DE2211214C3

DE2211214C3 -

Info

Publication number: DE2211214C3
Application number: DE19722211214
Authority: DE
Inventors: Francois Rosny-Sous-Bois Clemence; Odette Le Paris Martret
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1971-03-11
Filing date: 1972-03-08
Publication date: 1981-02-05
Also published as: FR2128205B1; FR2128205A1; CH551436A; GB1346554A; JPS555511B1; CA974531A; DE2211214B2; NL176173B; DE2211214A1; NL176173C; NL7203129A; BE780485A

Description

CH₂COOR

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Ci -«-Alkylrest bedeutet, umsetzt und den so erhaltenen Benzoylthien(3)-ylessigsäureester der allgemeinen Formel I

CH₂COOR

in der R die angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise verestert oder, wenn R einen Ci -4-Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise verseift.

3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Gegenstand der Erfindung sind a-Benzoylthien(3)-ylessigsäuren sowie deren Ci _4-Alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen gemäß den Patentansprüchen.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 seien insbesondere die folgenden genannt:
5-Benzoylthien(3)-ylessigsäureund
2-Benzoylthien(3)-yl-essigsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine chemische Verwandtschaft mit den in der deutschen Patentschrift ... (Patentanmeldung P 55 264.1) beschriebenen Verbindungen. Die Anwesenheit der Essigsäure-Kette in der 3-Stellung und nicht in der 2-Stellung am Thiophenring verleiht den Verbindungen der allgemeinen Formel ! eine erheblich bessere analgetische und anii-inflammaiorische Wirkung. Auf Grund ihrer analgetischen und/oder anti-inflammatorischen Eigenschaften können diese Verbindungen für die Behandlung von Muskel-, Geienk- oder Nerven-Algien, Zahnschmerzen, Herpes zoster, Migränen, Traumata, Folgen von Brüchen oder von schmerzhaften Operationen, Decubitusalgien, Fieberoder Infektions-Algjen und Hexenschuß verwendet werden.

Sie werden entweder auf bukkalem, transkutanem, rektalem oder auf lokalem Wege durch topisches Auftragen auf die Haut oder die Schleimhäute verabreicht

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosen-

fläschchen vorliegen, in Form von Tabletten, umhüllten

ίο Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suppositorien oder Salben vorliegen.

Die Dosierung dieser Verbindungen erstreckt sich beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation, zwisehen 0,05 g und 0,75 g täglich.

Die pharmazeutischen Verwendungsformen, wie die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, di2 Tabletten, umhüllten Tabletten, die Kapseln, die Sirupe, die Suppositorien und Salben werden gemäß üblichen μ pharmakotechnischen Verfahren hergestellt

Das Verfahren zur Herstellung der erfhidungsgeniäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein von der Benzoesäure abgeleitetes Acylierungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₂COOR

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Q _₄-AIkylrest J5 bedeutet, umsetzt und den so erhaltenen Benzoylthien(3)-yl-essigsäureester der allgemeinen Formel I

CH₂COOR

in der R die angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise verestert oder, wenn R einen Ci _4-Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise Verseift.

In einer bevorzugten Ausführungsform des anspruchsgemäßen Verfahrens verwendet man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid. Es können jedoch auch andere so Reagentien des gleichen Typs verwendet werden. In nicht einschränkender Weise seien dafür genannt:

Zinndichlorid, Zinkchlorid,
Bortrifiuorid, Fluorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und

Phosphoroxichlorid.

Die Reaktion des Acylierungsmittels mit der Verbindung der allgemeinen Formel II kann vorteilhafterweise in Anwesenheit eines inerten wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie Petroläther, Nitrobenzol, Methylenchlorid oder Chloroform erfolgen.

Das als Acylierungsmittel verwendete Derivat der Benzoesäure ist vorzugsweise das Säurechlorid, wobei

man auch andere Derivate dieser Säure, wie das

hi Anhydrid, oder ein anderes Halogenid oder auch einen

Alkylester verwenden kann.

Die Acylierungsreaktion führt zu einem Gemisch der in den 2- und 5-Stellungen substituierten Verbindungen.

Die Trennung dieser beiden Verbindungsarten wird leicht durch fraktionierte Kristallisation bewirkt Die Verseifung erfolgt durch Erwärmen in Gegenwart einer Alkalibase.

Die Veresterung kann leicht durchgeführt werden, ί indem man die Säure der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder eines ihrer funktionellen Derivate bedeutet, mit einem Alkohol behandelt Die bevorzugten Alkohole sind Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol und tert-Butylalkohol. in

Die Veresterung bedeutet auch, daß man die Ester der allgemeinen Formel I, in der R einen Ci_4-Alkylrest bedeutet, einer Umesterung unterziehen kann.

Die Thien(3)-yl-essigsäure ist in J. Am. Chem. Soc, 70, 1556(1948)beschrieben. π

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
2-Benzc?Ithien(3)-yI-essigsäure

Man vermischt 28,26 g Aluminiumehiorid mit 80 cm³ Chloroform, gibt eine Lösung von 11,2 Thien(3)-yl-essigsäure in 55 cm³ Chloroform im Verlauf von 10 Minuten und dann 13,27 g Benzoylchlorid hinzu. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in ein Gemisch aus Eis und Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphasen mit Wasser, extrahiert mit einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung und säuert die alkalischen Phasen durch Zugabe von 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherphasen über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Äther. Man erhält 17,5 g eines Rückstands, den man mit 30 cm³ Isopropyläther aufnimmt Die 2-£wnzoylthien(3)-yl-essigsäure kristallisiert aus. Man erhält 6,5 g des rohen Produktes. Eine erneute Kristallisation ergibt 3,1 g 2-Benzoylthien(3)-yl-essigsäure in Form von gelben Kristallen, die in Äthanol, Chloroform und Äther löslich und in Wasser und Isopropyläther unlöslich sind und bei 132⁰C schmelzen (Ausbeute 16%).

Analyse: CuH₁₀O₃S = 246,27

Berechnet: C 6339, H 4,09, S 13,02%;
Gefunden: C 63,4, H 43, S 12,7%.

Beispiel 2

5-Benzoylthien(3)-y!-essigsäure

Stufe A
Rohe5-Benzoylthien(3)-yl-essigsäure

Man vermischt 28,26 g Aluminiumchlorid mit 80 cm³ Chloroform, gibt eine Lösung von 11,2 g Thien(3)-yl-essigsäure [erhalten gemäß dem von Campaigne et coll., J. Am. Chem. Soc, 70, 1556 (1948) beschriebenen Verfahren] in 55 cm³ Chloroform im Verlauf von 10 Minuten und dann 13,27 g Benzoylchlorid hinzu und läßt während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt in ein Gemisch aus Eis und Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphasen mit Wasser, extrahiert mit einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung und bringt die alkalischen Phasen durch Zugabe von 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherphasen über Magnesiumsintat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Äther. Ein Teil des öligen Rückstandes kristallisiert aus, worauf man abfiltriert und das Filtrat eindampft Man löst den Rückstand in Isopropyläther in der Wärme und verdampft den Isopropyläther. Man erhält 8,8 g rohe 5-Bejizoylthien(3)-yl-essigsäure.

Stufe B
5-Benzoylthien(3)-yl-essigsäuremethylester

Man löst 9,8 g rohe 5-Benzoylthien(3)-yl-essigsäure in 150 cm³ Methanol und leitet bis zur Sättigung einen Strom von gasförmigem Chlorwaaserstoff ein. Man verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand mit Äther auf, wäscht die Ätherphase mit einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Äther; nach der Destillation erhält man 5,45 g 5-BenzoyIthien(3)-yl-eassigsäuremethylester in Form eines flüssigen farblosen Produkts, das in Äther löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 0,2 mm Hg einen Siedepunkt von 170 bis 172° C aufweist.

Stufe C
_J5 5-BenzoyIthien(3)-yl-essigsäure

Man löst 3,1ig 5-BenzoyIthien-yl-essigsäuremethyI-ester in 10 cm³ Äthanol, gibt 13,4 cm³ einer 1 n-äthanolischen Kaliumhydroxydlösung zu und läßt während 3 Stunden in der Kälte stehen. Man bringt i*urch Zugabe

von 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 7, verdampft das Äthanol, nimmt den Rückstand mit 100 cm³ Wasser auf und säuert durch Zugabe von 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Äther. Man nimmt den Rückstand mit 5 cm³ Isopropyläther auf, kühlt erneut ab und filtriert. Nach Umkristallisation des Niederschlags aus lsopro-

pyläther erhält man 035 g 5-Benzoylthien(3)-yl-essigsäure in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol, Chloroform und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 106° C schmelzen.

.. Analyse:C13H10O3S = 246,27

Berechnet: C 6339, H 4,09, S 13,02%;
Gefunden: C 63,6, H 4,3, S 12,8%.

Claims

Patentansprüche:

1. a-Benzoylthien(3)-yIessigsäuren sowie deren Ester der allgemeinen Formel I

CH₂COOR

in der R = H oder Ci-₄-Alkyl bedeutet und der Benzoylrest an eine der beiden «-Stellungen zum S-Atom gebunden ist

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein von der Benzoesäure abgeleitetes Acylierungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II