結晶生成物を櫨取し、水洗して５一（４ークロロベ
ンジル）一２−メチルチオ−４ーピリミドン４８．６夕
を得る。融点１９３〜１９４℃くメタノールーエタノ−
ル）（ｉｉ） ５一（４ークｏｏベンジル）一２−メチ
ルチオー４ーピリミドン１７．７夕および２−（５ーメ
チルー４ーイミダゾリルメチルチオ）エチルアミン１１
．４夕の均一な混合物を１４５〜１５０ｏｏで５時間加
熱する。
冷却後、反応混合物を水でトリチュレートして遊離塩基
を得、デカンテーションによって分離し、メタノールか
ら再結晶して２一〔２−（５ーメチルー４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチルアミノ〕−５一（４ークロロベン
ジル）−４ーピリミドンを得る。融点２０４．５〜２０
６００元素分析、Ｃ，８日２２ＣＩＮ５０Ｓとして、実
測値（％）：Ｃ、５５．４５；日、５．２；Ｎ、１８．
０；Ｓ、８．３；ＣＩ、８．９理論値（％）：Ｃ、５５
．４５；日、５．２；Ｎ、１８．０；Ｓ、８．２：ＣＩ
、９．１参考例 ２ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノ〕−５一（３−クロロベンジル）−４ー
ピリミドン・ジ塩酸塩（ｉ’ ３−（３−クロロフヱニ
ル）プロピオン酸エチル３９．３夕およびギ酸エチル１
４．９夕を、６時間を要し、氷−塩浴中で冷却しながら
、ナトリウム線４．２５夕および乾燥エーテル１１０帆
の櫨梓混合液に加える。
この混合液を室温で１鞠時間擬拝し、蒸発乾固させる。
残澄をチオウレア１４．０５夕およびエタノール１００
肌と共に７時間還流させる。この混合液を蒸発乾固させ
、残湾を水に溶解させる。混合液がｐＨ４となるまで酢
酸を加える。白色沈澱を濃取し、洗糠して５一（３−ク
ロロベンジル）−２ーチオウラシルを得る。融点１９２
〜１９５００（エタノール）（ｌｌ） 前記参考例１川
の方法により、５一（３−クロロベンジル）−２−チオ
ウラシル３．１夕を５−（３−クロロベンジル）一２−
メチルチオ−４−ピリミドン〔融点１７８．５〜１８０
．５ｑｏ（エタノール）〕に変え、前記参考例１（ｉｉ
〕の方法により「この化合物１．８夕を２一（５ーメチ
ルー４ーイミダゾリルメチルチオ）エチルアミン１．１
４夕と反応させて残澄を得、エタノール性塩化水素と反
応させて２−〔２一（５ーメチルー４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチルアミノ〕−５一（３ークロロベンジル
）一４ーピリミドン・ジ塩酸塩を得る。
融点２１２．５〜２１６ｏｏ（ェタノ−ル）元素分析、
Ｃ，８日２ｏＣＩＮ５０６・がＣＩとして、実測値（％
）：Ｃ、４６．８；日、４．７；Ｎ、１４．９：Ｓ、６
．９；ＣＩ、２２．７理論値（％）：Ｃ、４６．７；日
、４．８：Ｎ、１５．１；Ｓ、６．９；ＣＩ、２３．０
実施例 １ ２一〔２一（５−メチル一４ーイミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノ〕−５−（５−（１・３−ペンゾジオキ
ソリル）メチル）一４ーピリミドン・ジ塩酸塩… 前記
参考例２（ｉ〕の方法により、３一（５−（１・３−ペ
ンゾジオキソリル）プロピオン酸エチル１７．５９を５
−（５一（１・３−ペンゾジオキソリル）メチル）−２
−チオウラシルに変える。
融点１５８〜１５９００（エタノールーメタノール、１
：・）（ｉｉ｝ 前記参考例１（ｉ｝の方法により、５
−（５−（１・３−ペンゾジオキソリル）メチル）一２
−チオウラシル２０９夕を５一（５−（１・３−ペンゾ
ジオキソリル）メチル）−２−メチルチオー４−ピリミ
ドンに変える〔融点１９７〜１９８℃（アセトニトリル
）〕。
前記参考例１（ｉｉ）と同様に、５−（５−（１１３ー
ベンゾジオキソリル）メチル）一２ーメチルチオー４−
ピリミドン１．２夕を２−（５−メチル一４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチルアミン０．７７夕と反応させ、
得られた残澄をェタノ−ル性塩化水素で処理して表記の
化合物を得る。融点２３０〜２３２ｏｏ（ヱタノ−ル）
元素分析、Ｃ，虹２３ＣＩ２Ｎ５０３Ｓとして、実測値
（％）：Ｃ「 ４８．５；日、５．１；Ｎ、１４．５：
Ｓ、６．７；ＣＩ、１４．７理論値（％）：Ｃ、４８．
３；日、４．９；Ｎ、１４．８：Ｓ、６．８：ＣＩ、１
５．０実施例 ２ 前記参考例２（ｉ）の方法において、３−（３−クロロ
フェニル）プロピオン酸エチルの代りもこつぎの化合物
：３−（６−（２・３−ジヒドｏ−１・４−ペンゾジオ
キシニル））プロピオン酸エチルを用いてつぎの化合物
： ５一〔６−（２・３−ジヒドロー１・４ーベンゾジオキ
シニル）メチル〕−２ーメチルチオ−４−ピリミドンを
得る。
油状、１６５０伽‐１付近のＩＲ吸収消失。これを前記
参考例２（ｉｉ）の方法に用いてつぎの化合物：２−〔
２−（５ーメチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチ
ルアミノ〕−５−〔６−（２．３−ジヒドロ−１・４−
ペンゾジオキシニル）メチル〕−４−ピリミドンを得る
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｑは低級アルキルチオ；Ａは１・３−ベンゾジ
    オキソリルまたは２・３−ジヒドロ−１・４−ベンゾジ
    オキシニルを意味する〕で示される化合物。 ２ Ｑがメチルチオである前記第１項の化合物。 ３ ５−〔５−（１・３−ベンゾジオキソリル）メチル
    〕−２−メチルチオ−４−ピリミドンである前記第１項
    の化合物。 ４ ５−〔６−（２・３−ジヒドロ−１・４−ベンゾジ
    オキシニル）メチル〕−２−メチルチオ−４−ピリミド
    ンである前記第１項の化合物。 ５ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは後記と同じである〕 で示される化合物をハロゲン化低級アルキルまたは硫酸
    低級アルキルエステルと反応させることを特徴とする式
    ：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｑは低級アルキルチオ；Ａは１・３−ベンゾジ
    オキソリルまたは２・３−ジヒドロ−１・４−ベンゾジ
    オキソニルを意味する〕で示される化合物の製法。
JP55174447A 1975-10-02 1980-12-09 異項環式化合物 Expired JPS609755B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
GB40341/75 1975-10-02
GB4034175 1975-10-02

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Publication Number Publication Date
JPS5695186A JPS5695186A (en) 1981-08-01
JPS609755B2 true JPS609755B2 (ja) 1985-03-12

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ID=10414412

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JP51118904A Granted JPS5246087A (en) 1975-10-02 1976-10-01 Heterocyclic compound
JP55174447A Expired JPS609755B2 (ja) 1975-10-02 1980-12-09 異項環式化合物

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JP51118904A Granted JPS5246087A (en) 1975-10-02 1976-10-01 Heterocyclic compound

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CA (1) CA1067076A (ja)
CH (1) CH625801A5 (ja)
CS (1) CS203003B2 (ja)
DD (1) DD126563A5 (ja)
DE (1) DE2643670C2 (ja)
DK (1) DK442476A (ja)
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