DE2360550A1 - Indenylaethyltetrazole, -sulfonsaeuren und -phosphorsaeuren - Google Patents

Indenylaethyltetrazole, -sulfonsaeuren und -phosphorsaeuren

Info

Publication number
DE2360550A1
DE2360550A1 DE2360550A DE2360550A DE2360550A1 DE 2360550 A1 DE2360550 A1 DE 2360550A1 DE 2360550 A DE2360550 A DE 2360550A DE 2360550 A DE2360550 A DE 2360550A DE 2360550 A1 DE2360550 A1 DE 2360550A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
methyl
halogen
nitro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE2360550A
Other languages
English (en)
Inventor
Howard Jones
Tsung-Ying Shen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2360550A1 publication Critical patent/DE2360550A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/383—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte
Dr. In-V - Abltz
Dr. l ν.·-.- .\l\0Yf 5.Dez. 1973
;·;, L.-üns 15259 2360550
8. iviii.IwIi^1; cw. i-L·:.--•..-ui.str. 2i
MERCK & CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J. Ο7Ο65,
V.St.A.
Indenyläthyltetrazole, -sulfonsäuren und -phosphorsäuren
Die vorliegende Erfindung »betrifft neue substituierte 1- (A^ -alkyliden-Coder heteroalkyliden-)-indenyltetrazole, -sulfonsäuren und -phosphorsäuren und Derivate davon sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, welche die genannten Indenylverbindungen als wirksamen Bestandteil enthalten, sowie Verfahren zum Behandeln von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen durch Verabreichung dieser speziellen Verbindungen an Patienten.
Die Erfindung ist, genauer gesagt, auf neue, substituierte Indenylverbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel gerichtet:
- 1 -409824/ 1140
15259
Hierin bedeuten:
JLp Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethylj
R4., R5» Bg> B„, Rq und Rg jeweils Wssserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, Sulfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cyclalkyl, Trifluormethyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy;
X Alkylen, Alkenyl en, Alkinyl en, 0, S, Carbonyl oder NR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht;
η 0 oder 1; Aryl oder Heteroaryl;
R' -CH2
R" ^ N«N
R1 0
-C .P-GM oder R" CM
R1
- C - SO,M 1 2
R"
40982A/1U0
15259 3
M für Wasserstoff,- Alkyl oder ein Kation steht und E1 und R" jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder zusammen ein Carbonyl stehen.
Der Aryl-,oder Heteroaryl-Substituent Ar kann ein Arylringsystem, wie Benzol, Naphthalin oder Biphenyl, oder ein Heteroarylringsystem, wie Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol, Pyrimidin, Benzothiazol, Pyrazol, Oxazol, Pyran, Pyridazin, Indol, Thionaphthen, Benzofuran, Benzimidazol, Azaindol, Benzoxyran, Ghinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Naphthyridin oder Benzoxazol, umfassen und kann irgendeinen der vorerwähnten Rg- und Eq-Substituenten tragen.
In den bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen bedeutet E0 Wasserstoff, C ^-Niedrigalkyl oder C. ^-Chlor-y, -Brom-
e- l—p i—p
oder -Fluorniedrigalkyl; E^, E0-, E^ und En können für Wasserstoff, Halogen, (Chlor, Brom, Fluor), C^ j--Niedrigalkyl, Halogen-C ^-niedrigalkyl, C.^-Niedrigalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C.^c-Niedrigalkylamino, C. ^-^iniedrigalkylamino, C ._,--Niedrigalkanoyloxy, C._,--Niedrigalkanoylamino, Hydroxy, C ,--Niedrigalkanoyl, Cp_,--Niedrigalkenoyl, Cp_c-Niedrigalkenyloxy oder Trifluormethyl stehen; Eg und Eq bedeuten Jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C^_c-Niedrigalkylthio, C ^-Niedrigalkyl, Trifluormethyl, C^_^-Niedrigalkyl·sulfonyl, C. ,--Niedrigalkylsulfinyl, C._c-Diniedrigalkylsulfamyl, Nitro oder Cx. ^-Niedrigalkoxy; X steht für Cx, ^-Alkylen, C ~_ ^- Alkenyl en, G2-M~ Alkinylen oder -O-; η ist O oder 1; Ar bedeutet den
Phenylrest; E-, hat die früher angegebene Bedeutung; E1 und E" können jeweils Wasserstoff oder C c-Niedrigalkyl bedeuten; und M steht für Wasserstoff oder C.,--Niedrigalkyl.
~ 3 ~
409824/1 UO
15259 (f
Unter dem am meisten bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung bedeuten Ep Wasserstoff oder G« e-Niedrigalkyl; E^, Br, Eg und E„ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C,, ,--Niedrigalkyl, CL ,--Niedrigalkoixy, Nitro, Amino, C c-NiedrigalkylaminOj Halogen-C j--niedrigalkyls ®*„cr Diniedrigalkyland.noj Cp c-Niedrigalkanoylamino, Hydros, C c-Niedrigalkanoyloxy oder TrifIuormethyl, wobei höchstens nur zwei der Beste H^, Ec, Rg oder Bn zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben ι Eg und Eg jeweils Wasserstoff, C,, e-Niedrigalkyl, CL. c-Niedrig-· alkoxy, C- ,--!Jiedrigalkylsiilfinjrl, CL c-Niedrigalkylsulfonyl,
Ί—Ρ l—p
Chlor, Brom, Fluor, C^c-Niedrigalkylsulfamyl, C ^-DiTiIedrigalkylsulfamyl oder Nitro ι X C ^-Alkylen, C2-4~ Alkenyl en, C^ ^-Alkinyleia oder -Q-\ η 0 oder I; Ar Phenyl; E, hat die früher angegebene Bedeutung und steht insbe-
E« E1O
sondere für -G-SOxM oder -G-P-OH; und 2f and R!! bedeuten S" R11CM
jeweils Wasserstoff; und M steht für Wasserstoff.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln von Schmerzen, Fieber oder Batzündungen bei Patienten unter Verwendung insbesondere einer Verbindung der Formel I und ganz besonders der bevorzugten Verbindungen als wirksamen Bestandteil·
Mit den erfindungsgemässen Verbindungen können Entzündungen behandelt werden, indem bei Krankheiten$ wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, Entzündungen herabgesetzt und Schmerzen gelindert werden. Me Verbindungen der Formel I können auch als Fieber senkende Mittel verwendet werden, und ihre Verabreichung und Anwendung kann in derselben Art und Weise und in denselben Dosierungsbereichen erfolgen,als wenn sie zur Behandlung von Entzündungen verwendet wurden,
409824/1U0
15259 £
wie im weiteren erörtert werden wird»
Die Behandlung von Entzündungen mit dem erfindungsgemässen Mittel wird durch lokale,, orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer Stoffzusammensetzung einer Verbindung der Formel I, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch-annehmbaren Träger an Patienten bewerkstelligt«
Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein« Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talkam, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba9 Saccharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Akaziengummi. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesanaöl und Wasser« In ähnlicher Weise können der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Zeit verzögerndes Material, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit eisern Wachs, enthalten*
Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch nützlichen Mittel verwendet werden. Beispielsweise können die Mittel, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Form von Tablettens Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Khomben, die nach normalen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, annehmen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässrigen Lösung oder flüssigen Suspension vorliegen. Suppositorien können in herkömmlicher Weise durch Vermischen der erfindungsgemässen Verbindungen mit einem geeigneten, nicht-reizenden Träger, der bei Raumtemperatur fest, aber bei der Sekt alt emperatur ^ flüssig ist, hergestellt werden« Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lotionen für die lokale Anwendung können in herkömmlicher Weise hergestellt werden«
=- 5 ■=
409824/1 HO
15259 £
Die Verbindungen der Formel I und die erfindungsgemässen Mittel sollten in einer Menge verabreicht werden, die ausreicht, um Entzündungen zu behandeln, d» h. zu vermindern. Vorteilhafterweise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I in einer Menge von etwa 0,1 mg bis 50 mg je ^g Körpergewicht Je Tag (5 mg bis 5,5 mg je Patient je Tag) und vorzugsweise von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht Je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).
Das Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer erfindungsgemässen Verbindung der Formel I, insbesondere einer der besonders bevorzugten Verbindungen im Gemisch mit einem nicht-toxischen, pharmazeutischen Träger, wie einem der oben beispielhaft angegebenen Träger, an einen Patienten (Tier oder Mensch). Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag und vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 15 mg je kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Die rascheste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung erhält man bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosierung von etwa 1 bis 15 mg/kg/Tag. Es versteht sich jedoch, dass das Dosisniveau, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben werden, für irgendeinen speziellen Patienten von der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung abhängt. Auch sind viele andere Faktoren, welche die Wirkungen von Heilmittel modifizieren, von dem Fachmann auf dem Gebiet der therapeutischen Verwendung von Heilmitteln, insbesondere von Heilmitteln der Formel I, in Rechnung zu stellen, beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät, Verabreichungsdauer, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Heilmittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Erkrankung. J-Indenylmethyltetrazol-Verbindungen sind aus der US-PS 3 631 167 bekannt. Diese Verbindungen unterscheiden sich strukturell von den
409824/1 1 AO
15259 - V '
erfindungsgemässen 3=I&denyläthyltetrazol-Verbindungen darin, dass die 3-Stellung des Indens statt einer Äthylgruppe eine Methylgruppe aufweist und dass sie nach einem unterschiedlichen G-esamtverfahren hergestellt werdenβ
Die erfindungsgemässen Verbindungen können aus ihren entsprechenden Säuren oder Estern hergestellt werden» Beispielsweise können im IPalle der 3(=>l2idenyläthyltetrazol-Verbindungen eine 1=unsubstituierte 3-Indenylessigsäupe oder ein Ester zunächst nach Methoden,- die auf dem Gebiet der Heduktion einer Säuregruppe oder eines Esters zu einer Alkoholgruppe bekannt sind, in den der Säure entsprechenden Alkohol umgewandelt werden (beispielsweise mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Caleiumborhydrid, in Lösungsmitteln, wie tetrahydrofuranäther und dglo), der Alkohol kann zu Ithylhalogenid halogeniert werden, und es kann das entsprechende Nitril nach zum Stand der Technik gehörenden Methoden gebildet werden, und danach kann mit einem Alkaliazid unter Bildung des Tetrazolkerns umgesetzt und schliesslich kondensiert und mit dem passenden Aldehyd in der 1-Stellung der Indens dehydriert werden» Diese letztere Umsetzung kann mittels einer starken Base, wie eines Alkalihydroxids oder -alkoxids und dglo? als Katalysator leicht durchgeführt werden, wobei die Reaktion, wenn geidinscht, in einem Lösungsmittel durchgeführt werden kann. Andererseits kann der 1-Substituent in den Indenanteil in einem beliebigen Stadium des Verfahrens eingeführt vierden; beispielsweise kann der 1=Substituents an die 3-In-äenylessigsäure oder den Ester angehängt werden, und danach können die nachfolgenden Umsetzungen durchgeführt werden, welche zu den erfindungsgemässen 3=l33-ä®siyläthyltetrasol-End- ¥erbindungen führen»
Das Ausgangsmaterial, do ho 1-unsubstituierte 3 essigsäuren oder-esters sind bekannte Verbindungen, wie. sich durch die US-PSs 3 65A- 3^9 und 3 312 730 und andere
- 7 409824/1 UO
Patente ergibt. Die 1™substituiert en Derivate dieser Verbindungen können leicht durch Kondensieren und Dehydrieren der 1-unsubstituierten J-^äenyleesigsäuren oder -ester hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung gebracht.
Beispiel 1
5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-äthyl-5-t etrazol
A. 5-Fluor-2-methylindenyl-ß-äthanol
9,8 g Methyl-5-fluor-2-methylindenyl-3-acetat werden in 75 ißl Äther im Verlauf von 30 Minuten zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rückfluss gekocht und 30 Minuten lang gerührt, 50 ml gekühltes Methanol werden langsam zugegeben, und es wird durch Celite filtriert. Die Lösung wird getrocknet (MgSO^), filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird an Silicagel (25,4- cm χ 5,08 cm (10 in. X 2 in.)-Kolonne; Baker analysiert, 60 bis 200 Maschen) chromatographiert. Durch Eluieren mit 200 ml-Anteilen Benzol erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (Pp 64 bis 66° C).
B. 5-Fluor-2-methylindenyl-ß-äthylchlorid
Die oben genannte Verbindung (0,1 Mol) wird in 100 ml Benzol mit 0,11 Mol Thionylchlorid und mit einem Tropfen Dimethyl formamid 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und zur Trockne eingedampft. Die ölige Ithylchlorid-Verbindung wird roh für die nächste Reaktion verwendet.
409824/1140
15259 ^
-2-methylindenyl~ß-propionitril
0,1 Mol 5-Fluor-2-methylindenyl-ß-äthylchlorid und 0,11 Mol trockenes Natriumcyanid werden zusammen bei 60° C in 100 ml trockenen rückdestillierten Dimethylformamids 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das Natriumchlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird auf 1/3 seines Volumens eingedampft. Das rohe Propionitril wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen (12 χ 25 ml). Das Eiltrat wird eingedampft und auf eine Silicagel-Kolonne (0,3048 m (1 ft.) χ 5,08 cm, Baker analysiert, 60 bis 200 Maschen) gegeben. Durch Eluieren mit Mischungen aus Äther und Alkohol erhält man die reine Verbindung .
D. 5-^lluor-2-meth.ylindenyl-3-äth,Tl-5~"be"braz°l
Eine Mischung aus 0,003 ml des oben genannten Nitrile", 0,051 ml Natriumazid und 0,049 nil Ammoniumchlorid wird unter Rühren 16 Stunden lang in 80 ml trockenem Dimethylformamid auf 120° C erhitzt. Nach dieser Zeitdauer wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, 100 ml Wasser werden zugefügt, und das Gemisch wird filtriert (pH-Wert des Filtrats: 8). Das FiItrat wird angesäuert und der Niederschlag filtriert. Die verexnxgten Niederschläge werden aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 5-Fluor-2-methylindenyläthyl-5-tetrazol.
E. 5-^luor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)~indenyl-3-äthyl-5-tetrazol
5,0 mMol (mmole) 5-Fluor-2-methylindenyl-3-äthyl-5-tetrazol !herden in 10 ml trockenen Pyridine gelöst, und danach werden 5*0 mMol p-Methylsulfiny!benzaldehyd zugegeben. Der Kolben wird unter Stickstoff gebracht9 und 5,1 mMol Triton B in Methanol werden zugegeben.
4098-24/1 140
Man lässt das Heaktlonsgemiseii Übermacht stehen, und fügt dann 3 ®1 Wasser zu. Das Gemisch, wird, nachdem es 15 Minuten gestanden hat» in einen überschuss von Vasser gegossen. Die organischen Stoffe werden mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase viird zu 1G 0Jo HCl-Sis gegeben. Das ausgefällte Material wird mit Methylenchlorid extrahiert und getrocknet (MgS(D^). Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wird aus Benzol unikristallisiert; es ergibt sich die gewünschte Verbindung.
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Benzaldehyd, p-Methylthiobenzaldehyd, p-Hethylsulfony!benzaldehyd, ρ— Chlorbenzaldehyd, m-Ghlorbenzaldehyd, p-Pluorbenzaldehyd, p-Äthylthiobenzaldehyd, m-Hitrobenzaldehyd, m-Diäthylaminobenzaldehyd, p-Methy!benzaldehyd oder p-Methoxybenzaldehyd in äquivalenter Menge anstelle von p-Methylßulfinylbenzaldehyd im oben stehenden Abschnitt 1E verwendet, die entsprechende, in passender Weise 1-substituierte 3-Iadenyl-3-äthyl-5-tetrazol-Verbindung.
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Methyl-5-bydro3q7-2-ae thyi-3-indenylac etat, Methyl-5-&ethoxy-2-methyl-3-indenylac etat, Methyl~5-cyano-2-aethyl-3-indBnylacetat A'thyl-5-f luor-3-indenylac etat,
Methyl~5,6-difluor-2-raethyl-3-indenylacetat, Hethyl-5-chlor-2-2iethyl-3-indenylac etat, Methyl-5-trifluormethyl-2~methyl-3-indenyIacetat, Methyl~2,5-diaethyl-3-indenylacetat, Methyl-5»7-äifluor-2-methyl-3-indenylacetat, Methyl-5-diπethylaaino-2-πlethyl-3-indenylacetat, Methyl-5~a-ll7losy-2-methyl-3-indenylac etat und Methyl-5-metho3q7--6-fluor-2-methyl-3-indenylacetat anstelle von Methyl-5-fluor-2~nethylindenyl-J-acetat in äquivalenter Menge im oben beschriebenen Schritt ΛΑ. verwendet und das dabei erhaltene Produkt wie im Senritt .
- 10 -
409824/1 1 AO
1Β-1Ε behandelt, die entsprechenden substituierten Indenyl-3-äthyl-5~tetrazole.
Beispiel 2
5-£luor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-methansulfonsäure
A. 5-i*luor-2-me thy lind enyl-3-Piethylamin
0,12 Hol 5-^luor-2-methylindenyl-3-essigsäure
werden in 2?0 ml trockenem Aceton aufgelöst und unter
Rühren mit 0,0124 Mol Triäthylamin versetzt- Dann werden 0,12 Mol i-Butylchlorformiat zugefügt. Der Niederschlag wird nach 10 Minuten gesammelt und das Triäthylaminhydroc hlorid mit 50 ml Aceton herausgespült. 0,12? Mol
Natriumazid in 50 ^l Wasser werden im Verlauf von 10 Minuten zu dem Salz in Aceton gegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur werden 2 1 Äther und 1 1 Wasser zugefügt, und die Mischung wird getrennt. Die Itherschicht wird mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, abgetrennt, getrocknet
(MgSO^), filtriert und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird unter Rühren 5 Minuten lang allein auf 100° C erhitzt und dann mit 35 nil Benzylalkohol in 500 ml Benzol 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösungsmittel
werden im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wird katalytisch in 150 ml Methanol über 4 g Pd/C (5 %) reduziert und mit 3. ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure bei Raumtemperatur versetzt. Nach dem Entfernen des Katalysators wird die Lösung mit Chloroform (3 χ 40 ml)a»s 50 ml Wasser und weiteren 70 ml 2,5n HCl extrahierte, Die wässrige Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und tait Äthylacetat (4 χ 100 ml) extrahiert, abgetrennt und mit H_0 (2 χ 20 ml) gewaschene Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO^), filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält das kristalline Amin.
- 11 -
409824/ 1 UO
B. 5-?luor-2-methylindenyl-3-niethanol
Das oben beschriebene Amin (0,1 Mol) wird in 50 ml 2,5n-Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, und die Lösung wird abgekühlt und in einem Eisbad bei 0 C gerührt, während 10%iges, wässriges Natriumnitrit langsam zugefügt wird (0,15 Mol). Die Lösung wird dann unter Rühren 1 Stunde lang auf 60° C erhitzt, und der Alkohol wird mit Chloroform (2 χ 50 ml) extrahiert. Die Cliloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet (MgSG^,), filtriert und eingedampft. Man erhält den kristallinen Alkohol.
C. 5-i>luor-2-methylindenyl-^-meth,yloMor-id
Der oben beschriebene Alkohol (0,1 Hol) in 50 ml Benzol und 0,11 Mol Thionylchlorid werden 1 Stunde lang unter Eückfluss gekocht, und die Lösung wird dann zu einem öl eingedampft.
D. ^-Fluor-2-methylindenyl-5-niethyl-5-thioaroniumchlorid
Die oben beschriebene Chlorverbindung (0,1 Mol) in 100 ml Isopropanol wird 3 Stunden lang gerührt und mit 0,11 Mol Thioharnstoff unter Eückfluss gekocht. Das 5-Thiouponiumchlorid wird so, wie es sich bildet, ausgefällt und als solches verwendet.
E. ^-Fluor^-methylindsnyl^-methy !mercaptan
Das oben beschriebene Thiouroniumsalz (0,1 Mol) wird 4 Stunden lang gerührt und unter Stickstoff in wässrigem, alkoholischem Kaliumhydroxid (1 : 1, 10 %, 100 ml) unter Eückfluss gekocht. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft und das gummiartige Material mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert. Durch Verdampfen des Äthers erhält man das kristalline Mercaptan.
- 12 Λ09824 / 1 UO
ϊ1. 5~Fluor-2-methylindenyl-5Hnethylsulfonsäure
Das oben beschriebene Mercaptan (0s1 Mol) in JOO ml Isopropanol wird mit 100 ml 30%igem Wasserstoffperoxid bei HaumtempBratur 24 Stunden lang oxidiert· Das Isopropanol wird abgedampft und die wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat neutralisiert.
Die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat (3 χ 100 ml) extrahiert, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und wiederum mit Äthylacetat, extrahiert (2 χ 100 ml). Die Äthylacetatlösung wird getrocknet (MgSO^), filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält die kristalline Sulfonsäuren
G. 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-methylsu1fonsäure
Das in Beispiel 2F erhaltene Produkt wird nach der in Beispiel 1E angegebenen Arbeitsweise mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd umgesetzt und liefert das gewünschte Produkt.
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Benzaldehyd, p-Methylthiobenzaldehyd, p-Methylsulfonylbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd, p-Äthylthiobenzaldehydj m-Nitrobenzaldehyd, m-Diäthylaminobenzaldehyd, p-Methylsulfamylbenzaldehyd9 p-Methylbenzaldehyä oder p- Methoxybenzaldehyd in äquivalenter Menge anstelle von p-Methylsulfinylbenzaldehyd im oben stehenden Abschnitt 2G- verwendet, die entsprechende, in passender Weise 1-substituierte Xndenyl-3~methylsulfOnsäure.
In älinlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge an
5-Hyaroxy-2-methyl-3-indenyl essigsäure, 5-Methoxy-2~methyl-3-3.2.denyl-essigsäure, 5=Cyano-2-methyl->3~iQ-<ienyl-essigsäure,
-.13
409824/1140
15259 ju,
5-3Pluor-3-indenyl-essigsäure
5»6-Dichlor-2■-methyl-3-indenyl-essigsäuΓet 5-Clilor-2-methyl-3-iiidenyl-essigsäure, 5-Trifluorniethyl-2-niethyl-3-iiidenyl~essigsäure, 5-Metnyl-2-methyl-3-indenyl-essigsäure, 5,7-Diil«-or-2-methyl-3-indenyl-essigsäure, 5-Dimethylamino-2-methyl-3-indenyl-essigsäure, 5-Allyloxy-2-methyl-3-indenyl-essigsäure und 5-Meth.oxy-6-fluor-2-methyl-3-indenyl-essigsäure anstelle von 5-Fluor-2-methylindenyl-3-essigsäure in dem Beispiel 2A verwendet und das Produkt weiterhin gemäss Beispiel 2B-G umsetzt, die entsprechende substituierte
Indenyl-3-methan-sulf onsäure.
Beispiel 3
5-methy 1-1-(p-methylsul finy lt» enzyli d en )-indenyl 3-methy !phosphorsäure
A. 5-Fluor-2-methylindenyl-5-taeth.Y !phosphor säure
0,5 Mol 5-i'liior-2-methylindenyl-3-methylchlorid (vgl. Beispiel 2C) werden in 3OO ml Isopropylphosphit 2 Tage lang auf 180° C erhitzt, während I sop ropanol entfernt wird. Am Ende dieser Zeitspanne wird sämtliches überschüssiges Isopropylphosphit durch Destillation bei 40° C und 2 mm entfernt, und der rohe Ester wird an Baker-analysiertem Silicagel (0,6096 m χ 7*62 cm) unter Verwendung von Mischungen von Benzol-Petroleum-Benzol als Eluierungsmitteln chromatographiert. Auf diese Weise erhält man reinen Isopropylphosphonatester durch Eindampfen reiner Fraktionen.
Der Ester wird in 200 ml 5n-Chlorwasserstoffsäure unter kräftigem Rühren 8 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne wird die Lösung zur Trockne eingedampft und die rohe Phosphorsäure aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Β» 5-^luor=2-methyl-1-(p-methylsulfinyrbenzyliden)--indenyl-3-methy !phosphorsäure
Das im Beispiel 3A erhaltene Produkt wird gemäss äer Arbeitsweise des Beispiels 1E mit ρ-Methylsulfiny!benzaldehyd umgesetzt» Man erhält das gewünschte Produkt«
In ähnlicher Weise erhält mans wenn man Benzaldehyd' p-Methylthiobenzaldehyd, p-Methylsulfonylbenzaldehydo, p-Chlorbenzaldehyd, m-Chiorbenzaldehyd- p-lTluorbenzaldehyd, p-lthylthi©benzaldehyd, m^Mtrobenzaldehyd, m-Diäthylaminobenzaldehyds p-=Methylsulfamylbenzaldehyd9 p»Methylbenzaldehyd oder Methoxybenzaldehyd in äquivalente!? Menge anstelle von p-Methylsulfinylbenzaldehyd im oben stehenden Abschnitt JB verwendet, die entsprechende, in passender Weise i-=substituierte
In ähnlicher Weise erhält man9 wenn man eine äquivalente Menge von
5=-Hyärosy-2-methyl-3-indenyl=essigsäure,
5-Cyano-2-methyl=3-indenyl-essigsäure t 5-I1IuOr-3-iD-denyl=· essigsäure,
5 ?6-Dichlor~2~methyl=3c=i2idenyl-essigsäure, 5-Chlor-2-methyl=-3-indenyl-essigsäure, .
5-Trifluormethyl-2»methyl-3=indenyl-»essigsäure9
5i7-3)ifluor~2-methyl-3-indenyl»essigsäure, 5-Dimethylamino-2~methyl~3-iadenyl-essigsäure, 5"Allyloxy-2-methyl=3-iiidenyl=-essigsäure und 5-Metho2cy-6--fluor-2-methylindenyl-3-indenyl-essigsäure anstelle von 5-51I^or-2-methylindenyl~3-essigsäure in dem Beispiel 2A verwendet, das Produkt weiterhin gemäss Beispiel 2B und C umsetzt und die erhaltene 3-Methylchlorid-Verbindung gemäss Beispiel 3A und B umsetzt,, die entsprechende, substituierte Indenyl-3-methan-phosphorsäure.
A09824/1U0
B e is τ> i e 1 4
eis- und trans-5-I'luor-2-metl3yl-1-(4-l-met]3ylsulfiiiylcinnamylidenyl)-indenyl-3-äthyl-5-tetrazol
Eine Lösung von 0,02 Mol 5-Fluor-2-methylindenyl-3-äthyl-5-tetrazol in 60 ml Methanol wird mit 2,16 g (0s04 Mol) Natriummethoxid und, nachdem Lösung eingetreten ist, mit 0,02 Mol p-Methylsulfinyl-zimtaldehyd versetzt. Das Gemisch. wird 5 Stunden lang auf Eückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt, in Ither-Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum zu. einem öl eingeengt. Das öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und an Silicagel chromatographiert und mit Ithylacetat eluiert. Die" Fraktionen des Eluats werden eingeengt. Man erhält eis- und trans-5-illuor-2-methyl-1~ (4' -methylsulfinylcinnamylidenyl )-indenyl-3-äthyl-5-tetrazol.
In ähnlicher Weiße erhält man, wenn man eine äquivalente Menge von irgendeiner der anderen in Beispiel 1 erhaltenen Tetrazol-Verbindungen anstelle voa 5m;Fluor-2-methylindenyl-3-äthyl-5-tetrazol verwendet, de entsprechende 1-(4'-Methylsulfinylcinnamylidenyl)-indenyl-3"äthyl-5-tetrazol-Verbindung.
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge eines Aldehyds aus der unten stehenden Tabelle I anstelle von 4-Methylsulfinylzimtaldehyd bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet, das entsprechende .. 1-substituierte 2-Methyl-5-fluor-inaenyl-3-ätnyl-5-te"b3?azol..
409824/1 140
15259 />
Tabelle I
α-Tolualdehyd
Zimtaldehyd
Hydro zimtaldehy d
2-Methoxyzimtaldehyd 4-Me thoxy zimtal dehy d 4-lthoxyzimtal dehyd 3,4-Dimethoxyzimtaldehyd
4-Methylzimtaldehyd -
4- t-Butyl zimtal dehgcd 2-Nit ro zimtal dehyd 3-Nit ro zimtaldehy d 4-Nitro zimtaldehy d 4-Dimethylaminozimtald ehyd 4-Diäthylamino zimtal dehy d 2-Chlorzimtaldehyd 4—Chlorzimtald ehyd 2,4-Dichlorzimtaldehyd 4-Bromzimtaldehyd 4-Methylthiozimtaldehyd 4-Methyl su Ifinyl zimtald ehy d 4-M ethyl sulf onylzimtald ehyd 4-Chlor-oc-methylzimtaldehyd 4-Chlor-2-nitrozimtal dehyd 4-Chlor-3-nitrozimtaldehyd 5-Chlor-2-methylzimtaldehyd 4-Ni tro-a-methylzimtal dehy d 4-Nitro-ß~methyl zimtaldehyd 4-Ni tro-ß-phenyl zimtal dehyd α-Hethylzimtal dehyd α-Äthylzimtaldehyd ß-Methyl zimtal dehy d ß-Äthylzimtaldehyd a-ß-Dim ethyl zimtal dehy d a-Pentylzimtaldehyd
- 17 -409824/1 UO
15259 /$
α-Cyc 1 op entyl zimtal d ehy d 3,4-Methyl endi oxyzimtal dehy d 3i4,5-Trimethoxyzimtaldehyd
3»4-Mmethoxy-a-methylzimtaldehyd
4-1 sopropyl-a-methyl zimtald ehyd 4-Methoxyhy dro zimtald ehy d 2-Methylhydrozimtaldehyd 4-Methylhyrdozimtaldehyd 4-sek.-Butylhydro zimtald ehyd 4-Nitrohy dro zimtald ehy d 4-Ch.lorhydrozimtaldehyd 4~Methylthiohydrozimtaldehyd 4-Methylsulfinylhydrozimtaldehyd 4-Methylsulfonylhydrozimtaldehyd 4-Nitro-a-methylhydrozimtaldehyd 4-Nitro-ß-methylhydrozimtaldehyd 4-Ch.lor-a-methylhydrozimtaldehyd 4-Chlor-ß-methylhydrozimtaldehyd α-Methylhydrozimtaldehyd ß-Methylhydrozimtaldehyd α,α-Dimethylhydrozimtaldehyd 4-Chlor-a-tolualdehyd 4-Me tho3q7--a-t olüal dehy d 4-Methylthio-a-tolualdehyd a-Äthyl-a-tolualdehyd 4-Nitro-a-methyl-a-tolualdehyd 4-Chlor-a-methyl-a-tolualdehyd 4-Ph.enylbutanal
4~Phenyl-2-butanal
2'-Thi enylac etaldehyd ß-(2'-Thienyl)-propenal ß-(2'-Thi enyl)-propanal 3'-Pyri dylac etaldehyd 4'-Pyridylacetaldehyd 2'-Pyridylacetaldehyd 2'-Furylacetaldehyd
- -18 4O9824/1U0
5 '-Ch.lor-2' -thienylae etaldehyd a-Naphthylac etald ehy d ß-Naphthylae etaldeliyä β - (2' -i1uryl)-prop enal
ß-(2'-Pyridyl)-prop enal ·
β- (α' -Naphtbyl) -ρ rop enal ß-(3' -Pyridyl)-ρ rop ena.l ß-(4-'<=-Pyridyl)~propenal ß-(2' -Fupyl)-propanal ß- ( 2' -Pyri dyl) -p rop anal ß-(&'"öaphthyl)-propanal
ß-(2D-Chinolyl)~propanal ;
ß_ (2 * -Pyrroli dinyl) -propanal ß-( 2s-B enzofuranyl) »propanal ß=.(2' -CMnolyl)-p rop enal ß- (2' -Pyrroli dinyl) -prop enal ß- (2 ·—Haphthyl) ~prop ena 1 ßsß~Diphenylprop enal
2' -Indanac etald ehy d
ß-=(2'-Bensothiazol)=propenal ß„ (3 · -iritro-2' -thi enyl) -prop enal ß-'(i · -Methyl-2! -pyrrolyl)=propenal ß-(1' "Methyl-2' -pyridyl)-propenal ·
Bei spiel 5. '
A= ( 5°-Chlor-4-me thylthio )"T)3ienylproparRaldehyd
Eine Mischung von 2?0 Mol 3-Glilor-i!-methylthioziffltaldehyd und 1,5 1 Essigsäure wird heftig gerührt f während 320 g (2,0 Mol).Brom "bei 25° C gugetropft werden. Gepulvertes, wasserfreies Kaliumcarbonat wird bei 25 C zugegeben. Nachdem die Gasentiideklung aufgehört hat„ wird das Gemisch 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und in 2,5 1 kaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird unter Rühren auf O bis 5° c abgekühlt und bei dieser Temperatur übernacht
- 19 ■ 409 82 W 1 1.40
gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren ohne Trocknen abgetrennt und aus Äthanol-Wasser auskristallisiert. Das J-Chlor-^methylthio-a-bromzimtaldehyd wird filtriert, gewaschen und in der Luft getrocknet.
1,6 Mol des Aldehyds, 244 g (2,3 Mä>l) Methyl-ortho^ormat, 320 ml absoluten Äthanols und 4,0 g Ammoniumchlorid werden 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, niedrigsiedende Bestandteile werden unter Atmosphärendruck abdestilliert, und es wird im Vakuum destilliert. Man erhält -1,1-Dirnethoxy-3~(3l-chlor-4'-methylthiophenyl)-2-propen. Zu dieser Verbindung (1,35 Mol) werden 132 g (2,0 Mol) Kaliumhydroxid in 1400 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und in 11,3 1 Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit 3 χ 1,5 Liter Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser (3 x 660 ml) gewaschen und getrocknet (Na^SO^). Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 1,1-Dimethoxy-(3l-chlor-4'-methylthiophenyl)-2-propin. Diese Verbindung (1,0 Mol) wird zu 1 1 Wasser, das 70 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, gegeben, und das Gemisch wird auf dem Wasserdampfbad 30 Minuten lang unter gelegentlichem Mischen erhitzt. Das Gemisch wird mit 3 χ 750 ml Äther extrahiert, und der Ätherauszug wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (NapSO^) und bei Atmosphärendruck zu einem Öl eingeengt. Das öl wird im Vakuum destilliert. Man erhält (3-Chlor-4-methylthio )-phenylpropargaldehyd.
B. eis- und trans-5-I'luor-2-methyl-1-(3'-chlor-4l-methylthi ophenylpropargyIiden)-indenyl-3-äthyl-5-tetrazol
0,2 Mol (3-Chlor-4-methylthio)-phenylpropargaldehyd und 0,2 Mol 5-Fluor-2-methylindenyl-ß-äthyl-5-tetrazol werden nach der Methode des Beispiels 4 zu der in der Überschrift genannten Verbindung kondensiert.
- 20 -
4 0 9 8 2 U 1 U 0
Xn* sämls-cher Ii eise erhält man 9 wenn aas öie anderen-in " Beispiel i erhaltenen Tetrazol-=¥erbisi.iiageii ansteile von. 5=2ö-aor—2—methylindenyl-J-äthgrl-^-tetrasQX in dem' oben angegebenen Beispiel verwendet9 die entsprechenden 1-(3°- CBlor-4" -methylthiophenylpropargyXiden-sßbstitui erteil Isöessyltetrasol-Verbindungen.
Xn ahnlicuier Weise erhalt man s wenn nasi elae äquiiraleate ■
oder
Beispiel 2 bzw. J9 anstelle voa. 5"= indeuyl—3—ätljyl-5—tetrazol in dem ofees angegebenen .Beispiel
-met2iyl—1-C35 -eliloi?-4s -methyltM-o-
indeayl-3~a®'fc^3.s?illOasaure bzw. -1 - ( 5' -clilor-4s -
Beispiel 6
1,0 Mol lthyl-5-fluoE-2-Meti^-l-3=indeBjlaeetat9 700 g (6,0 Hol) t-Butjlacetat und 108 g (2 Hol) Hatxiummethoxld werden nater Stickstoff geriilirt und bei einem Verhältnis von- 10 ; 1 äuxck eine mit 3S1?5 mm (1/8H3-Glasspiralen gepackte QsH^f2 m (i.5s)-KoiQBiie unter Hücfcflass gekocht. Das Gemisefe. x-iiri 18 Stunden laag iestilliei^feg und 250 ml des Destillats werden gesammelt. Ber -fe-Bia-feylacetat-IJberschuss wind im Vakuum destilliert susad deic Sückstaad in Methylenchloiid aufgenoasieii wi& disrcla. Matomeenerde und dann durch sauer-gewaseiiene S?oiiej?öe filtriert. Das liethylenchlorid wird entfernt und der Siiefetasd ans Aceton-n-Hesaa auskristallisiert. Man erhält ■fe-Bsaifcyi—5—fluor—2-methyl— 3-indenylac etat.
- 21 -
409824/114 0
BAD
ί ίο- · 's 1 r H u.
B* Katriumsals fi?^ i~rii-&Yl=5=.;::iuor>=i=l2?a?i
Sine Mischung a«s 0;2 Hol 'ά-ϋι:·ν3"Ι-5· iscienylacetat in 5:3'> ^l Benzol tmcL ?^-s1 g Ci5O Hol) ItLjI-formiat wird mi j v;£; g (0.3 Mol) ölfreieni Hatriumlasrapic "versetzt· Das Geniiscii wirfi Del E^unitsEpsratiir .levieils i Stunde täglich εζ: zwei Sagen gerührt« Jegliches zurückbleibendes Katriuciijcl^id tiird iluroli Zugabe tron 20 ml Methanol in 1OC si Itiisr se-setsijo Das SaIs wird filtrisz-j5 ziit Äther geieasGhsn iisd is. Faküaii ssi-roslmato - .
eis- und t;r£iis--ir-i3u'&3?'I-5-f'I'.?-or—2-metli3rl-i=(p-mefe
i)
e'u-:^7liö.es.)-3~iiLd snylac etat
Das Natriumsalz (C1Oi Hol) aas des Beispiel 5B wird in 20Ö ml DimetiLO^Ty-ätiieii anfcer HüLren 15 Stund an. lang sit 2;ϊ50 s (0,01 Hol) p-HetnyltiiicpnanylJodiä auf Hüekfluss- tesperatur erlii-;is-öe Das Gend.se_; ivir-d im ¥akauE eingeengt, mi Lösungsmittel zu sntfennmi s uaä in Ketliylenciilorid-Wasser aufgenoai^323 "and die Saliic-hten werden getrennt und ils wässrige SeMoiri sit Methylene al oriel (2" 2c 100 ml) extraiiiert. Die vereinigte HethylenoMoriäseiiiciiten werden aiif 1/3 inres lol^ssns siagesngl; und iibe^? Silicagel chroaatographiert und Eittsls metliaiioliseJaeE Chloroform eluiert, uci die eis- unfi trsüiS-I
Das in dem oben stsfcsziäeii Schz-iti; 0 erfaaltene Produkt wird gemäss Beispiel 1 A-B izsigesetstc Man srMlt ds,s in der Über scbrift angegebene Produkt«,
In ähnlicher Weise erhält sans i-7ezm man eine äquivalente Heu ge. an p-Metirrlsulfis/^p^isnylioaid aasteile von p-Methyltbiophenyljodid in csz cdsti ae2chriebsasn Beispiel 6C ver-
„ 22 »
98 24/1 HO
BAD ORIGINAL
15259
wendet und das Produkt nach der oben angegebenen Methode des Abschnitts 6D umsetzt, die entsprechende 1-(p-Methylsulfinylphenoxymethyliden)-Verbindung.
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Henge irgendeiner der Methyl- oder Äthylac etat-Verbindungen des Beispiels 1 anstelle von Äthyl-5-iluor-2-methyl-3-indenylacetat in dem oben angegebenen Beispiel 6A verwendet und das erhaltene Produkt für die Methode des Beispiels 6 B-D verwendet, die entsprechende 3-Indenyl-5-tetrazol-Verbindung.
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man das Produkt des. Schrittes 6C gemäss Beispiel 2 A-F oder (Beispiel 2 A-C und 3A) umsetzt, die entsprechende 3-Methylsulfonsäure oder 3-Methy !phosphorsäure.
Beispiel 7
5-Fluor-2-methyl-1-(V-methylsulfinylcinnamylid enyl)-indenyl-3-m ethan- sul fonsäure
Eine Lösung von 0,02 Mol 5-Iiluor-2-methylindenyl-3-niethylsulfonsäure in 60 ml Methanol wird mit 2,16 g (0,04 Mol) NatriummethoxLd und, nachdem Lösung eingetreten ist, mit 0,02 Mol p-Methylsulfinylzimtaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt, in Äther-Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und an Silicagel chromatographyert und mit Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen des Eluats werden eingeengt, und man erhält 5-Fluor-2-methy1-1-(V-methylsulfinylc innamyli deny1)-indeny1-3-methan-sulfonsäure.
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge der Aldehydverbindungen aus der Tabelle I anstelle
- 23 -
409824/1 UO
von 4-Methylsulfinylzimtaldehyd in dem oben angegebenen Beispiel verwendet, die entsprechenden 1-substituierten Verbindungen.
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man die anderen aus Beispiel 2 erhaltenen, substituierten Indenyl-J-methylsulfonsäuren in dem oben angegebenen Beispiel verwendet, die entsprechende substituierte 1-(4'-Methylsulfinylcinnamyli denyl )-indenyl-3-methan-sulfonsäure.
Beispiele
5-i1luor-2-me thyl-1 - (4' -methy.lsulf inylcinnamyli denyl )-indenyl-3-methyl-phosphorsäure
Eine Lösung von 0,02 Mol 5-i"luor-2-methylindenyl-3-Die*bylphosphorsäure in 60 ml Methanol wird mit 2,16 g (0,04 Mol) Watriummethoxid und, nachdem Lösung eingetreten ist, mit 0,02 Mol p-Methylsulfinylzimtaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt, in Äther-Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das öl wird in Methylenchlorid auf genommen, an Silicagel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen des Eluats werden eingeengt. Man erhält 5-^luor-2-methyli-(4' -methylsulf inylcinnamyli denyl )-indenyl-3-methylphosphorsäure.
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge der Aldehydverbindungen aus der Tabelle I anstelle von p-Methylsulfinylzimtaldehyd in dem oben angegebenen Beispiel verwendet, die entsprechende, 1-substituierte 5-Fluor-2-methylindenyl-3-methyl-phosphorsäure-Verbindung.
In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge der anderen aus Beispiel 3 erhaltenen, substituierten Indenyl-3-methylphosphorsäure-Verbindungen anstelle von
- 24 -
409824/ 1U0
5-Fluor-2-methylindenyl-3-niethy !phosphorsäure in dem oben angegebenen Beispiel verwendet, die entsprechende, substituierte 1- (4' -Hethylsulf inyleinnamyli denyl )-indenyl-3-methy !-phosphorsäure.
Beispiel 9
Eine Mischung aus 260 Teilen 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methyl-sulfinylbenzyliden)-indenyl-3-äthyl-5-tetrazol und 25 Teile Lactose wird mit geeignetem Wasser granuliert., und hierzu werden 100 Teile Maisstärke gegeben. Die Masse wird durch ein 16 Maschen-Sieb geschüttet. Die Körner werden bei einer Temperatur unterhalb 60° C getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein 16 Maschen-Sieb geschüttet und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Dann werden sie zu. für die »rale Verabreichung geeigneten Tabletten komprimiert.
In ähnlicher Weise werden Tabletten hergestellt, indem eine äquivalente Menge an 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsul:finylbenzyliden)-indenyl-3-fflethylsulfonsäure oder 5-illuor-2-methyl-1-(p-methylsulf inylb enzyliden)-indenyl-3-methyl-pfhosphorsäure verwendet wird.
409 824/1 UO

Claims (1)

  1. Pat entansp r ü c h e
    in
    der bedeuten:
    Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmetnyl;
    Ec, Rg, Rn» R8 und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormetnyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy;
    Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, O, S, Carbonyl oder NR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl stent; O oder 1;
    Aryl oder
    R'     Heteroaryl; R1 0 R1     -CH
    •2     -C<
    R"     -C-
    I
    R"     P-OM
    I
    OM     oder -C-SOJl;
    wobei
    - 26 -
    409824/1140
    M für Wasserstoff, Alkyl oder ein Kation steht und · R1 und R" Jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, oder zusammen eine Carbonylgruppe "bedeuten können.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
    E2 Wasserstoff, C ,--Niedrigalkyl oder C^^-Chlor-, -Brom- oder -Fluor-niedrigalkyl;
    R2., Rc» Rfi und Rr7 jeweils Wasserstoff, Halogen, C ~- Niedrigalkyl, Halogen-C^c-niedrigalkyl, C^ c-Niearigalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C r-Niedrigalkylamino, C ,--Dinied-rigalkylamino, C c-Niedrigalkanoyloxy, C j.-Niedrigalkanoylamino, Hydroxy, C r-Hediigalkanoyl, O2_,--Niedrigalkenoyl, Ggc-Niedri^alkenyloxy oder Trifluromethyl;
    Rgnund Rq jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C. ~- Niedrigalkylthio, C 5~ITiedrigalkyl, TrifIuormethyl, C c-Niedrigalkylsulfonyl, C j--Ni edrigalkylsulfinyl, C j.-I'iniedrigalkylsulfamyl, Nitro oder C._,--Niedrigalkoxy;
    X C ^-Alkylen, C ~h -Alkenyl en, C -Alkinylen oder -O-;
    oder
    @ Phenyl;
    R1 und R" jeweils Wasserstoff oder C. c-Niedrigalkyl; Il Wasserstoff oder C. ,--Niedrigalkyl.
    3· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass "bedeuten:
    R2 Wasserstoff oder C
    Rr, Rg und Rr7 jeweils Wasserstoff, Halogen, C. ,--Niedrigalkyl, Halogen-C. ,--Niedrigalkyl, C/i_5~ Niedrigalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C/._r.-Niedrigalkylaniino, C.^r.-Diniedrigalkylamino, C. ,--Niedrigalkanoyloxy, C^^^-Niedrigalkanoyloxy, Hydroxy,
    - 2? ■ 409824/ 1 UO' ■ " ■
    C^ e-Hiedrigalkanoyl, Cpe-Hiedrigalkenoyl, C2-5" Jfiedrigalkenyloacy oder Tri fluorine thy 1; und fin jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, c^_c Hiedrigalkylthio, C^ c-Niedrigalkyl, Trifluormethyl C^ e-Niedrigalkylsulfonyl, C^ cNiilkli C4, —Diniedrigalkyleulfamyl, Nitro oder C ralkoxy j C-^-Alkylen, Cp^-Alkenyl en, Cg-1^-Alkinyl en oder -0-} Phenyl;
    B' und R" jeweils Wasserstoff? und H Wasserstoff.
    4« Verbindungen nach Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet, dass
    R1 R1 0
    B, -C-SO-H oder -C-P-CM
    B" R" OM
    bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
    R' R1 0
    R, -C-BOM oder -C-P-CM ? 1 3 ' ·
    R" R" CM
    bedeutet.
    6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
    R1 R1 0
    Rx -C-SO- M oder -C-J-CM ρ ι ρ - · ·
    RM R" OM..
    7» bedeutet.
    - 28 -
    ' η 9 R 7 ι, I 1 1 /. ι)
    6ad -öfhöinal
    7· 'fertintoTigen; nach Ansproeli 3, Äadureh gekennzeichnet, dass bedeuten: E2 Methyl;
    Έί-ΈΕ H, -OE2-OH2-O^
    , H-, Bo und B6 jeweils Wasserstofft Methylsulfinyl; Fluor; und 0.
    8. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
    B2 Methyl;
    E, -OH-P-OH j
    2 2 i
    OH
    Hfc, Er, Bn und Bg jeweils Vaseerstoff; Hg Methylsulfinyl; E6 Fluor; und a O.
    9. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
    E2 Methyl; R3 -CH2-SO5H;
    B* * Hc, B„ und Bg jeweils Wasserstoff; Bq Methylsulfinyl; Bg Fluor; und η 0.
    10. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:
    - 29 -
    - · ff.
    4QS 8 2 47 Yu
    BAD
    15259
    y>
    2360υ50
    in der bedeuten:
    E2 Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl, oder Trihalogenmethyl;
    R^, R^, Rg, R», Rg und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy» Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylaaino, Dialkylaaino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfasyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormetnyl, Aroyl oder Cyeloalkyloxy;
    Z Alkyl en, Alkenylen, Alkinyl en, 0, S, Carbonyl oder HB, wobei B fur Wasserstoff oder Alkyl steht;
    η 0 oder 1j
    Aryl oder Heteroaryl;
    B1 0 R·
    -C-P-OM oder -C-SOxM:
    Il I 5
    R" OM R"
    -CH0 - C
    t~ I
    wobei
    M für Wasserstoff, Alkyl oder ein Kation at «at, «nd
    B1 und B" jeweile Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkyl-
    thio, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder ein· Carbony!gruppe bedeuten können.
    - 50 -
    BAD O^
    da durch gekennzeichnet, dass **n tin· Verbindung der Formel
    Bit einem Aldehyd umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten: ■
    R2 Wasserstoff, C^e-Niedrigalkyl oder C^ e-Chlor-,
    -Bron- oder -Fluor-nledrigalkyli : .· R4» H5» Hg und R« jeweils Wasserstofff| Halogen, c- 5-
    Hiedrigalkyl, Halogen-G(1_c-niedrigaliEyl GNi
    drigalicoaty, Cyano, Nitro,-Amino,
    amino, C^^c-Diniedricälkylamino, oxy, C^-Niedrigalkanoylamino, -Hjdroaqr, C^^calkanoyl, C1-^-KiedriEalkenoyl, C3-5 Niedrigalkenyloxy oder Tri fluoro ethyl;
    Eg und Rq jeweils Wasserstoff, Chlori Brom, Fluor,
    C^^-Niedricalkylthio, C^^^-NiedriGalkyl, Trifluor-■ethyl, C1_^-Diniedrigalkylflulfanyl, Nitro oder C,, r -Nie drißalkoxyj ,
    x ■· C^^Alkylcn, C2-4-Alkenylcn, C2-4-Alkinylen oder -0-;
    © Phen.yl;
    R1 und E" jeweile Wasserstoff od<?r C* c-NiedrigalkyIj
    M Wasserstoff oder C^ e-Niedrißalkyl.
    1?. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekonnzeichnnt, dacs bedeutrn: ' '
    R2 W'ftr.r.rrotoff Oder C^r-lU
    - 7A -L η q ν ·) /, / 1 S ι.,:
    B^, E1-ι Eg und E1-, jeweils Wasserstoff, Halogen, °>» c-Niedrigalkyl, Halogen-C^^-Niedrigalkyl, C^.-Niedrigalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C- ,--Nie drigalkyl amino, C-_,--Oiniedrigalkylamino, C-_c-Niedrigalkanoylozy, C^ ^-Niedrigalkanoylamino, Hydroxy, C- ,--Niedrigalkanoyl, Cp_,--Niedrigalkenoyl, c 2_,--Niedrigalkenyloxy oder Trifluormethyl;
    Eg und Eq jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, e^^-Niedrigalkylthio, C1__5-Niedrigalkyl, Trifluormethyl, C, c-Niedrigalkylsulfonyl, C.^c-Niedrigalkylsulfinyl, C- c-Diniedrigalkylsulfamyl, Nitro oder C._c-Niedrigalkoxy;
    X C- ^-Alkylen, Co_^-Alkenylen, Cp ^-Alkinylen oder
    (^ Phenyl;
    E' und E" jeweils Wasserstoff oder C^ c-Niedrigalkyl;
    und
    M Wasserstoff oder C- ,--Niedrigalkyl.
    Verfahren nach. Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
    E2 Methyl;
    iT-NH
    C^
    Ec, E„ und EQ jeweils Wasserstoff;
    Methylsulfinyl;
    E6 Fluor; und
    η O; und dass der Aldehyd p-Methylsulfinylbenzaldehyd ist.
    Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass "bedeuten:
    E2 Methyl;
    -CH2 - O
    P -
    OH     OH     - 32 - 409 8-2 A ./1UO
    15259
    , Ε., Bn und Eg jeweils Wasserstoff; Methylsulf inyl; Fluor; und O; und dass der Aldehyd p-Methylsulfinylbenzaldehyd ist.
    15· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
    R2 Methyl; R, -CH2-S(X5H; R2,, Er, Bn und E„ jeweils Wasserstoff; R9 Methylsulf inyl; Rg Fluor; und
    n. 0; und dass der Aldehyd p-Methylsulfinylbenzaldehyd ist.
    16. Pharmazeutisch.es Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel
    in der bedeuten:
    B2 Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;
    R^, Er, Eg, Bn, Eq und Eq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyl-
    - 33 -
    409824/1 UO
    oxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy;
    Alkylen, Alkenylen, AlkLnylen, 0, S, Carbonyl oder NR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht;
    O oder 1;
    Aryl oder Heteroaryl;
    E, -CH0 -C
    N-NH R1 O R'
    -C-P-OM oder - C -SOJl;
    Rn " N-N R" OM B"
    wobei
    M für Wasserstoff, Alkyl oder ein Kation steht und R- und R" jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder zusammen eine Carbonylgruppe bedeuten.
    Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
    R1 R" 0
    R3 -C-SOJl oder -C-P-OM R" R" OM
    k 0 9 8 2 k ( T
DE2360550A 1972-12-06 1973-12-05 Indenylaethyltetrazole, -sulfonsaeuren und -phosphorsaeuren Ceased DE2360550A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US312549A US3860636A (en) 1972-12-06 1972-12-06 Substituted indenyl phosphonic acids having anti-inflammatory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2360550A1 true DE2360550A1 (de) 1974-06-12

Family

ID=23211967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2360550A Ceased DE2360550A1 (de) 1972-12-06 1973-12-05 Indenylaethyltetrazole, -sulfonsaeuren und -phosphorsaeuren

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3860636A (de)
JP (1) JPS4986353A (de)
CH (1) CH613688A5 (de)
DE (1) DE2360550A1 (de)
FR (1) FR2209562B1 (de)
GB (1) GB1418950A (de)
NL (1) NL7316014A (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2511379A1 (fr) * 1981-08-14 1983-02-18 London Polytech Nouveaux aminoacides isomeres, leur preparation et leur application medicale
FR2511378A1 (fr) * 1981-08-14 1983-02-18 London Polytech Nouveaux aminoacides isomeres, leur preparation et leur application en medecine

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047578A (en) * 1987-08-07 1991-09-10 The Dow Chemical Company Novel phosphonic acid compounds and method of preparation
US5371284A (en) * 1987-09-03 1994-12-06 Schering Corporation Phenyl acetylenic acetals
US5998477A (en) * 1996-06-13 1999-12-07 Cell Pathways Inc. Substituted methoxy benzylidene indenyl-acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions
US5965619A (en) * 1996-06-13 1999-10-12 Cell Pathways Inc. Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives
US6063818A (en) * 1996-06-13 2000-05-16 Cell Pathways Inc. Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides
US6121321A (en) * 1996-06-13 2000-09-19 Cell Pathways, Inc. Substituted methoxy benzylidene indenyl acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions
US5948779A (en) * 1997-12-12 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of n-benzyl-3-indenyl acetamides with heterocyclic aldehydes
US6028116A (en) * 1998-04-03 2000-02-22 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3622619A (en) * 1968-07-31 1971-11-23 Merck & Co Inc Biphenyl compounds
US3714232A (en) * 1969-06-25 1973-01-30 Merck & Co Inc 5-arylphenyl sulfonic acids
US3671580A (en) * 1969-12-22 1972-06-20 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acids and ester derivatives thereof
US3754019A (en) * 1970-04-20 1973-08-21 Merck & Co Inc 5-arylphenylphosphonic and phosphonous acids
US3654349A (en) * 1970-05-01 1972-04-04 Merck & Co Inc Substituted indenyl acetic acids
US3647858A (en) * 1970-05-01 1972-03-07 Merck & Co Inc Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids
US3732292A (en) * 1970-05-01 1973-05-08 Merck & Co Inc Indenyl compounds
US3822310A (en) * 1971-01-21 1974-07-02 Merck & Co Inc Substituted indenyl acetic acids
NL7200060A (de) * 1971-01-21 1972-07-25

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2511379A1 (fr) * 1981-08-14 1983-02-18 London Polytech Nouveaux aminoacides isomeres, leur preparation et leur application medicale
FR2511378A1 (fr) * 1981-08-14 1983-02-18 London Polytech Nouveaux aminoacides isomeres, leur preparation et leur application en medecine

Also Published As

Publication number Publication date
FR2209562A1 (de) 1974-07-05
FR2209562B1 (de) 1978-11-10
US3860636A (en) 1975-01-14
GB1418950A (en) 1975-12-24
CH613688A5 (de) 1979-10-15
JPS4986353A (de) 1974-08-19
NL7316014A (de) 1974-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0028834B1 (de) Imidazol-5-essigsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE69219008T2 (de) Pyrimidinderivate, ihre Verfahren zur Herstellung, die erlangten Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Heilmittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1&#34;-hydroksy-2&#34;-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
JPH07107056B2 (ja) ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
DE2360550A1 (de) Indenylaethyltetrazole, -sulfonsaeuren und -phosphorsaeuren
EP0217700A1 (de) Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
US4196292A (en) 6-Substituted amiloride derivatives
DE69224507T2 (de) Beta-Oxo-Beta-Benzenepropanthioamidderivate
JPH09509925A (ja) インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
EP0171739B1 (de) Imidazo[1,5-a]pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4617393A (en) 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
JP3483160B2 (ja) ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤
DE2402705A1 (de) Tetrahydrofluorensaeuren
DE2337068A1 (de) 1-benzylindenylsaeuren
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
EP0136198B1 (de) Triazolopyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung als Kardiotonika
KR960012367B1 (ko) 2-알킬설피닐-4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
JPS6030673B2 (ja) 抗かび活性を有するエテニルイミダゾ−ル誘導体、その製造法、およびそれを含む製薬組成物その製造に有用な中間物、およびこの中間物の製造法
HU201082B (en) Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use.
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
US4087549A (en) Sulphonic acid containing indenyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
8131 Rejection