JPH0278675A - ベンゾフラニル酢酸誘導体、その製法、粘液調節剤および抗ヒスタミン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）
酢酸、２−（２，３−ジヒドロ−５−アシルオキシ−４
，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸およびその
エステル類、それらの製造方法および粘液調節剤および
抗ヒスケミツク剤（ａｎｔ　ｉｈｙｓｃｈａｅｍｉｃ）
としてのそれらの対応治療用途に関するものである。

［従来の技術］ 遊離基および酸素から出発して病理学的条件下で生成す
る酸化代謝物によって引き起こされる損傷が、呼吸器、
脳、心臓のような種々の器官に影響を与え、炎症性過程
、血小板凝集、腫瘍過程、心筋および脳壊死の病因に含
まれることはよく知られている。

特に呼吸器については、アルファー−１−プロテアーゼ
の阻害剤の不活性化により、酸素遊離基は、肺気腫の発
生および炎症性過程の増幅に関与する。

中枢神経系については、酸素遊離基は脳ヒスケミア後の
再がん流の間に起こる組織損傷の主要なメデイエータ−
である。

心臓ヒスケミアについては、酸素遊離基はヒスケミアお
よびヒスケミア後がん流の間の両方で心臓損傷を起こさ
せる。

抗酸化作用およびラジカル捕そく活性を持つ物質は、酸
素反応代謝物を中和することによって、肺気腫および呼
吸器の粘膜の炎症性過程の処置のため、さらに脳および
心筋梗塞の続発症を処置するための有用な治療剤となり
得る。

［発明の構成］ 驚くべきことに、この目的のために合成されおよびこの
発明に記載された数種の物質は、粘液溶解および粘液調
節活性もたらした。

この発明は、以下に示す式（り ［式中、 Ｒは、水素、 直鎖状または分岐鎖の何れかであり、１〜７で変化し得
る炭素原子数を有する（好ましくは１〜６個の炭素原子
を有し得る）アシル、特にアセチル、プロパノイル、ブ
タノイル、イソブタノイル、 ジカルボン酸のへミアシル、特にヘミスクシノイル、 低級アルキル、特にメチルおよびエチルであり、 Ｒ，は、水素、 １〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖アル
キル、特にメチル、エチル、イソブチル、オクチル、オ
クタデシル、 型ニ −ＣＨ−（Ｃｕｔ）ｎ−０−（ＣＨＩ）ｎ＋−ＣＨ５Ｒ
２ ［式中、ｎおよびｎｌはθ〜６で変化し得る数であり、
およびＲ２は低級アルキルである。コ のアルキルエーテル、 型ニ ー（ＣＨｔ）ｎ−０−（ＣＨｔ）ｎｔ−０−（Ｃｕｔ）
ｎｔ−ＣＨｓ［式中、ｎ、　ｎ、は１〜６で変化し得る
数であり、およびｎｔはθ〜６で変化し得る数である。

］ のアルキルジエーテル、 型： Ｒ８ ／ Ｒ，Ｒ。

［式中、ｎは０〜６で変化し得る数であり、Ｒ１は前述
の意味を有し、さらにＲ８およびＲ４は低級アルキル（
好ましくは炭素原子１〜４個を有し得る）。〕 のアルキルアミン、（特にアルキルアミノ基はジメチル
アミノエチルであり得る）、［式中、ＸはＣＨＩ、Ｓ、
０ＳＮＲ，、Ｒ１は前述の意味を有し、ｎは１から６で
変化し得る数、口、およびＲ４は１〜３での変化し得る
数。］ のアルキルアミン、（特にＮ−アルキルへテロ環はＮ−
エチルモルフォリンまたはＮ−エチル−Ｎｏ−メチルビ
ペラジン基であり得る）である。］ の抗酸化物質または医薬上許容し得るその塩類に関する
ものである。

上記記載の新規化合物を製造する方法は、この発明の目
的でもある（反応式ｌ）。２．５−ジアセチルオキシ−
３，４，６−）リンチルフェニルアセトアルデヒド（ケ
イ・才力モトら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・プリテン（１９８２）、３０巻（８）、２７９
７頁）を出発物質として使用し、２段階で（ＲＳ）−２
−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−
トリメチルベンゾフラニル）酢酸を得るように進む、一
般的合成反応式によってそれらを合成する。後者から、
適当な試薬を用いたフェノール性水酸基のアシル化およ
びアルキル化によっておよびカルボキシル基のエステル
化によってこの発明に記載された全ての生成物を得る。

最初の段階で、２．５−ジアセチルオキシ−３゜４．６
−）リンチルフェニルラセトアルデヒドとカルボエトキ
シメチレントリフェニルホスホランの間で、適当な有機
溶媒中で攪拌下で２つの化合物を溶解し、その後溶液を
沸騰し、十分長い時間還流しウイテイツヒによる縮合を
行なう。溶媒の濃縮によって、トランス−４−（２，５
−ジアセチルオキシ−３，４，６−トリメチルフェニル
）−２−ブテン酸エチルを得、適当な溶媒によって結晶
化する。

後者を、有機溶媒、例えばアセトン中に溶解し、生じる
ヒドロキノンからキノンへの酸化を防ぐために、亜硫酸
水素ナトリウムまたは他の適当な還元剤の存在下でＫＯ
ＨまたはＮａＯＨでそれを処理することによってケン化
し、その後十分長い時間反応混合物を還流する。それに
よって形成したヒドロキノンを直接（ＲＳ）−２−（２
，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−）リン
チルベンゾフラニル）酢酸に環化し、有機溶媒を用いた
抽出によって単離し、次いでＮ　ａ　ＨＣＯｓの溶液を
用いた抽出およびその酸性化によって単離する。得られ
た生成物を真空下でろ過して結晶化する。

（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
４，６，７−１−リンチルベンゾフラニル）酢酸を、窒
素雰囲気下で十分量のピリジン、コリジンまたはトルイ
ジンのような有機塩基中にそれを溶解し、上記溶液にア
シル化剤、すなわち酸無水物または酸ハライドを加えフ
ェノール性ヒドロキシルをアシル化する。水で希釈した
反応混合物を酸性化後、有機溶媒を用いて抽出する。塩
基としてＫｔｃｏｓまたはＮ　ａｔ　ＣＯｓおよびアル
キルハライドを使用してアセトン溶液中で上記フェノー
ル性ヒドロキシルのアルキル化を行なう。

（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸の５−ア
シルおよび５−アルキル誘導体類のエステル化を、その
酸ハライドを通って行なう。後者を得るために、ベンゼ
ン中に酸を分散させ、オキサリールハライドを加え、そ
の後適当な温度（−般に５０℃）で、短時間撹拌下に溶
液を置く。

溶媒を取り除き、トルエンを用いて残渣を洗浄した後、
次の反応のため、精製なしに直接ハライドを使用する。

後者は、テトラヒドロフランのような非プロトン性有機
溶媒中で、ピリジンまたは他の有機塩基の存在下でハラ
イドにアルコールを加えることによって行なわれるエス
テル化から成る。最終生成物の単離および精製はエステ
ル化に使用したアルコールの特性によって左右される。

一般に有機溶媒を用いた１回の抽出および１回の結晶化
で十分である。ある種の場合、クロマトグラフィー技術
を使用する必要がある。最後に、適当なジアゾアルカン
のエーテル溶液とまたは他の有機溶媒中で反応させるこ
とによって、直接（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニ
ル）酢酸をエステル化することが可能である。酢酸を用
いて後者の過剰物を破壊すると、溶液を単に濃縮するこ
とおよび精製のためにクロマトグラフィーを行うことに
よって、所望の生成物を得る。

この発明は、粘液溶解・粘液調節剤および抗炎症剤とし
ての式（１）の物質の用途に関連する。

第１表で、例として化合物： （ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−アセチルオキ
シ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸（Ｉ
　ｒ（Ｆ　Ｉ　　０１　Ｂ）および（ＲＳ）−２−（２
，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメ
チルベンゾフラニル）酢酸（Ｉ　ＲＦ　Ｉ　　Ｏ０５）
および（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−アセチ
ルオキシ−４，６，７−）リンチルベンゾフラニル）酢
酸エチルエステル（ＩＲＦＩ　　０３４）の粘液生産性
における効果を報告する。

第２表で、家兎の粘液生成における化合物！ＲＰＩ　　
０１６の効果を報告する。

第３表で、化合物ＩＲＦＩ　　０１６の抗炎症活性を報
告する。

第１表：マウスにおける粘液生成 グラシアー等、（イル・ファルマコ編、ピーアール３６
巻、１６７頁、（１９８１年）に記載された方法を適切
に修飾して行った。

２２〜２４ｇの体重の雄白色マウスＣＤＩ（チャールス
・リバー）を使用した≦ 腹膜内に注入したフェノールレッドの気管洗浄夜中の量
を、処置動物で得られた値を比較して評価した。

薬剤は、経口投与（胃内プローブ）した。比較薬剤とし
て広く知られひとの治療で用いられている数種の粘液溶
解／粘液調節剤を選んだ。

第１表 ＩＲＦＩ　０１６　１５１．６９７　　１１２．６０２
〜１９０．６９２ＩＲＦＩ　００５　　８１．８１１　
　　５３．５３４〜７０．２３２・ＩＲＦＩ　０３４　
　４４．４７７　　　３９．１３２〜４９．８２１デオ
フ０ロニン　　　　　１５５．７５　　　　　　　　１
３４．３８９〜１７６．５１８フ１メキシン　　　　　
１７７．０６　　　　　　　　１？０．８７２〜１８３
．２５２第２表：家兎における粘膜生成 スカーリー等［ボレンテーノ・ケミコ・フラマシューテ
ィコ（Ｂｏｉｌ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆａｒｍｌ）ｌ　ｌ　
９巻、１８１頁（１９８０年）コによって記載された方
法を行った。

体重３〜３．・５Ｋｇの雄ＨＹ家兎（チャールス・リバ
ー）を使用した。

静脈内（耳の静脈）に薬剤を投与し、医薬処置の前（基
礎）および後の４時間、気管気管支粘液を採集した。

比較薬剤として、よく知られておりひとの治療に使用さ
れている数種の粘液溶解性／粘液調節剤を選択した。

第２表 経口投与（ｎ＝ｌＯ） 物質　　　　Ｄ　Ｅ　ｓ。（−ｇ／ｋｇ）　　安全限界
９５％ＩＲＦ１０１６　　１２．４４３　　　　８．８
２７〜１６．０６０ＩＲＦＩ　　００５　　　　　１０
．５４７　　　　　　　８．７２３〜１２Ｊ？２ト７セ
デルクリステン　　１７．２７９　　　　　　　１６．
９９０〜１７．５８８７°０ハシン　　　　　　　８４
９５　　　　　　　　８．３０１〜８．４９０ソフ′し
０ル　　　　　　　　　７．５４１　　　　　　　　　
７．５２０〜７．５６３第３表：抗炎症活性 ウィンター等［ジャーナル・オン・ファーマコロジー・
アンド・エックスペリメンタル・セラビューティ’ｔク
ス（Ｊ　、　Ｐｈａｒｗ＋ａｃｏ１．　Ｅｘｐｌ、　Ｔ
ｈｅ、　）］による方法を使用した。

体重１２０〜１３０ｇの雄ウィスターラット（チャール
ス・リバー）を使用した。

カラゲニンサブプランタ−水腫における薬剤の影響を研
究した（滅菌水中ｉ％のカラゲニンの懸濁物０．０５ｍ
１）。

薬剤を経口投与しハ（胃プロービング）。

第３表 経口投与（ｎ・１０） 物質　　　用量　　　水腫量（＋ａｌ）　　　　　　評
価（％）（ｓｇ／ｋｇ）　　　Ｘ　＋　Ｅ　Ｓ 対照　　　−０，３３２＋０．４５ ＩＲＦＩＯＬ６　２００　　　０．１５８＋０．３８　
　　　　−５２ＩＲＰＩ　　０１６　　　１００　　　
　　　０．２０２＋０．４３　　　　　　　　　−３９
対照　　　　　　　　０．３１０＋０．０５フエニル７
’９１’ン　１００　　　　　　　Ｇ、１４０＋０．０
２　　　　　　　　　　−５８従って、この発明により
式（１）の化合物は、分泌の濃度および量の増加によっ
て特徴づけられる気管の全疾患（気管支炎および細気管
支炎、慢性気管支炎、ぜん急性疾患の気管拡張および合
併症および肺気腫、急性および慢性咽頭性咽頭炎および
気管炎、気道の粘膜の炎症をともなう鼻炎お上びシヌシ
ティス（ｓｙｎｕｓ　ｉ　ｔ　ｉｓ）の処置用粘液調節
剤として使用し得る。

治療に用いるに際し、非毒性公知医薬賦形剤を含有する
製剤の形で、式（１）の化合物を、経口、局所、非経口
的に吸入または直腸に投与し得る。

ここで使用する「非経口」の語は、皮下、静脈内、筋肉
内、膓骨内注射または技術的注入を包含する。

有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用するのに適
当な形態、例えば錠剤、水性または油性懸濁物、分散性
散剤またほか粒、硬または軟カプセル類、シロップ類、
エリキシル剤であり得る。

経口使用のための組成物は、医薬製品を優れたものおよ
び口に合うしのに製造するのに適当な１つまたはそれ以
上の甘味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤を含有し得る
。

経口使用のための製剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、乳糖、りん酸カルシウムまたはりん酸ナトリウム
のような不活性希釈剤でありえる非毒性で医薬上許容し
得る賦形剤、小麦でん粉またはアルギン酸のような顆粒
化または崩壊剤、でん粉、ゼリーのような結合剤、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのよ
うな滑沢剤と活性剤を混合してなる錠剤を包含する。

錠剤は、非コートまたは時間的に延長された遅延作用を
持たせるために、胃腸管内での消化および吸収を遅らす
ための公知技術によってコートされていてもよい。

一般に水溶液は、適当な賦形剤を混合した有効成分を含
有する。賦形剤はカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン
のような懸濁化剤、分散または湿潤剤であり得る。それ
らは１つまたはそれ以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１つまたはそれ
以上の着色剤、１つまたはそれ以上の芳香剤、１つまた
はそれ以上の甘味剤を含有し得る。

油性懸濁物は、動物または植物性油中に有効成分を懸濁
することによって製剤し得る。それらは、し好性のある
製剤を作るために甘味剤および芳香剤を含有し得る。

水の添加による水性懸濁物の製造に適当な分散性散剤ま
たは顆粒剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそ
れ以上の防腐剤との混合物中に有効成分を含有する。

この発明の医薬組成物は水／油エマルジョンの形態であ
り得る。油層は植物性または鉱物油によって置換され得
る。エマルジタン化剤は、アラビアゴムのような天然樹
脂、または天然ホスファチド類、例えばレシチンまたは
天然または合成脂肪酸エステルであり得る。

シロップ類およびエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセ
リン、ソルビトールまたはしょ糖とともに製剤し得る。

医薬組成物は水性または油性滅菌注射用懸濁物の形態で
有り得る。懸濁物は、分散または湿潤剤および懸濁剤を
使用する公知技術によって製剤し得る。滅菌注射用製剤
は、非経口使用に適当な非毒性溶媒または希釈剤中の滅
菌溶液または懸濁物で有り得る。坐剤の形態で直腸に式
（１）の化合物類を投与し得る。標準温度で固体で直腸
の温度で液体である適当な非刺激賦形剤と有効成分を混
合することによって、これらの組成物を製造し得る。し
たがって、それは直腸内で融解し、薬剤を徐放する。ポ
リエチレングリコールおよびカカオ脂がこの目的に適当
である。

局所用には、粘液溶解を含有するクリーム、軟こう、ゼ
リー、溶液、懸濁物または他の適当な形態を製造し得る
。

［実施例］ 以下の実施例はこの発明を例示すものでありこれを限定
するものでない。

実施例！ ａ）トランス−４−（２，５−ジアセチルオキシ−３，
４，６−）リンチルフェニル）−２−ブテン酸エチル ２．５−ジアセトキシ−３，４，６−）リンチルフェニ
ルアセトアルデヒド（６９，１９、Ｋ、才力モトら、ケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン（
Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　ｂｕｌｌ、　）、１更、（
８）、２７９７頁（１９８２年）により製造）およびカ
ルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（１４５
，２９）からなる溶液を、ジオキサン（５゜０　ＣＬ）
中で１６時間還流する。本混合物を真空下で蒸発させ、
残留物をエタノールで結晶化させ、白色結晶性固体６９
．２９を得た。融点：ｌ　２　Ｂ−３０℃、ＴＲ（ＫＢ
ｒ）：１７５０（ＣＨｓＣＯＯＡｒ）、１７２４ｃｍ−
’（ＣＯＯＣｔＨｓ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）ニ
ア　、　２　６　、７　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．８−５．
４（ＩＨ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，Ｑ）、３．５−３．
３（２Ｈ，ｍ）、２　、　３０　（３Ｈ，ｓ）、２．２
７（３Ｈ，ｓ）、２．０２（３Ｈ，ｓ）、２．００（６
Ｈ，ｓ）、１．２（３Ｈ，ｔ） 元素分析：　Ｃ１ｓＨｔｏｏ　ｓ（分子量３４８．３９
）０％　　　　　Ｈ％　　　　０％ 計算値　　６６．０９　　６．８２　　２７゜０８実測
値　　６６．１７　　６．８６　　２６．７９ｂ）（Ｒ
Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，
６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸（Ｉ　ＲＦ　
Ｉ　　００５） トランス−４−（２，５−ジアセチルオキシ−３゜４．
６−トリメチルフェニル）−２−ブテン酸エチル（６９
，２９）、Ｎａ！Ｓ　１０．（２１０９）、アセトン（
８５０酎）および１０％ＫＯＨ（３，３５１２ｔ）から
なる混合物を４時間還流する。冷却後、溶液を酸性化し
、酢酸エチルで抽出する。その後有機相を水で２回洗浄
し、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで再結晶させる。

水相を酸性化し、沈澱物を真空濾過、乾燥し、ベンゼン
で結晶化させる。３５．５ｇが得られる。

融点：１７３−４℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７（ＯＨ
）、１７０９ｃｍ−’（Ｃｏｏ）［）、’Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯｄｏ）：１２．　２（Ｉ　Ｈ，ｓｂ）、７．４
（ＩＨ，ｓｂ）、５．３５−４．８５（ＩＨ，ａ＋）、
３．５５−２．５５（４Ｈ，ｍ）、２．０５（６Ｈ，ｓ
）、２．００（３Ｈ。

Ｓ） 元素分析：Ｃ，３Ｈ１，０，（分子量２３６．２７）０
％　　　　　Ｈ％　　　　０％ 計算値　　６６．０９　　６．８２　　２７．０８実測
値　　６６．１７　　６．８６　　２６．７９実施例２ （ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−アセチルオキ
シ−４，６，７−）リンチルベンゾフラニル）酢酸（Ｉ
ＲＰＩ　　０１６） ピリジン（１５，８酎）中の（ＲＳ）−２−（２，３−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−）リンチルベ
ンゾフラニル）酢酸（実施例１参照８３．５ｇ）および
無水酢酸（９，５肩１２）からなる溶液を窒素気流下で
４時間撹拌する。上記溶液に氷（４０９）およびｐＨ２
になるまで６ＮＨＣ１を加え、クロロホルムで抽出する
。

有機相を乾燥および真空蒸発させる。残留物をベンゼン
で結晶化する。白色結晶性固体３．０９が得られる。融
点：１６５−６℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４９　（ＣＨ
ｓＣＯＯＡｒ）、１７０６ｃｍ−’（Ｃ０ＯＨ）、’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　Ｉ　Ｏ、４（Ｉ　Ｈ，ｓ）、
５．３５−４．８５（ＩＨ，ｍ）、３．５５−２゜５５
（４Ｈ，Ｉ）、２．３０（３８，ｓ）、２．０５（３Ｈ
１８）、２．００（６Ｈ，ｓ） 元素分析：Ｃ＋ａＨ＋ａＯｓ（分子量２７８．３０）０
％　　　　Ｈ％ 計算値　　６４．７４　　６．５２ 実測値　　６４．７４　　６．５４ 実施例３ プロピオン酸、５−２．３−ジヒドロ−２−（Ｒ６）−
カルボキシメチル−４，６，７−トリメチルベンゾフラ
ニル）エステル 無水プロピオン酸（１，８ｍ１２）を添加したピリジン
（２，３ｉ（り中の（Ｒ８）−２−（２，３−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラ
ニル）酢酸（実施例１参照Ｘ０．５９）からなる溶液を
不活性気流中で２時間撹拌する。溶液に水（５ｇ）およ
びｐＨ２になるまで６ＮＨＣ１を加える。

こうして白色固体が沈澱する。上記生成物を真空濾過、
乾燥し、ベンゼン／ヘプタンで結晶化させる。白色結晶
性固体が０．４９得られる。融点：１４８−５０℃、Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：１７４６（ＥｔＣＯＯＡｒ）、　１　７
　１　０ｃｍ−’（ＣＯＯＨ）、　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
　Ｃ１５）：　ｌ　１　、０　（Ｉ　Ｈ，ｓｂ）、５゜
３５−４゜８５（ＩＨ，ｍ）、３．５５−２．５５（６
Ｈ，ｍ）、２゜０（３Ｈ，ｓ）、１．９（６Ｈ，ｓ）、
１．２（３Ｈ，ｔ、、ｙ＝１４Ｈｚ） 元素分析：Ｃ＋ｅＨｔｏＯｓ（分子１１２９２．３３）
０％　　　　　　Ｈ％ 計算値　　６５．７４　　６．８９ 実測値　　６６．０１　　６．８３ 実施例４ コハク酸、モノ−５−（２，３−ジヒドロ−２−（ｒｔ
ｓ）−力ルボキシメチル−４，６，７−１−リンチルベ
ンゾフラニル）エステル （ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキン−
４，６，７−）リンチルベンゾフラニル）酢酸（実施例
１参照）（１，０９）、無水コハク酸（２，５ｇ）およ
びピリジン（１２村）からなる混合物を不活性気流中、
１００℃で４時間撹拌する。得られた溶液を水（２０１
１２）で冷却し、ｐＨ２になるまで６ＨＭＣＩを添加、
クロロホルムで抽出する。有機相を、真空蒸発し、残留
物をベンゼンで結晶化させる。白色結晶性固体が０．８
９得られた。融点：１８６−８℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：１
７４４（ＲＣＯＯＡｒ）、ｌ　７０８ｃｓ＋−’（ＣＯ
ＯＨ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯＤ）：５．３５−４．９
０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．４−２゜５（８Ｈ，ｍ）、２．
０５（３Ｈ，ｓ）、１．９５（６１−１゜元素分析：　
Ｃｌ　？　Ｈ＊。０７（分子量３３６．３４）０％　　
　　　　　Ｈ％ 計算値　　６０．７１　　５．９９ 実測値　　６０．８７　　５．９２ 実施例５ （ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸メチルエ
ステル ジエチルエーテル中の（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−）リンチルベンゾフ
ラニル）酢酸（実施例１参照Ｘ１．４９）のけんたく物
に、混合物を５℃の温度で保ち、基体（約２０＊Ｑ必要
）を完全に溶解するまでジアゾメタン（オーガニック・
シンセシス・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇ、　５
ｙｎｔｈ、　Ｃｏ１１．　）、第■巻、１６６頁により
製造）のエーテル溶液を１滴ずつ加えた。過剰のジアゾ
メタンを酢酸で分解した。

溶液を濾過し、濾過物を乾燥した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（Ｓｉｎｓ）で精製した。白色結晶性固
体が１．４９得られた。融点：１Ｑ８−１０℃、ＩＲ（
ＫＢｒ）：３４２８（ＯＨ）、１７３０ｃｍ−’（ＣＯ
ＯＭｅ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：６．５（ＩＨ
，ｓｂ）、５．３０−４．７５（ＩＨ，ｍ）、３．６５
（３Ｈ，ｓ）、３．３５−２．５５（４Ｈ，ａ）、２．
１（６Ｈ，８）、２．０（３Ｈ，ｓ） 元素分析：　Ｃ１−Ｈ１ｓ　Ｏ４（分子量２５０．２９
）０％　　　　Ｈ％ 計算値　　６７．１８　　７．２５ 実測値　　６７．０４　　７．２６ 実施例６ コハク酸、モノ−５−［２，３−ジヒドロ−２＝（Ｒ３
）−（メトキシカルボニル）メチル−４，６，７−トリ
メチルベンゾフラニル）エステルビリジ：ｚ（１，５ｍ
ｆｆ）中（１）ＣＢＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４゜６．７−）リンチルベンゾフラニル
）酢酸メチルエステル（実施例５参照Ｘ０．２５ｇ）お
よび無水コハク酸（０，２０９）からなる混合物を不活
性気流中、１００℃５時間撹拌する。得られた溶液にｐ
Ｈ２まで２ＮＨＣ１を添加して冷却し、酢酸エチルで抽
出する。抽出物を水で２回洗浄し、乾燥および真空蒸発
させる。

粗製残留物をベンゼンで結晶化させる。白色結晶固体が
０．２６９得られる。融点：１５４−６℃、Ｉ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）：　１７４１　（ＣＯＯＡｒ）、ｌ　７３１　（
ＣｏｏＭｅ）、ｌ　６９４ｃ＋ｓ−’（ＣＯＯＨ）、’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩｓ）：　１０　、５　（ｌ　Ｈ
’、ｓｂ）、５．３５−４゜８５（ＩＨ，ａ）、３．７
（３Ｈ，ｓ）、３．４−２．８（３Ｈ，ｓ）、２．０５
（３Ｈ，ｓ）、１．９５（６Ｈ，１１）元素分析：Ｃ＋
＊Ｈ□０．（分子量３５０．３７）０％　　　　Ｈ％ 計算値　　６１．７１　　６．３３ 実測値　　６１．７０　　６．３６ 実施例７ （Ｒ８）−２−（２，３−ジヒドロ）−５−メトキシ−
４，６，７−）リンチルベンゾフラニル）酢酸メチルエ
ステル アセトン（２酎）中の（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフ
ラニル）酢酸メチルエステル（実施例５参照）（ｏ、２
５ｇ）の溶液に無水炭酸カリウム（０，１５９）および
ヨウ化メチル（０，１ｘＱ）を加える。混合物を２４時
間還流し、冷却後未反応の炭酸カリウムを濾過して除き
、濾過物を真空濃縮する。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯｍ）で調製する。白色結晶性固体が６０
！９得られる。融点：４４−６℃、Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）：
　１７４０ｃｍ−’（ＣＯＯＭｅ）、’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１ａ）：５，３５−４．８５（ＩＨｌ−）、３．７
５（３Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．４−２．
５（４Ｈ，ｍ）、２．１５（６Ｈ，ｓ）、２゜０５（３
Ｈ，ｓ） 元素分析：　Ｃｌｓ　Ｈｔ　ｏ　０４（分子量２６４．
３２）０％　　　　　　　Ｈ％ 計算値　　６８．１６　　７．６３ 実測値　　６７．９２　　７．５８ 実施例８ ａＸＲ９）−２−（２，３−ジヒドロ−５−アセチルオ
キシ−４，６，７−）リンチルベンゾフラニル）アセチ
ルクロリド ベンゼン（３６酎）中の（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒ
ドロ−５−アセチルオキシ−４，６，７−）リンチルベ
ンゾフラニル）酢酸（実施例２参照Ｘ４．４９）の懸濁
液に３０分にわたって上オキサリルクロリド（７ｆｆＱ
）を１滴ずつ加える。得られた溶液をさらに１５分間５
０℃で撹拌し続ける。冷却後、溶液を真空蒸発し、残留
物をトルエンで２回抽出する。４．６９９が得られた。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１　Ｂ　０４ｃｍ”（ＣＯＣＩ）
。本生成物を精製なしで次の反応に用いる。

ｂＸＲ９）−２−（２，３−ジヒドロ−５−アセチルオ
キシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸エ
チルエステル（Ｉ　ＲＦ　Ｉ　　０３４）無水テトラヒ
ドロフラン（４１１２）中の（ＲＳ）−２−（２，３−
ジヒドロ−５−アセチルオキシ−４゜６．７−トリメチ
ルベンゾフラニル）アセチルクロリド（１，０９）の溶
液にピリジンＣ０，４ｘＱ）、その後無水エタノール（
０，３１１２）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する
。懸濁液を真空蒸発し、水および酢酸エチルを加える。

有機相を乾燥し、真空下で蒸発する。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（Ｓｉｆｔ）で精製する。白色結晶性
固体０．７５９が得られる。融点ニアＧ−７７，５℃、
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５（ＣＨ，Ｃ００Ａｒ）、１７
２５ｃｍ−’（Ｃ００ＣＩＨｅ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ＋）：５．３５−４．８５（ＩＨ，ｓ）、４．２（
２１（、Ｑ）、３．５５−２．５５（４Ｈ，＋ａ）、２
．３（３Ｈ，ｓ）、２，０５（３Ｈ，ｓ）、２．００（
６Ｈ，ｓ）、１　、２５（３Ｈ，ｔ）元素分析：Ｃ＋ｔ
ＨｔｔＯｉ（分子１３０６．３６）０％　　　　　Ｈ％ 計算値　　６６．６５　　７．２４ 実測値　　６６．４０　　７．３６ 実施例９ （Ｒ８）−２−（２，３−ジヒドロ−５−アセチルオキ
シ−４，６，７−）リンチルベンゾフラニル）酢酸イソ
ブチルエステル 実施操作は、実施例８と同様にする。生成物をカラムク
ロマトグラフィー（Ｓｉｎｇ）で精製する。

白色結晶性固体が０．３９得られる。融点：４４゜５−
４５．５℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７６１　（ＣＨｓ
ＣｏｏＡｒ）、１７３６ｃ＋ａ−’（ＣＯＯＲ）、’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：５　、　３５　４　、　８５
（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３゜９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、
３．４５−２．６５（５Ｈ，ｍ）、２．３（３Ｈ，ｓ）
、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２゜００（６Ｈ，ｓ）、０．
９（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）元素分析二０１゜Ｈｔａ
Ｏｉ（分子量３３４．４１）０％　　　　　　Ｈ％ 計算値　　８８．２４　　７．８４ 実測値　　６Ｂ、５９　　７．８５ 実施例１Ｏ （ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−アセチルオキ
シ−４，６，７−）リンチルベンゾフラニル）酢酸ｎ−
オクチルエステル 実施操作は、実施例８と同様にする。生成物をカラムク
ロマトグラフィー（Ｓｉｎｇ）で精製する。

白色結晶性固体が０．３５９得゛られる。融点：４２゜
５−４３．５℃、Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７６２　（Ｃ
ＨｓＣｏｏＡｒ）、　１　７　３　７ｃｍ−’（ＣＯＯ
Ｒ）、　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：５．３５　４．
８５（ＩＨ，ｌｓ）、４．１（２Ｈ，ｔ）、３．５５−
２．６５（４Ｈ，ｓ）、２゜３（３夏−１，ｓ）　、　
２．　０５（３１１，Ｓ）　、　２．　００（６Ｈ。

Ｓ）、Ｉ、６−１．１（１２１−１，ｍ）０．８５（３
Ｈ，ｍ）元素分析：ＣｙａＨａ＋Ｏａ（分子量３９０．
５２）０％　　　　　　　Ｈ％ 計算値　　７０．７４　　　８．７７ 実測値　　７０．３６　　　８．７６ 実施例１１ （ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−アセチルオキ
シ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸ｎ−
オクタデシルエステル 実施操作は、実施例８と同様にする。生成物をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ＊）で精製する。

白色結晶性固体が０．３９得られる。融点＝５８−５８
．５℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４６（ＣＨ，Ｃ００Ａｒ
）、＋　７２３ｃａ＋−’（ＣＯＯＲ）、’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２）：５．３５　４．８５（ＩＨ，ｍ）、４
．１（２Ｈ，ｔ）、３．３５−２．６５（４Ｈ，ｍ）、
２．３（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．９５
（６Ｈ，ｓ）、１．５−１．２（３２Ｈ，ｍ）０．８（
３Ｈ，ａ＋）元素分析：　Ｃｓ　ｓ　Ｈ＠　４０　ｇ　
（分子量５３０．７９）０％　　　　　　　Ｈ％ 計算値　　７４．６７　　１０．２５ 実測値　　７４．６２　　１０．２４ 実施例１２ （ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−アセチルオキ
シ−４，６，７−）リンチルベンゾフラニル）酢酸２−
ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩無水テトラヒドロ
フラン（Ｉ　ｘ＆）中の（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒ
ドロ−５−アセチルオキシ−４゜６．７−トリメチルベ
ンゾフラニル）アセチルクロリド（実施例８８０．３９
）の溶液にＮ、Ｎ〜ジメチルエタノールアミン（０，０
９ｍのを加える。反応混合物を１時間撹拌しつづけ、得
られた沈澱物を真空濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し
、乾燥およびエチル酢酸で結晶化する。白色結晶性固体
が０．２５９得られる。融点：ｌ６６−８℃、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：２６５０（ＮＨ）、１７５２（ＣＨｓＣＯＯＡ
ｒ）、ｌ　７４２ｃ＋ａ−’（ＧＯＯＲ）、’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）：５．４−４．８（ＩＨ，ｍ）、４．
５−４．３（２Ｈ，ｍ）、３．６５−２．７５（６Ｈ，
＋ａ）、２．９（６Ｈ，ｓ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２
．０５（３Ｈ，ｓ）、１．９５（６Ｈ，ｓ） 元素分析：Ｃ＋ｓＨｔ。ＣｌＮ０ｓ（分子量３８５．８
９）０％　　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ％ 計算値　　５９゜１４　　７．３１　　３．６３実測値
　　５８．９３　　７．３８　　３．６０実施例１３′ （ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−アセチルオキ
シ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸２−
（４−モルフイン）エチルエステル塩酸塩無水テトラヒ
ドロフラン（１０ｓ＋１２）中の（Ｒ８）−２−（２，
３−ジヒドロ−５−アセチルオキシ−４゜６．７−）リ
ンチルベンゾフラニル）アセチルクロリド（実施例８）
（３，４９）の溶液に４−（２−ヒドロキシエチル）モ
ルホリン（１，３ｘｆｆ）を加える。

１時間後、得られた沈澱物を真空濾過する。生成物の精
製を５％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７にした塩酸塩
の水性溶液のジエチルエーテル抽出により実施した。

抽出物を乾燥、真空濃縮およびＭＣＩを飽和したジエチ
ルエーテルで処理した。

沈澱物を真空濾過、乾燥し、酢酸エチルおよびメタノー
ルの混合物で再結晶した。結晶性固体が２．８９得られ
た。融点：１６１−３℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：２５５６．
２４５５（Ｎ）Ｉ）、１７５３（ＣＨｓ　Ｃ００Ａ　ｒ
）、１７３８ｃｍ−’（ＣＯＯＲ）、’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤａＯＤ）：４．８：５．４（ｌＨ，＋ｓ）、４゜６−
４．３５（２Ｈ，ｔ）、４．１５−３．７５（４Ｈ，ｔ
）、３．６−２．６（１０Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ０
８）、１．９５（６Ｈ，ｓ） 元素分析：　Ｃｔ　、Ｈｓ。ＣｌＮ０ｓ（分子量４２７
．９２）０％　　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値　　５８．９４　　７，０７　　３．２７実測値 特許出願人　ビオメゾイカ・フォスカマ・インデュスト
リア・キミコーファルマチェウ ティカ・エッセ・ビ・ア

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは、水素、 直鎖状または分岐鎖の何れかであり、１〜７で変化し得
   る炭素原子数を有する（好ましくは１〜６個の炭素原子
   を有し得る）アシル、特にアセチル、プロパノイル、ブ
   タノイル、イソブタノイル、ジカルボン酸のヘミアシル
   、 特にヘミスクシノイル、低級アルキル、特にメチルおよ
   びエチルであり、 Ｒ＿１は、水素、 １〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖アル
   キル、 特にメチル、エチル、イソブチル、オクチル、オクタデ
   シル、 型： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ＿１は０〜６で変化し得る数であり
   、およびＲ＿２は低級アルキルである。］ のアルキルエーテル、 型： −（ＣＨ＿２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｎ＿１−Ｏ−（Ｃ
   Ｈ＿２）ｎ＿２−ＣＨ＿３ ［式中、ｎ、ｎ＿１は１〜６で変化し得る数であり、お
   よびｎ＿２は０〜６で変化し得る数である。］ のアルキルジエーテル、 型： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０〜６で変化し得る数であり、Ｒ＿２は前
   述の意味を有し、さらにＲ＿３およびＲ＿４は低級アル
   キル（好ましくは１〜４個の炭素原子を有する）。］ のアルキルアミン、（特にアルキルアミノ基はジメチル
   アミノエチルであり得）、 型： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＣＨ＿２Ｓ、Ｏ、ＮＲ＿２ Ｒ＿２は前述の意味を有し、ｎは１から６で変化し得る
   数、ｎ＿３およびｎ＿４は１〜３での変化し得る数。］ のアルキルアミン、（特にＮ−アルキルヘテロ環はＮ−
   エチルモルフオリンまたはＮ−エチル−Ｎ′−メチルピ
   ペラジン基であり得る）である。］ の化合物またはその医薬上許容し得る塩類。
2. （２）出発物質として２，５−ジアセトキシ−３、４，
   ６−トリメチルフェニルアセトアルデヒドを使用する合
   成ダイヤグラムであって、ジオキサン中でカルボエトキ
   シメチレントリフェニルホスホランと反応させて、トラ
   ンス−４−（２，５−ジアセトキシ−３，４，６−トリ
   メチルフェニル）−２−ブテン酸エチルを得、これをＫ
   ＯＨのようなアルカリ性水酸化物および次亜硫酸ナトリ
   ウムの溶液で処理して、（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒ
   ドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾ
   フラニル）酢酸（式中Ｒ＝Ｒ＿１＝Ｈである式（ I ）
   の化合物）を得るダイヤグラムにしたがう、式（ I ）
   の化合物の製造方法。
3. （３）酸無水物および有機塩基を用いて、（ＲＳ）−２
   −（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−
   トリメチルベンゾフラニル）酢酸をアシル化することか
   ら成る、式（ I ）［式中Ｒがアシルで、Ｒ＿１が水素
   である］の化合物を製造する方法。
4. （４）ジアゾメタンまたはジアゾエタンを用いて、（Ｒ
   Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，
   ６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸をエステル化
   することから成る、式（ I ）［式中Ｒが水素で、Ｒ＿
   １がメチルまたはエチルである］の化合物を製造する方
   法。
5. （５）ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような不活
   性溶媒中で、オキサリルハライドを用いて請求項３の化
   合物を処理することから成る、（ＲＳ）−２−（２，３
   −ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル
   ベンゾフラニル）酢酸のハライドを製造する方法。
6. （６）ピリジンまたはトリエチルアミンのような酸受容
   体の存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルま
   たはジオキサンのような不活性溶媒中で、Ｒ＿１ＯＨ［
   式中、Ｒ＿１は請求項１に記載の意味を有する。］を有
   する請求項５記載の酸ハライド類を処理することから成
   る、（ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキ
   シ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸のエ
   ステル類を製造する方法。
7. （７）炭酸ナトリウムまたはカリウムのような酸受容体
   の存在下、アセトンのような不活性溶媒中で、アルキル
   ハライドで請求項４記載のメチルまたはエチルエステル
   を処理することから成る、（ＲＳ）−２−（２，３−ジ
   ヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベン
   ゾフラニル）酢酸［式（ I ）（式中Ｒがアルキルで、
   Ｒ＿１がメチルまたはエチルである）の化合物］のメチ
   ルおよびエチルエステル類を製造する方法。
8. （８）有効成分として請求項１の化合物を含有する、抗
   炎症性（活性捕そく剤）、粘液溶解性および粘液調節活
   性を有する医薬組成物。