DE2211214A1

DE2211214A1 - Thiophendenvate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2211214A1
Application number: DE19722211214
Authority: DE
Inventors: Francois Rosny sous Bois Martret Odette le Paris Clemence, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1971-03-11
Filing date: 1972-03-08
Publication date: 1972-09-21
Also published as: DE2211214B2; GB1346554A; FR2128205B1; CA974531A; BE780485A; DE2211214C3; NL7203129A; FR2128205A1; JPS555511B1; NL176173B; NL176173C; CH551436A

Description

PATENTANWÄLTE TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER

β MÜNCHEN 2,

Cas 1452 D

ROUSSEL UCLAF, Paris/Frankreich Thiophenderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Thiophenderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Sie betrifft insbesondere racemische oder optisch aktive Thien-3-yl-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I

^CH-COOR'

JJ

worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoff atom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest, einen Dialkylaminoalkylrest oder einen N-heterocyclischen Alkylrest und Ar einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Alkoxygruppe oder Carboxylgruppe mono- oder polysubstituierten Phenylrest, einen Cyclohexylrest oder einen hetero-

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cyclischen Rest, wie einen Thienylrest, einen Furylrest, einen Tetrahydrofurylrest oder einen Pyridylrest bedeuten. Die Gruppe ArCO befindet sich in einer α-Stellungen zum Schwefelatom.

Es versteht sich von selbst, daß der Ausdruck "racemisch oder optisch aktiv" nur Verbindungen der allgemeinen Formel I betreffen kann, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien insbesondere die folgenden genannt:

5-Benzoylthien-3-yl-essigsäure und
2-Benzoylthien-3-yl-essigsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine chemische Verwandtschaft mit den in der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 20 55 264.1) beschriebenen Verbindungen. Die Anwesenheit der Essigsäure—Kette in der 3-Stä.-lung und nicht in der 2-Stellung am Thiophencyclus verleiht den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine erheblich bessere analgetische und anti-inflammatorische Wirkung. Auf Grund ihrer analgetischen und/oder anti-inflammatorischen Eigenschaften können diese Verbindungen für die Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nerven-Algien, Zahnschmerzen, Herpes zoster, Migränen, Traumata, Folgen von Brüchen oder von schmerzhaften Operationen, Decubitusalgien, Fieber- oder Infektions-Algien und Hexenschuß verwendet werden.

Sie werden entweder auf bukkalem, transkutanem, rektalem oder auf lokalem Wege durch topisches Auftragen auf die Haut oder die Schleimhäute verabreicht.

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschchen vorliegen, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suppositorien oder Salben vorliegen.

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-3- 2.2112U

Die nützliche Dosierung dieser Verbindungen erstreckt sich beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation, zwischen 0,05 g und 0,75 g täglich.

Die pharmazeutischen Verwendungsformen, .wie die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten, umhüllten Tabletten, die Kapseln, die Sirupe, die Suppositorien und Salben werden gemäß üblichen pharmakotechnischen Verfahren hergestellt.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun-' gen der allgemeinen Formel I, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylierungsmittel, das von einer Säure der Formel Ar-COOH, worin Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, abgeleitet ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II

/CH-COOR' ₂

einwirken läßt, worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹ρ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, so daß man einen Acylthien-3-yl-essigsäureester der allgemeinen Formel

CH-COOR·^ ²

Ar-CO

erhält, worin R^, Ar und R', die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, man gewünschtenfalls unter Anwendung üblicher Verfahren die Verbindungen in ihre optischen Antipoden aufspaltet oder, wenn die Gruppe R¹^ ein Wasserstoffatom bedeutet, die Verbindungen verestert oder, wenn die Gruppe R'„ einen nie-

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deren Alkylrest bedeutet, man die Verbindungen verseift.

In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid. Es können jedoch auch andere Reagentien des gleichen Typs verwendet werden. In nicht einschränkender Weise seien dafür genannt:Zinn-IV-chlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Phosphoroxychlorid.

Die Reaktion des Acylierungsmittels mit der Verbindung der allgemeinen Formel II kann vorteilhafterweise in Anwesenheit eines inerten wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie Petroläther, Nitrobenzol, Methylenchlorid oder Chloroform erfolgen.

Das als Acylierungsmittel verwendete Derivat der Säure Ar-COOH ist vorzugsweise das Säurechlorid, wobei man auch andere Derivate dieser Säure, wie das Anhydrid, oder ein anderes Halogenid oder auch einen Alkylester verwenden kann.

Die Acylierungsreaktion führt zu einer Mischung der in den 2- und 5-Stellungen substituierten Verbindungen. Die Trennung dieser beiden Verbindungsarten wird leicht durch fraktionierte Kristallisation bewirkt. Die Verseifung erfolgt durch Erwärmen in Gegenwart einer Alkalibase.

Die Versterung kann leicht durchgeführt werden, indem man die Säure der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe R~ ein Wasserstoffatom oder eines seiner funktioneilen Derivate bedeutet, mit einem geeigneten Alkohol behandelt. Die bevorzugten Alkohole sind die niederen Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, tert.-Butylalkohol und Aminoalkylalkohole, wie Diäthylaminoäthanol und Diathylaminopropanol.

Die Versterung bedeutet auch, daß man die Ester der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe R₃ einen niederen Alkylrest bedeutet, einer Umesterung unterziehen kann. So kann man·zur Herstellung der a-Glycerylester die Methylester der genannten

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Verbindungen mit einem Acetonid von Glycerin in Gegenwart einer Alkaliverbindung, wie Natrium oder Natriumamid, behandeln und dann das als Zwischenprodukt gebildete Acetonid, ohne daß es erforderlich ist, dieses letztere zu isolieren, hydrolysieren.

In dem Fall, da die Säure der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, kann man die Racemate gemäß den in der Literatur beschriebenen Verfahren, z.B. mit Hilfe einer optisch aktiven Base, in ihre optischen Antipoden aufspalten.

Die Thien-3-yl-essigsäure ist in J.A.C.S., 70_, 1556 (1948)

beschrieben. Die a-Alkylthien-3-yl-essigsäuren erhält man

durch Alkylierung der Thien-3-yl-essigsäure in Anwesenheit von Lithiumdiäthylamid.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1 2-Benzoylthien-3-yl-essiqsäure

Man vermischt 28,26 g Aluminiumchlorid mit 80 ecm Chloroform, gibt eine Lösung von 11,2 g Thien-3-yl-essigsäure in 55 ecm Chloroform im Verlauf von 10 Minuten und dann 13,27 g Benzoylchlorid hinzu. Man läßt während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in eine Mischung aus Eis und Chlorwasserstoff säure. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphasen mit Wasser, extrahiert mit einer 10%-igen Kaliumcarbonatlösung und säuert die alkalischen Phasen durch Zugabe von In-Chlorwasserstoffsäure auf einen p_H-Wert von 1 an. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherphasen über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Äther. Man erhält 17,5 g eines Rückstands, den man mit' 30 ecm Isopropyläther aufnimmt. Die 2-Benzoylthien-3-yl-essigsäure kristallisiert aus. Man erhält 6,5 g des rohen Produktes. Eine erneute Kristallisation ergibt 3,1 g 2-Benzoyithien-3-

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yl-essigsäure in Form von gelben Kristallen, die in Äthanol, Chloroform und Äther löslich und in Wasser und Isopropylather unlöslich sind und bei 132°C schmelzen (Ausbeute 16 %).

Analyse; C₁₃H₁₀O₃S = 246,27

Berechnet: C 63,39 H 4,09 S 13,02 % Gefunden: 63,4 4,3 12,7 %

Beispiel 2

5-Benzoylthien-3-yl-essigsäure

Stufe A: Rohe 5-Benzoylthien-3-yl-essiqsäure

Man vermischt 28,26 g Aluminiumchlorid mit 80 ecm Chloroform, gibt eine Lösung von 11,2 g Thien-3-yl-essigsäure [erhalten gemäß dem von Campaigne et coll., J. Am.Chem. Soc., 2P_> 1556, (1948) beschriebenen Verfahren] in 55 ecm Chloroform im Verlauf von 10 Minuten und dann 13,27 g Benzoylchlorid hinzu und läßt während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt in eine Mischung aus Eis und Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphasen mit Wasser, extrahiert mit einer 10%-igen Kaliumcarbonatlösung und bringt die alkalischen Phasen durch Zugabe von ln-Chlorwasserstoffsäure auf einen p„-Wert von 1. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherphasen über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Äther. Ein Teil des öligen Rückstandes kristallisiert aus, worauf man abfiltriert und das FiI-trat eindampft. Man löst den Rückstand in Isopropyläther in der Wärme und verdampft den Isopropyläther. Man erhält 8,8 g rohe 5-Benzoylthien-3-yl-essigsäure.

Stufe B: 5-Benzoylthien-3-yl-essiqsäuremethylester

Man löst 9,8 g rohe 5-Benzoylthien-3-yl-essigsäure in 150 ecm Methanol und leitet bis zur Sättigung einen Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff ein. Man verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand mit Äther auf, wäscht die Ätherphase mit einer wäßrigen 10%-igen Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat,

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behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Ätherj nach der Destillation erhält man 5,45 g 5-Benzoylthien-3-ylessigsäuremethylester in Form eines flüssigen farblosen Produkts, das in Äther löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 0,2 mm Hg einen Siedepunkt von 170 bis 172°C aufweist.

Stufe C: 5-Benzoylthien-3-yl-essiqsäure

Man löst 3,1 g S-Benzoylthien-S-yl-essigsäuremethylester in 10 ecm Äthanol, gibt 13,4 ecm einer ln-äthanolischen Kaliumhydroxydlösung zu und läßt während 3 Stunden in der Kälte stehen. Man bringt durch Zugabe von In-Chlorwasserstoffsäure auf einen p„-Wert von 7, verdampft das Äthanol, nimmt den Rückstand mit 100 ecm Wasser auf und säuert durch Zugabe von ln-Chlorwasserstoffsäure auf einen p_H~Wert von 1 an. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Äther. Man nimmt den Rückstand mit 5 ecm Isopropylather auf, kühlt erneut ab und filtriert. Nach der Umkristallisation des Niederschlags aus Isopropyläther erhält man 0,85 g S-Benzoylthien-S-yl-essigsäure in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol, Chloroform und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 106⁰C schmelzen.

Analyse; C₁₃H₁₀O₃S = 246,27

Berechnet: C 63,39 H 4,09 S 13,02 % Gefunden: 63,6 4,3 12,8 %

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Claims

- 8 Patentansprüche

worin R. ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R~ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten Alkylrest, einen Dialkylaminoalkylrrest oder einen N-heterocyclischen Alkylrest und Ar einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-^ gruppe, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Carboxylgruppe mono- oder polysubstituierten Phenylrest, einen Cyclohexylrest oder einen heterocyclic sehen Rest, wie einen Thienylrest, einen Furylrest, einen Tetrahydrofurylrest oder einen Pyridylrest, bedeuten, wobei die Gruppe Ar-CO sich in einer α-Stellung zu dem Schwefelatom befindet, in racemischer oder optisch aktiver Form, wenn die Gruppe R^ eine Alkylgruppe bedeutet.

2.) 5-Benzoylthien-3-yl-essigsäure.

4.) S-Benzoylthien-S-yl-essigsäuremethylesteri

5.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem inerten pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.

6.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer zur Verabreichung auf bukkalem, parenteralem oder rektalem Wege geeigneten . 209839/1235

Form vorliegen.

7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylierungsmittel, das von einer Säure der Formel Ar-COOH, worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, abgeleitet ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

' ^CH-COOR'

umsetzt, worin R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, so daß man eine Verbindung der allge meinen Formel

Ar-CO

CH-COOR·

erhält, worin Ar, R'p und R.- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man gewunschtenfalls die.erhaltenen Verbindungen in die optischen Antipoden aufspaltet, oder, wenn die Gruppe R'p ein Wasserstoffatom bedeutet, die Verbindungen verestert, oder, wenn die Gruppe R'p einen niederen Alkylrest bedeutet, die Verbindungen verseift, so daß man das gewünschte Thien-3-yl-essigsäurederivat erhält.

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