DE2043048C3

DE2043048C3 - d-2-(Methylmercapto-2-naphthyl> propanal, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Heilmittel

Info

Publication number: DE2043048C3
Application number: DE2043048A
Authority: DE
Inventors: John H. Fried; Ian T. Harrison
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1969-10-09
Filing date: 1970-08-31
Publication date: 1974-06-27
Also published as: NO131593C; IL33947A; DE2043048A1; CH546724A; CA921492A; NL7004198A; JPS54908B1; DK145820C; ES383496A1; NO131593B; CH549547A; FI50521B; SE362066B; FI50521C; FR2068541A1; DE2043048B2; BE747925A; DE2065420A1; GB1297306A; DK145820B

Description

(11)

CH,

CH CH, - OH

CH,S -

CH,

CM -- CH <■-

(Uli

Die Säure der Formel (in ihrer d-Form) wird zuerst durch Reaktion mit Thionylchlorid in Gegenwart von Benzol unter Rückfluß und durch anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels in das entsprechende <, Säurechlorid übergeführt und dieses hierauf mit zwei Äquivalenten Lithium - aluminium - tri - lcrt. - butoxyhydrid in einem Ätherlösuntrsmittel, wie /.. B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyr.i oder Dimclhoxyäthan bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis OC (, während 30 Minuten bis 12 Stunden behandelt, wobei man das neue Propanal erhält, das man nach bekannten Methoden isoliert. So kann man das Reaktionsgemisch beispielsweise mit Wasser mischen und mit Benzol extrahieren. Die Benzolphase kann hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft werden, worauf man den Rückstand aus einer Mischung von Dichlormeihan und Hexan Umkristallisieren kann.

Die bevorzugte Methode zur Herstellung der neuen Verbindung besteht darin, daß man das zur Säure 1 (in d-Form) optisch isomere 1-Propanol der Formel U mit Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex oxydiert, wobei das Molverhältnis der Komplexverbindung zur Verbindung der Formelll im Bereich von 0.8:1 bis 10:1 und vorzugsweise etwa 5:1 liegt. FJic Um-

»cizung erfolgt in eineui inerten organischen Lofungsmittel, wie ζ. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; in Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Hexan, Heptan, Benzol oder Toluol; Aminen, wie ζ. B. Dimethylanilin, Pyridin, Collidin, Chinolin oder Lut-idin; sowie Äthern, wie z. B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethoxyäthan oder Diäthyläther. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60⁰C durchgeführt, wobei die erforderliche Dauer von der Reaktionstemperatur abhängt. Im allgemeinen genügen 1 bis 48 Stunden. Die neue Verbindung wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch mittels Siliciumdioxydgel chromatographieren, wobei man Dichlormethan als Eluiermittel verwendet. Auf diese Weise erhält man die neue Verbindung^ die man aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan auskristallisieren lassen kann.

Die Säure der Formel I kann nach üblichen Methollen erhalten werden, z. B. dem in der Anmeldung P 16 68 654.7 (offengelegt am 15. 1. 1971) beschriebenen Verfahren. Diese Methode fußt auf der Umsetzung eines /i-methylmercapto-substituierten Naphthalins mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von mindestens 3 Mol Äquivalenten Aluminiumchlorid, wobei das entsprechende in 6-Stellung methylmercapto-substituierte 2-Acetylnaphthalin erhalten wird. Dieses wird mit Morpholin in Gegenwart von Schwefel auf etwa 150'C erhitzt und das so erhaltene Produkt mit konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt, wobei man die entsprechende 2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl)-essigsäure erhält. Die Einführung einer Methylgruppe am in 2-Stellung der Essigsäure befindlichen Kohlenstoffatom erfolgt durch Veresterung der substituierten Essigsäure in an sich üblicher Weise, beispielsweise durch Behandeln mit einem Diazoalkan, wie z. B. Diazomethan, in Äther oder mit einem Alkanol, wie z. B. Methanol, in Gegenwart von Bortrifluorid, wodurch man den entsprechenden Alkylester erhält. Dieser wird dann mit Natriumhydrid in einem Ätherlösungsmillel. wie / B. 1,2-Dimethoxyäthan, und anschließend mit einem Methylhalogenid, wie /.. B. Methyljodid, behandelt. worauf man den Alkylester hydrolysiert und so die nicht aufgespaltene Säure I erhält.

Das d-Isomere dieser Säure kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch übliche Herstellung der diastereoisomeren Salze der Säure mit optisch aktiven Aminbasen. wie 7. B. Cinchonidin. und anschließende Trennung der so gebildeten, diastereoisomeren Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation erhalten werden. Die so getrennten diastereoisomeren Salze werden dann mit Säure gespalten. wobei man die entsprechende d-Form der Säure I erhält.

Die Verbindung der Formel Il sowie Verfahren zu deren Herstellung sind in der Anmeldung P 19 32 389.8 (offengelegt am 23.4.1970) beschrieben. So kann man sie beispielsweise durch Reduktion der Säure der Formel I mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen ÄtherlösungsmiUel herstellen. Die Säure wird dabei mit mindestens 0,75 Mol Lithium-aluminiumhydrid, vorzugsweise 1 bis 2,5 Mol, behandelt. Geeignete inerte organische Äther sind z. B. Diäthyläther, Dipropyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder Dimethoxyäthan. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise zwischen 15 und 45^CC.

Die Verbindung der Formel II wird hierauf gegebenenfalls nach Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids, beispielsweise durch Zugabe eines Überschusses an Äthylacetat, isoliert. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, filtriert und

ίο mit einem inerten organischen Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist, extrahiert. Die organische Phase kann zur Trockne eingedampft werden, wobei man das Propanol durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Hexan

ι ί gewinnt. Man kann auch die Säure der Formel I durch Behandeln mit Diboran in Tetrahydrofuran bei Temperaturen im Bereich von O bis 65° C zum Propanol reduzieren.

Herstellung des Ausgangsstoffs der Formel I

a) Ein Gemisch von 1,6 g 2-Melhylmercaptonaphthalin, 1,6 g Acetylchlorid und 20 ecm Nitrobenzol wurde mit 4,0 g Aluminiumchlorid versetzt, das erhaltene Gemisch während 48 Stunden bei 25° C gerührt und hierauf so lange mit Wasser gewaschen, bis keine Chlorionen mehr vorhanden waren. Dann wurde das Gemisch über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand, nämlich 2-Acetyl-6-methylmercaptonaphthalin in 2 ecm Morpholin. welche 1 /2 g Schwefel enthalten, während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf filtriert und eingedampft und das erhaltene Reaktionsderivat mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand in 10 ecm konzentrierter Salzsäure während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf 25 C abgekühlt und mit wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert.

Das Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert und die Extrakte vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man 2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl)-essigsäure erhielt.

b) Ein Gemisch von 22 g 2-(6-MethyImercapto-2-naphthyl)-essigsäuremethylester [erhalten durch

4s Behandeln von 20,5 g 2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl)-essigsäure mit 4,5 g Diazomethan in Äther] und 2,5 g Natriumhydrid in 150 ecm 1,2-Dimethoxyäthan wurde mit 25 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während mehrerer Stunden stehen-

<=.o gelassen, dann mit Äthanol und anschließend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 2-(6-Methylmercapto-

>s 2-naphthyl)-propions;iureinethylester erhielt.

Das erhaltene Produkt wurde einer Mischung von 15 g Natriumcarbonat. 200 ecm Methanol und 25 ecm Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch 24 Stunden stehengelassen. Dann wurde mit 200 ecm 2n-Sal/-

fio säure angesäuert und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurden, wodurch man 2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl)-propionsäure erhielt.

(^ c) 230 g dl - 2 - (6 - Methylmercapto - 2 - naphlhyl)-propionsäure in Methanol wurden in 4,6 1 warmem Methanol gelöst und die erhaltene Lösung so lange zum Sieden erhitzt, bis sie trüb wurde. Dann ver-

setzte man sie mit genügend Methanol, um die Lösung erneut klar zu machen. Die heiße Lösung wurde hierauf unter Rühren zu einer auf etwa 60⁰C erhitzten Lösung von 296 g Cinchonidin in 7,41 Methanol zugegeben und das Gemisch innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur abgekühlt. Nachdem das Reaktionsgemisch Zimmertemperatur erreicht hatte, wurde es während weiterer 2 Stunden gerührt und filtriert. Die abfiltrierten festen Materialien wurden mit einigen Portionen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.

100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden in eine Mischung von 600 ecm Äthylacetat und 450 ecm einer 2n-Salzsäureiösung eingerührt. Nachdem das Gemisch während 2 Stunden gerührt worden war. wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man die d-2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl)-propionsäure erhält.

Herstellung des Ausgangsstoffs der Formel II

Eine Mischung von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ecm Äthyläther wurde zu einer Mischung von 2.3 g d - 2 - (6 - Methylmercapto - 2 - naphthyl)-propionsäure und 100 ecm Äthyläther zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Dann wurden 10 ecm Äthylacetat zugegeben und nach einer Stunde mit 4 ecm Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man l-2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl)-1 -propanol erhielt.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:

Beispiel 1

Eine Lösung von 23 g d-2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl)-propionsäure in 100 ecm Benzol und 20 ecm Thionylchlorid wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, wodurch man das entsprechende Säurechlorid erhielt. Eine Lösung des Rückstandes in 300 ecm Tetrahydrofuran wurde auf —80°C gekühlt und mit 47 g Lithium-Aluminium-tri-tert.-butoxyhydrid (2 Mol) behandelt. Es wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt und das Gemisch dann auf Zimmertemperatur erwärmt. Anschließend wurde in Wasser gegossen, das Gemisch mit Benzol extrahiert und die organische Phase im Vakuum eingedampft, wodurch man d-2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl}-propanal erhielt, das man aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan Umkristallisieren kann.

Beispiel 2

Eine Lösung von 580 mg l-2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl)-l-propanol in 25 ecm Dichlormethan wird mit 2,9 g Chromtrioxyd-Pyridin-Komplexverbindung behandelt und während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Gemisch auf eine Kolonne von Siliciumdioxydgel gegossen. Die EIuierung erfolgte mittels Dichlormethan, wodurch man 260 mg d-2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl)-propanal erhielt, das man aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan umkristallisierte. F. = 98 bis 100⁰C. [d]_c +119° (CHCl.,).

Claims

Patentansprüche:

1. d - 2 - (6 - Methylmercapt ο - 2 - naphthyl) - propanal der Formel

CH₃ Ο

CH-CH

CH₃S -^ λ

2. Verfahren zur Herstellung von d-2-(6-Methylmercapto-2-naphthyl)-propanal_T dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise entweder

a) das entsprechende 1-Propanol mit Chromtri- '^ oxid-Pyridin-Komplex oxydiert oder

h) die entsprechende d-Propionsäure mit Thionylchlorid /um Säurechlorid umsetzt und dieses hierauf mit Lithium-aluminium-tri- >o leri.-billow hydricl reduziert.

3. Heilmittel, enthaltend d-2-(6-Mcthylmercapto-2-naphthyl)-propanal und einen nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die neue Verbindung besitzt entzündungshemmende, analytische und antipyretische Wirkungen. Sie eignet sich daher für die Behandlung und die Heilung von Entzündungen. Schmerzen und Fieberzuständen bei Säugetieren und Menschen. Insbesondere ist sie zur Behandlung von Entzüjdungen, wie z. B. Entzündungsherde im Skelettmuskelsyslem, in den Skelettgelenken und anderen Geweben geeignet Daher kann sie besonders bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten, wie z. B. Rheumatismus, Quetschungen, Rißwunden, Arthritis, Knochenbrüchen, posttraumatische Symptome und Gicht Anwendung finden. Sie kann dabei sowohl schmerzlindernd als auch fiebersenkend wirken.

Mißt man die entzündungshemmende Wirkung an Hand von durch Carragen erzeugten Rattenpfotenödemen gemäß Winter et al, »The Proceedings of The Society for Experimental Biology and Medicine«, Bd. Ill, 544 (1962), so stellt man fest, daß d-2-(6-Methyrmercapto-2-naphthyl)-propanal die 4fache Wirkung von Phenylbutazon ausübt.

Die neue Verbindung wird verabreicht, wobei tägliche Dosen von 0,1 bis 60 mg, meist 0,5 bis 5 mg. der Wirksubstanz pro Kilogramm Körpergewicht bei Säugetieren und Menschen verwendet werden können. Der Wirkstoff kann mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Träger- oder Füllstoffen, z. B. Stärke, Glucose, Lactose. Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Siliciumdioxydgel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Talk, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerin, Propylen-glycol, Wasser oder Äthanol vermischt sein.

Die Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen. Tabletten, Pillen. Kapseln, Pulvern oder Retard-Präparaten vorliegen. Ferner kann man je nach der zu behandelnden Erkrankung die Verbindung auch zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreichen.

Die neue Verbindung wird nach dem folgenden Reaktionsscheiiia erhalten:

CH,S -\ X ,.
(I)

CH₃ O

CH — C — OH

CH,S -V Χ J