DE2211214B2 - -Alkylester, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
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- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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Description
CH2COOR
in der R ein Wasserstoff atom oder einen Ci -i-Alkylrest
bedeutet, umsetzt und den so erhaltenen Benzoylthien(3)-ylessigsäureester der allgemeinen
Formel I
CH2COOR
in der R die angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich
bekannter Weise verestert oder, wenn R einen Ci _4-Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise
verseift
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Gegenstand der Erfindung sind «-Benzoylthien(3)-ylessigsäuren
sowie deren Ci-4-Alkylester, Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen gemäß den Patentansprüchen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien insbesondere die folgenden genannt:
5-Benzoylthien(3)-ylessigsäureund
2-Benzoylthhn(3)-yl-essigsäure.
5-Benzoylthien(3)-ylessigsäureund
2-Benzoylthhn(3)-yl-essigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine chemische Verwandtschaft mit den in der
deutschen Patentschrift ... (Patentanmeldung P 55 264.1) beschriebenen Verbindungen. Die Anwesenheit
der Essigsäure-Kette in der 3-Stellung und nicht in der 2-Stellung am Thiophenring verleiht den
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eine erheblich bessere analgetische und anti-inflammatorische Wirkung.
Auf Grund ihrer analgetischen und/oder anti-inflammatorischen Eigenschaften können diese Verbindungen
für die Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nerven-Algien, Zahnschmerzen, Herpes zoster, Migränen,
Traumata, Folgen von Brüchen oder von schmerzhaften Operationen, Decubitusalgien, Fieberoder
Infektions-Algien und Hexenschuß verwendet werden.
Sie werden entweder auf bukkaiem, transkutanem, rektalem oder auf lokalem Wege durch topisches
Auftragen auf die Haut oder die Schleimhäute verabreicht
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder
Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschchen
vorliegen, in Form von Tabletten, umhüllten
ίο Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suppositorien oder Salben
vorliegen.
Die Dosierung dieser Verbindungen erstreckt sich beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg
und der therapeutischen Indikation, zwisehen 0,05 g und 0,75 g täglich.
Die pharmazeutischen Verwendungsformen, wie die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten,
umhüllten Tabletten, die Kapseln, die Sirupe, die Suppositorien und Salben werden gemäß üblichen
pharmakotechnischen Verfahren hergestellt
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das
ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein
von der Benzoesäure abgeleitetes Acylierungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel II
CH2COOR
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Ci _4-Alkylrest
bedeutet, umsetzt und den so erhaltenen Benzoylthien(3)-y'.-essigsäureesterder
allgemeinen Forme! 1
CH2COOR
in der R die angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet in an sich bekannter
Weise verestert oder, wenn R einen Ci_4-Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise verseift.
In einer bevorzugten Ausführungsform des anspruchsgemäßen Verfahrens verwendet man als Lewis-Säure
Aluminiumchlorid. Es können jedoch auch andere Reagentien des gleichen Typs verwendet werden. In
nicht einschränkender Weise seien dafür genannt:
Zinn(IV)-chlorid, Zinkchlorid,
Bortrifluori d, Fluorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und
Bortrifluori d, Fluorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und
Phosphoroxichlorid.
Die Reaktion des Acylierungsmittels mit der Verbindung der allgemeinen Formel II kann vorteilhafterweise
in Anwesenheit eines inerten wasserfreien organischen bo Lösungsmittels, wie Petroläther, Nitrobenzol, Methylenchlorid
oder Chloroform erfolgen.
Das als Acylierungsmittel verwendete Derivat der
Benzoesäure ist vorzugsweise das Säurechlorid, wobei man auch andere Derivate dieser Säure, wie das
h5 Anhydrid, oder ein anderes Halogenid oder auch einen
Alkylester verwenden kann.
Die Acylierungsreaktion führt zu einem Gemisch der in den 2- und 5 Stellungen substituierten Verbindungen.
Die Trennung dieser beiden Verbindungsarten wird leicht durch fraktionierte Kristallisation bewirkt Die
Verseifung erfolgt durch Erwärmen in Gegenwart einer Alkalibase.
Die Veresterung kann leicht durchgeführt werden,
indem man die Säure der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder sines ihrer funktioneilen
Derivate bedeutet, mit einem Alkohol behandelt Die bevorzugten Alkohole sind Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol und tert-ButylalkohoL
Die Veresterung bedeutet auch, daß man die Ester der
allgemeinen Formel I, in der R einen Ci _<-Alkylrest
bedeutet, einer Umesterung unterziehen kann.
Die Thien(3)-yl-essigsäure ist in J. Am. Chem. Soo, 70,
1556(1948) beschrieben.
Beispiel 1
2-Benzoylthien(3)-yl-essigsäure
Man vermischt 28,26 g Aluminiumchlorid mit 80 cm3
Chloroform, gibt eine Lösung von 11,2 Thien(3)-yl-essigsäure in 55 cm3 Chloroform im Verlauf von 10 Minuten
und dann 13,27 g Benzoylchlorid hinzu. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in
ein Gemisch aus Eis und Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphasen mit Wasser, extrahiert mit einer 10%igen
Kaliumcarbonatlösung und säuert die alkalischen Phasen durch Zugabe von 1 n-Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherphasen über Magnesiumsulfat,
behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Äther. Man erhält 17,5 g eines Rückstands, den man mit
30 cm3 Isopropyläther aufnimmt Die 2-Benzoylthien(3)-yl-cssigsäure kristallisiert aus. Man erhält 6,5 g des
rohen Produktes. Eine erneute Kristallisation ergibt 3,1 g 2-BenzoyIthien(3)-yl-essigsäure in Form von
gelben Kristallen, die in Äthanol, Chloroform und Äther löslich und in Wasser und Isopropyläther unlöslich sind
und bei 132° C schmelzen (Ausbeute 16%).
Berechnet: C 6339, H 4,09, S 13,02%;
Gefunden: C 63,4, H 43, S 12,7%.
5-Benzoylthien(3)-yl-essigsäure
Stufe A
Rohe5-3enzoylthien(3)-yl-essigsäure
Man vermischt 28,26 g Aluminiumchlorid mit 80 cm3 Chloroform, gibt eine Lösung von 11,2 g Thien(3)-yl-essigsäure [erhalten gemäß dem von Campaigne et coll., J.
Am. Chem. Soc, 70, 1556 (1948) beschriebenen Verfahren] in 55 cm3 Chloroform im Verlauf von 10
Minuten und dann 13,27 g Benzoylchlorid hinzu und läßt
während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt in ein Gemisch aus Eis und Chlorwasserstoffsäure,
extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformpha
sen mit Wasser, extrahiert mit einer 10%igen
Kaliumcarbonatlösung und bringt die alkalischen Phasen durch Zugabe von 1 n-Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH-Wert von 1. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherphasen über Magnesiumsulfat,
ίο behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den
Äther. Ein Teil des öligen Rückstandes kristallisiert aus, worauf man abfiltriert und das Filtrat eindampft Man
löst den Rückstand in Isopropyläther in der Wärme und verdampft den Isopropyläther. Man erhält 8,8 g rohe
5-Benzoylthien(3)-yi-essigsäure.
Stufe B
5-Benzoylthien(3)-yI-essigsäuremethylester
Man löst 9,8 g rohe 5-Benzoylthien(3)-yl-essigsäure in 150 cm3 Methanol und leitet bis zur Sättigung einen
Strom von gasförmigem Chlorwaaserstoff ein. Man verdampft, das Methanol, nimmt den Rückstand mit
Äther auf, wäscht die Ätherphase mit einer wäßrigen
10%igen Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser
bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und
verdampft den Äther; nach der Destillation erhält man 5,45 g 5-Benzoylthien(3)-yl-eassigsäuremethylester in
Form eines flüssigen farblosen Produkts, das in Äther löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 0,2 mm Hg
einen Siedepunkt von 170 bis 172° C aufweist.
Stufe C
Man löst 3,1 g 5-Benzoylthien-yl-essigsäuremethylester in 10 cm3 Äthanol, gibt 13,4 cm3 einer 1 n-äthanolischen Kaliumhydroxydlösung zu und läßt während 3
Stunden in der Kälte stehen. Man bringt durch Zugabe
von 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von
7, verdampft das Äthanol, nimmt den Rückstand mit 100 cm3 Wasser auf und säuert durch Zugabe von 1
n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase bis zur
4r> Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über
Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Äther. Man nimmt der. Rückstand mit
5 cm3 Isopropyläther auf, kühlt erneut ab und filtriert. Nach Umkristallisation des Niederschlags aus Isopro
pyläther erhält man 0,85 g 5-Benzoylthien(3)-yl-essig-
säure in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol, Chloroform und Äther löslich und in Wasser unlöslich
sind und bei 106°C schmelzen.
^ Analyse: C13Hi0O3S = 246,27
Berechnet: C 63,39, H 4,09, S 13,02%;
Gefunden: C 63,6, H 4,3, S 12,8%.
Claims (2)
1. a-Benzoylthien(3)-ylessigsäuren sowie deren Ester der allgemeinen Formel I
CH2COOR
in der R=H oder Ci-4-Alkyl bedeutet und der
Benzoylrest an eine der beiden «-Stellungen zum S- Atom gebunden ist
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein von der Benzoesäure abgeleitetes Acylierungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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