DE2337048A1

DE2337048A1 - Benzindenylsaeuren

Info

Publication number: DE2337048A1
Application number: DE19732337048
Authority: DE
Inventors: Howard Jones; Tsung-Ying Shen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1973-07-20
Publication date: 1974-01-31
Also published as: NL7309422A; GB1405697A; FR2193595B1; US3812180A; FR2193595A1; CH597135A5; JPS4943957A

Description

PafenfanwäFie

Dr. Ing. Walter Abitz Dr. Dieter F. Morf Dr. Hans-Α. Brauns 8 fvlüncnen tu, i-.-i.^i.c.ufc.sir. 28

20. Juli 1973 15035

MERCK & CO., INC.

126 East Lincoln Avenue Rahway, N.J. 07065, V.St₄A.

Benzindenyl säuren

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte Benzyliden-benzindenyl säuren und Verfahren zur Herstellung derselben. Genauer gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

-0 M

- 1 309885/1493

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in der bedeuten:

E. Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocycIisehen Eest, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl;

R₇, Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

E^, Ej-, Eg, Επ nund Eg jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carboalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy oder Aroyl;

X Alkylen, Alkenylen, Alkinyl, Alkinylen, 0, S, Carbonyl, SuIf inyl, Sulfonyl oder NE, wobei E für Wasserstoff oder Alkyl steht;

Y Alkylen, Carbonyl oder NR, wobei E für Wasserstoff oder Alkyl steht;

(A3) Aryl oder Heteroaryl;

M Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Dimethylaminoäthyl, α- und ß-Glucuronid, Glyceryl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, ein Metallkation oder das Ammoniumkation; und

ή 0 oder 1.

Der Aryl- oder Heteroaryl-Substituent in der 1-Stellung des Indenkerns kann beispielsweise ein Arylringsystem, wie Benzol, Naphthalin oder Biphenyl_; oder ein Heteroarylringsystem, wie Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol usw., sein und kann irgendeinen der zuvor erwähnten Substituenten E,- und Hn tragen.

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15035 .

In den am meisten bevorzugten, erfindungsgemässen Verbindungen bedeuten R und R_x, jeweils Wasserstoff oder IJiedrigalkyl, R, Niedrigalkyl, R., Rc und Rg Jeweils Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino oder substituiertes Amino, wie Dialkylamino, Acylamino, Alkylamino usw., Rr₇ Alkylsulfinyl, Rg Wasserstoff, X Alkylen oder Alkenylen, T Alkylen, Carbonyl oder Amino, η 0 oder 1, M Wasserstoff oder Niedrigalkyl und Ar Phenyl. Die Substituenten an dem Indenkern sind jedoch nicht auf die bevorzugte Substituentenklasse beschränkt und können sämtliche in der Formel I angegebenen ßubstituenten wie auch diejenigen umfassen, welche den speziell aufgezählten therapeutisch gleichwertig sind.

Repräsentative, erfindungsgemässe Verbindungen sind die nachstehenden:

5-Fluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-1,3₅4-,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c ,d/'-indenyl-J-carbonsäure 5-Fluor-2-methyl-1-p-methylsulfonylbenzyliden-1,3,^/l-₅5-'be"fcrahydro-5-oxobenz-^, d7-indenyl-3-carbonsäure» 5-Fluor-2-methyl-1-p-methylthiobenzyliden-1, 3>4-,5-tetrahydro-5-oxobenz-Zc, d/-indenyl-3-carbonsäure, 7-Fluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-1,3^)5-tetrahydro-5-oxobenz-/c,d7-indenyl-3-carbonsäure, 5-Cyano-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c,d7-indenyl-3-carbonsäure, und ^-Chlor^-methyl-i-p-methylsulfinylbenzyliden-i ,3»^z'-»5-'fcetra-•hydro-5-oxobenz-/c ,d7^r-indenyl-3-carbonsäure.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Mittel zum Behandeln von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen in Patienten, bei dem eine Verbindung der Formel I, insbesondere eine speziell bevorzugte Verbindung als aktiver Bestandteil verwendet wird.

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Mit den erfindungsgemässen Verbindungen können Entzündungen durch Herabsetzen der Entzündung und Erleichterung der Schmerzen bei solchen Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, behandelt werden. Sie Verbindungen der Formel I weisen auch anti-pyretische und analgesische Wirksamkeit auf und werden dafür in derselben Art und Weise und in denselben Dosierungsbereichen verabreicht und verwendet, als ob äie zur Behandlung von Entzündungen, wie weiter unten erörtert werden wird, verwendet werden würden.

Die Behandlung von Entzündungen mit dem erfindungsgemässen Mittel erfolgt durch lokale, orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer Stoffzusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch-annehmbaren Träger enthält, an Patienten.

Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talkum, Sterotix* Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Akaziengummi. Beispielhaft für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein verzögerndes Material, wie Glyceryi-monostearat oder Glyceryldistearat, allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch nützlichen Mittel angewandt werden. Beispielsweise können die Mittel, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Ehomben, die nach pharmazeutischen Standardmethoden hergestellt werden, annehmen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form einer Weich-Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässrigen Lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen.

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Zäpfchen können in herkömmlicher Veise hergestellt werden, indem die erfindungsgemässen Verbindungen mit einem geeigneten, nicht-reizenden Träger vermischt werden, der bei Baumtemperatur fest, aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lotionen für die lokale Anwendung können in herkömmlicher Art und Weise hergestellt werden.

Die aktiven Verbindungen der Formel I und der erfindungsgemässen Mittel werden in Mengen verabreicht, die für die Behandlung von Entzündungen, d. h. für die Herabsetzung von. Entzündungen, ausreichen. Vorteilhafterweise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I in einer Menge von etwa 0,1 mg bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 5»5 g O'e Patient ge Tag )und vorzugsweise von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag}.

Zur Behandlung des Patienten mit den erfindungsgemässen Verbindungen oder Mitteln wird einem Patienten (Tier oder Mensch) eine Verbindung der Formel I, insbesondere eine speziell bevorzugte Verbindung im G-emisch mit einem nicht-toxischen, pharmazeutischen Träger,- wie sie oben beispielhaft aufgezählt wurden, verabreicht. Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die speziell bevorzugten Verbindungen werden in Mengen von 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag und vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 15 mg je kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Die rascheste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung erhält man bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosierung von etwa 1 bis 15 mg/kg/Tag. Es versteht sich jedoch, dass das Dosisniveau, obwohl bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben werden, für irgendeinen speziellen Patienten von der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung abhängt. Auch viele andere Faktoren, welche die Wirkungen von Heilmitteln verändern, sind vom Fachmann bei der therapeutischen Verwendung von Medikamenten, insbesondere denjenigen der

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Formel I, zu berücksichtigen, beispielsweise das Alter, das Körpergewicht, das Geschlecht, die Diät, die Verabreichungsdauer, der Verabreichungsweg, die Ausscheidungsmenge, Kombination von Heilmitteln, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Erkrankung.

Zusammenfassung:

Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen neue, substituierte Benzyliden-benzindenylsäure-Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, welche die genannten Indenylessigsäure-Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten und die zur Behandlung von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen geeignet sind, indem diese speziellen Mittel Patienten verabreicht werden.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt, indem das passende Indanon mit einem Alkyl-oc-bronisuccinat unter Bildung der entsprechenden Indenyl-3-bernsteinsäure umgesetzt wird. Dann wird der gewünschte 1-Substituent eingeführt, und diese Verbindung wird zu der entsprechenden tricyclischen Säure cyclisiert.

Beispiel 1

A. 5-ffluor-2-methylinden;yl-5-bernsteinsäure

0,05 Mol 6-!Fluor-2-metbylindanon, 0,07 Mol aktivierter Zinkstaub und 0,05 Mol Methyl-a-bromsucoinat werden in 250 ml trockenem Benzol, die einen Jodfcristall enthalten, erwärmt, bis das Sieden unter Rückfluss &ioh selbst unterhalt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten und in 250 ml 5%iger Sob we fei sau reibung gegossen. Die organische Schicht trennt sich ab und wird getrocknet; (MgSO^).

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Nach dem Entfernen des Lösungsmittels bleibt ein öliger Hydroxyester zurück. Der rohe Ester wird in 100 ml Benzol aufgelöst und mit 20 g Phosphorpentoxid 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit Benzol gewaschen, und die vereinigten organischenSchichten werden mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO₂,), filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält Methyl-5-' fluor-2-methylindenyl-3-succinat als ein gelbes öl.

Das oben beschriebene Produkt wird in 100 ml Äthanol, die 70 ml 2,5n-Natriumhydroxidlösung enthalten, aufgelöst und bei Raumtemperatur Übernacht gerührt. Das Äthanol wird im Vakuum abgedampft und die wässrige Lösung mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert, abgetrennt und bei 0° C mit konzentrierter HCl-Lösung engesäuert.

Die feste 5-Fluor-2-methylindenyl-3-bernsteinsäure wird ab filtriert und getrocknet.

B. 5~^Fluor- 2-me thy 1-1 -p-me thyl sulf inylbenzylidenindenyl-3-bernsteinsäure

0,5 Mol 5-^Fluor~2-methylindenyl-3-betnsteinsäure werden in 500 ml Pyridin gelöst, und hierzu werden. 0,5 Mol p-Methylsulfinylbenzaldehyd und 200 ml (0,5 Mol) Triton B (N-Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid; 40 % in Methanol) gegeben. Die dunkelgrüne Lösung wird bei Raumtemperatur Übernacht gerührt, im Vakuum bis auf.die Hälfte ihres Volumens eingedampft und in Wasser gegossen (1 Liter). Der gummiartige Feststoff wird 2 Stunden lang gerührt; er wird ganz fest. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet.

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C. 5-Fluor-2-methyl-1-p-methylsulfinyrbenzyliden-1, tetrahydro-5-oxobenz-/c _xd/-indenyl-3-carbonsäure

Eine Mischung von 0,1 Mol 5-Fluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-3-bernsteinsäure, 200 ml Isopropenylacetat und 2 g p-Toluolschwefelsäure-monohydrat wird 1/2 Stunde lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Aceton wird durch langsames Fraktionieren durch eine Vigreux-Kolonne, bis der Siedepunkt 95° C erreicht hat, entfernt. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand kristallisiert.

0,01 Mol des wie oben beschrieben hergestellten, rohen Anhydrids werden in 60 ml warmem Äthylendichlorid gelöst. Hierzu wird eine gerührte Suspension von 0,05 Mol Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird auf einem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt, in Eis abgekühlt und mit einer Lösung von 2,5n-Chlorwasserstoffsäure (50 ml) versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Aceton wieder aufgelöst. Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen aus, und man erhält 5-Fluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-1, 3,4-,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c ,*37-inden-3-carbonsäure.

Beispiel 2

5-i"luor-2-methyl-1-p-methylthiobenzyliden-1,3,4-,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c ,J/-inden-3-carbonsäure

Die Umsetzungen des Beispiels 1 werden wiederholt, jedoch wird zum Teil 3-p-Methylthiobenzaldehyd anstelle von p-Methylsulfiny!benzaldehyd verwendet.

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Beispiel 3

7-E^lluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c ,^/-inden-3-carbonsäure

A. &-Methylhydrozimtsäure

Eine Mischung aus 100 g a-Methylzimtsäure, 400 ml Äthylacetat und 5 S ^pä(5%V^c wird bei Raumtemperatur 1/2 Stunde lang unter einem Druck von 4,218 kg/cm (60 p.s.i.) Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird ab filtriert, und die a-Methylhydrozimtsäure wird durch Eindampfen unter Vakuum erhalten.

B. 2-Methylindanon

Eine Mischung von 0,031 m a-Methylhydrozimtsäure in 65 S Polyphosphorsäure wird auf dem Wasserdampfbad 2 Stunden lang gerührt und erhitzt, in 300 ml Eiswasser gegossen und in Methylenchlorid hineinextrahiert (3 x 100- ml). Die organische Schicht wird mit gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung (2 χ 50 ml) und Wasser ( 1 χ'50 ml) gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren der Lösung und nachfolgendes Eindampfen erhält man 2-Methylindanon. Der Siederpunkt beträgt bei 1,2 bis 2,0 mm Hg Druck 82 bis 95° C.

C. 4-Nit ro- 2-me thylindanon

Das oben beschriebene Produkt (47,0 g) wird bei 0° C unter Rühren nitriert, indem langsam eine Lösung von 35»3 g Kaliumnitrat in 80 ml konzentrierter Schwefelsäure zu dem Produkt in 290 ml konzentrierter Schwefelsäure im Verlauf von 3 Stunden gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird in 5 1 Eiswasser gegossen Uadin Äther hineinextrahiert (4 χ 750 ml), die Ätherschicht wird mit Wasser (2 χ 500 ml), NatriumbicarbonatlÖsung · (2 χ 500 ml) und wiederum mit Wasser (2 χ

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300 ml) gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird nach dem Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum an Silicagel (Baker analysiert 60 bis 200 Maschen} 0,914 m χ 5,08 cm; "3 ft. by 2 in.") chromatographiert, wobei Mischungen aus Petroleum-Benzin und Äther als Eluierungsmittel verwendet werden. Die kristallinen, nitrierten Indanonisomeren werden gesammelt.

D. 4-Amino-2-me thylindanon

31 »5 S des wie oben beschrieben hergestellt 4-Nitro-2-methylindanons werden in 200 ml Äthanol unter einem Druck von 2,812 kg/cm (40 ρτβ.ί.) bei Raumtemperatur über 0,2 g Platinoxid hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und der Alkohol auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft 5 beim Abkühlen kristallisiert das 4-Amino-2-methylindanon aus.

E. 4-3Pluor-2-methylindanon

0,25 Mol 4-Amino-2-methylindanon werden in 105 ml Fluorborßäure (42 %) und 105 ml Wasser (auf 5° C abgekühlt), gelöst. Hierzu wird unter Rühren eine Lösung von 17,5 S Natriumnitrit in 35 ml Wasser bei 5° C gegeben. Das feste Salz wird abfiltriert und nacheinander mit Wasser, Methanol und dann mit Äther gewaschen. Der trockene Feststoff wird gepulvert und durch sachtes Erhitzen in gepulvertem Glas mittels eines Bunsenbrenners zersetzt. Das rohe Produkt wird gut mit Benzol ausgelaugt und durch eine kurze Silicagelsäule (15»2 cm χ 2,54 cm) geschickt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4-Fluor-2-methylindanon.

Dann werden die Reaktionen 1 bis 4 des Beispiels 1 wiederholt, um die in der Überschrift genannte Verbindung herzustellen.

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Beispiel 4

5~Cyano-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-1,3

-/c, d7-indenyl-3~c arbonsäure

Die Reaktionen 1 bis 4· des Beispiels 1 werden unter Verwendung von 6-Cyano-2-methylindanon anstelle von 6-3?luor-2-methylindanon, um die in der Überschrift genannte Verbindung herzustellen, wiederholt.

Beispiel 5

5-Fluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzy Ii den-1,3,4,5-tetrahydro-Zp ,d7-indenyl-3-carbonsäure

0,1 Mol des im oben stehenden Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 0,5 Mol Hydrazinhydrat (85%ige Lösung) werden zu einer gekühlten Lösung von 0,5 Mol Natriumhydroxid in 250 ml Diäthylenglykol gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird im Eisbad abgekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der ätherische Auszug wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt ist ein Feststoff.

Beispiel 6

5-Cyano-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-1,3 >4,5-tetrahydro-benz-/c,d7-indenyl-3-carbonsäure

Die oben beschriebene Reaktion des Beispiels 5 wird mit 5-Cyano~2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-1,3_i4,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c,jl7-in.denyl-3-carbonsäure wiederholt, um die in der Überschrift genannte Verbindung herzustellen

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Beispiel 7

Natrium-5-fluor-2-methyl-1-(p-inethyIsulfinyrbenzyliden)-1, 3>^/*-,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c ,jd/-indenyl-3-acetat

7,4- ml Natriummethoxid (25%ige Lösung in Wasser) werden zu 12,0 g (0,033 ^m) einer gerührten Lösung der Säure in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und bei 60° C im Vakuum getrocknet.

Beispiel 8

Ammonium-5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1, 3i^/*-?5-tetrahydro-5-oxobenz-₄/c ,j7-indenyl-3-acetat

Konzentriertes Ammoniumhydroxid wird wie in Beispiel 7 unter Bildung des analogen Ammoniumsalzes umgesetzt.

Beispiel 9

Ester des 5-Fluor-2-methyl-1-fo-methylsulfinylbenzyliden)-1, 3»4-»5-tetrahydro-5-oxobenz-£c ,j/-indenyl-3-acetat

(A) Einfache Ester

Eine Mischung aus 0,1 Mol 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,3,4-,5-tetrahydro-5-oxobenz-/e ,_d7-indenyl-3-essigsäure, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure, 100 ml ■absoluten Äthanols und 75 ml trockenen Benzols wird auf einem Wasserdampfbad unter Rückfluss gekocht, während das Lösungsmittel langsam abdestilliert. Nach 17 Stunden wird das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Kuckstand wird in wässrigem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt und dann mit Wasser behandelt, bis er neutral reagiert. Der sich ergebende Ä'thylester kann aus organischen Lösungsmitteln, wie Athylacetat, Benzol und dgl., umkx-istallisiert werden.

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Venn Methanol, Propanol, t-Butanol und Benzylalkohol anstelle des Äthanols bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet werden, erhält man den entsprechenden Methyl-, Propyl-₅ t-Butyl- und Benzylester.

(B) Alkoxyalkylester

0,055 Mol Chlormethylmethyläther werden zu einer Suspension von 0,05 Mol 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-/^c,dy-indenyl-3-essigsäure und 0,15 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton gegeben. Das Gemisch wird ubernacht bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 200 ml Diäthyläther werden zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das Piltrat wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird dann filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an 200 g sauergewaschener Tonerde unter Verwendung von Äther-Petroläther (variierend von 10 bis 60 Vol.% Äther) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält Methoxymethyl-5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,3»4,5"-tetrahydro-5-oxobenz-Zc ,^7-indenyl- 3- ac et at.

(C) Phenyl-5- fluor-2-me thyl-1 - (p-methylsulf inylbenzyli den^- 1 345tthd5b-/c ,d/-indenyl-3-acetat

Eine Lösung von 0,0054 Mol !!,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,005 Mol 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1»3i4-,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c ,d7-indenyl-3-essigsäure und 0,0054 Mol Phenol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird heftig geschüttelt und in einem zugestöpselten Gefäss bei Raumtemperatur Übernacht sich absetzenggelassen.

Nach dem Abfiltrieren des Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoffs werden 2 ml Eisessig zu dem Piltrat gegeben, und man lässt das

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Gemisch 1 Stunde lang stehen. Nach dem Filtrieren werden 200 ml Äther zu dem Filtrat gegeben, und die Ätherlösung wird mit 2 χ 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 5 χ 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, im Vakuum auf 25 ml eingeengt und an einer sauer gewaschenen Tonerdesäule (150 g) unter Verwendung von Äther-Petroläther (V/V 10 bis 60 °/o) als Eluierungsmittel Chromatographiert. Man erhält Phenyl-5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c^dZ-indenyl-J-acetat.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthanol, Glykol oder N-Acetyl-äthanolamin anstelle von Phenyl gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthyl-5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,3i4,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c ,ä7-indenyl-3-acetat, ß-Hydroxyäthyl-5-f luor-2-me thyl-1- (p-methylsulfinylbenzyliden)-1, 3 j4 _}-5-tetrahydro-5"Oxobe!nz-Zc _tä/-3~acetat bzw. ß-Ac et ami doäthyl- 5- £ Iu or - 2-me thy I-1 - (ρ -methyl sul finy1-benzyliden)-1,3*4_?5™teti'ahydro-5^Mo:Kobenz-.Zß ,A7-i.naenyl-J>-acetat.

Eine Mischung aus 0,06 Mo Natrium-5-fluor-2-iaetliyl--1-(pmethylEuifinyrbenzyliden)-1, 3j4,5-tetrahydro-5-oxobenz-Zc ,£/-indenyl-3-acetat und 0,05 Mol Tritylbromid in 100 ml wasserfreiem Benzol wird unter raschem Rübren unter Stickstoff 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird aus Methylethylketon umkristallisiert. Man erhält Trityl-5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,3,4-,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c ,.d/-indenyl-3-acetat.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung des Phenyl- oder Tritylesters der 5-F3-tior-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyli-

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den)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c_ia7-indenyl-3-essigsäure oder irgendeiner der anderen in anderen Beispielen "beschriebenen Indenylsäuren anstelle der oben beschriebenen Säure gemäss irgendeiner der oben genannten präparativen Methoden die entsprechenden Ester.

Beispiel 10

5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,3>4-,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c ₁^7-indenyl-5~a^cet-ß-D-glucopyranosiduronsäure

Das Natriumsala der Indenylsäure wird, wie in Beispiel 7 angegeben, hergestellt.

Methyl-Ctri-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid) wird gemäss der in J. Amer. Chem. Soc. 2Z» (1955) ^s· 3310 oder J. Amer. Chem. Soc, 82, (i960) S. 2827, beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

0,1 m des trockenen Natriumsalzes und 0,12 m des Brompyranosids werden in trockenem DimethylsuIfoxid unter Rühren 2 Stunden lang auf 60° C erhitzt. Das rohe Produkt wird so, wie es isoliert wird, verwendet, da der in ihm enthaltene, verunreinigende Stoff, nämlich die freie Säure, ein Nebenprodukt der nächsten Reaktion ist.

13 g des rohen Produktes werden in 125 ml Birnethoxyäthan und 62,5 ml 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure 3 Stunden lang auf 90° C erhitzt. Die Lösung wird bei 70° C auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und mit Methylendichlorid extrahiert (2 χ 30 ml). Die Lösung wird dann mit Natriumchlorid gesättigt und wiederum mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die Lösung wird mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert und die organische Schicht getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und Trockne eingedampft. Auf diese Weise

- 15 - ■
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15035 ο ο ο ^Γ7 π / C

kann das Glucuronsäure-Derivat aus dem Aasgsngsmaterial isoliert werden.

Beispiel 11

Pivalloyloxymethyl-5-fluor-2-methyl-1~(p-methylsulfinylcinnamyliden)-1,3,4,5-tetrahydro~5-oxobenz-/c ijä7-indenyl-3-acetat

1,2 g Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid werden im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 0,01 Mol der Indensäure in 100 ml Dimethylformamid "bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 Minuten werden 1,9 g Pivalloyloxymethylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die gerührte Lösung wird 18 Stunden lang bei 90° C gehalten, in 300 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert (2 χ 300 ml). Der Ätherauszug wird mit 50 ml Natriumhydroxidlösung (2,5*0 und 50 nil Wasser gewaschen, abgetrennt und getrocknet (wasser freies Magnesiumsulfat). Das durch Eindampfen isolierte Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker 80 bis 100 Maschen) in einer 0,610 m χ 2,54 cm-Säule gereinigt, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.

Das in dieser Weise isolierte Produkt wurde aus Benzolh-Hexan umkristallisiert.

Beispiel 12

"N-Z5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-/5,ji/^r-indenyl-3-acetyl2'-glycin

(A) Benzyl-N-£5-fluor-2-methyl-1-(p-me thylsulfiny lbenzyliden)· 1»3i^j5~tetrahydro-5-oxobenz-^c _>d7-indenyl-3-acetyl7-glycinat

Die Arbeitsweise des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von Benzylaminoacetat anstelle des Morpholins befolgt, und es wurde die oben genannte Verbindung hergestellt.

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(B) N-/3-Fluor-2-methyl-1-(p-meth7lsulfinyrbenzyliöeD.)-_ 1,3,^/i-,5-tetraliyclro-5-oxo"benz-/c iiZ-indenyl-J-acetyiyglycin

0,003 MoI Benzyl-N-ZB-fluor^-methyl-i-Cp-methylsuifinylbenzyliden)-1,3,4,5~tetrahydro-5-oxobenz-Zc ^7-indenyl-3-acetyl7-glycinat lässt man in einer Mischung aus 25 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 ml 1n-Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert« Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das organische Produkt mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man N-_i^5-I^lluor-2-methyl-1 - (p-methylsulf inylbenzyliden) -1,3,4-, 5-tetrahydro-5-oxobenz-

Wenn man irgendeine der anderen in den anderen Beispielen dieser Beschreibung genannten 1-Aralkyliden-indenyl-aliphatisehen Säuren bei der oben beschriebenen Arbeitsweise anstelle der 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1 »3i^/*-»5-'fcetrahydro-5-oxobenz-/jc ,d7-indenyl-3-essigsäure verwendet, erhält man das entsprechende Indenylacylglycin.

Beispiel 13

5-Fluor-2-methyl-1-(methylsulfinylbenzyliden)-1,3,4-,5-tetrahydro-5-oxobenz-^c _lj7-iE.denyl-3-8cetmorpholid

Eine Mischung aus 0,01 Mol 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-/c ,.d/-indenyl-3-essigsäure und 0,03 Mol Thionylchlorid wird in einen getrockneten Kolben, .der mit einem Kühler und einem Trocknungsrohr-Aufsatζ versehen ist, auf dem Wasserdampfbad so lange erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Überschüssiges Thionylchlorid wird dann im "Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in einem geringen Überschuss an wasser-

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freiem Äther aufgenommen und langsam zu einer heftig gerührten, mit Eis gekühlten Lösung von 0,035 Mol trockenem Morpholin in 100 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird übernacht "bei Raumtemperatur gerührt und filtriert und das Morpholinhydrochlorid wird mit überschüssigem Äther gewaschen, und die vereinigten Ätherfiltrate werden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wird im Vakuum entfernt. Durch Chromatographie des rohen Produktes an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äther in Petroläther (Y/V 50 bis 100 %) als Eluierungsmittel erhält man das gewünschte Morpholid.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Morpholin durch eine äquivalente Menge der nachstehenden Amine ersetzt, die entsprechenden Amide.

Dimethyl8min,

Äthanolamin ,

Benzylamin,

K ,N-BiäthyläthylendiamiH

Benzylgalyc ina t

Piperidin

Pyrrolidin

U-Methylpiperazin

N-Phenylpiperazin

N-Hy droxyäthylpip erazin

Piperazin

Diäthylamin

Diäthanoiamin

Anilin

p-Äthoxy ani lin

p-Chloranilin

p-Fluoranilin

p-Tri fluormethylanilin

Butylamin

Qyc lohexylaadn

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Methylamin

D-Glucosamin

Tetra-o-acetyl-d-glucosamin

D-Galactosylamin

D-Mannosylamin

N,N-Dimethyl-glycinamid

N,N-Dibutylglycinamid.

ß-Äthoxyäthylamin

Di-(ß-äthoxyäthyl)-amin

ß-Phenäthylamin

α-Phenäthylamin

Dibenzylamin

D-Manno s amin

Beispiel 14

Eine Mischung aus 250 Teilen 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-1, 3»4»5-tetrahydro-5-oxobenz-_<£c ^dj 3-carbonsäure und 25 Teilen Lactose wird mit einer geeigneten Menge Wasser granuliert, und hierzu werden 100 Teile Maisstärke gegeben. Die Masse wird durch ein 16-Maschen-Sieb geschüttet. Die Körner werden bei einer Temperatur unterhalb 60° C getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein 16 Maschen-Sieb geschüttet und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Dann werden sie zu Tabletten gepresst, die für die orale Verabreichung des erfindungsgemässen Mittels geeignet sind.

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Claims

Patent ansprüche

1. ι Verbindungen der Formel:

6 CH

^rn

in der bedeuten:

R. Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-neterocycli-Bchen Rest, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl;

R, Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

R₁I, Eci Rg» Eo und Rg jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, oder Aroyal

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15035

Alkylen, Alkenylen, Alkinyl, Alkinylen, O, S, Carbonyl, Sulfinyl, Sulfonyl oder HR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht; Alkylen, Carbonyl oder NR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht;

Aryl oder Hetero aryl;
M Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Dimethylaminoäthyl, α- oder ß-Glucuronid, Glyceryl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyr alkyl, Aroyloxyalkyl, ein Metallkation oder das Am-

moniumkation; und
η O oder 1.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R^. jeweils Wasserstoff oder Hledrigalkyl; R, Niedrigalkyl;
R₂,, Hc und Rg Jeweils Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalko:xy;

Η« Alkylsulfinyl; R₈ Wasserstoff; X Alkylen oder Alkenylen;
Y Alkylen, Carbonyl oder Amino; il O oder 1;

M Wasserstoff oder Niedrigalkyl; und Ar Phenyl bedeuten.

•J. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass η 0 ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass η Λ ist.

5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend einen pharmazeutischannehmbaren Träger und mindestens eine Verbindung der Formel:

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-O M

in der bedeuten:

R. Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, Halogenalkyl, AlkyltMo, Arylthio, Aralkyltnio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyeliscnen Rest, Hydros, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, AIkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl;

R, Wasserstoff _y Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

Rl, . Xtr

E₁-, und Rg jeweils Wasserstoff} Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Hitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialky!amino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, Sulfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alky!sulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamid.o, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy oder Aroyl;

X Alkylen, Alkenylen, Alkinyl, Alkinylen, 0, S, Carbonyl, SuIfinyi, Sulfonyl oder HR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht;

Y Alkylen, Carbonyl oder HR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht;

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15035 15035 ^

(k^) Aryl oder He te ro aryl;

M Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Dimethylaminoäthyl, α- oder ß-Glucuronid, Glyceryl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, ein Metallkation oder das Ammoniumketion; und

η 0 oder 1.

6. Mittel nach Anspruch 5j dadurch gekennzeichnet, dass E und R^ jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl; · R, Niedrigalkyl;
R^, Rr und Rc jeweils Wasserstoff, Halogen oder Niedrig alkoxy;

Rr, Alkylsulfinylj
Rg Wasserstoff;
X Alkylen oder Alkenylen;
Y Alkylen, Carbonyl oder Amino; η 0 oder 1;

M Wasserstoff oder Niedrigalkyl; und ^G) Phenyl
bedeuten.

7. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:

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in der bedeuten:

R. Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyclischen Rest, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl;

R, Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

R^,, Er, Rg, R₁-, und Rg jeweils Wasserstoff _} Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy oder Aroyl;

X Alkylen, Alkenylen, Alkinyl, Alkinylen, O, S, Carbonyl, SuIfinyl, Sulfonyl oder NR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht;

Y Alkylen oder Carbonyl;

@ Aryl oder Heteroaryl;

M Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Dimethy1aminoathyl, a-oder β,-Glucuronid, Glyceryl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, ein Metallkation oder das Ammonium-■ kation; und

η 0 oder 1,

dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 3-Bernsteinsäure-Verbindung zu dem Produkt, bei dem Y Carbonyl bedeutet, cyclisiert und, wenn gewünscht, die genannte Verbindung, bei der Y Carbonyl bedeutet, mit Hydrazinhydrat unter Bildung der gewünschten Verbindung, bei der Y Alkylen bedeutet, behandelt.

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