DE2517522A1

DE2517522A1 - Neue in 2-stellung substituierte 5- oxo-5h-dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu -cycloheptene, deren salze und ester mit pharmazeutischer wirkung sowie verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2517522A1
Application number: DE19752517522
Authority: DE
Inventors: Peter H Nelson; Karl G Untch
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1974-04-22
Filing date: 1975-04-21
Publication date: 1975-10-30
Also published as: AU8031775A; FR2267761A1; SE7504457L; IL47103A0; US4020094A; DK169375A; FI751168A; NL7504586A; NO751401L; JPS50148347A

Description

•■-■γ".'— ■··· ^b-ISl ^pA--7I5

A- G 2/ ι JJiu

Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto (Calif., USA)

Neue in 2-Stellung substituierte 5-Oxo-5H-dibenso[a,d]-cycloheptene, deren Salze und Ester mit pharmazeutischer Wirkung sowie Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate

Die neuen, in 2-Stellung substituierten 5-0xo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenderiyate der vorliegenden Erfindung lassen sich durch die folgende Formel wiedergeben:

7.4.75.B/VW 509844/1 137

"COOR'

worin R' das Wasserstoffatom j einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder den Rest der folgender. Formel

worin das Symbol η die Zahlen 2, 3 oder 'I und die Symbole

ji 5

R und R , Vielehe gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten

Ii 5
• oder die Symbole R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden, eines der Symbole R* und R das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasserstoff atom, die Methylgruppe oder die Aethylgruppe bedeu-

2 ^

ten oder aber die Symbole R und R^ zusammen den Methylenrest darstellen.

Die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen fallen gleichfalls unter die vorliegende Erfindung.

In dieser Beschreibung und in den Ansprüchen

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bezieht sich der Ausdruck "Alkyl" sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlen-

"·· k 5

stoffatomen, -soweit die Symbole R und R in Betracht gezogen v/erden, oder mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, soweit das Symbol R' in Frage kommt, so dass primäre, sekundäre und tertiäre Alkylreste in Frage kommen. Typische Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, n-Hexyl, Octyl, Decyl, Lauryl usw.

Der Ausdruck "pharmazeutisch zulässige Salze" bezieht sich auf Salze, welche aus pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Basen, einscbliesslich anorganischen und organischen Basen, hergestellt werden. Die sich von anorganischen Basen ableitenden Salze umfassen die Natrium-, Kalium-,. Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Mangan-III-salze und dergleichen. Auch Kupfersalze kommen in Frage. Salze, die sich von pharmazeutisch zulässigen, organischen, nichttoxischen Basen ableiten, umfassen Salze von primären, sekundären, tertiären und quaternären Aminen, substituierte Amine, einschliesslich der in der Natur vorkommenden substituierten Amine, cyclische Amine und basische Ionenaustauschharze, wie z.B. Triethylamin, Tripropylamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Aethanolamin,-Lysin, Arginin, Histidin, Caffein, Procain, N-Aethylpiperi-

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din, Hydrabamin, Cholin, Betain, Aethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze usw^Auch die Isopropylaminsalze

werden in Betracht gezogen. '

2 In jenen Fällen, in denen eines der Symbole R

und R das Wasserstoffatom und das andere Symbol,den Methyl oder Aethylrest bedeuten, liegen die Verbindungen der Formel I als Paare Von Enantiornorphen vor. Es fallen somit unter die vorliegende Erfindung jedes Enantiomorph oder optisches Isomer und Mischungen davon. Die Verbindungen der Formel I, welche als Paare von Enanthiomorphen vorliegen, können in Form von racemischen Mischungen oder in Form von aufgespaltenen Enantiomorphen verabreicht werden. In gewissen Fällen zeichnet sich das eine Enanthiomorph durch grössere entzündungshemmende, analgetische und/oder antipyretische Wirkungen als das andere entsprechende Enantiomorph aus.

Die optischen Isomeren können in an sich bekannter V/eise, beispielsweise durch selektiven, biologischen Abbau oder durch die Herstellung von diastereoisomeren Salzen oder Ester der Carbonsäure mit einer optisch aktiven Aminbase, z.B. (£)-Amphetamin, oder einem optisch aktiven Alkohol, z.B. (d)-a-Phenyläthanol, aufgespalten werden, worauf man die Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation trennt. Die getrennten diastereoisomeren

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Salze oder Ester können hierauf unter Bildung der ent- . sprechenden optischen Isomeren gespalten werden.

Die Verbindungen äer Formel I besitzen entzündungshemmende, anaigetische und antipyretische Wirkungen. Daher eignen sich die erfindungsgemässen Präparate für die Behandlung und die Eliminierung von Entzündungen, z.B. von Entzündungen der Skelettmuskulatur, der Gelenke und anderer Gewebe, so z.B. bei der Behandlung von Entzündungserscheinungen, wie Rheumatismus, Quetschungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenbrüchen, post-traumatischen Beschwerden und Gicht. In jenen Fällen, in denen bei den obigen Erscheinungen noch Schmerzen und Fieber hinzukommen, eignen sich die erfindungsgemässen Verbindungen sowohl zur Bekämpfung solcher Schmerzen und Fieber als auch für die Bekämpfung der Entzündungen.

Die Verabreichung der Wirksubstanzen der Formel I in Form von geeigneten pharmazeutischen Präparaten kann in beliebiger, für die Verabreichung von Mitteln für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie bekannter Weise geschehen. Die Verabreichung kann somit beispielsweise oral, parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen, wie Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, flüssigen Lösungen, Suspensionen, Cremen, Lotionen, Salben oder dergl., erfolgen. Vorzugsweise wird man Einheitsdosierungsformen

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anwenden, welche sich für eine e.infache Verabreichung von genau dosierten Mengen eignen. Die erfindungsgemässen Präparate umfassen übliche pharmazeutische Trägermittel oder ^Füllstoffe und eine der Wirksubstanzen -der Formel I, wobei sie überdies andere Arzneimittel, pharmazeutische Mittel, Trägermaterialien, Hilfsstoffe usw. enthalten können.

Die bevorzugte Verabreichungsweise ist die orale Verabreichung unter Verwendung von üblichen täglichen Dosierungsmengen, welche dem Ausmass der Erkrankung angepasst werden können. Im allgemeinen wird man eine tägliche Dosierung von 0,05 mg bis 10 mg Wirksubstanz' der Formel Ϊ pro kg Körpergewicht anwenden. Behandlungen mit einer Dosierungsmenge im Bereiche von 0,5 mg bis 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag werden bevorzugt. Für solche orale Verabreichungen werden die pharmazeutisch zulässigen, nichttoxischen Präparate dadurch hergestellt, dass man der Wirksubstanz ein beliebiges, normalerweise verwendetes Trägermittel, z.B. für Arzneien geeignete Qualitäten von Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat usw., zugibt. Solche Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Retard-Präparaten usw. vorliegen.

Die Wirksubstanzen der Formel I können auch zu Suppositorien verarbeitet werden, indem man beispielsweise

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Polyalkylenglycole, wie Polypropylenglycol, als Trägermittel verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise so hergestellt werden, dass man eine Wirksubstanz der Formel I· und ein geeignetes, pharmazeutisches Adjuvant in einem Trägermittel, z.B. V/asser, Kochsalz, wässriger Dextrose, Glycerin, Aethanol usw., löst, dispergiert usw., wobei man eine Lösung oder eine Suspension erhält.,Gewünschtenfalls können die zu verabreichenden pharmazeutischen Präparate auch kleine Mengen an nichttoxischen Hilfsstoffen, wie Netzmittel oder Emulgiermittel, den pH-Wert puffernde Mittel usw., wie Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat,"'Triäthanolaminoleat usw., enthalten. Methoden für die Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder sind zum mindestens dem Fachmann zugänglich (vergl. beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsulvania, I¹I. Auflage, 1970. Das zu verabreichende Präparat wird in jedem Falle eine solche, pharmazeutisch wirksame Menge der Wirksubstanz bzw. der Wirksubstanzen enthalten, welche nötig ist, um den betreffenden Krankheitszustand zu beheben.

Die Verbindungen der Formel I sind auch Relaxantien dor glatten Uterusmuskulatur und eignen sich daher als Mittel für die Aufrechterhaltung des Zustandes der Gravidität bei schwangeren Frauen und trächtigen Tieren,

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und dies zum Wohle der Mutter und/oder des Fetus, bis die Beendigung der Gravidität vom medizinischen Standpunkt aus als günstig oder als günstiger für Mutter und/oder Petus betrachtet wird. Dabei ist zu verstehen, dass in gewissen Fällen, beispielsweise in solchen Fällen, in denen die Geburt bereits begonnen hat, d.h. in jenen Fällen, in denen die Mutter Uteruskontraktionen verspürt und dies insbesondere am 'Ende der Schwangerschaft, die Verabreichung der in der vorliegenden Beschreibung erwähnten Verbindungen den Schwangerschaftszustand nicht während einer Undefinierten Zeitdauer aufrechterhalten kann. In solchen Fällen wird die Gravidität höchstwahrscheinlich schvmch "verlängert" werden, ein Faktor, v/elcher für die Mutter und/oder den Fetus vorteilhaft sein kann.

Die Verbindungen der Formel 1 können auch als Mittel zur Verzögerung des Einsetzens der Geburt oder für das Aufschieben der Geburt verwendet werden. Die Bezeichnung "Verzögerung des Einsetzens der Geburt" ist hier so zu verstehen, dass jede Verzögerung der Geburt umfasst wird, welche eine Folge der Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einem beliebigen Zeitpunkte vor Beginn der Uterusmuskelkontraktionen ist.

Somit ist mit der vorgenannten Bezeichnung auch die Verhinderung eines Abortus in frühem Schwangerschaftszustande, d.h. bevor der Fetus "lebensfähig" ist, sowie

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das Verzögern einer vorzeitigen Geburt, eine Bezeichnung, welche hin und wieder in bezug auf die vorzeitigen Wehen, welche manchmal im letzten^Stadium der Gravidität, wenn der Fetus als "lebensfähig" betrachtet wird, auftreten, zu verstehen. In solchen Fällen werden die Mittel als prophylaktische Mittel eingesetzt, indem eine solche Verabreichung das Einsetzen der Geburt zu verhindern trachtet. Diese Verabreichung, ist besonders wertvoll für die Behandlung von Frauen.mit spontanen Abortusneigungen und von Frauen, welche den Fetus schwer austragen oder zu Frühgeburten, d.h. zu vorzeitigen Geburten, neigen. Eine solche Verabreichung ist auch dann angezeigt, wenn klinische Untersuchungen anzeigen, dass die Gravidität in einem Zeitpunkte beendet sein.könnte, v/elcher früher liegt, als der für die Mutter und/oder den Fetus als geeignet betrachteten Zeitpunkt.

In dieser Beschreibung soll die Bezeichnung "Verzögerung der Geburt" jene Verzögerung der Geburt umfassen, welche durch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I nach Beginn der Kontraktionen der Uterusmuskulatur verursacht wird. Der Zustand der Patientin, einschliesslich der Dauer innheralb der Geburtsperiode, in welcher die Kontraktionen begonnen haben, des Ausmasses der Kontraktionen und der Dauer, während welcher die Kontraktionen stattgefunden haben, werden die Resultate be-

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einflussen, welche man bei der-Verabreichung einer Verbindung der Formel I erzielt hat. So kann beispielsweise die Wirkung darin bestehen, dass man die Intensität der Wehen und/oder die Kontraktionsdauer reduziert, wodurch der ei-gentliche Geburtsakt "verlängert" wird, oder dass die Kontraktionen überhaupt unterbrochen werden. In jedem dieser Fälle besteht die Wirkung darin, dass die Geburtsdauer verlängert wird,' wobei man es in der Hand hat je nach dem Zustande der Patientin, wie dies oben beschrieben worden ist, die Wirkung nur schvrach oder unter geeigneten Umständen etwas stärker eintreten zu lassen. Mit einer solchen Verabreichung kann man einen spontanen Abortus verhindern, die Geburt leichter in die Wege leiten und/ oder für die Mutter schmerzloser gestalten oder die Zeitwahl beeinflussen und/oder den Geburtsort in opportuner Weise wählen.

Was die Tiere anbelangt, so kann man diese Behandlung auch zum Synchronisieren der Geburten einer ganzen Gruppe von trächtigen Tieren anwenden, so dass das Gebären der Tiere gleichzeitig oder ungefähr gleichzeitig, während einer gewünschten Zeitdauer und/oder an einem gewünschten Ort, an welchem die Geburten leichter erfolgen können, eintritt.

In sämtlichen Fällen sollte die Verabreichung einer \>^rerbindung der Formel I für die erwähnten Zwecke

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mit den besten und/oder zulässigen medizinischen oder Veterinären Praktiken in Einklang gebracht werden, um so-

oder das Tier
wohl für die Mutter/als auch für den Fetus einen maximalen Nutzen zu erzielen. So sollte beispielsweise die Verabreichung nach Ende der Schwangerschaftsperiode bzw. der Trächtigkeitsperiode nicht so lange v/eitergeführt v/erden, dass der Fetus im Uterus stirbt.

In der Praxis wird man im Sinne der vorliegenden Erfindung eine therapeutisch v/irksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines eine Verbindung der Formel I enthaltenden, pharmazeutischen Präparates der schwangeren Frau bzw. den trächtigen Tieren in an sich bekannter V/eise verabreichen. Die Verbindungen lassen sich als solche oder in Verbindung mit einer anderen Verbindung oder anderen Verbindungen, wie oben definiert, oder mit anderen pharmazeutischen Mitteln, Trägerstoffen, Hilfsstoffen usw. verabreichen. Eine solche Verbindung oder ein solches Präparat bzw. solche Verbindungen oder Präparate können oral oder parenteral in den weiter oben im Zusammenhang mit den entzündungshemmenden Wirkungen angegebenen Dosierungen und in den oben erwähnten Formen, einschliesslich oral einzunehmender Tabletten, Vaginaltabletten oder Uterustabletten oder -suppositorien .usw., verabreicht werden. Die Verabreichung kann in einer einzigen Tagesdosis oder in bis zu dre.i oder viermal kleineren Dosierungen, welche innerhalb

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1 - 12 -

eines Tages in regelmässigen Abständen verabreicht werden, geschehen. Die tatsächliche Menge der verabreichten Wirksubstanz hängt selbstverständlich von ihrer relativen Wirkung für den speziellen Verwendungszweck ab.

Die Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man eine Arndt-Eistert-Reaktion niit einer 5-öxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-carbonsäure durchführt, um in verschiedenen Arbeitsstufen den 5~Oxo-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-2-essigsäureäthylester und die 5-Oxo~5H~ dibenzo[a,d]cyclohepten-2-essigsäure zu erhalten. Die 2-(5~Oxo-5K-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure und die entsprechende Ester der vorgenannten Säuren lassen sich via eine Alkylierung und/oder eine Veresterung herstellen.

Um die Carbonsäurekette der als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Carbonsäureverbindung zu verlängern, wird die Säure mit Thionylchlorid behandelt, wobei man das Säurechlorid erhält. Dieses Säurechlorid wird mit dem Diazomethan umgesetzt, um ein Diazoketon zu bilden, welches durch Einwirkung eines Silbersalzes in Gegenwart eines Alkohols, z.B. Methanol oder Aethanol, umgelagert wird. Der entstandene Alkylester der 2-Essigsäureverbindung kann hierauf hydrolysiert werden, wodurch man die freie 2-Essigsäure erhält. Man kann andererseits die erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallhydrid,-amid oder -dialkyl amid,

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z.B. Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Natriumdimethylamid, behandeln und das erhaltene Produkt mit ei-.nem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid oder Aethyljodid umsetzen, um die 2-Essigsäureesterverb'indung zu a-alkylieren, wodurch der entsprechende 2-Propionsäureester oder 2-Buttersäureester gebildet wird, welcher auch hydrolysiert werden kann, um zur entsprechenden 2-Propionsäure- oder 2-Buttersäureverbindung zu gelangen. Die Arndt-Eistert-Reaktion umfasst eine bestens bekannte Reihe von Stufen, deren Einzelheiten in den nachstehenden Beispielen oder aus der Literatur entnommen werden können. Die freien Säuren können nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung der freien Säure oder eines funktionellen Derivates davon, z.B. eines Säurechlorids oder Säureanhydrids, mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure, eines Dehydratisierungsmittels oder eines basischen Katalysators, verestert v/erden. Man kann auch andere dem Fachmann geläufige Veresterungs- bzw. Transveresterungsmethoden anwenden. .Alkylester, bei welchen der Alkylesterteil 13 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, wie sie beispielsweise mit Tridecanol, 7-Tridecanol, Tetradecanol, Pentadecanol, 2-Pentadecanol, Hexadecanol, Heptadecanol, 2-Heptadecanol, Octadecanol, Nonadecanol, 2-Nonadecanol und Eicosanol erhalten werden, fallen ebenfalls unter die vorliegende Erfindung.

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Unter die neuen Verbindungen der Formel I fallen auch die entsprechenden Dialkylaminoalkylester davon, welche man dadurch erhalten kann, dass die freie Säureverbin-"dung beispielsv;eise durch Behandeln mit' Thionylchlorid in das entsprechende Säurehalogenid übergeführt und das so erhaltene Säurehalogenid mit einem Hydroxyalkylamin_} z.B. 2-Dimethylaminoäthanol oder 2-Diäthylaminoäthanol, umgesetzt v. um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin R¹ den Rest

darstellt, worin R- und R' gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste bedeuten. Man kann aber auch das Säurebalogenidderivat mit heterocyclischen N-(w~Hydroxyalkyl)~ aminen umsetzten, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, in welchen die Symbole R und R und das Stickstoffatom, an welchem diese Reste haften, einen heterocyclischen Ring bilden. Die Bezeichnung "heterocyclischer Ring" bezieht sich in der vorliegenden Beschreibung sowohl auf unsubstituierte als auch auf substituierte heterocyclische Ringe, welche mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthalten. Diese Bezeichnung umfasst somit sowohl gesättigte als auch ungesättigte, heterocyclische Ringe mit 5 oder 6 Ringato.-nen. Die insbesondere in Frage kommenden heterocyclischen Ring;? besitzen ein Stickstoffatom und ¹I oder 5 Kohlenstoffatome,

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2 Stickstoffatome und 3 oder *J Kohlenstoffatome oder 1· Stickstoffatom, 1 Sauerstoffatom und H Kohlenstoffatome. Typische heterocyclische Ringe sind beispielsweise 2-Imidazolin-1-yl, J-N-Methyl-^-imidazolin-l-yl, Pyrrolidinyl, 2-Methyl-pyrrolidin-l-yl, Morpholino, 3~Methyl-morpholino, 4-N-Methyl-piperazin-l-yl, ^-N-ß-Hydroxyäthyl-piperazin-lyl, Piperidinyl usw.

Die pharmazeutisch zulässigen Salze werden nach bekannten Methoden aus pharmazeutisch zulässigen, nichttoxischen Salzen, einschliesslich Metallsalzen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumsalzen oder dergi.., oder aus organischen Aminsalzen, z.B. Triethylamin-, 2--Dimethylaminoäthanol-, 2-Diäthylaminoöthanol-, Lysin-, Arginin-, Histidin-, Caffein-, Procain-, N-Aethylpiperidin- oder Uydrabaminsalzen oder dergl., erhalten.

Die α,α-Methylengruppe wird dadurch eingeführt, dass der 2-Essigsäureester mit einem Alkalimetalldialkj'lamid, z.B. Lithiumdiisopropylamid, in Tetrahydrofuran, Hexainethylphosphoramid und Formaldehyd behandelt wird, um den entsprechenden α,α-Methylenessigsäureester zu erhalten, welcher ebenfalls unter Bildung der entsprechenden a,a-Methylenessigsäure hydrolysiert werden kann.

Das Ausgangsmaterial, nämlich die 5-Oxo-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-2-carbonsäure, wird dadurch erhalten, dass man 2-Methyltetraphthalsäure mit Methanol in Gegon-

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wart eines sauren Katalysators verestert, wobei man den entsprechenden Dimethyiester erhält, welcher hierauf mit N-Bromsuccinimid umgesetzt"wird, wodurch der 2-Brommethyltherephthalsäuredimethylester erhalten 'wird. Dieser Diester wird mit Triphenylphosphin umgesetzt, wodurch '2,5-Bis-(carbomethoxy)-benzyltriphenylphosphoniumbromid erhalten wird, das hierauf mit Benzaldehyd und Diazabicyclononen behandelt wird, wodurch nach alkalischer Hydrolyse eis- und trans--Stilben-2,5-dicarbonsäure erhalten wird. Durch Hydrierung dieser letzteren Verbindung mit Wasserstoff über einem 5 #-igen Palladiurn-auf-Kohle-Katalysator wird die 2-(2-Phenyläthyl)-terephthalsäure erhalten, Durch Behandlung mit Polyphosphorsäure wird die 5"Oxo-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptan-2-carbonsäure erhalten, welche aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert werden kann.

Die 5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-carbonsäure wird dadurch erhalten, dass 5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptan-2-carbons£iure nacheinander mit Diazomethan, N-Bromsuccinimid und einem Gemisch von Dimethylformamid und Diazabicyclononen behandelt wird, worauf man mit einer Base hydrolysiert und ansäuert und dann die 5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-2-carbonsäure erhält.

In jeder der Verfahrensstufen, welche weiter oben oder weiter unten in dieser Beschreibung geoffenbart werden, werden, sofern nichts anderes ausgesagt wird, die

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entsprechenden Zwischenprodukte vorzugsweise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und vor deren Verwendung als Ausgangsmaterialien für die nächste Stufe im Verfahren gereinigt. Diese Trennung und Reinigung können nach geeigneten üblichen Methoden geschehen. Ein typisches Trennungsverfahren umfasst, beispielsweise das Filtrieren, Extrahieren, Verdampfen und sonstiges Reinigen, wie Auskristallisieren oder Umkristallisieren, DünnschichtChromatographie und Säulenchromatographie. Optimale Trennungs-; und Isolierungmethoden können für eine bestimmte'Stufe durch roucinemässige Versuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, erreicht werden.

Besonders interessante Verbindungen, wie sie unter die vorliegende Erfindung fallen, lassen sich durch Auswahl eines geeigneten Ausgangsmaterials, beispielsweise aus jenen, welche oben erwähnt worden sind, und durch Auswahl einer bestimmten Reaktionsstufe oder von bestimmten Reaktionsstufen, wie sie beispielsweise weiter oben beschrieben worden sind, herstellen, wobei man die gewünschte». Verbindungen erhält.

Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen der oben definierten Strukturformel sind die folgenden Verbindungen:

(5-Oxo-5H~dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäure; 2-(5-Oxo-5H--dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure;

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2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-buttersäure; 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-äcrylsäure; (5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäuremethyl-

ester;
(5~Oxo~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2~yl)~essigsäureäthyl-

ester;
(5-Öxo~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäurepropyl-

ester;"
(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäurebutyl-

ester;
(5-Oxo-5H-dibenzo[ajd]cyclohepten-2-yl)~essigsäureisopen-

tylester;
2~(5~Oxo-5H-dibenKo[a,d]cyclohcpten-2-yl)-propionsäure-

rnethyl ester;
2-(5-Oxo--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propion£äurc-

äthylester;"
2~(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-

propylester';
2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-

'. butylester;
2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäureiso-

pentylester;
2-(5-0xo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-buttersäureme-

thylester;
2~(5-Oxo-5H-dibenzο[a,d]cyclohepten-2-yl)-buttersäure-

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äthylester;
2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-buttersäure-

propylester;
2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-2-y'D-buttersäurebu-

tylester;
2-(5-Oxo-5H-diberrzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-buttersäureiso-

pentylester;
2-(5-Oxo-5H-dibenK.o[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylsäureme-

thylester;
2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2~yl)-acrylsäure-

äthy!ester;
2-(|3-Oxo-5Ii~dibenzo [a,d] cy clohep ten- 2-yl) -acryl säur epr o-

pylester;
2--([5-Oxo-5II-dibei)zo [a,d] cyclohepten-2-yl)-acrylsäurebutyl-

esterj
2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylsäureisopentylcGter;

(r)-0xo-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-2-yl)--essigsäure-ß-N₃Να imet hy lami noät hy Ie st er;
(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essiEsäure-ß-K^T _JN-

diäthylaminoäthylester;
2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-

Ν,ίί-dimetliylarainoätl^ylester;
2-(3-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-/3-N,N-d iät hylaminoäthyle st er;

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2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-buttersäure-0-

Ν,Ν-dimethylaminoäthylester; 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-buttersäure-ß-

Ν,Ν-diäthylaminoäthylester; ' 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylsäure-ß-

N,N-dimethylaminoäthylester; 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylsäure-ß-Ν,Ν-diät.hyiarninoäthylester;

Natrium-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2~yl)-acetatj Kalium-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acetat; Calcium-(5-oxo-5H-dibenzofa,d]cyclohepten-2-yl)-acetat; Natrium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-2-yl)-propionat Kalium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--2-yl)-propionat; Calcium-2-(5-oxo-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-2-yD-propicnat Natrium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-butyrat: Kalium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-butyrat; Calcium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a_id] cyclohepten-2~yl)-butyrat; Natrium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylat; Kalium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylat; Calcium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylat und die entsprechenden d- und ^-Isomeren dieser Verbindungen, welche ein assymetrisches Kohlenstoffatom aufweisen.

Unter diesen Verbindungen werden die 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure und deren entsprechende d-isomere Verbindung wegen ihren auegezeich-

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neten, entzündungshemmenden Wirkungen besonders bevorzugt .

Präparat 1

I*l8 g 2-Methylterephthalsäure v/erden während 2h Stunden in 750 ml trockenem Methanol, enthaltend 30 ml Schwefelsäure, unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung gekühlt, in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der Extrakt v;ird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den 2-I*ethylterephthalsäureGirr!ethylester_ erhält.

88 g dieses 2-Methylterephthalsäuredimethylesters i 1000 ml Tetrachlorkohlenwasserstoff, enthaltend 89 g (1 Aeqiiv lent) N-Bromsuccinimid, werden während 3 Stunden unter Verwendung einer Wärmelampe unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung gekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man den 2-Brommethylterephthalsäuredimethylester erhält.

25,7'g des so erhaltenen Esters werden

während k Stunden in 250 ml Acetonitril, welches 26,2 g (1 Aequivalent) Triphenylphosphin enthält, unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung gekühlt und mit I.250 ml Aether verdünnt, wodurch 2,5-Bis-(carbomethoxy)-benzyltriphenylphosphoniumbromid ausgefällt wird, welches abfiltriert und im Vakuum getrocknet wird.

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51,9 g 2,5-Bis-(carbome.thoxy)-benzyltriphenylphosphoniumbromid und 10,6 g Benzaldehyd werden in 300 ml Acetonitril gerührt und das Gemisch dann mit 12,k g Diazabicyclononen versetzt. Hierauf wird das- Gemisch kurz unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und eingedampft, wobei ein OeI hinterbleibt. Dieses OeI wird in Aethylacetat gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird während 12 Stunden in einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxyd in 300 r:i Wasser und 50 ml Methanol unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung gekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und die ausgefällte eis- und trans-Stilben-2,5-dicarbonsäure abfiltriert und getrocknet.

23,6 g eis- und trans-Stilben-2,5-dicarbonsäure werden in 100 ml Dimethylformamid, welches 500 rr.g 5 2-iges •Palladiurn-auf-Kohle enthält, gelöst und hierauf während 2 Stunden hydriert. Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man ein rohes Produkt erhält, welches nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol 2-(2-PhenyläthyI)-terephthalsäure liefert.

23,8 g 2-(2-Phenyläthyl)-terephthalsäure v/erden in 200 ml SuIfolan bei 130 ⁰C gelöst, worauf 150 ml PoIyphosphorsäure eingerührt werden. Das Gemisch wird während Ü Stunden bei 130 ⁰C gerührt und hierauf in 1000 ml V.'asser

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gegossen. Dann wird das Produkt abfiltriert und aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man die 5-Oxo-5H-dibenzo [a₃d]cycloheptan-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 203 bis 204 ⁰C erhält.

Präparat 2

5*0 g 5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptan-2-carbonsäure, erhalten nach den Angaben im obigen Präparat 1, v/erden in 50 ml Dioxan suspendiert und die Suspension mit überschüssigem ätherischem Diazomethan versetzt und solange gerührt, bis vollständige Auflösung eingetreten ist. Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft, wobei 2-Csrbcmethoxy-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptan erhalten wird.

4,68 g des so erhaltenen 2-Carbomethcxy-5"CXO-5H-dibenzo [a,d]cycloheptane werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff, welches 3,56 g (1 Aequivalent) N-Bromsuccinimid enthält, unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, indem man mit einer 100 Watt Glühbirne bestrahlt. Nach 2 Stunden wird die Lösung gekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 2,48 g (1 Aequivalent) Diazabicyclononen versetzt. Das erhaltene Gemisch wird kurz auf 60 ⁰C erwärmt und dann mit Wasser und Aethylacetat versetzt. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet und eingedampft, wobei man 2-Carbornethoxy-5-oxo-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten

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erhält. Durch Hydrolyse in wässrigem Methanol (8:1) und 5 #-igem Kaliumhydroxyd und durch anschliessendes Ansäuern mit Salzsäure erhält man die 5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclo-

hepten-2-carbonsäure (Schmelzpunkt 261 -bis 2β2 ⁰C).

Beispiel 1

22 g 5-Oxo-5H-dibenzo[a_id]cyclohepten-2-carbonsäure werden in 200 ml Chloroform, 50 ml Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid während 8 Stunden gerührt- Das Gemisch wird hierauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2-Chlorformyl"5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhalten wird. Diese Substanz wird in 200 ml Chloroform gelöst und bei 0 ⁰C mit einem dreifachen Ueberschuss von ätherischem Diazomethan versetzt. Das Gemisch wird während 12 Stunden bei 0 ⁰C stehengelassen und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2-Diazoacetyl-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhalten wird. Das Diazoketon wird in 250 ml Aethanol unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf langsam mit einer gesättigten Triäthylaminlösung von 2 g Silberbenzoat solange versetzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Dann wird die Lösung gekühlt, filtriert und eingedampft, wobei man den (5-0xo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäureäthylester er-

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hält. Dieser Ester wird in einer 5 $-igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung während 12 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die^vLösung gekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei die (5-0xo-5H~dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäure erhalten wird, welche aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert wird. (Schmelzpunkt 148 bis 1*19,5 ⁰C).

Beispiel 2

Lithiumisopropylcyclohexylamid wird dadurch hergestellt, dass man 10 ml 1,0 molares n-Butyllithium einer Lösung von 1,41 g Isopropylcyclohexylamin in 100 ml trokkenem Tetrahydrofuran zugibt. Diese auf -8o ⁰C gekühlte Lö-

2,94 g sung wird dann mit einer Lösung von/(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-2-yl)-essigsaureathylester (erhalten gemäss obigem Beispiel 1) in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird während 5 Minuten stehengelassen und hierauf mit 1,42 g Methyljodid versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch stehengelassen, um Zimmertemperatur zu erlangen. Dann wird mit V/asser und mit Aether versetzt. Die ätherische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den 2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepteh-2-yl)-propionsäureäthylester erhält. Dieser Aothylester wird während 12

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Stunden in einer 5 $-igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert, wobei die d-6-2-(5-Oxo~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure erhalten wird. Dieses Gemisch der optischen Isomeren kann in zwei kristallinen Formen vorliegen. Die den höheren Schmelzpunkt aufweisende Form wird unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Hexan als Umkristallisierungslösungsmittel erhalten, während die einen niedrigeren Schmelzpunkt aufweisende Form durch Verwendung
einer Mischung von Aceton und Hexan als Umkristallisierungslösungsmittel erhalten wird.

Beispiel 3

1,075 ml 1,6 molares n-Butyllithium in Hexan
werden einer Lösung von 0,2^2 ml Diisopropylamin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wird 0,300 ml
Hexamethylphosphorsäuretriamid hinzugegeben und das Gemisch auf ungefähr -60 ⁰C gekühlt. Dann versetzt man mit 0,465 g (5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäuremethyl- · ester und nach 15 Minuten mit 0,137 ml Aethyljodid, Das
Gemisch wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und hierauf nochmals mit 0,05 ml Aethyljodid versetzt. Nach 30 Minuten werden weitere 0,05 ml Aethyljodid hinzugegeben. Nach Ablauf von weiteren 30 Minuten versetzt man mit einigen Tropfen Methanol und .hierauf mit Aether und

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Wasser. Die organische Schicht wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, hierauf getrocknet und eingedampft, wobei man ein unreines Produkt erhält, welches nach Chromatographie über HO g Kieselgel und Eluieren mit einer Mischung von Hexan und Aether.(Mischungsverhältnis 5:1) den 2-;(5-Oxo-5K-dibenzo [a,d]cyclohepten-2-yl)-buttersäuremethylester liefert. 0,326 g dieses Esters wird während ^l\ Stunden in 10 ml Methanol und 20 ml Wasser, enthaltend 0,5 g Natriumhydroxyd, unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt, mit Aether gewaschen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Aether extrahiert und der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die 2^-(5-Oxo-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-2-yl)-buttersäure (Schmelzpunkt 1^7 bis 1²»8 ⁰C) erhält.

Beispiel 4

1,25 ml 1,6 molares n-Butyllithium in Hexan wird einer Lösung von 0,280 ml Diisopropylamin in 30 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Dann wird die Lösung auf -80 ⁰C gekühlt und mit 0,556 g (5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäuremethylester versetzt. Nach 10 Minuten versetzt man mit 0,38 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid. Das Kühlbad wird entfernt und die in einem Stickstoffgas mitgerissenen Formaldehyddämpfe werden solange über die Lösung geDeitetj bis sie klar geworden ist. Dann versetzt

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man mit V/asser und Aether und wäscht die organische Schicht zuerst mit verdünnter Salzsäure und hierauf mit einer gesättigten Kochsalzlösung, worauf getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird über 10 g Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Hexan und Aethylacetat (Mischungsverhältnis 5:1) eluiert, wodurch der 2r(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten~2-yl)-acrylsäuremethylester vom Schmelzpunkt 153 bis 15& ⁰C isoliert wird. 0,02 g dieser Verbindung wird in einer Stickstoffatmosphäre in 5 ml Wasser, 2 ml Aethanol und 0,5 ml einer gesättigten Natriumcarbonat lösung während 4 Stunden unter Rückfluss sum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird hierauf gekühlt, mit Aether gewaschen und mit Säure angesäuert und anschliessend mit Aethylacetat extrahiert, worauf der Extrakt getrocknet und eingedampft wird. Auf diese V/eise erhält man 2-(5~ 0xo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylsäure (Schmelzpunkt 232 bis 235 ⁰C).

Beispiel 5

1,0 g (5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure wird in 25 ml Chloroform gelöst und diese Lösung mit 1 ml Thionylchlorid und 0,1 nl Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden stehengelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird

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in 20 ml Benzol gelöst, worauf die so erhaltene Lösung . zur Trockne eingedampft wird. 0,5 g des Rückstandes wird in 5 ml Acetonitril, enthaltend 1,0 ml Isopentylalkohol und 1,0 ml Triäthylamin, gelöst. Das Gemisch wird während

16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und hierauf in Wasser gegossen. Die -Lösung wird mit Aether extrahiert und der Extrakt nacheinander mit V/asser, verdünnter Salzsäure und wässriger. Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das rohe Produkt erhält, das in ei-ner Mischung von Hexan und Aether (Mischungs verhältnis 1:1) gelest wird. Die so erhaltene Lösung wird über Kieselgel geleitet und das Eluiermittel verdampft, wobei der (5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure.isopentylester erhalten wird; magnetisches Kernresonanzspektrum in Deuterochloroform bezogen auf Tetramethylsilan: 0,87 (Dublett, CH[CH₃J₂; 1,57 (Dublett, CHCH )

und 7,23 ppm (Singulett ΙΟΗ,ΙΙΗ); Massenspektrum: 278, 23H, 233, 205.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von Methanol, 2-Propanol, Aethanol, Butanol, 2-Butanol, 3-Methylbutanol, Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 3-Aethylpentanol, Hexanol, 2-Hexanol, 3-Hexanol, Heptanol, 2-Heptanol, 3-Heptanol, 4-Heptanol, Octanol, 2-Octanol, 4-Octanol, Nonanol, 4-Nonariol, 5-Nonanol, Decanol, 2-Decanol, 3-Decanol, 4-Decanol, 5-Decanol, Undecanol, Dodecanol,

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JM

Phenol und Salicylsäuremethylester die entsprechenden . Ester der (5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure einschliesslich des (5-Oxo~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2~yl)-propionsauremethylesters (-Schmelzpunkt 37 bis 39 ⁰C) und des 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäuredodecylesters; magnetisches Kernresonanzspektrum in Deuterochloroform bezogen auf Tetramethylsilan: 0,85 (Triplett, CH₂CH₃); 1,18 (Singulett, (CH₂)_g); 1,53 (Dublett, CHCH-.) und 7,03 ppm (Singulett, 1OH,HH); Massenspektrum: W(M+), 279, 278. 23¹», 233, 205-

In ähnlicher Weise erhält man bei. Verwendung der in dieser Beschreibung erwähnten Säuren anstelle der (5-Oxo~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure, wie sie im obigen Beispiel verwendet wird, die entsprechenden Ester, einschliesslich des 2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclo-

methyl
hepten-2-yl)-essigsäür^esters (Schmelzpunkt 67 bis 69 ⁰C).

Beispiel 6

2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionylchlorid wird in 25 rnl Acetonitril unter Rühren gelöst und die Lösung hierauf mit 1,0 ml Dimethyläthanolamin und 1,0 ml Triäthylamin behandelt. Nach dem Rühren der Lösung während l6 Stunden versetzt man mit einer Mischung von Wasser und Aether, worauf die organische Phase mit

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Wasser gewaschen und hierauf getrocknet und eingedampft .. wird. Auf diese V/eise erhält man ein rohes Produkt, welches nach Chromatographie über 10 g Kieselgel und Eluieren zuerst mit Chloroform und hierauf mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (Mischungsverhältnis 9:1) den 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure j3-N,N-dimethylaminoäthylester in Form eines OeIs (Hydrochloridsalz: Schmelzpunkt 136 bis 137 ⁰C; vergl. Beispiel 1'I) liefert.

Verwendet man anstelle des Dimethyläthanolamins Diäthyläthanolamin und N-Aethyl-N-methyläthanolamin, so erhält man den 2-(5-Oxo-5H-dibenzo- [a,d] cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-N,N-diätbylaminoäthylester (Hydrochloridsalz: Schmelzpunkt 117 bis 123 ⁰C; vergl. Beispiel 14) und 2-(5-Oxo-5H-dibenzo [a,d]cyelohepten-2-yl)~propionsäure-ß~ N-äthyl-N-methylaminoäthylester [ein OeI; magnetisches Kernresonanzspektrum in Deuterochloroform bezogen auf Tetramethylsilan: 0,9¹I (Triplett, CH₂CH₃); 1,53 (Dublett, CHCH₃); 2,08 (Singulett, N-CH₇); 4,17 (Triplett, und 7,03 ppm (Singulett, ΙΟΗ,ΙΙΗ); Massenspektrum: 305, 233, 205].

Verwendet man anstelle der 2-(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure irgendeine der anderen hier beschriebenen Säuren, so erhält man die entsprechenden ß-NjN-Dimethylaminoäthyl-, β-Ν,Ν-Diäthylaminoäthyl-

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und β-Ν,Ν-Aethylmethylaminoäthylester davon.

Verwendet man ferner ii-N,N-Dimethylamino~butanl-ol anstelle von N-Methyl-N-äthyl-äthanolamin, so erhält man den 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-^!'-NjN-dimethylaminobut-l'-ylester [ein OeI; magnetisches Kernresonanzspektrum in Deuterochloroform bezogen auf Tetramethylsilan': 1,52 (Dublett, CHCH.,); 2,30 (Singulett, N[CHJ₂); 7,03 ppm (Singulett, 1OH,11H); Massenspektrum: 377(M+), 278, 23²J, 233, 2053.

Beispiel 7

Man wiederholt das Beispiel 6 mit dem Unterschied, dass man anstelle des in Beispiel 6 verwendeten Dimethyläthanolamins l-ß-Hydroxyäthyl-2-imidazolin, 1-0-Hydroxyäthyl-3-methyl-2-imidazolin, 1-ß-Hydroxyäthyl~pyrrolidin, l-ß-Hydroxyäthyl-2-methyl-pyrrolidin, iJ-ß-Hydroxyäthylmorpholin, 4-ß-Hydroxyäthyl-3-methylmorpholin, 1-ß-Hydroxyäthyl-4-methyl-piperazin und 1-ß-Hydroxyäthyl-piperidin verwendet, wobei man zu den folgenden Verbindungen gelangt:
2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-2-

(2-imidazolin-l-yl)-äthylester; 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-2-(3-methyl-2-imidazolin-l-yl)-äthylester;

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2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-2-.(pyrrolidin-l-yl)-äthylester [ein Oel; magnetisches Kernresonanzspektrum in Deuterochloroform bezogen auf Tetramethylsilan:' 1,55 (Dublett, CHCH₃); 7,05 ppm (Singulett, 1OH₃IlH); Massenspektrum: 377(M+), 278, 234, 233, 205].

2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-2-(2-methyl-pyrrolidin-l-yl)-äthylester;

2-(5-Oxo-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-2~ (morpholino)-äthylester;

2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)~propionsäure-2-(3-methyl-morpholino)-äthylester;

2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure~2-(λ-methy1-piperazin-l-yl)-äthylester und

2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure~2-(piperid-l-yl)-äthylester [ein OeI; magnetisches Kernresonanzspektrum in Deuterochloroform bezogen auf Tetramethylsilan: 1,^3, 1,51 (Dublett, CHCH ); 2,40, 2,50, 2,62 (Triplett, CH₃N); 4,10, 4,20, 4,30 (Triplett, CH₂O) und 7,18 ppm (Singulett, 1OH,HH); Massenspektrum 389(M+), 305, 233, 205].

Beispiel 8

0,278 g 2-(5-Oxo-5H~dibenzo[ä,d]cyclohepten-2-yl)-prcpionsüure wird einer Lösung von 0,084 g Matriumbicarbo-

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nat in 2 ml Wasser hinzugegeben. Dann versetzt man mit. 20 ml Benzol und verdampft das Gemisch zur Trockne. Dieses Verfahren wird einige Male wiederholt, viorauf der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Aether umkristallisiert wird. Auf dieses Weise erhält man Natrium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionat (Schmelzpunkt 1^5 bis 148 ⁰C) '. Verwendet man anstelle von Natriumbicarbonat beim obigen Verfahren 0,327 g Kaliumbicarbonat, so erhält man das entsprechende Kalium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionat.

Verwendet man andererseits anstelle der 2-(5~ 0xo-5H-dibenzo [a,d] cycl*ohepten-2-yl) -propionsäure die übrigen in der Beschreibung beschriebenen Säuren, so erhält man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze.

Beispiel 9

25,2 g Natrium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionat in 300 ml Wasser werden einer Mischung von 5,55 g Calciumchlorid in 300 ml V/asser zugegeben, worauf das Gemisch während 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Hierauf ;^ird es filtriert und das filtrierte Salz mehrere Male portionenweise mit eiskaltem Wasser gewaschen. Das gewaschene Salz wird im Vakuum getrocknet, wobei Calcium-2-(5~oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)~propionat erhalten wird.

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Verwendet man anstelle des im obigen Beispiel verwendeten Natrium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yi)-propionats irgendein^randeres der Natriumsalze der hier beschriebenen Säuren, so gelangt man zu den entsprechenden Calciumsalzen.

Beispiel 10

<VI5 g 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl) propionsäure wird in Aethylacetat gelöst und diese Lösung tropfenweise solange mit Isopropylamin versetzt, bis kein v/eiterer Niederschlag mehr gebildet wird. Dann wird der Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert _i wobei man Isopropylammonium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionat (Schmelzpunkt I76 bis I80 ⁰C) erhält.

In ähnlicher V/eise gelangt man unter Verwendung von 0,24 g Lysin, 0,29 g Arginin, 0,32 g Caffein, 0,1 g Aethanolamin, 0,16 g 2-(Diäthylamino)-äthanol, 0,15 g 2-(Dimethylamino)-äthanol, 0,32 g Methylglucamin oder 0,1 g Aethylendiamin anstelle von Isopropylamin zu den entsprechenden Salzender 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure.

Ebenfalls gelangt man unter Verwendung irgend beliebiger anderer hier beschriebener Säuren anstelle der

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2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure . in die entsprechenden Salze.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid in IO ml Benzol gibt man 1 g 2-(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten~2-yl)-propionsäure und hierauf 1 g Salicylsäure hinzu. Nach 1-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Benzollösung mit V/asser gewaschen und zur. Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man den 2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)~propionsäure-2'-carboxyphenylester erhält.

Verwendet man im obigen Beispiel anstelle der Salicylsäure den Salicylsauremethylester, so erhält man die entsprechenden Ester der hier beschriebenen Säuren, einschliesslich des 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-2'-carbomethoxyphenyl-ester.

Beispiel 12

2,78 g (0,01 Mol) 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure werden in 25 ml Isopropanol gelöst, worauf die Lösung mit 1,35 g (0,01 Mol) 1-Amphetamin versetzt wird. Das Salz kristallisiert aus und wird abfil-

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triert und mehrere Male bis zur Erreichung eines konstanten spezifischen Drehungswertes umkristallisiert. Dann wird das Salz in Aether suspendiert und die Suspension mit verdünnter-Salzsäure versetzt. Nach dem Schütteln wird die organische Schicht gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei die d-2-(5-Oxo-5H~dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure (Schmelzpunkt 108 bis 110 ⁰C; Mj.+^8,9 (Chloroform)] erhalten wird, v/elche aus einer Mischung aus Aceton und Hexan umkristallisiert werden kann. ^-2-(5-Oxo--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure kann in ähnlicher Weise unter Verwendung von d-Amphetamin erhalt en werd en.

Beispiel 13

2,78 g 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2·- yl)-propionsäure werden in einer Mischung von 20 ml Benzol und 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid während 15 Hinuten gerührt. Dann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und erneut in 20 ml trockenem Benzol gelöst. Diese Lösung wird anschliessend mit einem Gemisch von 1,0 g Pyridin und 2_tkk g (2 Mol) ( + ) ot-Phenyläthanol versetzt. Dann wird es während 30 Minuten stehengelassen und hierauf mit Wasser und Aether versetzt. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet und eingedampft. Der Rück-

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stand wird über 100 g Kieselgel ,chromatographiert, wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Hexan und Aether (Mischungsverhältnis 4:1) verwendet. Auf diese Weise erhält man eine Mischung der diastereomer'en Ester in einem Mischungsverhältnis von 1:1. Durch wiederholtes Auskristallisierenlassen dieses Gemisches aus einer Mischung von Aether und Hexan erhält man das weniger lösliche Isomer.. Die Reinheit .der Proben aus verschiedenen Umkristallisierungen wird durch Gas-Flüssigkeit-Chromatographie unter Verwendung einer Säule von 1 m χ 2 mm festgestellt, wobei die Säule mit mit 3 Gew.-#0V101 polymeren! Material (Applied Sciences Laboratory, Inc., State College, Penn.) imprägniertem Chromosorb W (Regis Chemica.1 Co., Chicago, 111.) beschickt ist. Dieses Material wird als stationäre Phase benützt, während Helium als Trägergas bei 220 ⁰C zur Anwendung gelangt. Das weniger lösliche Isomer wird durch Rühren in einer Mischung von 5 ml Benzol und 5 ml Trifluoressigsäure während 30 Minuten zersetzt. Dann versetzt man mit Wasser und Aether und wäscht die ätherische Schicht mit V/asser und hierauf mit verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und hierauf mit Aether extrahiert. Die ätherische Schicht wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man d-2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-2-yl)-propionsäure erhält. _/^-2-(5-Oxo-5H~di-

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benzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure [Schmelzpunkt 105 bis 107 ⁰C; [α]_β -47,4° (Chloroform) lässt sich in ähnlicher Weise unter Verwendung von (-) ct-Phenyläthanol herstellen.

• Beispiel I^

Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung von Diazoäthan in der Arndt-Eistert-Reaktion, wobei man die 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure erhält, ohne dass man eine a-Methylierung der (5~0xo--5JI-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäure gemäss Angaben in Beispiel 2 durchzuführen hätte.

2,78 g 2-Chloroformyl-5-oxo-5H-dibenzo[a,d3-cyclohepten werden in 50 ml Chloroform gelöst und zu einem 3-molaren Ueberschuss von ätherischem Diazoäthan bei 0 ⁰C zugegeben. Das Gemisch wird während 12 Stunden stehengelassen und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, welcher aus 2-Diazopropionyl-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten besteht, wird in 10 ml Benzylalkohol und 3 ml N, N-Dimethylanilin gelöst und während 5 Minuten auf 170 ⁰C erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt und eingedampft, wobei ein OeI hinterbleibt, welches über 150 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Auf diese Weise erhält man den 2-(5-Oxo-5H-dibensc[a_id]cyclohepten~2-yl)-propioncäurebcnsyleDter.

509844/1137

Dieses Material wird während 8 Stunden in einer 5 #-igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, hierauf gekühlt und angesäuert, wobei man die 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure erhält.

Beispiel 15

0,51 g 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-N,N-dimethylaminoäthylester wird in ungefähr 25 ml Diäthyläther gelöst, vorauf man Salzsäuregas in diese Lösung einleitet. Dabei wird ein Niederschlag gebildet. Der Aether wird abdekantiert und der Niederschlag mit Aether gewaschen, im Vakuum getrocknet und hierauf aus einer Mischung von Isopropanol und Aether umkristallisiert, wobei man das Chlorhydrat des 2-(5~Oxo~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-N,N-dimethylaminoäthylesters vom Schmelzpunkt 136 bis 137 ⁰C erhält.

In ähnlicher Weise gelangt man bei Verwendung der entsprechenden, nach den obigen Angaben erhaltenen Ester die folgenden Verbindungen:
Chlorhydrat des 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-(morpholino)-äthylesters

(Schmelzpunkt 1*J6 bis 150 ⁰C); und Chlorhydrat des 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-MjN-diäthylaminoäthylesters

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- ill -

(Schmelzpunkt 117 bis 123 ⁰C).

Beispiel^ 16

Man arbeitet nach dem Verfahren gemäss Beispielen 8 und 9 unter Verwendung der d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo--[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure anstelle von 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure_> wobei man zu den folgendendverbindungen gelangt:

das Natriumsalz der d-2~(5-Oxo~5K-dibenzo[a,dj« cyclohepten-2~yl)-propionsäure [Schmelzpunkt 220 bis 2*10 ⁰C; [<x]_D -y\° (Wasser)],

das Kaliurnsalz der d~2-(5~Oxo-5H-dibenzo [a,d] ·- cyclohepten-2-yl)-propionsäure und

das Calciumsalz der d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-2-yl)-propionsäure.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung der ^-2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a_ad]cyclohepten-2-yl)-propionsäure anstelle von 2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure die folgenden Verbindungen:

das Natriumsalz der ^-2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]-eyelohepten-2-yl)-propionsäure,

das Kaliurnsalz der -£-2-(5~Oxo-5H-dibenzo [a,d] eyelohepten-2-yl)-propionsäure und

das Calciumsalz der X-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]-eyelohepten-2-yl)-propionsäure.

509844/1137

- 112 -

Beispiele 17 bis 19

Es wird eine Lösung hergestellt, welche

pro ml normaler Kochsalzlösung jeweils 10 mg des Natriumsalzes der d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-

propionsäure enthält.

Es werden Suspensionen hergestellt, indem 20 mg d/£-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure bzw. 10 mg "d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure anstelle des Natriumsalzes der d-2~(5-Oxo-5H dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure verwendet v/erden.

Die nach den obigen Angaben erhaltenen Suspenr sionen können gegebenenfalls Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat, ein Produkt der Atlas Chemical Industries, Inc. _y enthalten.

Beispiel 20 Bestandteile Menge pro Tablette ₃ mg

d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-2-yl)-propionsäure 30

Maisstärke (Paste) 25

Magnesiumstearat 0,^

Lactose q.s. 250

Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit einer Rille ver-

509844/1137

251752^^

sehenen Tabletten verpresst.

Beispiel'- 21 Bestandteile " Menge pro Tablette, mg

d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure oder das Natriumsalz der

d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyelo-

hepten-2-yl)-propionsäure ' 25

Maisstärke 19

Magnesiumstearat 0,²J

Polyvinylpyrrolidon 8 ·

Lactose 190

Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit einer Kerbe versehenen Tabletten verpresst.

Beispiel 22 Bestandteile - Menge pro Kapsel, mg

d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclo-

hepten~2-yl)-propionsäure 25

Maisstärke 20

Lactose q.s. 200

Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Wandung eingefüllt.

509844/ 1 137

-HH-

251752?^

Beispiel 23 Bestandteile - Menge pro Kapsel, mg

Natriumsalz der d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure

Lactose

Magnesiumstearat

Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 2*1

Suppositorien mit einem Gesamtgewicht von je weils 2,8 g und folgender Zusammensetzung werden herge stellt :

Natriumsalz der d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure 10-50 mg

Witepsol H-15

(Triglyceride^von gesättigten vegetabilischen Fettsäuren; Produkt der Pa. Riches-Nelson, Inc. New York, N.Y.) Rest

509 84A/1137

- ι» 5 -

Beispiel 25

Die entzündungshemmende Wirkung der unter die vorliegende Erfindung fallenden folgenden Verbindungen wurde mit der Wirkung von Phenylbutazon auf Grund des nachstehend beschriebenen Entzündungstestes in bezug auf durch Karrageen verursachte Rattenpfoten verglichen.

Test bezüglich der entzündungshemmenden Wirkung unter Verwendung von durch Karrageen erzeugten Entzündungen bei Rattenpfoten

Materialien und Methoden: Es werden weibliche Ratten mit einem Gewicht von 80 bis 90 g getestet. Die Testmaterxalien werden bei einer mit Null bezeichneten Zeit oral durch Schlundsonde in 1 ml wässrigem Träger verabreicht. Nach 1 Stunde wird 0,05 ml einer 1 #-igen Karrageenlösung in 0,9 #-igem Kochsalz in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursacht eine Entzündung der Pfote. Die Ratten werden nach 4 Stunden getötet, worauf man die beiden Hinterpfoten amputiert und getrennt wiegt. Schlussfolgerung: % Zunahme der Pfotengrösse, berechnet in folgender Weise:

Gew. der rechten Pfote - Gew. der linken Pfote ^. Gew. der linken Pfote

509844/1 137

Die Resultate dieser Teste werden in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindung

2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-2-yl)-propionsäure

d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-2-yl)-propionsäure

Natrium-2-(5--oxo-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-2-yl)~propionat

Isopropylammonium-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-y1)-propionat

2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-2-yl)-propionsäuremethylester

2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a_>d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-N,N-diäthylaminoäthylester

2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-(morpholino)-äthylester

2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-buttersäure Bei oraler Verabreichung entzündungshemmende Wirkung (Phenylbutazon = 1)

5 0 9 8 4 4/1137

Gewisse der obigen Verbindungen wurden auch in bezug auf die anaigetische Wirkung bei Mäusen getestet, wobei man feststellen konnte, dass sie, bezogen auf Aspirin, eine wesentliche analgetische Wirkung ausübten.

Beispiel 26

In ähnlicher Weise wie beim Beispiel ^lj erhält man bei Verwendung von Tridecanol, Hexadecanol und Eicosanol anstelle von Isopentylalkohol die folgenden Verbindungen :

2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten~2-yl)~propionsäuretridecylester,

2-(5-Oxo-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten~2-yl)--propionsäurehexadecylester und

2~(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäureeicosylester (Schmelzpunkt 63 bis 6*1 ⁰C).

Wenngleich die vorliegende Erfindung auf Grund der obigen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ist es selbstverständlich, dass es für den Fachmann klar ist, dass verschiedene Aenderungen möglich sind, Auch kann man immer im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch äquivalente Mittel und Verbindungen anwenden.

509844/1 137

Claims

Ansprüche

1) Verbindungen "der folgenden allgemeinen For

.IT

"COOR¹

(D

worin R' das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder den Rest:

¹R

bedeutet, worin η die Zahlen 2, J> oder 4 und die Symbole R und R , welche gleich oder verschieden sein können', niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten

ii c;

oder aber die Symbole R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden, und worin eine der Symbole R und R"^ das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasserstoffatom, den Methylrest oder den Aethyl-

5098 A4/1137

rest bedeuten oder aber die Symbole R und R Methylen bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon,

2) Verbindungen 'der Formel I, worin R¹ das Wasserstoffatom darstellt.

3) Verbindungen nach Anspruch 1, worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

¹I) Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ den Rest:

darstellt, worin die Symbole R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchen sie verbunden sind, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden.

5) Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ den Rest:

und die Symbole R und R , welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste sind.

6) Verbindungen nach Anspruch 1, worin beide

2 3

Symbole R und R V/asserstoffatome sind.

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7) (5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)~essigsäure.

8) 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-buttersäure.

9) 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylsäure.

10) Verbindungen der folgenden allgemeinen For mel:

(D

worin R' das Wasserstoffatom, einen Alkylrest rait I bis 12 Kohlenstoffatomen oder den Rest:

bedeutet, worin η die ,Zahlen 2, 3 oder 4 und die Symbole R und R , welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber die Symbole R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden, und worin eine:

2 3

der Symbole R" und R das Wasserstoffatom und das andere

509844/1 1 37

Symbol den Methylrest bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.

11) 2-(5-Oxo-5H-'dibenzo [a,d] cyclohepten-2-yl)-propionsäure.

12) Das Natrium-, Kalium- oder' Calciumsalz der 2-(5-Oxo-5H-dibenzo [a,d] cycl.ohepten-2-yl)-propionsäure.

13) Das Natriumsalz der 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-2-yl)-propionsäure.

I¹O Der 2-(5-Oxo~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäureisopentylester.

15) Der 2-(5-Oxo-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäuredodecylester.

16) Der 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-N,N-dimethylaininoäthylester.

17) Der 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)--propionsäure-ß-N,N-diäthylaminoäthylester.

18) Der 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yD-propionsäure-ß-NjN-methyläthylaminoäthylester.

19) Der .2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-(pyrrolidin-l-yl)-äthylester.

20) Die d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure. - .

21) Das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz der d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]eyelohepten-2-yl)-propionsäure.

22) Das Natriumsalz der d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo-

5098AA/ 1137

[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure.

23) Die Z-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure. ^N

24) Das Natriumsalz der /-^-CS-Ox.o-^H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure.

25) Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R' einen Alkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

26) Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R¹ den Rest:

. -CCH₂)_n-N_x

\Y

H 5
bedeutet, worin die Symbole R und R , welche gleich oder verschieden sind, niedere Alkylreste bedeuten.

27) Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R¹ den Rest:

2'n

bedeutet, worin die Symbole R und R zusammen mit dem
Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocycli schen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden.

28) 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure.

509844/113

29) d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2~yl)-propionsäure.

30) 5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-carbonsäure.

31) 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-2'-carboxyphenylester, 2-(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-2'-carbomethcxyphenylester oder 2-(5-Oxo-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-2-yl)-ⁱ-propionsäurephenylester.

32) Präparate zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie bei Mensch und Tier, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pharmazeutisch zulässigen, nichttoxischen Arzneimittelträger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel enthalten:

COOR¹

(D

worin R' das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder denkest:

-(CH₂)_n-N

R-

509844/1 137

bedeutet, worin η die Zahl 2, 3 oder 4 und die Symbole R und R , welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber die Symbole R und R zusammen mit dem 'Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden, und worin eines der Symbol

2 ~h

R und R das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasserstoffatom, den Methylrest oder den Aethylrest bedeu-

2 3 ten oder aber die Symbole R und R zusammen den Methylenrest bilden, oder pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen.

33) Präparate nach Anspruch 32, worin R¹ das Wasserstoffatom darstellt.

3*0 Präparate nach Anspruch 32, worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

35) Präparate nach Anspruch 32, worin R' den Rest:

J_n-N

^R⁵

h c darstellt, worin die Symbole R und R zusammen mit dem

Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocycli schen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bedeuten. 36) Präparat nach Anspruch 32, worin R' den Rest:

5098 A4/1137

h 5
worin jedes der Symbole R und R , welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste sind.

37) Präparat nach Anspruch 32, worin beide Sym-

2 ^5
bole R und R V/asser stoff atome bedeuten.

38) Präparat nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass es (5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäure enthält.

39) Präparat nach Anspruch 32, dadurch gekenn-

2 3 zeichnet, dass eines der Symbole R und R das Wasserstoffatom und das andere Symbol den Aethylrest bedeuten.

JJO) Präparat nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-(5-Oxo~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten~2-yl) buttersäure enthält.

^1) Präparat nach Anspruch 32, dadurch gekenn-

2 3

zeichnet, dass die Symbole R und R zusammen den Methylenrest bedeuten.

42) Präparat nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylsäure enthält.

^3) Präparat für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie bei Tier und Mensch, dadurch gekenn-

5098A4/1137

zeichnet, dass es ein pharmazeutisch zulässiges, nichttoxisches Arzneiträgermittel und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der folgenden Formel enthält:

(D COOR¹

worin R' das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder den Rest:

bedeutet, worin η die Zahl 2, 3 oder k und die Symbole R und R , welche gleich oder verschieden sein können, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffat.omen bedeuten oder aber die Symbole R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Ring

mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bedeuten, und worin eines de

2 3

Symbole R und R das Wasserstoffatom und das andere Symbol den Methylrest bedeuten, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon.

kk) Präparate nach Anspruch ^3, dadurch gekennzeichnet, dass R' einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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Präparate nach Anspruch 43, dadurch gekenn-zeichnet, dass R¹ den Rest:

^v _Ri

^e I₁ 5 bedeutet, worin jedes der Symbole R und R > welches gleich oder verschieden sein kann, einen niederen Alkylrest bedeuten.

46) Präparate nach Anspruch 43, worin R¹ den Rest der Formel:

l\ is

bedeutet, v/orin jedes der Symbole R und R'. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden.

^7) Präparat nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es die 2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure enthält.

48) Präparat nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es das Natrium-, Kalium- oder Calciumsals der 2~(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure enthält.

49) Präparat nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es das Natriumsalz der 2-(5-Oxo-5H-dibenzo-

509844/1 137

[a_>d]cyclohepten-2-yl)-propionsäui'e enthält.

50) Präparat nach Anspruch 43. dadurch gekennzeichnet, dass es das Isopropylairimonium-2-(5-oxo-5H-dibsnzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionat enthält.

51) Präparat nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es den 2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-N,N-methyläthylaminoäthylester enthält .

52) Präparat nach Anspruch 43 _} dadurch gekennzeichnet, dass es den 2-(5-Oxo~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure-ß-(pyrrolidin-l-yl)-äthylester enthält.

53) Präparat nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es die d-2-(5-Oxo-5K-ö.ibenzo [a,d] cyclohepten-2-yl)-propionsäure enthält.

54) Präparat nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es das Natrium-, Kalium- oder Galciumsals' der d-2-(5-Oxo-5H~dibenzo [a,d] cyclohepten-2-yl)-propiorisäure enthält.

55) Präparat nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es das Natriumsalz der d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure enthält.

- 59 -

5098A4/1 137

56) Präparat nach Anspruch kji, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ das Wasserstoffatom bedeutet.

31) Verbindungen nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, dass diese Verbindungen da*s Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz der 2-(5-Oxo-5H-diben2;o [a,d] cyclohepten-2-yl)-essigsäure sind.

'58) Präparat nach-Anspruch 3?j dadurch gekennzeichnet, dass es das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz der 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-essigsäure enthält.

59) Verbindungen der folgenden Formel:

•COOR"

(I)

worin das Symbol R' einen Alkylrest mit I3 bis 20 Koh-

2 3

lenstoffatonien bedeutet und eines der Syinuüle R und R das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasser-

509844/1137

- 60 stoffatom, den Methylrest oder den Aethylrest bedeuten

2 3

oder aber die Symbole R und R zusammen den Methylenrest darstellen.

60) Verbindungen der Formel:

(D

COOR'

worin das Symbol R^! das Wasserstoffatom, einen Alkyl rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder den Rest

-(cH₂)_n-N;

bedeutet, worin η die Zahlen 2, 3 oder k und die Symbole R und R , welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber die Symbole R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen

2 3

bilden, und worin eines der Symbole R und R das Wasserstoff atom und das andere Symbol das Wasserstoffatom, den Methylrest oder den Aethylrest bedeuten oder aber

und R zusammer
50 98 44/113-7

? 3

die Symbole R" und R zusammen den Methylenrest bilden,

sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.

61.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

>3

COOR«

CD

worin R' das Wasserstoffatom,. einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder den Rest

R* /

-<^CH2>n-^!V 5

bedeutet, worin η die Zahlen 1, 2 oder 3 und jedes der Symbole R₁. und R._, welche gleich oder verschieden sind, niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden, und worin eines der Symbole R und R"⁵ das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasserstoffatom, den Methylrest

2. oder den Aethylrest bedeuten oder aber dxe Symbole R

und R zusammen den Methylenrest /bilden, dadurch ge-509844/1137

.- 62 -

kennzeichnet, dass

(1) eine Arndt-Eistert-Reaktion mit Diazomethan oder Diazoäthan und 2-Chlorformyl~5-oxo-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten durchgeführt wird, worauf mit einem Alkanol oder Aralkanol behandelt wird, um den entsprechenden Ester der 5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-^-essigsäure der Formel II oder den entsprechenden Ester der 2-(5~Oxo-5H-dibenzo[ä,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure der Formel III zu erhalten, oder aber

(2) eine Verbindung der Formel Il oder eine Verbindung der Formel III hydrolysiert wird, um die 5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2~essigsäure der Formel IV bzw. die 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure der Formel V zu erhalten, oder aber

(3) eine α-Methyl-, a-Aethyl- oder a,a-Methylengruppe in einen Alkylester einer Verbindung der Formel II eingeführt wird, um zu einem entsprechenden Alkylester der 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure der Formel III, 2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2~yl)-buttersäure der Formel VI bzw. 2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylsäure der Formel VII zu gelangen, oder aber

(*0 eine beliebige der Verbindungen der Formel III, VI oder VII hydrolysiert wird, um die 2-(5~Oxo-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure der Formel V, 2-(5"Oxo-

509844/1137

5H-dibenzo[a_Jd]cyclohepten-2-yl)-buttersäure der Formel VIII bzv/. 2-(5~Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-acrylsäure der Formel IX zu erhalten, oder aber (5) eine beliebige der Verbindungen der "Formel IV, V, VIII oder IX verestert wird, um zu entsprechenden Alkylestern der Formel X, Dialkylaminoalkylestern der Formel XI, Estern eines Alkohols der Formel:

HO-(CH₉) -

worin R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden (Formel XII), 2-Carboxyphenylestern der Formel XIII oder 2'-Carboxymethoxyphenylestern der Formel XIV zu erhalten, worauf man gegebenenfalls

(a) eine Verbindung der Formel V oder der Formel VIII oder eine ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltende Verbindung der Formel XII aufspaltet, um ein optisches Isomer davon zu erhalten; oder aber

(b) eine der Verbindungen der Formeln IV, V, VIII, IX, Xl oder XII oder ein optisches Isomer davon mit einem nicht toxischen Material behandelt, um ein pharmazeutisch zulässi£P3 Salz davon zu erhalten.

62) Verfahren nach Anspruch 91, dadurch gekennzeichnet, dass die 2- (5-Oxo-SH-dibenzo [a,d] cyclohepten-2-yl)-propionsäure₃ das Natriumsalz der 2-(5-

5098U/113?

Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-propionsäure, die d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2~yl)-propion säure, das Natriumsalz der d-2-(5-Oxo-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-2-yl)-propionsäure, die Dodecyl-2-(5-oxo-5H-"diben^o Ea^] cycloheptcn-2-yl)-propionsäure oder die ß~(}'yrrolidin-l-yl)-äthyl~2-(5-oxo-5H-dibenzo[8₃d]- -cyclohepten-2-yl)-propionsäure hergestellt wird.

509844/1137