NO751401L - - Google Patents

Info

Publication number
NO751401L
NO751401L NO751401A NO751401A NO751401L NO 751401 L NO751401 L NO 751401L NO 751401 A NO751401 A NO 751401A NO 751401 A NO751401 A NO 751401A NO 751401 L NO751401 L NO 751401L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
dibenzo
stated
denotes
compound
Prior art date
Application number
NO751401A
Other languages
English (en)
Inventor
P H Nelson
K G Untch
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO751401L publication Critical patent/NO751401L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/38—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/331—Polycyclic acids with all carboxyl groups bound to non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Farmakologisk aktive 2-substituerte 5-oxo-5H-dibenzo/a, åj-sykloheptener, deres salter og estere, samt fremgangsmåter og sammensetninger for deres anvendelse.

Description

foreliggende oppfinnelse angår farmakologisk aktive 5-°xo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-derivater substituert i 2-stilling med en eddiksyrerest eller en a-substituert eddiksyrerest, samt deres farmasøytisk anvendelige estere og salter.
5-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-3-eddiksyre, deres 3-tt-eddiksyresubstituerte forbindelser og estere og salter av disse med anti-inflammatorisk virkning beskrives i US-patent 3 780 06l. 5-oxo~10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/-syklohepten-2-eddiksyre, deres 2-a-eddiksyre-substituenter og estere og salter av disse med anti-inflammatorisk virkning beskrives i vest-tysk OLS 2 409 919.
Foreliggende nye 5-oxo-5H-dibenzo/å,d7syklohepten-2-substituerte derivater kan gjengis ved følgende formel:
hvor R<*>betegner hydrogen, alkvl med 1 til 12 c-atomer eller .
hvor n betegner et
- I, r<r>
tall fra 2 til 4 inklusive og R og R uavhengig av hverandre.betegner lavere alkyl med 1 til 6 c-atomer 4 5 eller R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 totale ringatomer, en av gruppene R 2 og R 3 betegner hydrogen og den andre betegner hydrogen,metyl \ 2 3
eller etyl eller R og R tilsammen danner metylen,
samt deres farmasøytisk anvendelige salter.
I foreliggende sammenheng betegner uttrykket "alkyl" både rettkjedet og forgrenet alkyl med fra 1 til 6 c-atomer (med hensyn til R og R ) eller 1 til 12 c-atomer (med hensyn til R1)» °S omfatter således primære, sekundære og tertiære alkylgrupper. Typiske alkylgrupper er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-amyl, n-heksyl, oktyl, decyl, lauryl, og liknende.
Betegnelsen "farmasøytisk anvendelige salter" refe-rerer seg til salter fremstilt fra farmasøytisk vanlige, ugiftige baser som omfatter uorganiske baser og organiske baser. Salter avledet av uorganiske baser omfatter således salter av natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern(ll), sink, mangan(ll), aluminium, jern(III), mangan(III) og liknende. Koppersalter kan også være aktuelt. Salter avledet av farma-søytisk anvendelige, organiske og ugiftige baser kan være salter av primære, sekundære, tertiære og kvaternære aminer, substituerte aminer inklusive naturlige, substituerte aminer, sykliske aminer og basiske jonevekslerharpikser som trietylamin, tri-propylamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, etanolamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, N-etylpiperidin, hydrabamin, kolin , betain, etylendiamin, glucosamin, metyl-glucamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, polyamin-harpikser og liknende. Isopropylaminsalter kan også være aktuelt.
Når en av gruppene R 2 og R 3betegner hydrogen og den andre betegner metyl eller etyl eksisterer forbindelsene med formel I som enantiomorfe par. Hver enantiomorf eller optisk isomer og deres blandinger omfattes av foreliggende oppfinnelse. Forbindelser med formel I som eksisterer som enantiomorfe par kan gis som racemiske blandinger eller de kan gis som adskilte enantiomorfe. I enkelte tilfelle vil den ene enantiomorf vise større anti-inflammatorisk, analgetisk og/eller anti-pyretisk virkning enn den andre tilsvarende enantiomorf.
De optiske isomererkan adskilles på vanlige måter, f.eks. ved selektiv biologisk nedbrytning eller ved fremstilling av diastereo-isomere salter eller estere av karboksyl- syrer med optisk aktive amin/baser som (j^) -amfetamin eller en optisk aktiv alkohol som (d)-a-fenyletanol, og separasjon av diastereo-isomere ved fraksjonert krystalldisasjon. De sepa-rerte diastereo-isomere salter eller deres estere blir derpå spaltet til de respektive optiske isomere.
Forbindelser med'formel I har anti-inflammatorisk, analgetisk og anti-pyretisk virkning. (Betennelseshindrende, smertestillende og temperatursenkende virkning). Følgelig er sammensetninger i henhold til oppfinnelsen egnet for behandling og fjernelse av betennelser som<i>:betennelsestilstander i skje-lettmuskelsystemet, leddene og knnet vev, f.eks. ved behandling av betennelsestilstander som revmatisme, sjokk, lezoner, artxitis, brudd, post-traumatiske tilstander og gikt. IB de tilfelle hvor ovenstående tilstander også omfatter smerte og feber er de aktuelle forbindelser nyttige for opphevelse av disse tilstander og av betennelsen selv.
Administrasjonen av de aktive forbindelser med formel I i en egnet farmasøytisk- blanding kan foregå på en hver brukbar måte for behandling av betennelser, smerte eller feber; Således kan forbindelsen gis eksempelvis oralt, parenteralt
eller lokalt i form av faste, halvfaste eller flytende doserings-former som f.eks. tabletter, suppositorer, piller, kapsler, pulvere, flytende oppløsninger, suspensjoner, kremer, lotions, salver og liknende, fortrinnsvis i doseringsenheter for å oppnå enkel administrasjon av nøyaktige doser. Sammensetningene i henhold til oppfinnelsen vil omfatte et farmasøytisk bærestoff eller drøyningsmiddel, eksipiens, og en aktiv forbindelse med"formel I og kan i tillegg inneholde andre medisinske reagenser, farmasøytika, bærestoffer, fortynningsmidler etc.
Den foretrukne administrasjonsvei er oralt med en
.egnet daglig dose som kan justeres avhengig av tilfellet. Gene-relt benyttes en daglig dose fra 0?05 til 10 mg aktivt stoff
med formel I pr. kg kroppsvekt. De fleste tilstander indikerer behandling med en dose i området 0,5 til 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For slik oral administrasjon fremstilles en farmasøytisk anvendelig,, ugiftig sammensetning ved å innblande vanlig eksi-pienser som f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, lak-tose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellu-lose, glukose, sukrése, magnesiumkarbonat og liknende. Slike
. i-
sammensetninger har form av oppløsninger, suspensjoner, tab-
■'}■
letter, piller, kapsler, pulvere, preparater med forlenget virkning (sustained release) og liknende.
De aktive forbindelser med formel I kan innarbeides i en suppositorie-masse med f.eks. polyalkylenglykol, som polypropylenglykol som bærestoff. Flytende farmasøytiske sammensetninger kan f.eks. fremstilles ved å oppløse, disper-gere etc. en aktiv forbindelse med formel I og eventuelle far-masøytiske tilsetninger i et bæremedium som f.eks. vann, salt-vann, vandig dekstrose, glycerol, etanol og liknende. Om ønsket kan den farmasøytiske sammensetning inneholde mindre mengder ugiftige hjelpestoffer som fuktemidler eller emulgatorer,. pH-puffere og liknende, eksempelvis natriumacetat, sorbitanmono-laurat, trietanolaminoleat etc.
Metoder for fremstilling av slike doseringsenhets-f ormer, er kjent eller vil være åpenbare for fagfolk, se f. eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. utgave 1970. Sammensetningen som skal gis vil i alle tilfelle inneholde en mengde aktivt stoff (stoffer) i tilstrekkeliJg mengde for å være aktive med hensyn på en opphevelse eller motarbeidelse av den tilstand som behandles.
Forbindelser med formel I virker også som muskelav-slappende midler for uterint glatt muskelvev og er derfor nyttige midler.for å "holde på fosteret" av hensyn til moren og/eller fosteret inntil bæretiden anses avsluttet. Det skal imidlertid forstås at i visse tilfelle, f,eks. når utstøtingen allerede har begynt (d.v.s. moren er underlagt livmor-sammen-trekninger, særlig i nærheten av full bæretid), at administrasjon av de aktuelle forbindelser eventuelt ikke opprettholder svangerskapet over et ubestemt tidsrom'. Mest sannsynlig vil i slike tilfelle svangerskapet bli noe forlenget, en faktor som kan være en fordel for enten moren og/eller fosteret.
Forbindelser med formel I benyttes også som midler for å forsinke eller utsette fødselen. I foreliggende sammenfheng mener man med betegnelsen !'å forsinke fødselens begynnel-se" den fødselforsinkelse som forårsakes av forbindelser med formel I på et hvert tidspunkt før livmor-muskelkontraksjonene har begynt. Man vil således med nevnte betegnelse dekke abort- hindring tidlig under svangerskapet (d.v.s. før fosteret er "levedyktig") samt utsettelse eller forsinkelse av for-tidlig-fødsel, et uttrykk som noen ganger benyttes ved fødsler senere i svangerskapet når fosteret anses å være levedyktig. I alle tilfelle gis de aktuelle forbindelser som forebyggende midler idet slik administrasjon vil ha tendens til å hindre at fød-selen begynner. Slik administrasjon er særlig nyttig ved behandling av kvinner som tidligere har hatt spontan abort,
for tidlig eller vanskelig fødsel etc. Slik administrasjon er. også egnet når det er kliniske indikasjoner på at svangerskapet vil slutte før det tidspunkt som anses 7gtanstig for moren og/eller fosteret.
I foreliggende sammenheng mener man med betegnelsen "utsette fødselen" den forsinkelsen i fødselen som frembringes ved administrasjon av en forbindelse med formel I etter at muskelsammentrekningene i livmoren har begynt. Pasientens tilstand, inklusive idet tidsrom av fødselsperioden hvor kontrak-sjonene har begynt, sammentrekningenes styrke og varighet vil innvirke på de resultater som oppnås ved å gi en forbindelse med formel I. For eksempel kan virkningen være å redusere styrken og/e3tler varigheten av sammentrekningene (den egent-lige fødsel "forlenges"), eller å stoppe sammentrekningene helt. I alle tilfeller vil virkningen være å forlenge fødselsperioden selv om virkningen, avhengig av pasientens tilstand som nevnt, enten kan være liten eller under bestemte forhold større. Ad-minstrasjon av de aktuelle forbindelser kan således medvirke til å hindre spontan abort, å gjøre at fødselen går lettere og/ eller mindre smerte-fullt for moren eller finner sted på et mer egnet tidspunkt og/eller sted.
Overfor dyr kan behandlingen også brukes for å syn-kronisere fødselen fra en gruppe svangre dyr slik at fødslene skjer omkring samtidig eller foregår omkring et ønsket tidspunkt og/eller sted når fødslene kan behandles på letter måte.
I alle tilfelle bør administrasjonen av en forbindelse med formel I for disse formål stemme overens med beste og/eller godtatte medisinske (veterinære) praksis slik at man oppnår dé beste virkninger for moren og fosteret. For eksempel skal administrasjonen ikke fortsettes så lenge forbi full tid at. fosteret dør i livmoren.
Ved utførelse av denne siden av foreliggende oppfinnelse gis en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse
(
med formel I eller et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse med formel I til det svangre dyr eller menneske på
en av de vanlige og brukbare metoder på området. Forbindelsen kan gis enten som sådan eller kombinert med andre stoffer som tidligere nevnt, eller farmasøytiske bærestoffer, for-.tynningsmidler etc. Slike forbindelser eller sammensetninger kan gis oralt eller parenteralt i doser og i de former som tidligere er nevnt med hensyn på anti-inflammatorisk og andre virkninger. (inklusive orale, vaginale eller uterine tabletter eller suppositorer etc). Administrasjonen kan være en enkelt dagsdose eller opptil 3 eller h mindre doser som gis med jevne mellomrom i løpet av dagen. Den valgte mengde aktiv forbindelse vil naturligvis avhenge av dens relative virkning for dette spesielle formål.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved en Arndt-Eistert-reaksjon ut fra 5-oxo-5H-dibenzo^a,d7-syklo-hepten-2-karboksylsyreihvorved man i forskjellige trinn får 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-eddiksyre-etylester og 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-eddiksyre. 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre og de tilsvarende estere av nevnte syrer kan fremstilles via alkylering og/eller forestring.
Til forlengelse av karboksylsyrekjeden i 2-karbok-sylsyre-utgangsforbindelsen behandles syrejjjnmed tionylklorid for fremstilling av syrekloridet. • Dette syrekloridet omsettes diazometan til et diazoketon som omleires ved innvirkning av et sølvsalt i nærvær av en alkohol som metanol eller etanol. Den dannede alkylester av 2-eddiksyreforbindelsen kan hydro-.lyseres til den frie 2-eddiksyre. Eller forbindelsen kan behandles med et alkalimetallhydrid, -amid eller -dialkylamid som netriumhydrid, . litiumdiisopropylamid eller natriumdimetyl-amid fulgt av behandling med et alkylhalogenid som metyljodid eller etyljodid, for a-alkylering av 2-eddiksyreesterforbindel-sen under dannelse av den tilsvarende 2-propionsyreester eller 2-smørsyreester som også kan hydrolyseres til den tilsvarende 2-propionsyre eller 2-."smørsyre-forbindelse, respektivt. Arndt-Eistert-reaks jonen er en velkjent rekke trinn, hvorav de sær-lige trekk kan finnes i eksemplene som følger eller i artikler i publisert litteratur. De frie syrer kan forestres på kjente måter, f.eks. ved behandling av den frie syre eller dens funk-sjonelle derivat som f.eks. syreklorid eller syreanhydrid med en egnet alkohol i nærvær av en syre-, dehydrerings- eller basisk katalysator. Andre metoder til forestring eller om-estring kjent for fagfolk på områder kan også brukes. Alkyl-estere hvor alkylester-resten har 13 til 20 c-atomer, som f.eks. fremstilt med tridecanol, 7-tridecanol, tetradecanol, pentadecanol, 2-pentadecanol, heksadecanol, heptadecanol, 2-heptadecanol, oktadecanol, nonadecanol, 2-nonadecanol og eicosanol vil også ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Tilsvarende dialkylaminoalkyl-estere som kan fremstilles ved å omdanne den frie syre til det tilsvarende syre-halogenid omfattes også av formel I, og fremstilles f.eks. ved behandling med tionylklorid og omsetning av det fremstilte syre-halogenid med et hydroksylalkylamin som 2-dimetylaminoetanol
eller 2-dietylaminoetanol, for fremstilling av forbindelser med
formel I hvor R<1>er lik
hvor R og R uav-4 5
hengig av hverandre betegner lavalkyl. Eller syrehalogenid-derivatet kan omsettes med N- (U-* -hydroksyalkyl)-heterosykliske 4 aminer under dannelse av forbindelser med formel I hvor R og R samt nitrogenatomet de er bundet til danner en hetero.syklisk ring. I foreliggende betydning betegnerjuttrykket "heterosyklisk ring" både usubstituerte og substituerte heterosykliske ringer som inneholder minst ett nitrogen-ringatom og omfatter både mettede og umettede heterosykliske ringer med 5 eller 6 ringatomer. Mer spesielt har aktuelle heterosykliske ringer et nitrogenatom og 4 eller 5 c-atomer, 2 nitrogenatomer og 3 eller 4 c-atomer, 1 nitrogenatom, 1 oksygenatom og 4 c-atomer. Typiske heterosykliske ringer omfatter således f.eks. 2-imida-zolin-l-yl, 3-N-metyl-2-imidazolin-l-yl, pyrrolidinyl, 2-metyl-pyrrolidin-l-yl, morfolino, 3-metyl-morfolino, 4-N-metyl-piperazin-l-yl, 4-N-(3-hydroksyetyl-piperazin-l-yl, piperidinyl og liknende.
Farmasøytisk anvendelige salter fremstilles på kjente måter ut fra farmasøytiske ugiftige baser, blant andre metallsalter som natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium- og andre salter og fra organiske aminsalter som trietylamin, 2- dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, N-etylpiperidin, hydrabamin og liknende.
a,a-mety1engruppen innføres ved å behandle 2-eddik-syreesteren med et alkalimetall-dialkylamid som litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran, heksametyl^osforamid eller formaldehyd for fremstilling av den tilsvarende a,a-metylen-eddiksyreester som også kan hydrolyseres til den tilsvarende a,a-metyleneddiksyre.
Utgangsstoffet (d.v.s. 5-oxo-5H-dibenzo/å,d7syklohep.ten-2-karboksylsyre) fremstilles ved å forestre 2-metyl-teraftalsyre med metanol i nærvær av en syrekatalysator, under dannelse av den tilsvarende dimetylester som på sin side omsettes med N-bromsuc.cinimid til 2-brommetylteraftalsyre-dimetylester. Denne diester omsettes med trifenylfosfin til 2,5-bis(karbometoksy)-benzyltrifenylfosfoniumbromid som omsettes
benzaldehyd og diazabisyklonen til, etter alkalisk hydrolyse, cis- og trans-stilben 2,5-dikarboksylsyre. Hydrogenering av denne sistnevnte med hydrogen på 5$ palladium/karbon gir 2-(2-fenetyl)tereftalsyre. Behandling med polyfosforsyre gir 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7sykloheptan-2-karboksylsyre som kan re-krystalliseres fra vandig dimetylformamid.
5-oxo-5H-dib enz o/a,d7 syklohep t en-2-karb ok sy1syr e fremstilles ved å behandle 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7^ykloheptan-2-karboksylsyre med diazometan, deretter N-bromsuccinimid og dimetylformamid/diazabisyklononen fulgt av basisk hydrolyse og surgjøring til 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-karboksylsyre.
I hvert av disse trinn beskrevet tidligere og i det følgende blir de respektive mellomprodukter fortrinnsvis ut-skilt fra reaksjonsblandingen, hvor intet annet er angitt, og renset før de skal brukes som utgangsstoffer for neste trinn. Slik separasjon og rensing kan skje på flere måter. For eksempel omfatter en typisk separasjon filtrering, ekstraksjon eller inndamping og en typisk renseprosess omfatter krystallisasjon eller tynnsjikts- og kolonnekromatografi. De beste separa-sjons- og isolasjons-metoder kan man komme frem til for hvert trinn ved rutineeksperimentering hvilket vil være klart for fagfolk.
Spesielle forbindelser som faller innenfor oppfinnelsens ramme kan fremstilles ved å velge spesielle utgangsstoffer som f.eks. de tidligere nevnte og deretter velge spesielle reaksjonstrinn som f.eks. ovenfor beskrevet for fremstilling av den ønskede forbindelse. Fremstilling av slike spesielle forbindelser inklusive stoffer som faller innenfor foreliggende oppfinnelse men som ikke er spesielt beskrevet i denne beskrivelsen vil kunne settes opp av fagfolk i lys av foreliggende beskrivelse.
Eksempler på forbindelser i henhold til foréliggende oppfinnelse og som har ovennevnte strukturformel er de føl-gende, på illustrerende basis: (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyre* 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre,
2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)smør-syre,
2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acryl-syre,
metyl(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)ace-tat,
etyl(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)ace-tat,
propyl(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-acetat,
butyl(5- oxo-5H-dib enz o/a,d/syklohepten-2-yl)-acetat,
isopentyl(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-- acetat,
metyl2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat,
etyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat,
propyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat,
butyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat,
isopentyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat,
metyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-butyrat,
etyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-butyrat,
propyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepteri-2-yl)-butyrat,
butyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-butyrat,
isopentyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-butyrat,
metyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo^a,d/syklohepten-2-yl)-acr^rlat,
etyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2yl)-acrylat,
propyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-acrylat,
butyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2yl)-acrylat,
isopentyl 2- (5-oxo-5H-dibenzo/a, d7syklohepten-2-yl) - acrylat,
P-N,N-dimetylaminoetyl(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-2-yl)acetat,
P-N,N-dietylaminoetyl(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-sykloh.epten-2-yl) acetat,
P-N,N-dimetylaminoetyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-2-yl)propionat,
p-N,N-dietylaminoetyl 2-(5-oxo5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-2-yl)propionat,
P-N,N-dimetylaminoetyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-2-yl)butyrat,
P-N,N-dietylaminoetyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d/- syklohepten-2-yl)butyrat,
P-N,N-dimetylaminoetyl 2-(5~oxo-5H-dibenzo/a,d/- syklohepten-2-yl)acrylat,
P-N,N-dietylaminoetyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,dZ-syklohept en-2- ti ) acrylat ,
natrium(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-acetat,
kalium ( 5-oxo-5H-dibenz o/a., d/sykl ohep ten-2-yl) - acetat,
kalsium(5-oxo-5H-dibenzo/å,d7syklohepten-2-yl)-acetat,
natrium2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat,
kalium 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat,
kalsium 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d/syklohepten-2-yl)-propionat,
natrium 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl|_ butyrat,
kalium 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-butyrat,
kalsium 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-butyrat,
natrium 2-(5-oxo-5H-dibenzo^a,d/syklohepten-2-yl)-acrylat,
kalium 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,djsyklohepten-2-yl)-acrylat,
kalsium 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-acrylat,
og de tilsvarende d-og 1-isomere av disse stoffer som har et assymetrisk karbonatom.
Blant disse stoffer foretrekkes for tiden 2-(5-oxo-5H-dibenzo^/a, d7syklohepten-2-yl)propionsyre bg den tilsvarende d-isomer på grunn av -den store anti-inflammatoriske virkning.
Den følgende spesielle beskrivelse gis for å gjøre det mulig for fagfolk klarere å forstå den praktiske utførelsen av oppfinnelsen. Denne del av beskrivelsen skal ikke oppfattes begrensende på oppfinnelsens ramme.
Fremstilling 1
148 g 2-metyltereftalsyre kokes under tilbakeløp i 24 timer i 750 ml tørr metanol inneholdende 30 ml svovelsyre. Oppløsningen avkjøles, helles i vann og ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes, tørkes og inndampes til dimetyl-2-metylteref-talåt.
88 g dimetyl-2-metyltereftalat i 1000 ml kairbon-tetraklorid inneholdende 89 g ( 1 ekv.) N-bromsuccinimid kokes ved tilbakeløp i 3 timer med varmelampe. Oppløsningen avkjøles, filtreres og inndampes til tørrhet og gir dimetyl-
2-brommetyltereftalat.
25»7 g dimetyl-2-brometyltereftalat kokes ved til-bakeløp i 25.O ml acetonitril som inneholder 26,2 g ( 1 ekv. ) trifenylfosfin, i 4 timer. Oppløsningen avkjøles og fortynnes med 1250 ml.eter som utfeller 2,5-bis(karbometoksy)-benzyltri-fenylfosfoniumbromid som frafiltreres og tørkes i vakuum.
51,9 g 2,5-bis(karbometoksy)-benzyltrifenyl-fos-foniumbromid og 10,6 g benzaldehyd omrøres i 300 ml acetonitril og 12,4 g diazabisyklononen tilsettes. Blandingen oppvarmes, kort til tilbakeløp, avkjøles og inndampes til en olje. Oljen oppløses i etylacetat og oppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre, tørkes og inndampes. Inndampningsresten kokes ved tilbakeløp i 12 timer, i en oppløsning av 20 g kaliumhydroksyd
i 300 ml vann og 50 ml metanol. Oppløsningen avkjøles og ekstraheres med kloroform, Den vandige oppløsning surgjøres ved fortynnet saltsyre og den utfelte cis- og trans-stilben-2,5-dikarboksylsyre frafiltreres og tørkes.
23»6 g cis- og trans-stilben-2,5-dikarboksylsyre oppløses i 100 ml dimetylformamid som inneholder 500 mg 5$-ig palladium/karbon, og hydrogeneres i 2 timer. Oppløsningen filtreres og inndampes til tørrhet og gir et råprodukt som ved krystallisasjon fra vandig etanbl gir 2-(2-fenetyl)tereftal-syre.
23,8 g 2-(2-fenetyl)tereftalsyre oppløses i 200 ml sulfolan ved 130°C og 150 ml polyfosfonsyre tilsettes under røring. Blandingen røres ved 130°C i 4 timer, og helles ut i 1000 ml vann. Produktet filtrenes fra og omkrystalliseres fra vandig dimetylformamid til 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-karboksylsyre (sm.p. 203-204°C).
Fremstilling 2.
5»0 g 5-oKO-5H-dibenzo/a,d7sykloheptan2-karbok-sylsyre (fremstilt som under fremstilling lovenfor) suspenderes
i 50 ml dioksan, settes til et overskudd av eterisk diazo-
metan og røres til det hele er oppløst. Oppløsningen inndampes til tørrhet og gir 2-karbometoksyd-5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-sykloheptan.
4,68 g 2-karbometoksy-5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-heptan kokes ved tilbakeløp i 100 ml karbonte±raklorid som inneholder 3i56 g' (l ekv.) N-bromsuccinimid under bestråling med en
100 watts lampe. Etter 2 timer avkjøles oppløsningen, filtreres og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten oppløses
i 30 ml dimetylformamid og 2,48 g (l ekv.) diazabisyklononen tilsettes i Blandinge oppvarmes kort til 60°C og vann og etylacetat tilsettes. Det organiske sjiktet vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørkes og inndampes til 2-karbometoksy-5-oxo-5H-dibenzo/a, d.7syklohepten. Hydrolyse i 8:1 vandig metanol, 5$-ig kaliumhydroksyd fulgt av surgjøring med fortynnet saltsyre gLr 5-oxo-5H-dibenzo/a, d7syklohepten-2-karboksylsyre (smp. 2l6-262°C).
Eksempel 1.
22 g 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-karboksyl-syre røres i 200 ml kloroform, 50 ml tionylklorid og 1 ml dimetylformamid i 8 timer. Blandingen inndampes til tørrhet og residuet krystalliseres fra acetonitril til 2-klorformyl-5-oxo-5H-dibenz o/a, d.7 sykl ohep ten. Dette oppløBBS i 200 ml kloroform og settes til et 3-gangers overskudd av eterisk diazometan ved 0 o C. Blandingen settes ved 0 oC i 12 timer og inndampes deretter til tørrhet. Inndampningsresten omkrystalliseres fra acetonitril til 2-diazoacetyl-5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten. Diazoketonet oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 250 ml etanol og en mettet oppløsning i trietylamin av 2 g sølvbenzoat tilsettes langsomt til gassutviklingen stanser. Oppløsningen avkjøles, filtreres og inndampes til etyl (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-acetat. Denne ester kokes ved tilbakeløp i 5$-ig vandig kaliumhydroksyd i 12 timer. Opp-løsningen avkjøles, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tørkes og inndampes til (5-oxo-5H-dibenzo</a, d.7syklohepten-2-yl) eddiksyre som kan omkrystalliseres fra aceton-heksan (smp. 148-149>5°C)•
Eksempel II.
Litiumisopropylsykloheksylamid fremstilles ved å tilsette 10 ml 1,0-molar n-butyllitium til en oppløsning av 1,41 g isopropylsykloheksylamin i 100 ml tørr tetrahydrofuran. Til denne oppløsning avkjølt til -80°C settes en oppløsning,av 2,94 g etyl-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetat (fremstilt som i eksempel i) i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen settes tilside i 5 minutter, tilsettes derpå 1,42 g metyljodid. Man lar reaksjonsblandingen nå romtemperatur, tilsetter vann og eter. Etersjiktet vaskes med fortynnet salt syre og vann, tørkes og inndampes til etyl-2- (5-oxo-5H-diben-zo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat. Etylésteren kokes ved til-bakeløp i 12 timer i 5$-ig vandig kaliumhydroksyd, fulgt av surgjøring med fortynnet saltsyre og eterekstraksjon og gir det dl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre (smp. 138-139°C, 113-H5°C). Denne blandingen av optiske isomere kan foreligge i to krystallinske former. Formen med det høyeste smeltepunktet fås med kloroform/heksan som omkrystalli-seringsmiddel mens formen med det laveste smeltepunkt fås med aceton/heksan som omkrystalliserende oppløsninksmiddel.
Eksempel III.
1,075 ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan tilsettes til en oppløsning av 0,242 ml diisopropylamin i 15 ml tørr tetrahydrofuran. 0,300 ml heksametylfosfortriamid tilsettes og blandingen avkjøles til ca. -60°C. 0,465 g metyl (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetat tilsettes og etter 15 minutter 0,137 ml etyljodid. Blandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur og man tilsetter ytterligere 0,05 ml etyljodid. Etter 30 minutter tilsetter man ytterligere 0,05 ml etyljodid. Etter 30 minutter tilsettes noen få dråper meianol og eter og vann tilsettes. Det organiske sjiktet vaskes med vann, fortynnet saltsyre og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes til et urent produkt som etter kromato-grafering på 40 g silikagel og eluering med heksanteter (5:l) gir metyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d/syklohepten-2-yl)butyrat. 0,326 g metyl-2 j[5-oxo-5H-dibenzo/a, d7syklohepten-2yl)butyrat kokes ved tilbakeløp i 4 timer i 10 ml metanol og 20 ml vann inneholdende 0,5 S natriumhydroksyd. Blandingen avkjøles, vaskes med eter og surgjøres med fortynnet saltsyre. Produktet ekstraheres med eter og ekstraktet vaskes, tørkes og inndampes til 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)smøresyre (smp. 147-148°C).
Eksempel IV. 1,25 ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan settes til en oppløsning av 0,280 ml diisopropylamin i 30 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen avkjøles til -80°C og 0,556 g metyl (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetat tilsettes. Etter 10 minutter tilsettes 0,38 ml heksametylfosforsyretriamid.
Avkjølingsbadet fjernes og formaldehyddamp i nitrogen føres over oppløsningen til den blir fargeløs. Vann og eter til settes og det organiske sjiktet vaskes med fortynnet saltsyre, mettet natriumkloridoppløsning, tørket pånytt og inndampes. Inndampningsresten kromatograferes på 10 g silikagel som elu-eres med heksan:etylacetat (5 sl) for isolering av metyl 2~(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acrylat (smp. 153-156°C). 0,02 g av denne forbindelsen kokes ved tilbakeløp under nitrogen i 5 ml vann, 2 ml etanol og 0,5 ml mettet natriumkarbonat-„ oppløsning i 4 timer. Blandingen avkjøles, vaskes med eter og surgjøres med fortynnet saltsyre, ekstraheres med etylacetat og ekstraktet tørkes og inndampes til 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-acrylsyre (smp. 232-235°C).
Eksempel V.
IjO&(5-oxo-5H-dibenzo/a,d/syklohepten-2-yl)-propionsyre oppløses i 25 ml kloroform og 1 ml tionylklorid og 0,1 ml dimetylformamid tilsettes. Blandingen hensettes i 3 timer og inndampes deretter til tørrhet. Inndampningsresten oppløses i 20 ml benzen og inndampes til tørrhet igjen. 0,5 g av dette residuum oppløses i 5 ml acetonitril som inneholder 1,0 ml isopentylalkohol og 1,0 ml trietylamin.. Blandingen settes ved romtemperatur i 16 timer og helles opp i vann. , Opp-løsningen ekstraheres med eter og ekstraktet vaskes med vann, fortynnet saltsyre, vandig natriumkarbonat, tørkes og inndampes til et råprodukt som oppløses i heksan:eter (l:l), opp-løsningen helles gjennom silikagel og elueringsmidlet avdampes til å gi isopentyl-(5-oxo-5H-dibenzo^a,d7syklohepten-2-yl)-propionat (en olje, n.m.r. spektrum i deuterokloroform i forhold til tetrametylsilan som standard: 0,87 (dublett, CH/CHy^)»157 (dublett, CHCH^) og 7,23 ppm (singlett 10H,UH), masse-spektrogram: 348(M+), 278, 2.33, 205).
På liknende måte får man ved å substituere med metanol 2-propanol, etanol, butanol, 2-butanol, 3-metylbutanol, pentanol, 2-pen.tanol, 3-pentanol, 3-etylpentå-nol, heksanol, 2-heksanol, 3-heksanol, heptanol, 2-heptanol, 3- heptandl, 4-heptanolj oktanol, 2-oktanol, 4-oktanol, nonanol, 4- nonanol, 5-nonanol, decanol, 2-decanol, 3-decanol, 4-decanol, 5- decanol, undecanol, dodecanol, fenol og metylsalicylat, de tilsvarende estere av (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionsyre inklusive mfetyl-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat (smp. 37-39°C<). og dodecyl-2- (5-oxo-5H-dib.enzo- /a, d.7 syk lon ep ten-2-yl )propionat (en olje, n. m. r. spektrum i deuterokloroform med tetrametylsilan som standard: 0,85 (triplett, CH2CH3), 1,18 (singl ett, (CH^),<1>,53 (dublett, CHCH^)-og 7,03 ppm (single t't, 10H,11H), mas se spektrum: 446(M+), 279, 278, 234, 233, 205).
På liknende måte kan man, ved å substituere noen av de syrer som er angitt i foreliggende beskrivelse istedet-for (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre i foreliggende eksempel, fremstille de tilsvarende estere inklusive metyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)ace-tat (smp. 67-69°c).
Eksempel VI.
2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propio-nylklorid oppløses i 25 ml acetonitril under røring og behandles med 1,0 ml dimetyletanolamin og 1,0 ml trietylamin. Etter at oppløsningen er omrøret i 16 timer settes den til en vann/ eter-blanding og den organiske fasen vaskes med vann samt
tørkes og inndampes til et råprodukt som etter kromatografe-ring på 10g silikagel, eluering med kloroform og deretter kloroform:metånol (9 sl) gir P-N,N,-dimetylaminoetyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat som en olje (hydrokloridsalt: smp. 136-137°C, se eksempel XIV).
Ved på liknende måte å benytte dietyletanolamin og N-etyl-N-metyletanolamin istedetfor dimetyletanolamin får man (3-N-N-dietylaminoetyl-2— (5-oxo-5H-dibenzo/a, d7syklohepten-2-yl)propionat som en olje (hydrokloridsalt: smp. 117-123°C,
se eksempel XIV) og (3~N-etyl-N-metylaminoetyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d/syklohepten-2-yl)-propionat (en olje, n.m.r.spektrum i deuterokloroform (tetrametylsilanr)l: 0,94 (triplett, CH2CH3), 1,53 (dublett, CHCH^), 2,08 (singlett, N-CH ), 4,17 (triplett, 0CH2) og 7,03 ppm (singlett, 10H,11H), massespektrum: 363(M+)," 305, 233, 205).
Ved på liknende måte å benytte noen av de andre syrer istedetfor 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionsyre får man de tilsvarende P-N,N-dimetylaminoetyl, P-N,N-dietylaminoetyl og p-N,N-etylmetylaminoetyl-estere.
På liknende måte får man videre ved å benytte 4-N,N-dim]e.t#lamino-butan-l-ol istedetfor N-metyl-N-etyl-etanolamin, 4'-N,N-dimetylaminobut-l «-yl-2- (5-oxo-5H-dibenzo/a, d.7-syklohepten-2-yl)propionat (olje, n.m.r.sppktrum i deuterokloroform i forhold til tetrametylsilan: 1,52 (dublett, CHCH"3), 2,30 (singlett, N/CH^), 7,03 ppm (singlett, 10H, . 11H), massespektrum: 377(M+), 278, 234, 233, 205).
Eksempel VII.
Man gjentar eksempel VI bortsett fra at respektivt l-(3-hydroksyetyl-2-imidazolin, l-(3-hydroksyetyl-3-metyl-2-imidazolin, l-(3-&ydroksetyl-pyrrolidin, l-(3-hydroksyetyl-2-metyl-pyrrolidin, 4-|3-hydroksyetylmorf olin, 4-|3-hydroksy-etyl-3-metylmorfolin, l-(3-hydroksyetyl-4-metyl-piperazin,
og l-(3-hydroksyetyl-piperidin brukes istedetfor dimetyletanolamin i eksempel VI, hvilket gir: 2-(2-imidazolin-l-yl)etyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-2-yl)propionat,
2-(3?metyl-2-imidazolin-l-yl)etyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat,
2-(pyrrolidin-l-yl)etyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d^7-syklohepten-2-yl)propionat (en olje, n.m.r. spektrum i deuterokloroform (tetrametylsilan): 1,55 (dublett, CHCH^), 7,03 ppm (singlett, 10H,11H), massespektrum: 377(M+), 278, 234, 233, 205).
2-(2-metyl-pyrrolidin-l-yl)etyl 2-(5-oxo-5H-diben-zo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat,
2-(morfolino)etyl2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-2-yl)propionat,
2-(3-metyl-morfolino)etyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo-/a,d/syklohepten-2-y1)propionat,
2-(4-metyl-piperazin-l-yl)etyl 2-(5-oxo-5H-diben-zo/a,d/syklohepten-2-yl)propionat, og
2-(piperid-l-yl)etyl 2-(5-bxo-5H-dibenzo/a,d/- syklohepten-2-yl)propionat (olje, n.m.r. spektrum i deuterokloroform.(tetrametylsilan: 1,43, 1,51 (dublett, CHCH^), 2,40, 2,50, 2,62 (triplett, CH2N) , 4,10, 4,20, 4,30 (triplett, CH"20)
og 7,18 ppm (singlett, 10H,11H), massespektrum 389(M+), 305, 233, 205).
Eksempel VIII.
0,278 g 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten2-yl)-propionsyre settes til en oppløsning av 0,084 g natriumbikarbonat i 2 ml vann. Ca. 20 ml benzen tilsettes og blandingen inndampes til tørrhet. Man gjentar dette flere ganger og residuet krystalliseres metanol/eter til natrium-2-(5-oxo-5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-2-yl)propionat (smp. l45-l48°C). Ved å bruke
0,327 g kaliumbikarbonat i stedetfor natriumbikarbonat ovenfor får man kalium-2-(5-«xo-5H-dibenzo/a, d7syklohepten-2-yl)-propionat.
På liknende måte får man ved å benytte andre syrer som er beskrevet istedetfor 2-(5-oxo-5H-dibenzo/å,d/syklohepten-2-yl)propionsyre de tilsvarende natrium- eller kalium-salter.
Eksempel IX.
25,2 g natrium-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat i 300 ml vann settes til en blanding av 5,55 g kalsiumklorid i 300 ml vann og blandingen settes tilside i 12 timer ved romtemperatur. Deretter blir den filtrert og det fil-trBrte saltet vasket med flere ganger med porsjoner av iskaldt vann. Det vaskede saltet tørkes i vakuum til kalsium-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
På liknende måte får man ved å benytte natrium-saltene av de andre beskrevene syrer istedetfor natrium-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionatet ovenfor, de tilsvarende kalsiumsalter.
Eksempel X.
0,45 g 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionsyre ble oppiøst i etylacetat og isopropylamin tilsatt dråpevis til det ikke lenger dannet seg felling. Fellingen ble filtrert fra og omkrystallisert fra aceton til isopropylammo-nium-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat (smp. 176-180°C).
På liknende måte får man ved å benytte 0,24 g lysin, 0,29 g arginin, 0,32 g kaffein, 0,lg etanolamin, 0,16 g 2-(dietylamino)etanol, 0,15 g 2-(dimetylamino)etanol, 0,32 g metyl-glu kamin eller 0,1 g etylendiamin istedetfor ovennevnte isopropylamin, de tilsvarende salter av 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-sykl.ohep tert- 2-yl) propionsyre
På liknende måte får man ved å benytte de andre nevnte syrer istedet-for 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre de tilsvarende salter.
Eksempel XI.
Til en oppløsning av 2 ml trifluoreddiksyreanhydrid i 10 ml benzen settes 1 g 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7propionsyre fulgt av 1 g salicylsyre. Etter 1 time ved romtemperatur vaskes benzenoppløsningen med vann og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra aceton:heksan til 2<1->karboksyfenyl-2-(5-
oxo-5H~dibenzo/a,d/syklohepten-2-ti)propionat.
På liknende måte får man ved å benytte metylsalicylat istedetfor salicylsyre de tilsvarende estere av de beskrev-ne syrer, blant annet 2<1>-karbometoksyfenyi-2-(5-oxo~5H-dibenzo-/a,d7syklohepten~2-yi)propionat.
Eksempel Kil.
2,78 g (0,01 mol) 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-_ hepten-2-yl)propionsyre oppløses i 25 ml isopropanol og 1,35 g (0,01 mol) 1-amfetamin tilsettes. Saltet krystalliseres ut og filtreres fra og omkrystalliseres flere ganger til konstant spesifik dreining. Saltet suspenderes i eter og man tilsetter fortynnet saltsyre. Etter rysting vaskes det organiske sjiktet, tørkes og inndampes til d-2~(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre (smp. 108-110°C, ^a7D+ 48,9° (kloroform)) som kan omkrystalliseres fra aceton-heksan. 1 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre kan fremstilles på liknende måte med d-amfetamin.
Eksempel XIII.
2,78 g 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionsyre røres i en blanding av 20 ml benzen og 5 ml trifluoreddiksyreanhydrid i 15 minutter. Blandingen inndampes til tørrhet og oppløses på nytt i 20 ml tørr benzen. En blanding av 1,0 g pyridin og 2,44 g (2 mol) (+)-a-fenyletanol tilsettes. Blandingen hensettes i 30 minutter og vann og eter tilsettes. Det organiske sjiktet vaskes med fortynnet saltsyre<p>g vann, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på 100 g silikagel, man eluerer med hfexan: eter (4:l) til en l:l-blanding av diastereomere estere. Gjentatt krystallisasjon av denne blanding fra eter-heksan gir den minst oppløselige isomere. Ren-heten av prøvene ved fortløpende omkrys talli ser ingJe.r følges ved gass-væske-kromatografi med en kolonne lmeter x 2mm fylt med "Cromosorb W" (Regis Chemical Co., Chicago, 111.) impregnert med 3 vekt-$ "0V101"-polymer (Applied Sciences Laboratory,Inc., State College, Penn.) som stasjonær fase, og helium som bære-gass ved 220°C. Den minst oppløselige isomer dekomponeres ved omrøring i en blanding av 5 ml benzen og 5 ml trifluoreddik-.syre i 30 minutter. Vann og eter tilsettes og etersjiktet vaskes med vann og derpå med fortynnet vandig natriumkarbonat. Vannsjiktet surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter. Etersjiktet vaskes, tørkes og inndampes til d-4~(5-oxo-
5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre. 1-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsy<r>e (smp. 105-107°C,
/cc7j)-47,4° (kloroform) kan fremstilles på liknende måte med
(-) a-fenyletanol.
Eksempel XIV.
Dette eksempel illustrerer bruk av dåazoetan i Arndt-Eistert-reaksjonen, for fremstilling av 2-(5-oxo-5H-di-benzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre uten behov for a-mety-lering av (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-eddiksyre som i eksempel II tidligere.
2,78 g 2-kloroformyl-5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten oppløses i 50 ml kloroform og tilsettes til et 3-molart overskudd av eterisk diazoetan ved 0°C. Blandingen settes til side i 12 timer og inndampes deretter til tørrhet. Inndampningsresten som består av 2-diazopropionyl-5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten oppløses i 10 ml benzylalkohol og 3 ml N,N-dimetyl-anilin og oppvarmes til 170°C i 5 minutter. Blandingen av-kjøles og inndampes til en olje som kr<p>matograferes på 150 g silikagel, eluerés med benzen og gir 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a, d.7-syklohepten-2-yl)propionsyreTbenzylester. Denne forbindelse kokes ved tilbakeløp i 8 timer i 5^-ig vandig kaliumhydroksyd, kjøles og surgjøres og gir da 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-2-yl)propionsyre.
Eksempel XV.
0,51 g P-N,N-dimetylaminoetyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-2-yljpropionai oppløses i ca. 25 ml dietyl-. eter og saltsyregass føres gjennom blandingen og danner en felling. Eteren dekanteres fra og fellingen vaskes med eter, tørkes i vakuum og omkrystalliseres fra isopropanol/eter til P-N,N-dimetylaminoetyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a, d/syklohepten-2-yl)propionat-hydroklorid (smp. 136-137°C).
På liknende måte får man med de egnede estere de følgende forbindelser: P- (morf olino) etyl2- (5-oxo-5H-dibenzo/a, d.7syklo-hepten-2-yl)propionar-hydroklorid (smp. l46-150°C) og
P-N, N-dietylaminoetyl-2- (5-oxo-5H-dibenzo/a, d.7-syklohepten-2-yl)propionat-hydroklorid (smp. 117-123°C).
Eksempel XVI.
Man gjentar fremgangsmåtene i eksempel VIII og IX og benytter d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionsyre istedetfor 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre, og får: natriumsaltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-2-yl)propionsyre (smp. 220-240°C, /a7D-34° (vann)),
kaliumsaltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/å,d7syklo-hepten-2-yl)propionsyre, og
kalsiumsaltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a, d7sykl'o-hepten-2-y1)propionsyre.
På liknende måte får man ved å bruke 1-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7s<y>kloh.epten-2-yl)propionsyre istedetfor 2-(5-oxo-,5H-dibenzo/a, d7syklohepten-2-yl )propionsyre følgende forbindelser: natriumsaltet av 1-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-2-yl)propionsyre,
kaliumsaltet av 1-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-hept en-2-jzi )propionsyre, og
kalsiumsaltet av 1-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-2-yl)propionsyre.
Eksemplene XVII - XIX.
Man lager en oppløsning av 10 mg natriumsaltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propiohsyre oppløst pr. ml IN saltvannsoppløsning.
Det fremstilles suspensjoner Med å benytte 20 mg dl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre og 10 mg d-2-j[5-oxo-5H-dibenzo/a, d7syklohepten-2-yl )propionsyre, respektivt,- istedet for natriumsaltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre.
Suspensjonene som fremstilles ovenfor kan eventuelt tilsettes 0, 1% "Tween 80" (sorbitanmonooleatpolyoksyetylen, et produkt fra Atlas Chemical Industries, Inc.).
Ovenstående ingredienser blandes omhyggelig og pres ses til enkelttabletter med rille.
Ovenstående forbindelser blandes godt og presses enkelttabletter med rille.
Ovenstående ingredienser blandes og påfylles hård-veggede gelatainkapsler.
Ovenstående ingredienser blandes og påfylles hårde geiatinkapsier.
Eksempel XXV.
Den anti-inflammatoriske virkning for de følgende stoffer som omfattes av oppfinnelsen sammenliknet med virkningen av fenylbutazon ved hjelp av carragen-fremkalt betennelse i rottepoter, beskrevet nedenfor.
Bestemmelse av anti-inflammatorisk virkning med carragen- fremkalt pote- betennelse hos rotte.
Forbindelse og fremgangsmåte. Hunn-rotter med vekt 80-90 g brukes til forsøkene. Forsøksforbindelsene gis på tidspunkt 0 oralt ved tvungen foring i 1 ml *s vandig bæremedium. På tidspunkt 1 time innsprøytes 0,05 ml l$-ig opp-løsning av carragen (i 0,9 % NaCl) i høyre bakfot. Denne in-jeksjon forårsaker betennelse av poten. Rottene drepes på tidspunkt 4 timer og begge bakpoter fjernes og veies separat.
Sluttpunkt: $ økning av potestørrelsen beregnet som følger: vekt av høyre pote - vekt av venstre pote ' vekt av venstre pote Resultatene av disse forsøk er oppsatt i følgende tabell:
Noen av ovennevnte stoffer ble også undersøkt med hensyn på smertestillende virkning ved mus-smerteprøven (anti-smertevridning), og viste seg å ha vesentlig analgetisk virkning i forhold til aspirin.
Eksempel XXVI.
På liknende måte som i eksempel V fremstilte man ved å benytte tridecanol, heksadecanol og eicosanol istedefor isopentylalkohol følgende forbindelser: tridecyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat,
heksadecyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat og
eicosyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat (smp.
Selv om foreliggende oppfinnelse er beskrevet under hénvisning til spesielle utførelser skal det forstås av fagfolk på området at det kan tenkes forskjellige forandringer og ekvi-valente utførelser uten å komme utenfor oppfinnelsens ramme og ide. I tillegg kan man foreta mange forandringer for tilpas-ning til en spesiell situasjon, forbindelse eller sammensetning, metode, fremgangsmåtetrinn eller liknende eller det forsmål som
da foreligger, innenfor oppfinnelsens ide.

Claims (1)

1. Forbindelser med formel:
hvor. R' betegner hydrogen, alkyl med 1 til 12 c-atomer. eller
n betegner et tall fra til k, inklusive, h 5 ■ , R og R uavhengig av hverandre betegner lavalkyl med 1 til 6 c-atomér eller R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet h 5 til danner en heterosyklisk ring med55 eller 6 totale i? ing- atomer, 2 3 en av gruppene R og R betegner hydrogen og den andre betegner 2 3 hydrogen, metyl eller etyl, eller R og R tilsammen danner metylen, samt deres farmasøytisk anvendelige salter.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R' betegner hydrogen.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R <1> betegner alkyl med 1 til 12 c-atomer.
4. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at R' betegner
4 5 hvor R og R og nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 atomer i ringen. ^. Forbindelser som aneitt i krav 1. karakt er i-s. ert ved at R1 betegner
og R og R uav- <4><5> hengig av hverandre betegner lavalkyl.
6. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at både R 2 og R 3 er hydrogen.
7. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er (5-oxo-5H-dibenzo/a, dj-syklohepten-2-yl)eddiksyre.
8. Forbindelser som angitt i krav 1, k a r a k t é r i-sert ved at forbindelsen er 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a, dj-syklohepten-2-yl)smørsyre.
9. Forbindelser som angitt i krav 1, karakt eri- -s e r t ved at forbindelsen er 2- (5-oxo-5H-dibenzo/a, dj-syklohepten-2-yl)acrylsyre,
10; Forbindelse med formel
hvor R1 betegner hydrogen, alkyl med 1 til 12 c-atomer eller
n betegner et tall fra 2 til 4 inklusive, R 4 og R 5 uavhengig av hverandre betegner lavalkyl med 1 til 6 c-atomer R <4><5> c-atomer eller R ,og R samt nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer, 2 3 en av gruppene R og R betegner hydrogen og den andre beteg ner metyl, samt deres farmasøytisk anvendelige salter.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl )propionsyre.
12, Forbindelser som angitt i krav 10, karakterisert ved at forbindelsen er natrium-, kalium- eller kalsium-saltet av 2-(5-oxo-5H~ dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionsyre.
13» Forbindelser som angitt i krav 10, karakterisert ved at den er natriumsaltet av 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at forbindelsen er isopentyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
15. Forbindelser som angitt i krav 10, karakterisert ved at den er dodecyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
16. Forbindelser som angitt i krav 10, karakterisert ved at den er P-N,N-dimetylaminoetyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
17. Forbindelser som angitt i krav 10, karakterisert ved at den er p-N,N-dietylaminoetyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
18. Forbindelser som angitt i krav 10, karakterisert ved at den er p-N,N-metyletylaminoetyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
19. Forbindelser som angitt i krav 10, kara k-teris, ert ved at den er P-(pyrrolidin-l-yl)etyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-y1)propionat.
20. Forbindelser som angitt i krav 10, k a r a k - terisert ved at den er d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-2-yl)propionsyre.
21. Forbindelser ifølge krav 10, karakterisert ved at den er natriumT kalium- eller kalsium-saltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-ti)propionsyre.
22. Forbindelser som angitt i krav 10, karakterisert ved at den er natriumsaltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre.
23. Forbindelser som angitt i krav 10, karakterisert ved at den er 1-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7- w mm syklohepten-2-^1)propionsyre.
24. Forbindelser som angitt i krav 10, karakterisert ved at den er natriumsaltet av 1-2-(5-oxo-5H-dib enzo/a,d7syklohept en-2-yl)propionsyre.
25. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R' betegner alkyl méd 1 til 12 c-atomer.
26. Forbindelse som angitt i krav 10, karakterisert ved at R <1> betegner
<4> 5 hvor R og R uavhengig av hverandre betegner
27. Forbindelse som angitt i krav 10, karakterisert ved at R' betegner <4> 5" hvor R og R samt nitrogenatomet de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer ialt.
28. 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl^propionsyre.
29. d-2-(5-oxo-5H-dibenzd/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre.
30. 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7sykloheptan-2-karboksylsyre.
31. En forbindelse ;valgt blant gruppen: 2'-karboksyfenyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat, 2 <1-> karbometoksyfenyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propibnat og fenyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionat.
32. Preparat for behandling av betennelse, smerte eller febertilstander hos pattedyr omfattende en farmasøytisk anvende lig ugiftig bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en for bindelse med formel:
hvor R' betegner hvdrogen. alkvl med 1 til 12 c-atomer eller
n betegner et tall fra 2 til 4 inklusive, R 4 og R 5 uavhengig av hverandre betegner lavalkyl med 1 til 6
4 5 c-atomer eller R og R samt nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer totalt, en av gruppene R 2 og R 3 betegner hydrogen og den andre beteg-2 3 ner hydrogen, metyl eller etyl, eller R og R tilsammen danner metylen, eller deres farmasøytisk anvendelige salter.
33» Preparat som angitt i krav 32, karakterisert ved at R <1> betegner hydrogen.
34. Preparat som angitt i krav 32, karakterisert ved at R <*> betegner alkyl med 1 til 12 c-atomer.
35» Preparat som angitt i krav 32, karakterisert ved at R <1> betegner
hvor R og R samt nitrogenatomet som de er bundet 4 <5> til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer totalt.
36. Preparat som angitt i krav 32, karakteri sert ved at R' betegner <4><5> og R og R uav hengig av hverandre betegner lavalkyl.
37» Preparat som angitt i krav 32, karakterisert ved at både R 2 og R 3 betegner hydrogen.
38. Sammensetning som angitt i krav 32, ka ra k- terisert ved at forbindelsen er (5-oxo-5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyre.
39. Preparat som angitt i krav 32, karakt eri- 2 3 sert ved at en av gruppene R og R betegner hydrogen og den andre betegner etyl.
40. Preparat som angitt i krav 32, karakterisert ved at forbindelsen er 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7~ syklohepten-2-yl)smørsyre.
41. Preparat som angitt i krav 32, kaa rakt e r i- . 2 3 sert ved at R og R tilsammen danner metylen.
42. Preparat som angitt i krav 32, karakterisert ved at forbindelsén er 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-2-yl)acrylsyre.
43. Preparat for behandling av betennelse, smerte eller feber hos pattedyr, omfattende et farmasøytisk anvendelig, ugiftig bæremedium og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel:
hvor R <1> betegner hydrogen, alkyl med 1 til 12 c-atomer eller
n betegner et helt tall fra 2 til 4 inklusive,
4 5 ^ R og R uavhengig av hverandre betegner alkyl med 1 til 6 c-
<4> 5 atomer eller R og R samt nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer, 2 3 en av gruppene R og R betegner hydrogen og den andre metyl, eller deres farmasøytisk anvendelige salter.
44. Sammensetning som angitt i krav 43»karakterisert ved at R' betegner alkyl med 1 til 12 c-atomer.
45. Preparat som aneitt i krav 43. karakt eri- s e r t ved at R <1> betegner 4 5 hvor R og R uavhengig av hverandre betegner lavalkyl.
46. Preparat som aneitt i krav 4T. karakterisert ved at R1 betegner'
<4><5> hvor R og R og nitrogenatomet som de er bundet til danner eri. heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringa taimer.
47. Preparat som angitt i krav 43, karakterisert ved .at forbindelsen er 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-2-yl)propionsyre.
48. Preparat som angitt i krav 43»karakterisert ved at forbindelsen er natrium-, kalium- eller kalsium-saltet av 2-(5-oxo-5H-dibenzo/å,d/syklohepten-2-yl)-propionsyre.
49. Preparat som angitt i krav 43, karakterisert ved at forbindelsen er natriumsaltet av 2-(5-oxoJ>H-dibenzo/a,d/syklohepten-2-yl)propionsyre.
50. Preparat som angitt i krav 43, karakterisert ved at forbindelsen er isopropylammonium-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
51. Preparat som angitt i krav 43, karakterisert ved at forbindelsen er |3-N-N-metyletylamino etyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo^a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
52. Preparat som angitt i. krav 43, karakterisert ved at forbindelsen er |3-(pyrrolidin-l-yl) etyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
53» Preparat som angitt i krav 43, karakterisert ved at forbindelsen er d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-2-yl)propionsyre.
54. Preparat som angitt i krav 43, karakterisert ved at forbindelsen er natrium- kalium- eller kalsium-saltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-propionsyre.
55. Preparat som angitt i krav 43, karakterisert ved at forbindelsen er natriumsaltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d/syklohepten-2-yl)propionsyre.
56. Fremgangsmåte for behandling av betennelse, smerte eller febertilstander hos pattedyr, karakterisert ved at man til et pattedyr som lider ay slike tilstander gir en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel:
hvor R <1> betegner hydrogen, alkyl med 1 til 12 c-atomer eller
4 5 n betegner et tall fra 2 til 4 inklusive, R og R uavhengig av 4 5 hverandre betegner alkyl med 1 til 6 c-atomer eller R og R . samt nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer totalt, 2 3 en av gruppene R og R betegner hydrogen og den andre betegner 2 3 hydrogen, metyl eller etyl eller R og R sammen danner.metylen, eller deres farmasøytisk anvendelige salter.
57» Fremgangsmåte som angitt i krav 56, karakterisert ved at R' betegner hydrogen.
58. Fremgangsmåte som angitt i krav 56, karakterisert ved at R1 betegner alkyl med 1 til 22 c-atomer.
59. Fremeanesmåte som angitt i krav 56. karakterisert ved at R <1> betegner
hvor
4 5 R og R samt hydrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer.
60. Fremgangsmåte som angitt i krav 56, kara k- terisert ved at R' betegner ■
4 og R 5 og R uavhengig av hverandre betegner lavalkyl.
61. Fremgangsmåte som angitt i krav 56, karakterisert ved at båo de R 2 og R 3 betegner hydrogen.
62. Fremgangsmåte som angitt i krav 56, karakterisert ved at forbindelsen er (5-oxo-5H-dibenzo-: /a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyre.
63. Fremgangsmåte som angitt i krav 56, kara k- 2 3 terisert vedatR og R betegner hydrogen og den andre betegner etyl.
64. Fremgangsmåte som angitt i krav 56, karakterisert ved at forbindelsen er 2-(5-oxo-5H-di-benzo^a,d7syklohepten-2-yl)smørsyre.
65. Fremgangsmåte som angitt i krav 56» kara k-
2 3 " • ' terisert. ved at R og R sammen er metylen.
66. Fremgangsmåte som angitt i krav 56, karakterisert ved at forbindelsen er 2-(5-oxo-5H-di-benzo/a,d7syklohepten-2-yl)acrylsyre.
67. Fremgangsmåte for behandling av betennelse, smerte eller febertilstander hos pattedyr, karakterisert ved at man til pattedyr som lider av disse tilstander gir en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse medfformel:
hvor R <1> betegner hydrogen, alkyl med 1 til 12 c-atomer eller
n betegner et tall fra 2 til 4 inklusive, R 4 og R 5 uavhengig av hverandre betegner lavalkyl med 1 til 6/-4 5 c-atomer eller R og R samt nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer, en av gruppene R 2 og R 3 betegner hydrogen og den andre betegner metyl, eller deres farmasøytisk anvendelige salter.
68. Fremgangsmåte som angitt i krav 67, karakterisert ved at R <1> betegner alkyl med 1 til 12 c-atpmer,
69. Fremgangsmåte som angitt i krav 67. kara k- terisert ved at R <*> betegner
hvor
4 5 ' R og R uavhengig av hverandre betegner lavalkyl.
70. Fremgangsmåte som angitt i krav 67, kara k- terisert ved at R <1> betegner
hvor k 5 R og R samt nitrogenatomet de er bundet til danner en hetero syklisk ring med 5 eller 6 ringatomer.
71. Fremgangsmåte som angitt i krav 67, karakterisert ved at forbindelsen er 2-(5-oxo-5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre,
72. Fremgangsmåte som angitt i krav 67, karakterisert ved at forbindelsen er natrium-, kalium-eller kalsium-saltet av 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre.
73» Fremgangsmåte som angitt i krav 67, karakterisert ved at forbindelsen er*natriumsaltet av 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre.
74. Fremgangsmåte som angitt i krav 67, karakterisert ved at forbindelsen er P-N,N-dimetylamino-etyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat. 75• Fremgangsmåte som angitt i krav 67, karakterisert ved at forbindelsen er P~ N,N-metyletyl-aminoetyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-y1)propionat.
76. Fremgangsmåte som angitt i krav 67, karakterisert ved at forbindelsen er p~ (pyrrolidin-1-yl)etyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
77»" Fremgangsmåte som angitt i krav 67, karakterisert ved at forbindelsen er d-2-(5-oxo-5H-di-benzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionat.
78. Fremgangsmåte som angitt i krav 67, karakterisert ved at forbindelsen er natrium-, kalium-eller kalsium-saltet av d- 2-(5-oxo-5H-dib enzo/a,d7syklohep-ten-2-yl)propionsyre. 79• Fremgangsmåte ifølge krav 67, karakterisert ved at forbindelsen er natriumsaltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre.
80. Fremgangsmåte som angitt i krav 67, karakterisert ved at R/ betegner hydrogen.
81. Sammensetning som angitt i krav 43»karakterisert ved at R' betegner hydrogen,
82. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er natrium-, kalium- eller kalsium-saltet av 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyre.
83. Preparat som angitt i krav 32, karakterisert ved at forbindelsen er natrium-, kalium-eller kalsium-saltet av 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyre.
84. Fremgangsmåte som angitt i krav 56, karakterisert ved at forbindelsen er natrium-, kalium-eller kalsium-saltet av 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyre.
85. Preparat for administrasjon til gravide pattedyr, karakterisert ved et innhold av et farmasøytisk anvendelig, ugiftigøblandingsmiddel og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel:
hvor R <1> betegner hydrogen, alkyl med 1 til 12 c-atomer eller
n betegner et tall fra 2 til 4 inklusive, R 4 pg R 5 uavhengig av hverandre betegner lavalkyl med 1 til 6 R <4><5> c-atomer, eller R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer, 2 3 en av gruppene R og R betegner hydrogen og den andre betegner 2 3 hydrogen, metyl eller etyl, eller R og R tilsammen betegner metylen, hvilken forbindelse er tilstede iså stor mengde at man forsin-ker fødselens inntreden eller utsetter fødselen.
86. Fremgangsmåte bestående i å administrere, til et gravid pattedyr en forbindelse valgt blant en gruppe forbindelser med formel:
hvor R' betegner hydrogen, alkyl med 1 til 12 c-atomer, eller
n betegner et tall fra 2 til 4 inklusive, R og R uavhengig av hverandre betegner lavalkyl med 1 til 6 c-atomer eller R 4 og R 5 tilsammen med hydrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer, en av gruppene R <2> og R <3> betegner hydrogen og den andre betegner hydrogen, metyl eller etyl, eller R 2 og R^ 3 tilsammen danner metylen, hvilken forbindelse gis i en effektiv mengde tilk å forsinke fødselens inntreden eller utsette fødselen.
87. Fremgangsmåte som angitt i krav 86, karakterisert ved at forbindelsen gis i en mengde som er effektiv til å forsinke fødselens inntreden.
88. Fremgangsmåte som angitt i krav 86, karakterisert ved at nevnte gravide pattedyr er en kvinne som er utsatt for muskelkontraksjoner i livmoren og forbindelsen gis i en effektiv mengde til å redusere styrken eller varigheten av disse muskelsammentrekninger eller stoppe liv-morsammentrekningene i det hele tatt, slik at■graviditetstidens avslutning utsettes fra det tidspunkt den ellers ville ha inn-trått.
89. Forbindelser valgt blant en gruppe med formel:
hvor R' betegner alkyl med 13 til 20 c-atomer, en av gruppene 2 3 R og R betegner hydrogen og den andre betegner hydrogen, metyl 2 3 eller etyl eller R og R betegner metylen.
90. Forbindelser valgt blant gruppen med formel:
hvor R' betegner Midrogen. alkyl med 1 til 20 c-atomer eller
n betegner et tall fra 2 til 4 inklusive, R og R uavhengig av hverandre betegner lavalkyl med ltil 6 c-atomer eller R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer, 2 3 en av gruppene R og R betegner hydrogen og den andre beteg-2 3 ner hydrogen, metyl eller etyl, eller R og R tilsammen danner metylen, "~ samt deres farmasøytisk anvendelige salter.
91. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
hvor R' betegner hydrogen, alkyl med 1 til 20 c-atomer eller
hvor n betegner et tall fra 2 til 4, inklu sive, 4 5 ^ og R og R uavhengig ar hverandre betegner lavalkyl med 1 til 6 c-atomer eller R og R sammen med nitrogenatomet som der er c-atomer <4><5> bundet til danner en heterosyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer, en av gruppene R 2 og R 3betegner hydrogen og den andre betegner hydrogen, metyl eller etyl, eller R <2> og R <3> tilsammen danner metylen, karakterisert ved at man: (1) gjennomfører en Arndt-Eistert-reaksjon med diazometan eller diazoetan og 2~ klorformyl-5-oxo-5H-dibenzo-£a,d7syklohepten fulgt av behandling med en alkohol eller aralkanol under dannelse av den tilsvarende ester av 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-eddiksyre (il) eller den tilsvarende ester av 2-(5-oxo-5H-dibenzo/å,d7syklohepten-2-yl)-propionsyre (ill), respektivt, eller (2) hydrolyserer forbindelsen II eller forbindelsen III til 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-eddiksyre (iv) eller 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre (v), respektivt, eller (3) innfører en a-metyl-, a-etyl-, eller a,a-metylen-gruppe på en alkylester av forbindelsen II under dannelse av den tilsvarende alkylester av 2-(5-oxo-5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre (ill), 2-(5-oxo-5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-2-yl)smørsyre (Vi) eller 2-(5-oxo-5H-di-benzo/a,d7syklohepten-2-yl)acrylsyre (VTl), respektivt, eller (4) hydrolyserer en av forbindelsene III, VI eller VII til 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre (v), 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)smørsyre (Vill) eller 2-(5 -oxo-5H-dib enzo </> a,d7syklohepten-2-yl)acrylsyre (ix), respektivt, eller (5) forestrer en av forbindelsene IV, V, VIII eller IX til-(fen tilsvarende alkyl- (x), dialkylaminoalkyl-(Xl), N-heterosykloalkyl- (XIl), 2-karboksyfenyl- (XIII) eller 2 <1-> karbometoksyfenyl- (XIV) estere av disse og eventuelt, (a) adskiller forbindelsene V og VIII eller eventuelle forbindelser XII med et asymmetrisk c-atom under dannelse av dens optiske isomere eller (b) behandle* en ,av forbindelsene IV, V, VIII, IX, XI eller XII eller deres optiske isomere med en ugiftig forbindelse under dannelse av et farmasøytisk anvendelig salt av disse. ; ■ :
92./ Fremgangsmåte som angitt i krav 91, karakterisert ved at man fremstiller 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre, natriumsaltet av 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohep ten-2-yl ).pr opi onsyre, d-2- (5-oxo-5H-dibenzo/a, d7syklohept"en-2-yl)pro pionsyre, natriumsaltet av d-2-(5-oxo-5H-dibenzo/a, d7-syklohepten-2-yl)propionsyre, dodecyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo/å,d7syklohepten-2-yl)propionsyre og P-(pyrrolidin-l-yl)etyl-2-(5-oxb-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-2-y1)propionsyre.
NO751401A 1974-04-22 1975-04-15 NO751401L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46321174A 1974-04-22 1974-04-22
US05/561,517 US4020094A (en) 1974-04-22 1975-03-24 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes, the salts and esters thereof, having pharmaceutical activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO751401L true NO751401L (no) 1975-10-23

Family

ID=27040579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO751401A NO751401L (no) 1974-04-22 1975-04-15

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4020094A (no)
JP (1) JPS50148347A (no)
AU (1) AU8031775A (no)
DE (1) DE2517522A1 (no)
DK (1) DK169375A (no)
FI (1) FI751168A (no)
FR (1) FR2267761A1 (no)
IL (1) IL47103A0 (no)
NL (1) NL7504586A (no)
NO (1) NO751401L (no)
SE (1) SE7504457L (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4112114A (en) * 1976-09-16 1978-09-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Esters of 2-substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes having pharmaceutical activity, and methods and compositions for the use thereof
DE2736607C2 (de) * 1977-08-13 1984-11-22 Klöckner-Humboldt-Deutz AG, 5000 Köln Verfahren und Vorrichtung zur thermischen Behandlung von feinkörnigem Gut mit heißen Gasen
US4172949A (en) * 1978-06-28 1979-10-30 Syntex (U.S.A.) Inc. 2,4-Disubstituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes
US4342767A (en) * 1980-01-23 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products
US4267192A (en) * 1980-03-11 1981-05-12 American Home Products Corporation Method for treating inflammation
JPS6122084A (ja) * 1984-07-06 1986-01-30 Suntory Ltd ピロリチジン化合物、その製造法およびその用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3256335A (en) * 1962-05-21 1966-06-14 Merck & Co Inc Method of making 5h-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ones
FR1406509A (fr) * 1963-05-02 1965-07-23 Parke Davis & Co Nouveaux composés naphtaléniques et procédé pour leur préparation
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US3600437A (en) * 1969-05-28 1971-08-17 Lilly Co Eli Substituted phenylalkanoic acids and derivatives thereof
US3641134A (en) * 1970-04-20 1972-02-08 Merck & Co Inc Oxy substituted biphenylene carboxylic acids
CH541545A (de) * 1970-10-09 1973-09-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Iminen
FR2138257B1 (no) * 1971-05-21 1974-08-23 Roussel Uclaf
OA04603A (fr) * 1973-03-02 1980-06-30 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du dibenzo [a,d] cycloheptene, leurs sels et leur préparation.

Also Published As

Publication number Publication date
FI751168A (no) 1975-10-23
AU8031775A (en) 1976-10-21
FR2267761A1 (no) 1975-11-14
NL7504586A (nl) 1975-10-24
SE7504457L (sv) 1975-10-23
DK169375A (da) 1975-10-23
US4020094A (en) 1977-04-26
JPS50148347A (no) 1975-11-27
IL47103A0 (en) 1975-07-28
DE2517522A1 (de) 1975-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169029B1 (da) Collagenaseinhibitorderivater baseret på hydroxamsyre, og farmaceutisk præparat deraf
US4329495A (en) Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
JPS6254792B2 (no)
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
EP0025111A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL23152A (en) Alkanoic acids are converted by aryl groups
EP0085959B1 (en) Aromatic compounds
NO751401L (no)
JPS6254109B2 (no)
US4057641A (en) Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid
NO126859B (no)
US3930017A (en) Lowering blood cholesterol and lipid levels
US7019034B2 (en) Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals
JPS6160648A (ja) ２−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフエニル）インド−ル誘導体
JPH0278675A (ja) ベンゾフラニル酢酸誘導体、その製法、粘液調節剤および抗ヒスタミン剤
IL32161A (en) Beta-(2-naphyhyl)beta-methyl methanol derivatives and their preparation
JPS6239564A (ja) α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトンまたはγ−ブチロラクタム誘導体
US4362891A (en) Alkanoic acid derivatives
JPH0559117B2 (no)
SK280134B6 (sk) N-[[4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro
US4219668A (en) 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
GB2113682A (en) 3,3 dialkyl or 3,3 alkene indolines
JPS61236774A (ja) ジベンズ［ｂｅ］オキセピン酢酸誘導体、その製造方法およびその治療への応用
US5468761A (en) 4-methyl-5-substituted-1,3-oxazoles having anti-inflammatory activity
US4172949A (en) 2,4-Disubstituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes