DE2402705A1

DE2402705A1 - Tetrahydrofluorensaeuren

Info

Publication number: DE2402705A1
Application number: DE2402705A
Authority: DE
Inventors: Howard Jones; Tsung-Ying Shen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-01-22
Filing date: 1974-01-21
Publication date: 1974-07-25
Also published as: FR2214477B1; FR2214477A1; JPS49108064A; US3868414A; CH611260A5; GB1453894A; NL7400255A

Description

Or. Ins. We^r AbW

Dr. Hano-A. Brauns - -■ 15082

g MuaciiBQ SS, PienMMUiretr. 28

MERCK & CO., INC.

126 East Lincoln Avenue, Rayway, N.J. 07065,

V. St. A.

Tetrahydrofluorensäuren

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue, substituierte 1~^)-Alkyliden-(oder-.Heteroalkyliden)-tetraiiydrofluorenund-trimethanoinden-YerMndungen, Zwischenprodukte dafür sowie Terfahren zur Herstellung derselben. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mitt.el, welche die genannten Tetrahydrofluoren- oder Inden-Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten.

Genauer gesagt, ist die Erfindung auf neue, substituierte Tetrahydrofluoren- und Trimethanoinden-Verbindungen der' nachstehenden allgemeinen lOrmel'gerichtet:

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COM

Hierin bedeuten:

R.J Wasserstoff, Halogen, Aroyl, Aryl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyclischen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl;

^R6» ^R7»

Rg und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyl-

oxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl,'Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy; Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, 0, S, SO, SOp» Carbonyl

»
oder NR, wobei R und R¹ jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen können;

0 oder 1;

1 oder 2;

Aryl oder Heteroaryl; und

Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Ar-alkoxy, NH₂, FR¹¹E¹¹¹ , ein Kation der Gruppe unter Bildung des entsprechenden Anhydrids der Formel I; und R" und R"' jeweils Wasserstoff,

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Alkyl, Aryl, Alkylthio oder Alkoxy·

Der Aryl- oder Heteroaryl-Substituent (£3^ kann ein Arylringsystem, wie Benzol, naphthalin oder Biphenyl, oder ein Heteroarylringsystem* wie Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol, Pyrimidin, Benzothiazol, Pyrazol, Oxazol, Pyran, Pyridazin, Indol,- Thionaphthalin, Benzofuran, Benzimidazol, Azaindol, Benzoxyran, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Naphthyridin oder Benzoxazol umfassen und kann irgendeinen der zuvor erwähnten Reste Eg und Rq als Sutstituenten tragen.

In den bevorzugten, erfindungsgemässen Verbindungen bedeuten

R- Wasserstoff, C₁ ,--Niedrigalkyl oder C- ^-Ohlor-f -Bromoder -Fluor-niedrigalkyl;

R., En, Rg und R₇ Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor), C, j--Niedrigalkyl, Halogen-C. ,--"niedrigalkyl, C^ ,--Niedrigalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C. c-Niedrigalkylamino, Cj__r-Diniedrigalkylamino, C-c-Niedrigalkanoyloxy, C^c-Wiedrigalkanoyl, Amino, Hydroxy, Cjc-Niedrigalkanoyl, C₂~5-Niedrigalkenoyi, C₂_c-Niedrigalkenyloxy oder Trifluormethyl;

R₈ und Rq jeweils Wasserstoff, Chlor,.Brom, Fluor, C₁--Niedrigalkylthio, C^^-Niedrigalkyl, Trifluormethyl, C^^-Niedrigalkylsulfonyl, C^c-Medrigalkylsulfinyl, Cj^-Diniedrigalkylsulfamyl, Nitro oder C₁ ^-ITiedrigalkoxy;

X C^^-Alkylen, C.2__/*-Alkenylen, C₂_₄-Alkinylen oder -0-; η 0 oder 1;

m 1 oder 2;
^p Phenyl; und

M Hydroxy, Cjc-Niedrigalkoxy, Amino, C₁ c-Ni^edrig^al^kylamino oder C^^-Diniedrigalkylamino.

Unter dem bevorzugtesten Aspekt der vorliegenden E_rfindung bedeuten:

— 3 —
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R₁ Wasserstoff;

E., R₅, Rg und R„ jeweils ¥asserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C, c-Niedrigalkyl, Cjc-Uiedrigalkoxy, Nitro, Amino, Ο-· ,--ITiedrigalkylamino, Halogen-C. r-niedrigalkyl, C._,--Diniedrigalkylamino, 'C₂ c-Niedrigalkanoylamino, Hydroxy, Cgc-Niedrigalkanoyloxy, C₂_r-Alkenyloxy oder Trifluormetiiyl und insbesondere Fluor oder Cp ,--ITiedrigalkenyloxy, wobei höchstens nur zwei der Reste R., R,-, Rg oder R₇ zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben;

R₈ und Rg jeweils Wasserstoff, Cj^-Niedrigalkyl, C-] c-

• Kiedrigalkoxy, C, ,--ITiedrigalkylthio, C. ,--iFiedrigalkylsulfinyl, Cj^-ITiedrigalkylsulfonyl, Chlor, Brom, Fluor, Cjc-Niedrigalkylsulfamyl, C- c-Diniedrigalkylsulfamyl oder ITitro, und insbesondere stehen Rq für Wasserstoff und R₈ für Cj^-Medrigalkylthio, sulfinyl oder C. c-^ie^ig

X C, .-Alkylen, C₂_*-Alkenylen, Cg^^-Alkinylen oder -0- und insbesondere C.^-Alkylen oder -O-;

η O oder 1 und insbesondere 0;

m 1 oder 2;

Ar Phenyl; und

M Hydroxy oder C. j--Hiedrigalkoxy·

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Mittel zum Behandeln von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen in Patienten unter Verwendung einer Verbindung der Formel I, insbesondere der bevorzugten Verbindungen, als aktiven Bestandteil.

Mit den erfindungsgemässen Verbindungen können Entzündungen durch Herabsetzung der Entzündung und Erleichterung der Schmerzen bei solchen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, behandelt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch als Antipyretikum verwendet v/erden und werden dann in derselben Weise und in denselben Dosierungsbereichen

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verabreicht und angewandt, als ob sie zur Behandlung von Entzriindungen verwendet werden würden, wie weiter unten erörtert werden wird«

Die Behandlung von Entzündungen mit den erfindungsgemässen Mitteln erfolgt durch lokale, orale, rektale oäer parenterale Verabreichung eines Mittels, das eine Verbindung der Formel I, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch-annehmbare Träger enthält, an Patienten.

Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind lactose, Maisstärke, Gelatine, Talkum, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Akaziengummi, Beispielhaft für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher Weise können der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Zeit verzögerndes Material, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten.

Verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch nützlichen Mittel können verwendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, können die Mittel beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Plätzchen oder Pastillen, die nach normalen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, annehmen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form einer Weichgelatinekapsel, eines Sirups, einer wässrigen lösung oder flüssigen Suspension vorliegen. Zäpfchen können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, indem die erfindungsgemässen Verbindungen mit einem geeigneten, nicht-reizenden Träger, der bei Raumtemperatur fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist, vermischt werden. Derartige Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykpl. Gele und Lotionen für die lokale Anwendung können

— 5 — ■ A09830/1U2

in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I und der erfindungsgemässen Mittel sind in einer für die Behandlung von Entzündungen, d. h. für die Herabsetzung von Entzündungen, ausreichenden Menge zu verabreichen. Vorteilhafterweise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I, in einer Menge von etwa 0,1 mg bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 mg je Patient je Tag) und vorzugsweise von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).

Zur Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen wird an einen Patienten (Tier oder Mensch) eine Verbindung der Formel I, insbesondere eine speziell bevorzugte Verbindung, im Gemisch mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen Träger, wie er oben beispielhaft angegeben wurde, verabreicht. Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die speziell bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag und vorzugsweise von etwa 1 mg bis 15 mg je kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Die rascheste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung erhält man bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosierung von etwa 1 bis 15 mg/kg/Tag. Es versteht sich jedoch, dass das Dosisniveau, obwohl bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben werden, für irgendeinen speziellen Patienten von-der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung abhängt. Auch werden viele andere Faktoren, welche die Wirkungen von Heilmitteln modi-, fizieren, vom Fachmann auf dem Gebiet der therapeutischen Verwendung von medizinischen Mitteln, insbesondere denjenigen der Formel I, in Rechnung gestellt werden, nämlich beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Heilmittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und die Schwere der speziellen Erkrankung.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen können leicht durch Kondensieren und Dehydratisieren eines passenden Aldehyds mit einer Verbindung der Formel II hergestellt werden.

⁰Vm

Die Kondensation wird nach "bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise durch Verwendung einer starken Base, wie Alkalihydroxid oder -alkoxid und dgl., als Katalysator in Gegenwart eines Lösungsmittels, wenn dies erwünscht ist, bei Umgebungstemperatur oder erhöhten Temperaturen. Diejenige Verbindung (Formel I), in der m 2 bedeutet, d. h. die Tetrahydrofluorencarbonsäure-Verbindung, kann hergestellt werden, indem die entsprechende 3-0xo-2-carbonsäure, 2-0xo-1-carbonsäure oder der entsprechende Estervorläufer (III oder V) entweder direkt oder auf dem Wege über ihre entsprechenden 3-S,S'-Alkyliden- oder 2-S,S'-Alkyliden-Verbindungen (Formeln IV und Vl) reduziert werden, und vorzugsweise, indem die letzteren Verbindungen reduziert werden. Diese Umsetzung wird durch das folgende Fliesschema gezeigt.

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III

3-Oxo'

ist Äthylen oder Propylen

VI

Wenn m 1 bedeutet (Formel I), werden die Endprodukte auf dem Wege über die ß-Oxo-2_?3-trimethanoinden~Verbindung der Formel VII in ähnlicher Weise wie die oben angegebenen 2- und 3-Oxo-Verbindungen hergestellt.

•=0

COM

VII

VIII

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Die Verbindung I wird entweder durch direkte Reduktion der Oxo-Verbindungen unter reduzierenden Bedingungen, von denen bekannt ist, dass sie weder die Carboxylsubstituenten noch andere Substituenten an dem Molekül angreifen, oder vorzugsweise in der Weise hergestellt, dass zunächst die Keto-Verbindungen mit einem Alkyldithol, vorzugsweise Athandithiol oder Propandithiol (speziell Äthandithiol), in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, speziell eines Lösungsmittels, das mit Wasser einen Azeotrop bildet, wie Benzol, umgesetzt werden und nachfolgend die so gebildete Dithioketal-Verbindung (Formeln IV, VI und VIII) unter Bedingungen, die für die^ Reduktion einer. Dithioketalgruppe zu der Methylengruppe bekannt sind, reduziert wird. Die Reduktion kann beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, mit Raney-Mckel, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt v/erden.

Die Oxo-Verbindungen ihrerseits werden je nach der gewünschten Oxo-Verbindung nach verschiedenen Methoden hergestellt. Beispielsweise wird die 3-Oxo-Verbindung (Formel III) aus einer 2-Methyl~3-indenylpropionsäure oder einem entsprechenden Ester hergestellt, indem die genannte Verbindung zunächst mit einem IT-Halogenbernsteinsäureimid in einem Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen zu der 2-Halogenmethyl-Verbindung umgesetzt wird. Diese Verbindung ihrerseits wird nach der bekannten Reaktion zur Herstellung von ITitrilen aus Halogen-Verbindungen (d. h. Umsetzung mit einem Metallcyanid) in ihre entsprechenden 2-Cyanomethyl-Verbindung übergeführt. Die Cyanid-Verbindung wird darin zu der entsprechenden Säure hydrolysiert, die ihrerseits in den Ester umgewandelt wird, um ein Diäthyl-2-acetat-3-propionsäureinden zu bilden. Dieser Diester wird dann zu der Jt-Oxo-Verbindung cyclisiert, .indem er.in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer starken Base, wie Natriummetall und eines Alkohols, Natriumamid, Diisopropylmagnesiumbromid oder Hatriumhydrid, umgesetzt wird.

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Andererseits wird die 2-Oxo-Verbindung (Formel V) aus einer 2-Methyl-3-indenylessigsäure oder einem entsprechenden Ester hergestellt, indem diese Verbindung zunächst mit einem N-Halogenbernsteinsäureimid in einem Lösungsmittel "bei erhöhten Temperaturen unter Bildung der entsprechenden 2-Halogenmethyl-Verbindung umgesetzt wird, die ihrerseits nach "bekannten Methoden zu der 2-Hydroxymethyl-Verbindung hydrolysiert wird. Der 2-Carboxyaldehyd wird dann durch Oxidation der Hydroxymethyl-Verbindung nach zum Stand der Technik gehörenden Methoden, wie der Umsetzung in Gegenwart von Mangandioxid in einem Lösungsmittel "bei erhöhten Temperaturen, hergestellt. Der 2-Carboxaldehyd wird durch Umsetzung mit Malonsäure "bei erhöhten Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel in die 2-Vinylessigsäure umgewandelt. Die .entsprechende 2-Propion-3-essigdisäure wird durch katalytisch^ Reduktion der 2-Vinyles3ig~ säure-Verbindung, z. B. mit Pd/C in einem inerten Lösungsmittel "bei Umgebungstemperatur oder erhöhten Temperaturen, hergestellt. Die Disäure wird in den entsprechenden Diester (d. h. Alkyldiester) umgewandelt, welche Verbindung dann in einer Torher für die 3-Oxo-Verbindung beschriebenen Art und Weise unter Bildung der 2-Oxo-Verbindung cyclisiert wird.

Schliesslich wird die ß-Oxo-Verbindung (Formel VII) aus einer 2-Methyl-3-indenylessigsäure oder einem entsprechenden Ester durch Umsetzen dieser Verbindung in ähnlicher Weise, wie sie oben bei der 2-Methyl-3-indenyüpropionsäure oder ihren Estern beschrieben wurde, unter Bildung der 2-Acetaldehyd-3-essigsäure- oder Ester-Verbindung hergestellt. Diese Verbindung wird dann so, wie weiter oben für die 3-0xo-Verbindung beschrieben, cyclisiert.

Obgleich es vorgezogen wird, den Benzylidenyl-Anteil der erfindungsgemässen Verbindungen in einem letzten Schritt hinzuzufügen, kann dieser Schritt auch irgendwann während der Reaktionsfolgen durchgeführt werden.

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Die erfindungsgemässen Zwischenverbindungen (Formeln II und VIII) sind neuartig und bilden als solche einen anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Die nachfolgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung gebracht·

Beispiel 1

7-Pluor-9-(p-methylsulf inyrbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure

A. ^-ffluor-2-methylindenyl-ß-äthanol

9,8 g Methyl^-fluor^-methylindenyl^-ecetat werden in 75 ml Äther zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiuinhydrid in 50 ml Äther im Verlauf von 30 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht und gerührt, 50 ml gekühltes Methanol werden langsam zugefügt, und es wird durch Kieselgur filtriert. Die lösung wird getrocknet (MgSO.), filtriert und zu einem Öl eingeengt« Das öl wird auf einer 25,4 cm χ 5,08 cm (10 in. χ 2 in.)-Silicagel-Säule (Baker analysiert, 60 bis 200 Maschen) chroinatographiert. Durch Eluieren mit 200 ml-Anteilen Benzol erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (Pp 64 bis 66° C).

B. 5-Fluor-2-methylindenyl-ß-äthylchlorid

Die oben genannte Verbindung (0,1 Mol) wird in 100 ml Benzol mit 0,11 Mol Thionylchlorid zusammen mit einem Tropfen Dimethylformamid 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und zur Trockne eingedampft. Die ölige Äthylchlorid-Verbindung wird roh in der nächsten Reaktion verwendet.

- 11 -

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C. 5-Fluor-2-methylindenyl-8-propionitril

0,1 Mol 5-Pluor-2-methylindenyl-i3-athylchlorid und 0,11 Mol trockenes Natriumcyanid werden "bei 60° C in 100 ml trockenem, undestilliertem Dimethylformamid 1 Stunde lang zusammen gerührt. Das Reakt ions gemisch wird abgekühlt, das Natriumchlorid wird abfiltriert, und das PiItrat wird auf 1/3 seines Yolumens eingedampft. Das rohe Propionitril wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert und gut mit 12 χ 25 ml Wasser gewaschen. Das Piltrat wird eingedampft und auf eine 0,304-8 m χ 5,08 cm (ift. χ 2 in.)-Silicagel-Säule (Baker analysiert, 60 Ms 200 Maschen) gegeben. Durch Eluieren mit Äther-Alkohol-Mischungen erhält man die reine Verbindung.

D. 5

Das oben angegebene Nitril (0,2 Mol) wird in 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Äthanol 3 Stunden lang unter !Rückfluss gekocht; zu Ende dieser Zeitspanne ist sämtliches Hitril hydrolysiert, und der Ester wird durch Abdampfen des Äthanols und Extrahieren mit Tetrachlorkohlenstoff (2 χ 300 ml) erhalten.

E. Äthyl-2-brommethyl-5-fluorindenyl-3-propionat

Die Tetrachlorkohlenstofflösung der oben angegebenen Esters wird auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft. Diese Lösung wird mit 0,2 Mol K-Bromsuccinimid versetzt, und die Lösung wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen bleibt ein Öl zurück, das beim Stehenlassen kristallisiert und die in der Überschrift genannte Verbindung ergibt.

P. Äthyl-2-cyanomethyl-5-fluorindenyl-3-propionat

Die oben angegebene Halogenraethyl-Verbindung (0,4 Mol) wird in 100 ml trockenem Dimethylsulfonamid bei 100° C unter Stickstoff gehalten, während 0,44 Mol Kaliumcyanid unter Rühren

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zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird nach 4 Stunden in 1 1 Eis-Wasser gegossen und die organischen Bestandteile werden mit Äthylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO.), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das TTitril kristallisiert aus Benzollösung aus.

G, Diäthy;l-5-fluorindenyl-2-acetat-3-propionat

Das oben genannte Nitril (0,3 Mol) wird übernacht in 200 ml Äthanol und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluss gekocht und mit Äthylacetat (3 x 200 ml) und wiederum mit Wasser extrahiert· Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO.), filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Diester ist ein Öl,

H. Äthyl-7-fluor-2-oxo-i,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat

0,22 g-Atome geschmolzenes Natrium werden heftig in i00 ml Toluol "bei 100 C derart gerührt, dass man eine feine Suspension erhält. Die Suspension wird dann abgekühlt, und, während unter Stickstoff gerührt wird, wird der im oben stehenden Abschnitt C hergestellte Diester (0^2 Mol) in 100 ml Toluol mit 0,2 ml Äthanol gerührt. Das Gemisch wird 4 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluss gekocht und zur Trockne eingedampft., 100 ml Wasser werden zugegeben, und die Lösung wird 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht, die gemischten Fluorene werden mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert, und die Ätherschicht wird getrocknet (MgSO.), Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockne verdampft.

Das Öl wird in 100 ml Äthylacetat aufgenommen, mit 2 χ 20 ml Wasser gewaschen, abgetrennt und getrocknet (MgSO.). Die filtrierte organische Lösung wird zur Trockne eingedampft und auf eine 61,0 cm χ 5,08 cm-Silicagel-Säule gegeben und unter Verwendung einer Mischung aus Äther und η-Hexan als Eluat chromatographiert. Man erhält den 2*-Carbonsäureester.

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I. Äthyl-3-S, S ' -äthyliden-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrof luoren-2-carboxylat

Der oben genannte Ester (0,2 Mol) wird in 0,2 Mol Äthanthiol in 100 ml Benzol, die 100 ml p-Toluolsulfonsäure enthalten, unter "beständigem Entfernen von Wasser unter einer Dean-Stark-Wasserfalle 48 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. · Am Ende dieser Zeitspanne wird die Benz oILö sung zur Trockne eingedampft, und das Produkt wird so, wie es isoliert worden ist, für die nächste Reaktion verwendet·

J_# Äthyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat

Das oben genannte Dithioketal (0,2 Mol) wird in 500 ml Äthanol, die 200 g Raney-Nickel enthalten, unter Rühren unter Stickstoff 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dieser Zeitspanne wird das Nickel abfiltriert und das Lösungsmittel zu einem Öl verdampft, das im Hochvakuum fraktioniert destilliert wird. Man erhält reinen Ester.

K. 7-1^0^9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-i,2,3,4-tetrahydrof luoren-2-carbonsäure

5,0 BiMoI Äthyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat werden in 10 ml trockenen Pyridins gelöst, und nachfolgend werden 5,0 mMol p-Methylsulfinylbenzaldehyd zugegeben. Der Kolben wird unter Stickstoff gebracht, und 5,1 mMol Triton B werden zugefügt.

Man lässt das Reaktionsgemisch übernacht stehen und fügt dann 2 Mol ¥asser hinzu. Nach 15minutigem Stehen wird es in einen Überschuss an Wasser gegossen. Die organischen Bestandteile v/erden mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird zu HGl (10 $)-Eis gegeben. Das ausgefällte Material wird mit Methylenchlorid extrahiert und getrocknet (MgSO.). Das Lösungsmittel wird entfernt, es wird filtriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt.

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In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Benzaldehyd, p-Methylthiobenzaldehyd, p-Methyisulfonylhenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, m-Chl or "benzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd, p-Äthylthiobenzaldehyd, m-ITitrobenzaldehyd, m-Diäthylaminobenzaldehyd, p-Methylbenzaldehyd oder p-Methoxybenzaldehyd in äquivalenter Menge anstelle von. p-Methylsulfinylbenzaldehyd im oben stehenden Abschnitt 1K verwendet, die entsprechende, in passender Weise 7~]?luor-9-substistuierte 1,2,3,4-Tetrahydrofluoren-2-carbonsäure-Verbindung.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge Methyl~5-hydroxy-2-methyl-3-indenylacetat, Methyl-5-methoxy~2-methyl-3-indenylacetat, Methyl-S-cyano^-methyl-^-indenylaeetat, Äthyl-5-fluor-3-indenylacetat,
Methyl-5,6-difluor-2-methyl-3-indenylacetat, Methyl-5-chlor-2-lnethyl-3-indenylacetat, · Methyl-5-trifluormethyl-2-methyl-3-indenylacetat, Methyl-5-methyl-2-methyl-3-indenylacetat, Methyl-5,7-dif luor-2-methyl-3-indenylacetat, Methyl-5-diniethylamino-2-methyl-3-indenylacetat, Methyl-5-allyloxy-2-methyl-3-indenylacetat und Methyl-5-methoxy-6-fluor-2-methyl-3-indenylacetat anstelle von Methyl-5-fluor-2-methylindenyl-3-ßcetat im oben gebrachten Abschnitt 1A verwendet und die dabei erhaltene Verbindung gemäss den Schritten 1B bis K umsetzt, die entsprechenden 9- (p-Hethylsulf inylbenzyliden)-substit · 1,2,3j 4--tetrahydrof luoren-2-carbonsäuren.

Beispiel 2

-g-Cp-methylsulf inylbenzyliden)-1,2,3,3-tetrahydro fluoren-1 -carbonsäure

A. ^-!Pluor-2-hydroxymethylindenyl-3-essigsäure

4,6 g· Äthyl-5-fluor-2-methylindenylacetat werden in 75 ml

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Tetrachlorkohlenstoff unter Stickstoff, während mit 3,6 g ΪΓ-Bromsuccinimid gerührt wird, 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Succinimid wird abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält ein Öl.

Dieses Öl wird in 100 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser gelöst, und die Lösung lässt man bei Raumtemperatur übernacht stehen. Sämtliches Tetrahydrofuran wird abgedampft und das Produkt mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) extrahiert, aus dem es nach dem Trocknen (MgSO.) und Eindampfen der organischen Bestandteile auf das halbe Volumen auskristallisiert.

B. 5-Fluor-2-carboxaldehydindenyl-3-essigsäure

Die oben angegebene Hydroxymethyl-Verbindung (0,2 ml) wird bei Raumtemperatur oxidiert, indem sie in 300 ml Tetrahydrofuran mit 80 g aktiviertem Mangandioxid 4 Stunden lang gerührt wird. Das Mangandioxid wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Kristalliner 2-Carboxaldehyd bleibt zurück.

C. 5-in-Uorinden-2-vinylessig-3-essig-dicarbonsäure

0,4 Mol Piperidin, der oben angegebene Aldehyd (0,2 Mol) und 0,2 Mol Malonsäure werden in 400 ml Pyridin 14 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und dann zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in gesättigter Uatriumcarbonatlösung gelöst und mit Chloroform (2 χ 300 ml) extrahiert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Eis angesäuert. Die freie Säure wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40° G über Phosphorpentoxid getrocknet.

D. 5-I'l"uorinden-2-propion-3-essig-dicarbonsäure

0,3 Mol der oben angegebenen Disäure werden mit 1 g (5 ^) Pd/C-Katalysator in 300 ml Äthylacetat bei 2,953 kg/cm (42 p.s.i.) und Raumtemperatur so lange hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff (0,3 Mol) absorbiert worden

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ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Material zur Trockne eingedampft· Man erhält die feste Disäure.

E_# Diäthyl-5-fluorinden-2-proT)ionat-3-acetat

Die oben angegebene Disäure (0,2 Mol) wird in 200 ml absolutem Äthanol mit konzentrierter Schwefelsäure (0,5 Mol) 3 Stunden lang unter Ruckfluss gekocht, bei Raumtemperatur bis auf 1/3 ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und aus 1OO ml Äthylacetat mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird mit 20 ml Wasser gewaschen und abgetrennt. Sie wird getrocknet (MgSO,), filtriert und zur Tr-ockne eingedampft. Man erhält den Diester als Öl.

S¹· lthyl-7-fluor-2-oxo-1«2,3,4-tetrahydrofluoren-1-carboxylat

Der oben angegebene Diester (0,4 Mol) wird genauso, wie in Beispiel 1E beschrieben, cyclisiert und an einer Silicagel-Säule in analoger Weise chromatographisch getrennt, um den gewünschten 1-Carboxylatester von dem isomeren abzutrennen.

G, 7-S¹IuOr-I,2,3,4-tetrahydrofluoren-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1-carbonsäure

Die Verbindung des oben angegebenen Beispiels 2F wird gemäss Beispiel 11 umgesetzt und nachfolgend gemäss den Beispielen U und K behandelt, so dass man die oben angegebene Verbindung erhält·

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man die anderen in Beispiel 1 beschriebenen Methyl- und Äthylindenylester in äquivalenter Menge anstelle von Äthyl-5-fluor-2~methylindenylacetat im oben stehenden Beispiel 2A verwendet und das Produkt gemäss Beispiel 2B bis G- umsetzt, die entsprechenden 7-FIuOr-9-(p-methylsulf inylb enzyliden )-subs.tit .-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-1-carbonsäure-Verbindungen.

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In ähnlicher Weise erhält man, wenn man die anderen in Beispiel 1 gezeigten Aldehyde in äquivalenter Menge anstelle von p-Methylsulfinylbenzaldehyd im oben stehenden Beispiel 2G ■verwendet, die entsprechenden 7-l?luor-9-(substit.-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-1-earbonsäure-Verbindungen.

Beispiel -3

5-Fluor-( a-carboxy-(2,3)-trimethano)-1-(p-methylsulfinyl benzyliden )-inden

A. Äthyl-2-liroigEiethyl-5-fluorindenyl-3-acetat

0,2 Mol Äthyl-5-fluor-2-methylindenyl-3-acetat werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 0,2 Mol N-Bromsuccinimid versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft; die in der Überschrift genannte Verbindung bleibt zurück.

B. Äthyl-2-cyanoiiiethyl-^-f^iorinclenyl-3-acetat

Die oben angegebene Halogenmethyl-Verbindung (0,4 Mol) wird in 100 ml trockenem Dimethylformid bei 100° C unter Stickstoff gehalten, während 0,44 Mol Kaliumcyanid unter Rühren zugesetzt werden· Das Reaktionsgemisch wird.nach 4 Stunden in 1 1 Eis-Wasser gegossen, und die organischen Bestandteile werden in Äthylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die organische Scchicht wird getrocknet (MgSO.), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Uitril kristallisiert aus BenzoTLösung aus.

C. Äthyl-5-fluorindenyl-2-cyanomet3lyl-2-α-bromacetat

Zu 0,1 Mol der oben angegebenen Cyanomethyl-Verbindung in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden bei 10 bis 20° C eine Lösung von 0,09 Mol Brom in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reakt ions gemisch wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in 700 ml

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gesättigte Natriumbitjarbonatlösung gegossen. Das organische Material wird mit Äther (2 χ 300 ml) extrahiert, und die Ätherschicht wird mit 2 χ 50 ml V/asser gewaschen, abgetrennt und getrocknet (MgSO.). Das Produkt wird an einer Silicagel-Säule (Baker analysiert; 50,8 cm χ 5,08 cm) chromatographiert, und der reine Bromester wird unter Verwendung einer .Mischung von Benzol-n-Hexan von etwas anderem halogeniertem Material abgetrennt.

D. 5-Fluor-/ä-carboäthdxy-ß-oxo~(2,3 )-trimethano7-inden

Zu einer Lösung des wie oben "beschrieben hergestellten Bromesters (0,4- Mol) in 300 ml Äther wird gepulvertes Zink (getrocknet; 0,6 Mol) und ein.Jodkristall gegeben. Die Lösung wird sacht erwärmt, um ein sachtes Sieden unter Rückfluss über 2 Stunden hin unter Stickstoff zu unterstützen. Danach wird die Lösung 12 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und abgekühlt. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (3 x 200 ml), Wasser (1 χ 200 ml), gesättigter Uatriumbicarbonatlösung (1 χ 70 ml) und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSCK), filtriert und zur Trockne eingedampft» Das Öl wird an Silicagel (Baker analysiert? 0,3048 m χ 5₉08 cm) chromatographiert, und die !Fraktionen werden unter Verwendung von n-Hexan-Benzol-Mis chungen getrennt·

E. 5-FItIQr-Za-carbäthoxy-2, ^-trimethanolZ-inden

Die oben angegebene α-Carbäthoxy-ß-oxo-Verbindung wird gemäss Beispiel 11 und J umgesetzt, um die in der Überschrift angege bene Verbindung zu erhalten.

F. 5-Fluor-/ä-carboxy-2, 3-trimethang7-1-(p-methylsulf inylbenzyliden)-inden

Die Kondensation der oben angegebenen Verbindung mit p-Methyl sulfinylbenzyliden gemäss Beispiel 1K führt zu der in der

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Überschrift genannten Verbindung.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge der anderen Methyl- und Äthylindenylecetat-Verbindungen, wie in Beispiel 1 beschrieben, anstelle des Indenylacetats in dem oben stehenden Beispiel JA verwendet, und das Reaktionsprodukt gemäss Beispiel 3B bis F umsetzt, die entsprechende substituierte (oc-Carboxy-2,3-trimethano/-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-Verbindung,

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge der anderen Benzaldehyde des Beispiels 1 anstelle von p-Methylsulfinylbenzaldehyd im obenstehenden Beispiel 31? verwendet, das entsprechende 5-I^tluor-/ä-carboxy-2,3-trimethano7_i-(substit,-benzyliden)-inden« »

Beispiel 4-

7-Pluor-9- (p-methylsulf inylcinnamylidenyl )-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure

5,0 mMol lthyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-earboxylat werden in 10 ml trockenen Pyridino gelöst, und nachfolgend v/erden 5,0 inMol p-Methylsulfinylzimtaldehyd zugegeben. Der Kolben wird unter Stickstoff gebracht, und 5,1 mMol Triton B werden zugefügt. Man lässt das Reaktionsgemisch übernacht stehen und fügt dann 2 Mol Wasser zu. Nach 15minütigem Stehen wird das Gemisch in überschüssiges Wasser gegossen. Die organischen Verbindungen werden mit Ither (2 χ 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird zu HGl (10 $)-Eis gegeben. Das ausgefällte Material wird mit Methylenchlorid extrahiert und getrocknet (MgSO.). Das Lösungsmittel wird entfernt, es wird filtriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge

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Äthyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-i-carTDOxylat oder 5--Pluor-_i/ä-car'bäth.ox3r-2,3-trimetliano7-^:i-'^n<3-^e"^1:1 anstelle von Äthyl-7-fluor-i ,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat in den oben stehenden Beispiel verwendet, 7-Fluor-9-(p-methylsulfinylcinnamylidenyl)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-1-carbonsäure "bzw. 5-Fluor-/ä-carboxy-2,3-trimethano7-1-(p-methylsulfinylcinnamylidenyl)-inden.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge des Aldehyds der unten stehenden Tabelle I anstelle von 4-Methylstilfinylzimtaldehyd gemäss der oben beschriebenen Arbetisweise verwendet, die entsprechende 7-iⁿluor-9-(substit.)-1,2,3,4-tetrahydrofluor-2-carbonsäure.

Tabelle I

a-Tolualdehyd Zimtaldehyd Hydrozimtaldehyd 2-Methoxyzimtaldehyd 4-Methoxyzimtaldehyd 4-Äthoxyzimtaldehyd 3,4-Dimethoxyzimtaldehyd 4-Methylzimtaldehyd 4-t-Butylzimtaldehyd 2-Nit r ο zimtalde^d 3-Uitrozimtaldehyd 4-Nitrozimtaldehyd 4-Kimethylaminozimtaldehyd 4-Diäthylaminozimtaldehyd 2-Chlorzimtaldehyd 4-Chlorzimtaldehyd 2,4-Dichlorzimtaldehyd 4-Bromzimtaldehyd 4-Methylthiozimtaldehyd 4-Methylsulfinylzimtaldehyd

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4-Methylsulf onylzimtaldehyd 4-Chlor-a-methylzimtaldehyd 4-Chlor-2-nitrozimtaldehyd 4-Chlor-3~nitrosimtaldehyd 5-Chlor-2-methylzimtaldehyd 4-lTitro-a-methylzimtaldehyd 4-Nitro-ß-methylzimtaldehyd 4-Nitro-ß-phenylzimtaldehyd α-Me t hy 1 ζ imt aid ehyd' a-lthylzimtaldehyd ß-Methylzimtaldehyd ß-Äthylzimtaldehyd α,ß-Dimethylzimtaldehyd α-Pentylzimtaldehyd a-Cyclopentylzimtaldehyd 3,4-Methylendioxyzimtaldehyd 3»4,5-Trimethoxyzimtaldehyd 3,4-Dimethoxy-a-methylzimtaldehyd 4-Isopropyl-a-methylzimtaldehyd 4-Methoxyhydrozimtaldehyd 2-Me thylhydr ο ziiat a Id ehyd 4-Methylhydrοzimtaldehyd 4-sek. Butylhydrozimtaldehyd 4-Kitrohydrozimtaldehyd 4-Chlorhydrozimtaldehyd 4-Methyl thiohydrozimtaldehyd 4-Methylsulfinylhydr ο zimtaldehyd 4-Methylsulf onylhydro zimtaldehyd 4-lTitro-a-methylhydrozimtaldehyd 4-Nitro-ß-methylhydrozimtaldehyd 4-Chlor-a-methylhydrozimtaldehyd 4-Chlor-ß-methylhydrozimtaldehyd α-Me thylhydr ο ζ imtaldehyd ß-Me thylhydr ο zimtaldehyd α, α-Dime thy lhydro zimtaldehyd 4-Chlor-a-tolualdehyd

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4~Methoxy-a-tolualdehyd· 4-Methylthio-a-torualdehyd Ä-Methyl-a-tolualdehyd a-lthyl-a-tolualdehyd 4-Nitro-a-methyl-a-toliialde]iyd 4-Chlor-a-inethyl-a-torualdehyd

4-Plienyl-2-'but enal ß~(2'-Tnienyl)-propenal β-(2 ' -Thienyl)-propanal '.

3'-Pyridylacetaldehyd 4'-Pyridylacetaldehyd 2·-Pyridylacetaldehyd 2'-Purylacetaldehyd 5 ^!-Clilor-2 '-thienylacetaldeliyd a-Faphthylacetaldehyd ß-Naphthylacetaldehyd β-(2'-Puryl)-propenal ß-(2'-Pyridyl)-propenal ß- ( α' -Uaplithyl) -pr openal β—(3'-Pyridyl)-propenal ß-(4'-Pyridyl)-propenal β-(2'-Puryl)-propanal β-(2'-Pyridyl)-propanal ß-(α'-Naphthyl)-propanal ß-(2'-Cheinolyiy-propanal ß-(2'-Pyrrolidinyl)-propanal ß-(2'-Benzofuranyl)-propanal ß- (2 '-CMnolyl) -propenal ß-(2'-Pyrrolidinyl)-propenal ß-(2'-Naphthyl)-propenal ß,ß-Diphenylpropenal 2'-Indancetaldehyd ß- (2 ' -BenzotMazol)-propenal ß-(3'-Nitro-2'-thienyl)-propenal ß-(1 ' -Meth.yl-2 ' -pyrrolyl)-propenal ß-(i«-Methyl-2'-pyridyl)-propenal.

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In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge der anderen Äthyl-substit.-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat-, Äthyl-substit.-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-icarboxylat- und substituierten /a-Carl3äthoxy-2,3-trimethano7-inden-Verbindungen der Beispiele" 1, 2 "bzw. 3 anstelle von Äthyl-7-fluor-1,2,,3_J4-tetrahydrofluoren-2-car'boxylat in dem oben stehenden Beispiel verwendet, die entsprechenden, substituierten 9-(p-Hethylsulfinylcinnamylidenyl)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-1 und 2-Carbonsäuren bzw, substituierte /ä-Carboxy-2,3-trimethano7-1-(p-methylsulfinylcinnamylidenyl)-inden.

Beispiel 5

A. C3-Chlor-4-raethylthio)-phenylpropargaldehyd

Eine Mischung aus 2,0 Mol 3-Chlor-4-methylthiozimtaldehyd und 1,5 1 Essigsäure wird unter Stickstoff heftig gerührt, während 320 g (2,0 Mol) Brom "bei 25° C zugetropft werden. Gepulvertes, wasserfreies Kaliumcarbonat wird bei 25° C zugefügt. Wenn die Gasentwicklung aufhört, wird das Gemisch 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und in 2,5 1 kaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird unter Rühren auf 0 bis 5° C abgekühlt und bei dieser Temperatur übemacht gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren ohne Trocknen abgetrennt und aus Äthanol-Wasser auskristallisiert. 3-Chlor-4-methylthio-a-bromzimtaldehyd wird abfiltriert, gewaschen und an Luft getrocknet.

Der Aldehyd (1,6 Mol), 244 g (2,3 Mol) Methylorthoformiat, 320 ml absolutes Äthanol und 4,0 g Ammoniumchlorid werden 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, niedrigsiedende Bestandteile werden unter Atmosphärendruck abdestilliert, und es wird im Vakuum destilliert, so dass sich 1,1-Dimethoxy-3-(3'-chlor-4'-methylthiophenyl)-2-propen ergibt« Zu dieser Verbindung (1,35 Mol) werden 138 g (2,0 Mol) Ka-

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liumhydroxid in 1400 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und in 11,3 1 Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform (3 x 1,5 Liter) extrahiert, und die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser (3 x 660 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO.). Das Chloroform wird.abdestilliert und der Rückstand im Vakuum f rakt ioniert. Man erhält 1,1 -Dimethoxy- ( 3 ' -chlor-4' -methy1-thiophenyl)-2-propin. Diese Verbindung (1,0 Mol) wird zu 1 1 Wasser, das,70 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, gegeben, und das Gemisch wird auf dem Wasserdampfbad 30 Minuten lang unter gelegentlichem Vermischen erhitzt. Das Gemisch wird mit Äther (3 x 750 ml) extrahiert, und der Äther auszug wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (HapSO.) und unter Atmosphärendruck zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird im Vakuum destilliert. Man erhält (3-Chlor-4-methylthio)-phenylpropargaldehyd,

B. 7-5¹Iu-Or-S)- (3' -chlor-4' -methylthiophenylpropargylinden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure

0,2 Mol (3-Chlor-4-methylthio)-phenylpropargaldehyd und 0,2 Mol Äthyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat werden nach der Methode des Beispiels 1K kondensiert. Man erhält die in der Überschrift angegebeenen Verbindungen.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man die anderen aus Beispiel 1 erhaltenen 1,2.,3,4-Tetrahydrofluoren-2-carboxylat-Verbindungen anstelle von Äthyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrofluoren—2-carboxylat in dem oben stehenden Beispiel verwendet, die entsprechenden 9-(3^!-Chlor-4'-methylthiophenylpropargyliden)-substit.-l, 2,3, ^-tetrahydro f luoren-2-carbonsäure-Verbindung en.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge des aus Beispiel 2 bzw. 3 Beispiel 3 erhaltenen Äthyl-7-f luor~1,2,3,4-tetrahydrofluoren-1-carboxylate oder 5-Fluor-

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/ä-carbäthoxy-2,3-trimethano/-indens anstelle von Äthyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat in dem o"ben stehenden Beispiel verwendet, 7-I^lluor-9-(3^l-clilor-4^l-methylthiophenylpropargyliden)-1,2,3,4-tetrahydrof luoren-1 -carbonsäure bzw. 5-I⁾luor-/ä-carl)oxy-2,3-trimethano7-1-(3'-chlor-4 · -methylthiophenylpropargyliden)-inden.

Beispiel. 6

A. t-Butyl-7-fluor-1, 2,3»4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat

1,0 Mol Äthyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat, 700 g (6,0 Mol) t-Butylacetat und 108 g (2 Mol) Natriummethoxid werden unter Stickstoff gerührt und "bei einem Verhältnis von 10 : Ί durch eine mit 3,175 mm (i/8")-Glasspiralen gepackte 4,572 m-Kolonne unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird 18 Stunden lang destilliert, und 250 ml Destillat werden gesammelt. Der t-Butylacetat-ITbersehuss wird im Vakuum destilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und durch Diatomeenerde und·dann durch sauer gewaschene Tonerde filtriert. Das Methylenchlorid wird entfernt und der Rückstand aus Aceton-n-Hexan auskristallisiert. Man erhält das in der Überschrift genannte Produkt.

B. Hatriumsalz des t-Butyl-7-fluor-9-hydroxymethylen-1,2,3,4-tetrahydrof luoren-2-cartioxylats

Eine Mischung von 0,2 Mol t-Butyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrof luoren-2-carboxylat in 500 ml Benzol und 74,1 g (1,0 Mol) Äthylformiat wird mit 72 g (0,3 Mol) ölfreiem Katriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird "bei Raumtemperatur für 2 Tage jeden Tag 1 Stunde lang gerührt. Jegliehes zurückbleibendes Natriumhydrid wird durch Zugabe von 20 ml Methanol in 100 ml Äther zersetzt. Das Salz wird filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

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C, t-Butyl-7-f luor-9- (p-methylthiophenoxymethyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat

Das Natriumsalz (0,01 Mol) aus Beispiel 6B wird in 200 ml Dimethoxyäthan unter Rühren 15 Stunden lang mit 25,0 g (0,01 Mol) p-Methylthiophenyljodid auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird im Yakuum eingeengt, um Lösungsmittel zu entfernen, und in Methylenchlorid-Wasser aufgenommen, die Schichten werden getrennt, und die Wasserschicht wird mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden auf 1/3 Volumen eingeengt und über Silicagel chromatographiert und mit methanolischem Chloroform eluiert. Man erhält das Produkt.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge von irgendeiner der anderen substituierten Methyl-1,2,3,4-tetrahydrofluoren^-carboxylat-Verbindungen, die man aus dem entsprechenden, in Beispiel 1 beschriebenen Methyl- und Äthylindenylacetaten erhält, anstelle von lthyl-7-fluor-1,2,3 j4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat im oben angegebenen Beispiel 6A verwendet, und das sich ergebende Produkt in Beispiel 6B bis C verwendet, die entsprechenden, substituierten t-Butyl-9-(p-methylthiophenoxymethyliden)-1,2,3J4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat-Verbindungen.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Äthyl-7-fluor-1,2,3₅4-tetrahydrofluoren~1-carboxylat oder 5-Fruor-/äcar.bäthoxy-2,3-trimethano7-inden, die man aus den Beispielen 2 bzw. 3 erhält, anstelle von lthyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat in Beispiel 6A verwendet und das Produkt gemäss Beispiel 6B bis C umsetzt, die entsprechende 1-Garboxylat- bzw, Inden-Yerbindung.

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Beispiel 7

-7-]Plüor-9- (p-methylsulf inylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxy-ß-D-glycopyranosiduronsäure

ITatriummethoxid (25$>ige Lösung, 30 ml) wird zu einer gerührten lösung von 7-]?luor-9-(p-methylsulf inylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure (0,13 M) in 800 ml Tetrahydrofluoren gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und bei 60° G im Vakuum getrocknet.

Methyl-(tri-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid)-uronat wird gemäss der in J. Amer. Chem. Soc. 77 (1955) 3310 oder J. Amer· Chem. Soc. 82 (1960) 2827 "beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Das trockene Natriumsalz (0,1 M) und das Brompyranosid (0,12 M) werden in trockenem Dirnethylsulfoxid unter Rühren 2 Stunden lang auf 60° C erhitzt. Das Produkt wurde als solches verwendet, die freie Säure ist ein Nebenprodukt der nächsten Reaktion.

Das rohe Produkt (13 g) wird in 125 ml Dimethoxyäthan und 62,5 ml 2j5n-Chlorwasserstoffsäure 3 Stunden lang auf 90° C erhitzt. Die Lösung wird bei 70° C auf das 1/2 Volumen eingedampft und mit Methylenchlorid (2 χ 30 ml) extrahiert. Die Lösung wird dann mit Natriumchlorid gesättigt und wiederum mit 30 ml Methylenchlorid und dann mit Äthylacetat (2 χ 50 ml^ extrahiert, und dieser letzte Auszug wird mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird das Glucuronid aus dem Ausgangsmaterial isoliert.

In ähnlicher WeL se erhält man, wenn man eine äquivalente Menge 7-Fluor-9-(ρ-methylsulfinylbenzylidenyl)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-1-carbonsäure und 5-Fluor-/ct-carboxy-2,3-trimethano7~

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1-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-inden, die man aus den Beispielen 2 bzw. 3 erhält, anstelle von 7-Fluor-9-(pmethylsulfinylbenzylidenyl)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure in dem oben angegebenen Beispiel verwendet, die entsprechenden ß-D-glucopyranosiduronsäure-Verbindungen.

Beispiele

7-Pluor-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure-anhydrid

Eine Lösung von 0,05. Mol NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml Tetrahydrofuran wird zu 0,05 Mol 7-Fluor-9-(p-methylsulf inylbenzylid en)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei etwa 25° C heftig geschüttelt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, und 2 ml Eisessig werden zu dem Filtrat gegeben. Man lässt die Lösung 1 Stunde lang stehen, filtriert und fügt 200 ml Äther zu dem Filtrat. Das Filtrat wird dann mit W_asser extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das gewünschte Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther-Petroläther als Eluierungsmittel gereinigt.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man-eine äquivalente Menge 7-Fluor-9-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-1-carbonsäure und 5-Fluor-/ct-carboxy~2,3-trimethano7-1-(p-methy.lsulfinylbenzylidenyl)-inden anstelle von 7-I¹IuOr-9-(p-methylsulf inylbenzylidenyl)-1,2,3 ₅ 4-t etrahydrof luoren-2-carbonsäure verwendet, die entsprechenden Anhydride.

Beispiel..9

Ester der 7-Fluor-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure

(A) Einfache Ester - Eine Mischung aus 0,1 Mol 7-Pluor-9-

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(p-methylsulf inylbenzyliden) -1,2,3,4-tetrahydrof luor en-2-carbonsäure, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure, 100 ml absoluten Äthanols und 75 ml trockenen Benzols wird auf einem Wasserdampfbad unter Rückfluss gekocht, während das Lösungsmittel langsam abdestilliert. Hach 17 Stunden wird das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in wässrigem Natriumbicarbonat auf geschlämmt und dann mit Wasser behandelt, bis er neutral reagiert. Der sich ergebende Athylester kann aus organischen Lösungsmitteln, wie Äthylacetat, Benzol und dgl., umkristallisiert v/erden. Wenn Methanol, Propanol, t-Butanol und Benzylalkohol anstelle des Äthanols bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet werden, erhält man die entsprechenden Methyl-, Propyl-, t-Butyl- und Benzylester.

(B) Alkoxyalkylester - 0,055 Mol Chlormethylirtethy lather v/erden zu einer Suspension von 0,05 Mol 7-Fluor-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure und 0,15 KoI wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml v/asserfreiem Aceton gegeben. D_as Gemisch wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 200 ml Diäthyläther v/erden zugefügt, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird dann filtriert, und das.Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an 200 g sauer gewaschener Tonerde unter Verwendung von Äther-Petroläther (variierend von 10 bis 60 V0I.9S Äther) als Eluierungsmittel chrpmatographiert. Man erhält Methoxymethyl-7-fluor-9-(p- . methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat.

(C) Phenyl-7-fluor-9-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat - ine Lösung von 0,0054 NoI NjlT'-Dicyclohexylearbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,005 Mol 7-Fluor~9-(p-methylsulf inylbenzylidenyl)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure

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und 0,0054 Mol Phenol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch, wird heftig geschüttelt, und man lässt es zugestöpselt "bei Raumtemperatur Übernacht sich absetzen«

Nach dem Abfiltrieren des FjN'-Dicyclohexylharnstoffs -werden

2 ml Eisessig zu dem Filtrat gegeben, und man lasst'das Gemisch 1 Stunde" läng stehen. Nach dem Filtrieren werden 200 ml Äther zu dem Filtrat gegeben, und die Ätherlösung wird mit

3 χ 100 ml Wasser extrahiert und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, im Vakuum auf 25 ml eingeengt und an einer sauer gewaschenen Tonerdesäule* (150 g) unter Verwendung von Äther-Petroläther (V/V 10 bis 60 fo) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält Phenyl-7-fluor-9-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)~ 1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthanol, Glykol oder N-Acetyl-äthanolamin anstelle von Phenol bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet, 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthyl-7-f luor-9- (p-methylsulf inylbenzylidenyl )-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat, O-Hydroxyäthyl-7-fluor-9-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-indenyl-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat bzw. ß-Acetamidoäthyl-T-fluor-g-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat«

Ein Gemisch von 0,06 Mol Natrium-6-fluor-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat, das durch Umsetzen der freien Säure (0,033 M) mit 7,4 ml Natriummethoxid (25$ige Lösung in Wasser) in 200 ml Tetrahydrofuran, Filtrieren des Niederschlages und Trocknen hergestellt wurde, und 0,05 Mol Tritylbromid in 100 ml wasserfreiem Benzol werden unter raschem Eühren unter Stickstoff 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das heisse R_eaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus Methyläthylketon umkristallisiert. Man

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erhält Trityl-7-fluor-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man 7-J¹luor-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrof luor en-1 -carbons äure oder 5-Fluor-/ä-carboxy-2,3-trimethan^7-i^-I1ä^eTi· anstelle der oben teschrietenen Säure hei irgendeiner der ohen angegebenen Darstellungen verwendet, die entsprechenden Ester,

Beispiel 10

Pivalloyloxymethyl-7-fluor-9-(p-methylsulfinylcinnamylinden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxylat

1,2g Triäthylarain v;erden in 10 ml Dimethylformamid im Yerlaufe von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung der 1,2,3,4-Tetrahydrofluoren-2-carbonsäure (0,01 Mol) in 100 ml Dimethylformamid "bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 Minuten werden 1,9g Pivalloyloxymethylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zugefügt. Die gerührte Lösung wird 18 Stunden lang "bei 90° C gehalten, in 300 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert (2 χ 300 ml). Der Ätherauszug wird mit 50 ml (2,5 H) Natriumhydroxidlösung und 50 ml V/asser gewaschen, abgetrennt und getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat). Das durch Verdampfen isolierte, rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker; 80 Ms 100 Maschen) in einer 0,6096 a x 2,54 cm-Saule gereinigt, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.

Das auf diese Weise isolierte Produkt wird aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge der 1,2,3,4-Tetrahydrofluoren-1-carbonsäure und Trimethanoindensäure anstelle der oben angegebenen 1,2₃3,4-Tetrahydrofluoren —2-carbonsäure verwendet, die entsprechenden Pivalloyloxymethylester,

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Beispiel 11

7-Fluor-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxmorpholid

Eine Mischung von 0,01 Mol 7-Fluor-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3»4-tetrahydrofluoren-2-car"bonsäure und 0,03 Mol Thionylchlorid wird in einem getrockneten Kolben, auf dem ein Kühler und Trocknungsrohr aufgesetzt sind, auf dem Wasserdampfbad so lange erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Überschüssiges Thionylchlorid wird dann im Vakuum, entfernt, und der Rückstand wird in einem geringfügigen Überschuss an wasserfreiem Äther aufgenommen und langsam zu einer.heftig gerührten, eisgekühlten Lösung von 0,035 Mol trockenem Morpholin in 100 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und das Morpholin-hydrochlorid wird mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wird im Vakuum entfernt. Durch Chromatographieren des rohen Produktes an einer Silicagel-Säule unter Verwendung von (v/V 50 bis 100 $) Äther in Petroläther als Eluierungsmittel Erhält man das gewünschte Morpholid.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Morpholin durch eine äquivalente Menge der nachstehenden Amine ersetzt, die entsprechenden Amide:

Dimethylamin

Äthanolamin

Benzylamin

IT,F-Diäthyläthylendiamin

Benzylglycinat .

Piperidin

Pyrrolidin

F-Methylpiperaζin

IT-Phenylpiperazin

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ΪΤ-Hydr oxyäthylp ip era ζ in Piperazin Diäthylamin Diäthanolamin Anilin

p-*Äthoxyanilin p-Chloranilin p-Fluoranilin p-Trifluormethylanilin Butylamin Cyclohexylamin Methylamin D-G-lucosamin Tetra-o-acetyl-d-flucosamin D-Galaetosylamin D-Mannοsylamin H", IT-Dime thylg Iy c inamid IT ,ΪΤ-Dibutylglycinamid ß-Äthoxyäthylainin Di-(ß-äthoxyäthyl)-amin ß-Phenäthylamin Dibenzyliden D-Manno s amin

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man eine äquivalente Menge der 1,2,3s4-Tetrahydrofluoren-1-car'bonsäujre und 2,3-Trimethanoinden-Säure anstelle der 1,2,3,4-Tetrahydrofluoren-2-carbonsäure in dem oben stehenden Beispiel verwendet, die entsprechenden Morpholid-Yerbindungen.

Beispiel

lT-/7-Fluor-9-(p-niethylsulf inylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxv/-glycin

(A) Benzyl-IT-/7-fluor-9-(p-methylsulfinyrbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxv/-glycinat - Die Arbeitsweise des

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Beispiels 9 wird unter Verwendung von Benzylaminoacetat anstelle des Morpholine "befolgt, und es bildet sich die o"ben genannte Verbindung·

(B) Benzyl-N-/7-fluor-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxy/-glycinat (θ,003 Mol) lässt man in einer Mischung von 25 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 ml In-ITatriumhydroxid bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das organische Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man N-/7-I¹luor-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carboxv7-glycin.

Wenn man eine äquivalente Menge der 1,2,3,4-Tetrahydrofluoren-1-carbonsäure und 2,3-Trimethanoinden-Säure anstelle der 1,2,3,4-Tetrahydrofluoren-2-carbonsäure in dem oben stehenden Beispiel verwendet, erhält man die entsprechende Glycin-Verbindung.

Beispiel 13

Eine Mischung aus 260 Teilen 7-Pluor-9-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure und 25 Teilen Lactose wird mit einer geeigneten Menge V/asser granuliert, und hierzu werden 100 Teile Maisstärke gegeben, Die Masse wird durch ein Sieb (Siebfeinheit 16 Maschen) geschüttet. Die Körner werden bei einer Temperatur unterhalb 60° C getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein Sieb (Siebfeinheit 16 Maschen) geschüttet und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Sie werden dann zu für die orale Veraabreichung geeigneten Tabletten komprimiert.

In ähnlicher Weise werden Tabletten hergestellt, indem eine

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äquivalente Menge 7-Fluor-9-(p-methylsulfinyl"benzylinden)-1_, 2., 5i 4-tetrahydrofluoren-1 -cartonsäure und 5-^IuOr-ZIaearboxy-2 , 3-trimethano7-1 - (p-methylsulf inyrbenzyliden)-inden verwendet wird.

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Claims

Patentansprüche

R₁ Wasserstoff, Halogen, Aroyl, Aryl, Alkylthiö, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen ΪΓ-heterocyclischen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Ar-alkoxy,· Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Ar-alkoxycar-"bonyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl;

R., R₅, Rg, R₇, R₈ und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy;

X Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, O, S, SO, SO₉, Carb-R^f

r ·

onyl oder H-R, wobei R und R¹ jeweils für-Wasserstoff oder Alkyl stehen;
η 0 oder 1 j

- 37 -Λ 09830/1142

m 1 oder 2;

(&S Aryl oder Heteroaryl; und

M Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Ar-alkoxy, NH₂, NR"R^IM oder ein Kation der Gruppe unter Bildung des entsprechenden Anhydrids der Formel I; und R" und R"¹ jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylthio oder Alkoxy· '-

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:

R^ Wasserstoff, Cj^-Niedrigalkyl oder Halogen-C. ,--niedrigalkyl;

R/, Rc> Rg und. Ry jeweils Wasserstoff, Halogen, C, ,--Niedrigalkyl, Halogen-C^,--niedrigalkyl, C₁ c-Niedrigalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C. ,--Niedrigalkylamiuo,-C^_c-Diniedrigalkylamino, C- ^-Niedrigalkanoyloxy, C^_^-ITiedrigalkanoyl, Amino, Hydroxy, CjE-liiedrigalkanoyl, Cp c-^i^e^^rig^al^keT105^rlj ^cp 5~ liiedrigalkenyloxy oder Trifluormethyl;

Rq und Rq jeweils Wasserstoff, Halogen, C.« ^-ITiedrigalkylthio, C₁ ^-Hiedrigalkylthio, C₁ ,--Niedrigalkyl, Trifluormethyl, C₁ ,--Niedrigalkylsulfonyl, G_1-5-Kiedrigalkylsulfinyl,. C-c-Uiniedrigalkylsulfamyl, Nitro oder C₁ ^-Medrigalkoxy;

X · C₁ .-Alkylen, Cp ,-Alkenylen, Cp .-Alkinylen oder -0-; η 0 oder 1;

m 1 oder 2;

(^ Phenyl; und

M Hydroxy, C₁ ,--Medrigalkoxy, Amino, C₁ ,--ITiedrigalkylamino oder C-c-Diniedrigalkylamino·

3· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
R₁ Wasserstoff;

R., R₅, Rg und R₇ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Pluor, C₁ r-Niedrigalkyl, C.j_,--Niedrigalkoxy, Nitro, Amino,

- 38 409830/114

15082

C. ,--Niedrigalkylamino, Halogen-C, ,--niedrigalkyl, C₁_c-I>i'niedrigalkylamino, Cp ,--iriedrigalkanoylamino, Hydroxy, C₂_,--Niedrigalkenyloxy, C₂ c-Niedrigalkanoyloxy oder Trifluormethyl, wobei höchstens nur zwei der Reste R., R,-, Rg oder R₁₇ zu irgendeiner Zeit, eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben;-

R₈ und Rg jeweils W_Rsserstoff, C₁ c-Niedrigalkyl, C₁ _j--Niedrigalkoxy, C-c-liiedrigalkylthio, C-c-Niedrigalkylsulfinyl, C₁ ^-Niedrigalkylsulfonyl, Chlor, Brom, Fluor, C-c-Niedrigalkylsulfamyl, C-c-Diniedrigalkylsulfamyl oder Έ1tro;

X C-.-Alkylen, C₂ .-Alkenylen, Cp .-Alkinylen oder -0-; Ar Phenyl; und

M Hydroxy oder C₁ c-Niedrigalkoxy.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass "bedeuten:
R., R₁-, Rg und R₇ jeweils Wasserstoff, Fluor, Cyano, C- c-Niedrigalkenyloxy, C₁ c-Niedrigalkanoyloxy,

C-c-Niedrigalkoxy oder C-c-Niedrigalkyl; Rg und Rq jeweils Wasserstoff, C-c-Niedrigalkylthio, C^K-Uiedrigalkylsulfinyl ,oder C₁ ,--ITiedrigalkyl-

sulfonyl;
η Ο

m 1 oder 2; und
M Hydroxy.

5· - Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
R₆ Fluor;;

R., En, R^ und Rg jeweils Wasserstoff; und R₈ Methylsulfinyl,

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass m 1 bedeutet.

- 39 -

409830/1 U2

15082

7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass m 2 "bedeutet und die Carbonsäuregruppe in der 2-Stellung steht.

8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass m 2 "bedeutet und die Carbonsäuregruppe in der 1-Stellung steht.

9« Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
R₆ Allyloxy;

.R-, Rr₅ R₇ und Rq jeweils Wasserstoff; und
Rg Methylsulfinyl.

10, Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass m 1 bedeutet.

11, Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass m 2 bedeutet und die Carbonsäuregruppe in der 2-Stellung steht.

12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass m 2 bedeutet und die C_arbonsäuregruppe in der 1-Stellung steht,

13. Verbindungen der Formel

R₄ II

in der bedeuten:

- 40 409830/1142

R₁ Wasserstoff, Halogen, Aroyl, Aryl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylaraino, Acylamino, einen !^-heterocyclischen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Ar-alkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Ar-alkoxycarbonyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl;

R., Rj-, Rg und R₇. jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Uitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy;

m 1 oder 2; und

M Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Ar-alkoxy, NH₂, NR¹¹R"¹ oder ein Kation der Gruppe unter Bildung des entsprechenden Anhydrids der Formel II; und R" und R"' jeweils» Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylthio oder Alkoxy,

14. Verbindungen nach Anspruch I3, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:

R₁· Wasserstoff;

R., R₅, Rg und R₇ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Eluor, C|_₅-Niedrigalkyl, C^-Niedrigalkoxy, Uitro, Amino, C₁ ,--Niedrigalkylamino,. Halogen-Cj^-Niedrigalkyl, C₁ c-Diniedrigalkylamino, C₂ c-ITiedrigalkanoylamino, Hydroxy, C₂ j--Medrigalkenyloxy, C₂_p-lTiedrigalkanoyloxy oder Trifluormethyl, wobei höchstens nur zwei der Reste R., R₁-, Rg und R₇ zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben;

Rg und Rg jeweils Wasserstoff, C₁ ,--Niedrigalkyl, C₁ j--Uiedrigalkoxy, C^^-Niedrigalkylthio, C^^-lTiedrigalkylsulfinyl, C₁ ^-ITiedrigalkylsulfonyl, Chlor,

- 41 ■ A09830/1U2

Brom, Fluor, O₁ c-Niedrigalkylsulfamyl, Cj_,--Di-

niedrigalkylsulfamyl oder Nitro; X C₁ ,-Alkylen, Cp .-Alkenylen, Cp ,-Alkinylen oder

(Ai) Phenyl; und
M Hydroxy oder C₁ [--Niedrigalkoxy.

15· Verbindungen der Formel:

oder

in der bedeuten:

R₁ Wasserstoff, Halogen, Aroyl, Aryl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen IT-het er ο cyclischen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl;

R., R₅, Rg und R„ jeweils V/asserstoff, Alkyl, Acyloxy,

Aryloxy, Alkoxy, llitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkyl-

- - 42 409830/1 142

15082

aminoalkyl, Sulfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Cartalkyl, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy; und

Hydroxy,. Alkoxy j Aryloxy, Aralkoxy, NHp, IR¹¹E"¹ oder ein Kation der Gruppe unter Bildung des entsprechenden Anhydrids der genannten Verbindung; und R" und R"¹ jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylthio oder Alkoxy.

16.

Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass "bedeuten:

^B1 R,

Viasserstoff;

R₅, Rg unä R₇ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C, r-lTiedrigalkyl, C₁ ,--Niedrigalkoxy, Nitro, Amino, C, ,--Niedragalkylamino, Halogen-C.p.-niedrigalkyl, C^p-Diniedrigalkylamino, Cp_,~-lTiedrigalkanoylamino, Hydroxy, Cp [--Niedrigalkenyloxy, Cp c-ITiedrigalkanoyloxy oder Trifluormethyl, v/obei höchstens nur zwei der Reste R., R₅, Rg und R₇ zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben; und
Hydroxy oder C. ,--Niedrigalkoxy.

17. Verbindungen der Formel:

A0983Q/1 1 42

15082

COM

oder

COM

^R4^{J E}5⁵

in denen bedeuten:

R₁ Wasserstoff, Halogen, Aroyl, Aryl, AlkyltMo, Arylthio, Aralkylthio, Amino- Alkylamino, Oialkylamino, Acylamino, einen !^heterocyclischen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Ar-alkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Ar-alkoxycarbonyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl;

g und R„ jev/eils Wasserstoff, Alkyl, Acyl oxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamide, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy;

Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Ar-alkoxy, ΪΓΗ₂, NR"R^IH oder ein Kation der Gruppe unter Bildung des entsprechen-

- 44 409830/1U2

den Anhydrids der genannten Verbindung, wobei R" und R^!l! jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylthio oder Alkoxy, stehen; und
R^₀ Äthylen oder Propylen.

Verbindungen nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
R₁ Wasserstoff;

^L1
¹A³

Rc, Rg und R„ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Cjc-Hiedrigalkyl, C^c-Niedrigalkoxy, Nitro, Ainino, C, ,--üiedrigalkylamino, Halogen-C._t--Medrigalkyl, Cjc-Diniedrigalkylämino, C₉_jr-Niedrigalkanoylamino, Hydroxy, C₉ c-Medrigalkenyloxy, C₉ c-Uiedrigalkanoyloxy oder Trifluormethyl, wobei höchstens nur zwei der Reste R,, R^, Rg oder R» zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben; und
Hydroxy oder C. t-Niedrigalkoxy.

19· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:

in der bedeuten: ·

R-J Wasserstoff, Halogen, Aroyl, Aryl, Alkylthio, ArylthiOj Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Äeylaminoj einen N-heterocyclischen Rest, Keto,

- 45 409830/1142

15082

Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxcarbonyl, Ar-alkoxycarbonyl, Alkyl,. Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl;

R., Rc, Rg, R₇, Rq und Rq jeweils Viasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alky !amino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Diaikylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkyl-' sulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluorinethyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy;

X. Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, 0, S, SO, S0₂s

Carbonyl . oder NR, wobei R und R^f jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen;

η 0 oder 1;

m 1 oder 2;

(Ω Aryl oder Heteroaryl; und

M Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Ar-alkoxy, ΪΓΗρ, KR¹¹R"¹ .oder ein Kation der Gruppe unter Bildung des entsprechenden Anhydrids der Formel I, wobei R" und R"¹ jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylthio oder Alkoxy stehen,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der

IOrmel:

COM

CH₉)

mit einem Aldehyd kondensiert.

20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:

- 46 -

409830/1142

E₁ Wasserstoff;

E., Rr, Rg und R„ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Cj^-Niedrigalkyl, Cj^-Niedrigalkoxy, Nitro, Amino, C- ^-Niedrigalkylamino, Halogen-Cj c-ttieärigalkyl, C₁ c-Diniedrigalkylamino, C₂_r--Niedrigalkanoylamino,.Hydroxy, Cg ,--Niedrigalkenyloxy, ^2~5~ Niedrigalkanoyloxy oder Trifluormethyl, wobei höchstens nur zwei der Reste R., R₁-, Rg oder R^ zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben;

Eg und Rq jeweils Wasserstoff, C₁ (--Niedrigalkyl, C₁_₅-Kiedrigalkoxy, C₁ ,--Hiedrigalkylthio, C₁ ^-liiedrigalkylsulfinyl, C^^-Fiedrigalkylsulfonyl, Chlor, Brom, Pluor, C₁ e-Niedrigalkylsulfamyl niedrigalkylsulfamyl oder Nitro;

X C₁ .-Alkylen, C₀ .-Alkinylen oder -O-; Phenyl; und

M Hydroxy oder Cj^

21, Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass "bedeuten:

R₆ Fluor; .

R,, Rc, Ry und R_Q jev/eils Wasserstoff; Rg Methylsulfinyl; und

M Hydroxy; und der Aldehyd p-MethylsulfinyllDenzaldehyd ist.

22, Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formeln:

- 47 -

409830/1142

oder

in denen bedeuten:

R₁ Wasserstoff, Halogen, Aroyl, Aryl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyclischen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Ar-alkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Älkoxycarbonyl, Ar-alkoxyearbonyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl; Br, Rg und R„ jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acrylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfiuyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkyl, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy; und

Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Ar-alkoxy, ΜΉρ, ITR¹¹R"¹ oder ein Kation der Gruppe unter Bildung des entsprechenden Anhydrids der genannten Verbindung, wobei R" und R"' jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkyl-

- 48 -

409830/1142

15082 23.

thio oder Alkoxy stehen,

dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 2-Essig-3-propionsäure-, 2-Propion-2-essigsäure- oder 2,3-Diessigsäure-Verbindung cyclisiert.

Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:

R- Wasserstoff;

R., R₁-, Rg und R„ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, C- ,--Niedrigalkyl, C- ^-Niedrigalkoxy, ITitro, Amino, O- ζ-Medrigalkylamino, Halogen-C-c-niedrigalkyl, C- c-Diniedrigalkylamino, Cp ,--ITiedrigalkenyloxy, G₀ c-lTiedrigalkanoylamino, Hydroxy, C₀ r-ITiedrigalkanoyloxy oder Trifluormethyl, wobei höchstens nur zwei der Reste R., R^, Rg oder R„ zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben; und

M Hydroxy oder C- ,--Ϊ

24. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel:

in der bedeuten:

- 49

4 0 9 8 3 0/1142

5082 η / η ^, η η r

R₁ Wasserstoff, Halogen, Aroyl, Aryl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino. Dialkylamino, Acylamino, einen H-heterocyclischen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxyearbonyl, AralkoxycarlDonyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl;

R., Rc ι Rg f Ry, Rg und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aeyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Car"ba.lkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Aroyl oder Cycloalkyloxy;

X Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, 0, S, SO, SO₂,

• . R^!

Carbonyl oder NR, wobei R und R¹ jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen;

η 0 oder 1;

m 1 oder 2;

^r/ Aryl oder Heteroaryl; und

M Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Ar-alkoxy, KH₂, KR¹¹R"¹ oder ein Kation der Gruppe unter Bildung des entsprechenden Anhydrids der Formel I; wobei R" und R"¹ jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylthio oder Alkoxy stehen; und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

25. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:

S- Wasserstoff;

R., R₅, Rg und R^ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Cjc-Hiedrigalkyl, Cj c-Niedrigalkoxy, Nitro, Amino, C₁ ,--Niedrigalkylamino, Halogen-Cj_t--niedrigalkyl, C₁ ,--Diniedrigalkylamino, C₂_c-Kiedrigalkanoylamino, Hydroxy, C₂_^-Niedrigalkenyloxy, C_2-^-

- 50 -409830/1 142

Niedrigalkanoyloxy oder Trifluormethyl, wo "bei höchstens mir zwei der Reste E,, Rr-, R_c oder R^ zu irgendeiner Zeit eine andere Bedeutung als -Wasserstoff haben;

Rg und Rq jeweils Wasserstoff, C. ,--ITiedrigalkyl,· C- ,--ITiedrigalkoxy, C- ^-Uiedrigalkylsulfinyl, C- _,--Niedrigalkylthio, Cj^-Niedrigalkylsulfonyl, Chlor, Brom, Fluor, Cjc-Medrigalkylsulfamyl, C₁^₅-Diniedrigalkylsulfamyl. oder Nitro;

X C. ,-Alkylen, Cp t-Alkenylen, Cp .-Alkinylen oder

(^ Phenyl; und !·■·

M Hydroxy oder C- j.-Niedrigalkoxy.

26. Mittel.nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:

R., Rc, Rg und R„ jev;eils Wasserstoff, Fluor, Cyano, C₁ (--Niedrigalkanoyloxy, C₁ p.-ITiedrigalkoxy oder

und Rq jeweils Viasserstoff, C. ,--Hiedrigalkylsulfinyl oder C-

η 0;

m 1 oder 2; und
M Hydroxy.

27* Mittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass "bedeuten:
R₆ Fluor;

R,, Rc, Rr, und Rg jeweils Wasserstoff; und R₈ Methyl sulf iny 1.

- 51 -

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