JPH0214352B2 - - Google Patents
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Description
本発明は〔4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾ
ピラン―8―イル〕アルカン酸、そのある種の塩
および誘導体、その製造方法、その製造に必要な
中間体およびこれを含有する医薬に関する。 本発明によれば、一般式: (式中、ARは水素、置換または非置換フエニル
基、テニル基、フリル基、ナフチル基、低級アル
キル基、シクロアルキル基またはアラルキル基で
あり:AはOH,OR2またはNHR3であり、R2は
低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低
級ジアルキル基、低級アミノアルキル基、低級ト
リアルキル基またはモルホリノエチル基であり、
R3はジエチルアミノアルキル基であり:Bは直
鎖または分岐鎖、飽和またはエチレン性不飽和、
低級アルキル基であり:R1は水素またはフエニ
ル基であり:Xは水素または低級アルキルまたは
アルコキシ基である)で表わされる、〔4―オキ
ソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
ルカン酸またはその塩、エステル、アミノエステ
ルまたはアミドが提供される。 本発明によれば、特に一般式(): (式中、ARは水素、置換または非置換フエニル
基、テニル基、フリル基、ナフチル基、低級アル
キル基、シクロアルキル基またはアラルキル基で
あり;Bは直鎖または分岐鎖、飽和またはエチレ
ン性不飽和、低級アルキル基であり;R1は水素
またはフエニル基であり;Xは水素または低紀ア
ルキルまたはアルコキシ基である)で表わされ
る、〔4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
8―イル〕アルカン酸またはアルカリ金属塩、特
にナトリウム塩が提供される。 これらの酸は本発明に従つて、これらの化合物
を良好な収率で製造することが可能な、以下に述
べる方法により製造し得る。 一般式()においてB=CH2である場合に
は、この酸化合物は、一般式(): (式中、AR、XおよびR1は前記と同一の意義を
有する)で表わされるニトリルを、特に熱酸性媒
体中で加水分解することにより調製し得る。上記
のニトリルは一般式(): (式中、X,ARおよびR1は前記と同一の意義を
有する)で表わされる8―ブロモメチルベンゾピ
ラン―4―オンをシアン化アルカリで処理するこ
とにより得られる。このニトリルは新規化合物で
ある。 一般式()においてB=CH=CHであると
きは、一般式()の8―ブロモメチルベンゾピ
ラン―4―オンとヘキサメチレンテトラミンとを
反応させついで得られたアルデヒドを縮合させる
こともできる。一般式()においてB=CH=
CHである場合、縮合は酢酸を使用して酢酸ナト
リウムの存在下で行われる。〔4―オキソ―2―
フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イ
ル〕カルボキシアルデヒドは新規中間体化合物で
ある。AR=H,R1=フエニルであるときは、得
られたアルデヒドを水素化ナトリウムの存在下、
テトトラエチル ジエチルアミノメチレンジホス
ホネートと縮合させる。対応する酸は加水分解に
より得られる。〔4―オキソ―3―フエニル―4H
―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕カルボキシ
アルデヒドは新規中間体化合物である。 B=分岐鎖アルキル基、特に
ピラン―8―イル〕アルカン酸、そのある種の塩
および誘導体、その製造方法、その製造に必要な
中間体およびこれを含有する医薬に関する。 本発明によれば、一般式: (式中、ARは水素、置換または非置換フエニル
基、テニル基、フリル基、ナフチル基、低級アル
キル基、シクロアルキル基またはアラルキル基で
あり:AはOH,OR2またはNHR3であり、R2は
低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低
級ジアルキル基、低級アミノアルキル基、低級ト
リアルキル基またはモルホリノエチル基であり、
R3はジエチルアミノアルキル基であり:Bは直
鎖または分岐鎖、飽和またはエチレン性不飽和、
低級アルキル基であり:R1は水素またはフエニ
ル基であり:Xは水素または低級アルキルまたは
アルコキシ基である)で表わされる、〔4―オキ
ソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
ルカン酸またはその塩、エステル、アミノエステ
ルまたはアミドが提供される。 本発明によれば、特に一般式(): (式中、ARは水素、置換または非置換フエニル
基、テニル基、フリル基、ナフチル基、低級アル
キル基、シクロアルキル基またはアラルキル基で
あり;Bは直鎖または分岐鎖、飽和またはエチレ
ン性不飽和、低級アルキル基であり;R1は水素
またはフエニル基であり;Xは水素または低紀ア
ルキルまたはアルコキシ基である)で表わされ
る、〔4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
8―イル〕アルカン酸またはアルカリ金属塩、特
にナトリウム塩が提供される。 これらの酸は本発明に従つて、これらの化合物
を良好な収率で製造することが可能な、以下に述
べる方法により製造し得る。 一般式()においてB=CH2である場合に
は、この酸化合物は、一般式(): (式中、AR、XおよびR1は前記と同一の意義を
有する)で表わされるニトリルを、特に熱酸性媒
体中で加水分解することにより調製し得る。上記
のニトリルは一般式(): (式中、X,ARおよびR1は前記と同一の意義を
有する)で表わされる8―ブロモメチルベンゾピ
ラン―4―オンをシアン化アルカリで処理するこ
とにより得られる。このニトリルは新規化合物で
ある。 一般式()においてB=CH=CHであると
きは、一般式()の8―ブロモメチルベンゾピ
ラン―4―オンとヘキサメチレンテトラミンとを
反応させついで得られたアルデヒドを縮合させる
こともできる。一般式()においてB=CH=
CHである場合、縮合は酢酸を使用して酢酸ナト
リウムの存在下で行われる。〔4―オキソ―2―
フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イ
ル〕カルボキシアルデヒドは新規中間体化合物で
ある。AR=H,R1=フエニルであるときは、得
られたアルデヒドを水素化ナトリウムの存在下、
テトトラエチル ジエチルアミノメチレンジホス
ホネートと縮合させる。対応する酸は加水分解に
より得られる。〔4―オキソ―3―フエニル―4H
―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕カルボキシ
アルデヒドは新規中間体化合物である。 B=分岐鎖アルキル基、特に
【式】である
ときは、この分岐鎖の導入は、酸をエステルおよ
びついてマロン酸エステルに転化し、これをアル
キル化しついで対応する酸に加水分解することに
より行われる。BがCH2―CH2であるときは、最
初、一般式()の8―ブロモメチルベンゾピラ
ン―4―オンとマロン酸ジエチルとを水素化ナト
リウム、ナトリウムアルコラートまたはナトリウ
ムのごとき塩基の存在下、適当な溶剤中で反応さ
せる。ついで得られた置換マロン酸エステルを対
応する酸に加水分解する。 一般式()および(): および (式中、X,ARおよびR1は前記と同一の意義を
有する)のマロン酸エステルは本発明の化合物を
製造するための新規中間体化合物である。 本発明の酸化合物のアルカリ金属塩、特にナト
リウム塩は、この酸を中和することにより得られ
る。 一般式(): (式中、AR,B,X,R1およびnは前記と同一
の意義を表わし、R2は低級アルキル基または低
級ヒドロキシアルキル基である)で表わされるエ
ステルの形の前記酸の誘導体は、この酸をエステ
ル化することにより調製される。 一般式()においてAR,B,R1Xおよびn
は前記の意義を有し、R2が低級ジアルキル、低
級アミノアルキル、低級トリアルキルまたはモル
ホリノエチル基であるアミノエステルは、前記の
酸とハロゲン、好ましくはクロルアルキルアミノ
ジアルキルまたはトリアルキルまたはクロルエチ
ルモルホリンとの縮合により得られる。 一般式(): (式中、AR,Bおよびnは前記と同一の意義を
有し、R3はジアルキルアミノアルキル基である)
で表わされる前記酸のアミド誘導体は、R2が低
級アルキル基である一般式()のエステルとジ
アルキルアミノアルキルアミンとの反応により製
造される。 エステル、アミノエステルおよびアミドと、人
の治療に許容され得る有機または無機酸との塩は
容易に得られかつ使用が簡単である。 本発明の酸との誘導体、特に後記実施例3の物
質は制癌剤として有用な薬理学的性質を示す。
種々の腫瘍に対する薬理学的試験を行つた。その
例を以下に示す。 P388リンパ球白血病:CFD1種マウスについて
試験を行つた。106個の細胞を含有する腹水流体
(ascetic fluid)0.1mlを試験開始日に腹腔内に移
植した。このマウスに試験開始後1日目から9日
目まで、1日に1回、腹腔内注射を行い、1日目
と5日目〔毒性測定日(toxic day)〕に体重を
測定した。許容される対照値〔平均生存時間)は
9〜14日である。一試験(1試験=1投与)につ
いて6匹のマウスを使用した。5日目における供
試マウスと対照マウスでの4g以上の体重の差を
毒性(toxity)の指標とした。つぎの比を測定し
た: T/C=供試マウスの平均生存数/対照マウスの平均
生存数 T/C<85%は毒性を示す T/C=85〜120%は非活性(non―activity)
を示す。 T/C>120%は活性(activity)を示す。 この試験において実施例3の化合物は、200
mg/Kgの割合で投与した場合、T/C=195を与
えた。同一の条件下で、5―フルオロウラシル、
すなわち制癌物質(アンチピリミジン)の抗代謝
物はT/C=185を与えた。 結腸の癌P38:この試験はB6C3F1またはBDF1
種のマウスについて行つた。試験開始日、70mgの
腫瘍片を皮下に移植した。このマウスに2日目〜
9日目まで腹腔内注射した(2回注射)。許容さ
れる対照値は平均腫瘍重量400〜2000mgである。
1試験に10匹のマウスを使用した。つぎの比を求
めた: T/C=平均供試腫瘍重量/平均対照腫瘍重量 T/Cが42以下の場合、活性である。例えば実
施例3の化合物はつぎの3つの結果を与えた;投
与量:T/C、200mg/Kg:10;200mg/Kg:0;
50mg/Kg:38。 医薬は活性成分としての本発明の化合物と薬理
学的に許容し得るビヒクルまたは医薬用賦形剤と
を、経口的に、非経口的にあるいは静脈内に投与
するのに適当な形で含有している。 単位投与薬剤は糖衣ピル、錠剤、カプセル、ゲ
ル剤、アンプルまたはビン詰めであり得る。これ
らの薬剤は50〜1000mgの活性成分を含有し得る。 例えば、下記の組成物が挙げられる: 被覆ピル;活性成分:100mg、賦型剤:ステア
リン酸マグネシウム、ラクトース、タルク、デン
プン、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロー
ス ビン詰め:凍結乾燥した活性成分1000mg;注射
により投与するための水20mlに溶解。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 1参考例 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕アセトニトリル,
C17H11NO2,MW=261.26. 31g(0.476モル)のシアン化カリと150mlの水
からなる溶液を60〜70℃に加熱した。75g
(0.238モル)の8―ブロモエチル―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オンと965ml
の沸騰エタノールからなる懸濁液を少量づつ添加
した後、還流させながら、3時間沸騰させた。混
合物を熱時過した後、液を冷蔵庫中に48時間
放置した。生成した沈澱を遠心分離しついで乾燥
した。収量42g(収率67.5%)。IR:νC=0:
1640cm-1。NMR(DMSO),T.M.S.と比較した
δ,4.45(2H,一重項),7.05(1H,一重項),
7.15〜8.6(8H,ソリツド) 実施例 2 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕酢酸、C17H12O4,
MW=280.27. 42g(0.16モル)の4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
テトニトリルを117mlの酢酸と117mlの水とからな
る混合物中に添加した。117mlの濃硫酸を添加し
た後、3.5時間還流させた。冷却後、反応混合物
を1.5の氷水に注入した。生成した沈澱を遠心
分離した後、5%炭酸水素ナトリウム溶液中に50
〜60℃で溶解させた。残留する、難溶性物質を
別した後、液を濃塩酸で酸性にした。ベージユ
色の固体を遠心分離し、水洗し、乾燥した後、ア
ルコール中で再結晶させた。収量39.7g(収率
88.6%)、融点(MPG):234℃,IR:ν=0(ピロ
ン):1640cm-1;ν=0(酸):1720cm-1,NMR
(DMSO),T.M.S.と比較したδ,ppm:4(2H,
一重項),7(1H,一重項),7.3〜8.3(8H,ソリ
ツド),12.6(1H,D2Oで交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 72.84 4.32 22.84 実測値 72.73 4.36 実施例 3 (2―ジエチルアミノエチル)〔4―オキソ―
2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
8―イル〕アセテート、C23H25NO4,MW=
379.39 21g(0.075モル)の〔4―オキソ―2―フエ
ニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
酢酸1.2エタノール中に溶解した。この混合物
を冷却した後、4.2g(0.075モル)の水酸化カリ
ウムと75mlのエタノールからなる溶液を添加し
た。室温で30分撹拌した後、アルコールを蒸発さ
せ、ついで固体残渣をベンゼンと共沸させて乾燥
させた。ついで370mlのアセトンと、11g
(0.0813モル)の2―ジエチルアミノ―1―クロ
ルエタンと37mlのアセトンとからなる溶液とを添
加した。この混合物を還流させつつ4時間加熱し
た。不溶物質を熱時過し、液を真空下で蒸発
させた。油状物が得られ、これは室温で結晶化し
た。I.R.:ν=0(エステル:1730cm-1,ν=0
(ピロン):1660cm-1。 塩酸塩:C23H26ClNO4,MW=415.89,沸点
(BPG):186℃(イソプロパノール)。IR:νc=0
(エステル):1740cm-1,νc=0(ピロリン):1660
cm-1,νNH+:2400〜2700cm-1のバンド,NMR
(CDl3),T.M.S.と比較したδ,ppm;1.2(6H,
三重項),2.8〜3.4(6H,ソリツド),4.15(2H,
一重項),4.6(2H,三重項),6.8(1H,一重項),
7.2〜8.3(8H,ソリツド)、12.6(1H,DOと交換
可能)。 重量分析
びついてマロン酸エステルに転化し、これをアル
キル化しついで対応する酸に加水分解することに
より行われる。BがCH2―CH2であるときは、最
初、一般式()の8―ブロモメチルベンゾピラ
ン―4―オンとマロン酸ジエチルとを水素化ナト
リウム、ナトリウムアルコラートまたはナトリウ
ムのごとき塩基の存在下、適当な溶剤中で反応さ
せる。ついで得られた置換マロン酸エステルを対
応する酸に加水分解する。 一般式()および(): および (式中、X,ARおよびR1は前記と同一の意義を
有する)のマロン酸エステルは本発明の化合物を
製造するための新規中間体化合物である。 本発明の酸化合物のアルカリ金属塩、特にナト
リウム塩は、この酸を中和することにより得られ
る。 一般式(): (式中、AR,B,X,R1およびnは前記と同一
の意義を表わし、R2は低級アルキル基または低
級ヒドロキシアルキル基である)で表わされるエ
ステルの形の前記酸の誘導体は、この酸をエステ
ル化することにより調製される。 一般式()においてAR,B,R1Xおよびn
は前記の意義を有し、R2が低級ジアルキル、低
級アミノアルキル、低級トリアルキルまたはモル
ホリノエチル基であるアミノエステルは、前記の
酸とハロゲン、好ましくはクロルアルキルアミノ
ジアルキルまたはトリアルキルまたはクロルエチ
ルモルホリンとの縮合により得られる。 一般式(): (式中、AR,Bおよびnは前記と同一の意義を
有し、R3はジアルキルアミノアルキル基である)
で表わされる前記酸のアミド誘導体は、R2が低
級アルキル基である一般式()のエステルとジ
アルキルアミノアルキルアミンとの反応により製
造される。 エステル、アミノエステルおよびアミドと、人
の治療に許容され得る有機または無機酸との塩は
容易に得られかつ使用が簡単である。 本発明の酸との誘導体、特に後記実施例3の物
質は制癌剤として有用な薬理学的性質を示す。
種々の腫瘍に対する薬理学的試験を行つた。その
例を以下に示す。 P388リンパ球白血病:CFD1種マウスについて
試験を行つた。106個の細胞を含有する腹水流体
(ascetic fluid)0.1mlを試験開始日に腹腔内に移
植した。このマウスに試験開始後1日目から9日
目まで、1日に1回、腹腔内注射を行い、1日目
と5日目〔毒性測定日(toxic day)〕に体重を
測定した。許容される対照値〔平均生存時間)は
9〜14日である。一試験(1試験=1投与)につ
いて6匹のマウスを使用した。5日目における供
試マウスと対照マウスでの4g以上の体重の差を
毒性(toxity)の指標とした。つぎの比を測定し
た: T/C=供試マウスの平均生存数/対照マウスの平均
生存数 T/C<85%は毒性を示す T/C=85〜120%は非活性(non―activity)
を示す。 T/C>120%は活性(activity)を示す。 この試験において実施例3の化合物は、200
mg/Kgの割合で投与した場合、T/C=195を与
えた。同一の条件下で、5―フルオロウラシル、
すなわち制癌物質(アンチピリミジン)の抗代謝
物はT/C=185を与えた。 結腸の癌P38:この試験はB6C3F1またはBDF1
種のマウスについて行つた。試験開始日、70mgの
腫瘍片を皮下に移植した。このマウスに2日目〜
9日目まで腹腔内注射した(2回注射)。許容さ
れる対照値は平均腫瘍重量400〜2000mgである。
1試験に10匹のマウスを使用した。つぎの比を求
めた: T/C=平均供試腫瘍重量/平均対照腫瘍重量 T/Cが42以下の場合、活性である。例えば実
施例3の化合物はつぎの3つの結果を与えた;投
与量:T/C、200mg/Kg:10;200mg/Kg:0;
50mg/Kg:38。 医薬は活性成分としての本発明の化合物と薬理
学的に許容し得るビヒクルまたは医薬用賦形剤と
を、経口的に、非経口的にあるいは静脈内に投与
するのに適当な形で含有している。 単位投与薬剤は糖衣ピル、錠剤、カプセル、ゲ
ル剤、アンプルまたはビン詰めであり得る。これ
らの薬剤は50〜1000mgの活性成分を含有し得る。 例えば、下記の組成物が挙げられる: 被覆ピル;活性成分:100mg、賦型剤:ステア
リン酸マグネシウム、ラクトース、タルク、デン
プン、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロー
ス ビン詰め:凍結乾燥した活性成分1000mg;注射
により投与するための水20mlに溶解。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 1参考例 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕アセトニトリル,
C17H11NO2,MW=261.26. 31g(0.476モル)のシアン化カリと150mlの水
からなる溶液を60〜70℃に加熱した。75g
(0.238モル)の8―ブロモエチル―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オンと965ml
の沸騰エタノールからなる懸濁液を少量づつ添加
した後、還流させながら、3時間沸騰させた。混
合物を熱時過した後、液を冷蔵庫中に48時間
放置した。生成した沈澱を遠心分離しついで乾燥
した。収量42g(収率67.5%)。IR:νC=0:
1640cm-1。NMR(DMSO),T.M.S.と比較した
δ,4.45(2H,一重項),7.05(1H,一重項),
7.15〜8.6(8H,ソリツド) 実施例 2 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕酢酸、C17H12O4,
MW=280.27. 42g(0.16モル)の4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
テトニトリルを117mlの酢酸と117mlの水とからな
る混合物中に添加した。117mlの濃硫酸を添加し
た後、3.5時間還流させた。冷却後、反応混合物
を1.5の氷水に注入した。生成した沈澱を遠心
分離した後、5%炭酸水素ナトリウム溶液中に50
〜60℃で溶解させた。残留する、難溶性物質を
別した後、液を濃塩酸で酸性にした。ベージユ
色の固体を遠心分離し、水洗し、乾燥した後、ア
ルコール中で再結晶させた。収量39.7g(収率
88.6%)、融点(MPG):234℃,IR:ν=0(ピロ
ン):1640cm-1;ν=0(酸):1720cm-1,NMR
(DMSO),T.M.S.と比較したδ,ppm:4(2H,
一重項),7(1H,一重項),7.3〜8.3(8H,ソリ
ツド),12.6(1H,D2Oで交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 72.84 4.32 22.84 実測値 72.73 4.36 実施例 3 (2―ジエチルアミノエチル)〔4―オキソ―
2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
8―イル〕アセテート、C23H25NO4,MW=
379.39 21g(0.075モル)の〔4―オキソ―2―フエ
ニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
酢酸1.2エタノール中に溶解した。この混合物
を冷却した後、4.2g(0.075モル)の水酸化カリ
ウムと75mlのエタノールからなる溶液を添加し
た。室温で30分撹拌した後、アルコールを蒸発さ
せ、ついで固体残渣をベンゼンと共沸させて乾燥
させた。ついで370mlのアセトンと、11g
(0.0813モル)の2―ジエチルアミノ―1―クロ
ルエタンと37mlのアセトンとからなる溶液とを添
加した。この混合物を還流させつつ4時間加熱し
た。不溶物質を熱時過し、液を真空下で蒸発
させた。油状物が得られ、これは室温で結晶化し
た。I.R.:ν=0(エステル:1730cm-1,ν=0
(ピロン):1660cm-1。 塩酸塩:C23H26ClNO4,MW=415.89,沸点
(BPG):186℃(イソプロパノール)。IR:νc=0
(エステル):1740cm-1,νc=0(ピロリン):1660
cm-1,νNH+:2400〜2700cm-1のバンド,NMR
(CDl3),T.M.S.と比較したδ,ppm;1.2(6H,
三重項),2.8〜3.4(6H,ソリツド),4.15(2H,
一重項),4.6(2H,三重項),6.8(1H,一重項),
7.2〜8.3(8H,ソリツド)、12.6(1H,DOと交換
可能)。 重量分析
【表】
実施例 4
2(4―モルホリニル)エチル〔4―オキソ―
2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
8―イル〕アセテート,C23H23NO5,MW=
393.38. 17.5g(0.0625モル)の〔4―オキソ―2―フ
エニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
酢酸、3.9g(0.0625モル)の水酸化カリウムお
よび11.3g(0.0755モル)の4―(2―クロロエ
チル)モルホリンを使用して実施例3の方法に従
つて上記化合物を製造した。単離した後、ガス状
HClで処理しついでメタノールから再結晶させ
て、白色固体を得た。 塩酸塩:C23H24ClNO3,MW=429.88 収量10.1g(収率37.3%),融点=193―194℃。 IR:νc=0(エステル):1740cm-1,νc=0(ピ
ロン):1640cm-1,νNH+:2300〜2600cm-1のバ
ンド。NMR(DMSO),T.M.S.と比較したδ,
ppm;2.8〜3.5(6H,ソリツド),3.7〜4.1(4H,
ソリツド),4.2(2H,一重項),4.55(2H,三重
項),6.8(1H,一重項),7.2〜8.3(8H,多重項),
12.5(1H,D2Oと交換可能)。 実施例 5 (3―ジエチルアミノプロピル)〔4―オキソ
―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕アセテート,C22H23NO4,MW
=365.38 上記の化合物を、12.3g(0.044モル)の〔4
―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾ
ピラン―8―イル〕酢酸、2.74g(0.044モル)
の水酸化カリウムおよび6.45g(0.053モル)の
3―ジメチルアミノ―1―クロロプロパンを使用
して実施例3の方法に従つて製造した。白色固体
が得られた。収量10.5g(収率65.31%)。融点G=
112℃(ジイソプロピルエーテル)。IR:νc=0
(エステル):1735cm-1,νc=0(ピロン):1645cm
-1。NMR(CDCl3)、T.M.S.と比較したδ,
ppm;1.6〜3.2(10H,多重項),3.9〜4.2(4H,多
重項),6.8(1H,一重項),7.2〜8.3(8H,多重
項)。 塩酸塩:C22H24ClNO4,MW=401.88,融点
G:162―164℃(アセトン)。 重量分析
2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
8―イル〕アセテート,C23H23NO5,MW=
393.38. 17.5g(0.0625モル)の〔4―オキソ―2―フ
エニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
酢酸、3.9g(0.0625モル)の水酸化カリウムお
よび11.3g(0.0755モル)の4―(2―クロロエ
チル)モルホリンを使用して実施例3の方法に従
つて上記化合物を製造した。単離した後、ガス状
HClで処理しついでメタノールから再結晶させ
て、白色固体を得た。 塩酸塩:C23H24ClNO3,MW=429.88 収量10.1g(収率37.3%),融点=193―194℃。 IR:νc=0(エステル):1740cm-1,νc=0(ピ
ロン):1640cm-1,νNH+:2300〜2600cm-1のバ
ンド。NMR(DMSO),T.M.S.と比較したδ,
ppm;2.8〜3.5(6H,ソリツド),3.7〜4.1(4H,
ソリツド),4.2(2H,一重項),4.55(2H,三重
項),6.8(1H,一重項),7.2〜8.3(8H,多重項),
12.5(1H,D2Oと交換可能)。 実施例 5 (3―ジエチルアミノプロピル)〔4―オキソ
―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕アセテート,C22H23NO4,MW
=365.38 上記の化合物を、12.3g(0.044モル)の〔4
―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾ
ピラン―8―イル〕酢酸、2.74g(0.044モル)
の水酸化カリウムおよび6.45g(0.053モル)の
3―ジメチルアミノ―1―クロロプロパンを使用
して実施例3の方法に従つて製造した。白色固体
が得られた。収量10.5g(収率65.31%)。融点G=
112℃(ジイソプロピルエーテル)。IR:νc=0
(エステル):1735cm-1,νc=0(ピロン):1645cm
-1。NMR(CDCl3)、T.M.S.と比較したδ,
ppm;1.6〜3.2(10H,多重項),3.9〜4.2(4H,多
重項),6.8(1H,一重項),7.2〜8.3(8H,多重
項)。 塩酸塩:C22H24ClNO4,MW=401.88,融点
G:162―164℃(アセトン)。 重量分析
【表】
実施例 6
(4―オキソ―2―フエニル―〔1〕―ベンゾ
ピラン―8―イル〕酢酸・エチルC19H16O4,
MW=308 51g(0.0175モル)の〔4―オキソ―2―フエ
ニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
酢酸を10mlの濃硫酸の存在下、75mlの無水アルコ
ール中で7時間還流させた。反応混合物を冷蔵庫
中に放置し、生じた沈澱を遠心分離しついで炭酸
水素ナトリウム溶液と水で洗浄した。ついでエタ
ノールから再結晶させた。収量4g(収率74%),
融点K:140℃ IR:νc=0(エステル);1740cm-1,νc=0(ピ
ロン):1645cm-1。 実施例 7 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕酢酸・メチル
C18H14O4,MW=294 上記の化合物を実施例6の方法に従つて、18g
(0.064モル)の〔4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸、
260ml無水メタノールおよび13mlの濃硫酸から製
造した。収量18.1g(収率96%),融点K:168―
169℃(メタノール)。 IR:νc=0(エステル):1735cm-1,νc=0(ラ
クトン):1640cm-1NMR(CDCl3),T.M.S.と比
較したδ,ppm:3.8(3H,一重項),4.1(2H,一
重項),6.9(1H,一重項),7.4〜8.55(8H,多重
項)。 実施例 8 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕酢酸のナトリウム
塩,C17H11O4Na,MW=302.24 2.1g(0.025モル)の炭酸水素ナトリウムと
400mlの水からなる溶液を50℃に加熱した後、7
g(0.025モル)の〔4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸
を添加した。固体物質を完全に溶解させた後、溶
液を30℃まで放冷しついで2のアセトンに注入
した。生成した沈澱を遠心分離し、アセトンで洗
浄しついで乾燥した。収量6.2g(収率79.68%)。
融点G=302―304℃(ジメチルホルムアミド)。
IR:νc=0(ピロン):1640cm-1。 元素分析:半水塩MW=311.34
ピラン―8―イル〕酢酸・エチルC19H16O4,
MW=308 51g(0.0175モル)の〔4―オキソ―2―フエ
ニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
酢酸を10mlの濃硫酸の存在下、75mlの無水アルコ
ール中で7時間還流させた。反応混合物を冷蔵庫
中に放置し、生じた沈澱を遠心分離しついで炭酸
水素ナトリウム溶液と水で洗浄した。ついでエタ
ノールから再結晶させた。収量4g(収率74%),
融点K:140℃ IR:νc=0(エステル);1740cm-1,νc=0(ピ
ロン):1645cm-1。 実施例 7 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕酢酸・メチル
C18H14O4,MW=294 上記の化合物を実施例6の方法に従つて、18g
(0.064モル)の〔4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸、
260ml無水メタノールおよび13mlの濃硫酸から製
造した。収量18.1g(収率96%),融点K:168―
169℃(メタノール)。 IR:νc=0(エステル):1735cm-1,νc=0(ラ
クトン):1640cm-1NMR(CDCl3),T.M.S.と比
較したδ,ppm:3.8(3H,一重項),4.1(2H,一
重項),6.9(1H,一重項),7.4〜8.55(8H,多重
項)。 実施例 8 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕酢酸のナトリウム
塩,C17H11O4Na,MW=302.24 2.1g(0.025モル)の炭酸水素ナトリウムと
400mlの水からなる溶液を50℃に加熱した後、7
g(0.025モル)の〔4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸
を添加した。固体物質を完全に溶解させた後、溶
液を30℃まで放冷しついで2のアセトンに注入
した。生成した沈澱を遠心分離し、アセトンで洗
浄しついで乾燥した。収量6.2g(収率79.68%)。
融点G=302―304℃(ジメチルホルムアミド)。
IR:νc=0(ピロン):1640cm-1。 元素分析:半水塩MW=311.34
【表】
実施例 9
2―ヒドロキシエチル〔4―オキソ―2―フエ
ニル―4〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
セテート、C19H16O5,MW=324.32 4gのp―トルエンスルホン酸と300mlのベン
ゼンを反応容器に装入し、水分を除去した後、水
分を除去した後、28g(0.1モル)の〔4―オキ
ソ―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕酢酸と300mlのエチレングリコール
を添加した。この混合物を還流させつつ4時間加
熱して、水を共沸させて除去した。得られた溶液
を真空下で濃縮した後、残渣を1.5の氷水に注
入した。生成したベージユ色の沈澱を遠心分離
し、水洗しついで300mlのエタノール中で再結晶
させた。収量23.5g(収率72.5%)、融点G=158―
159℃。IR:νc=0(ピロン):1640cm-1,νc=0
(エステル):1725cm-1,OH:3400cm-1:NMR
(CDCl3)、TMSと比較したδppm:3.45〜3.9
(3H,多重項、D2Oで交換可能な1H)、3.9〜4.4
(4H,多重項)、6.8(1H,一重項),7.3〜8.3(8H,
多重項) 元素分析値 C% H% 理論値 70.36 4.97 実測値 70.26 4.74 実施例 10 N―〔2―N′,N′―ジエチルアミノエチル〕
〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―イル〕アセトアミド,
C23H26N2O3,MW=378.43. 14.8g(0.048モル)の〔4―オキソ―2―フ
エニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
酢酸・エチルと6.2g(0.053モル)の2―ジエチ
ルアミノエチルアミンとの混合物を135―140℃で
5時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ
た後、残渣を熱ヘキサンに溶解しついで酢酸エチ
ル中で再結晶させた。収量7.5g(収率41.28%)。
IR:νc=0(ピロンおよびアミド):1640―60cm
-1,νNH+:3300cm-1。 塩酸塩:C23H27ClN2O3,MW=414.93,融点G
=216―218(エタノール)。 元素分析値 C% H% N% 理論値 66.57 6.56 6.75 実測値 66.44 6.66 6.76 実施例 11(参考例) 〔4―オキソ―2―(2―テニル)―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リル,C15H9NO2S,MW=267 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、69.5
g(0.215モル)の8―ブロモエチル―2―(2
―テニル)―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―
オンと28.4g(0.42モル)のシアン化カリウムか
ら製造した。収量21.7g(収率40%)。融点K:
184℃。IR:νc=0(ピロン):1645cm-1,νc=
N:2150cm-1。NMR(DMSO)、TMSと比較し
たδ,ppm、4.55(2H,一重項),7(1H,一重
項)、7.3〜8.3(6H,多重項)。 実施例 12 〔4―オキソ―2―(2―テニル)―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸、
C15H10O4S,MW=286.31. この化合物を実施例2の方法に従つて、21.7g
(0.081モル)の〔4―オキソ―2―(―テニル)
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
トニトリルから製造した。炭酸水素ナトリウムで
処理した後、得られた生成物をジオキサン中で再
結晶させた。収量13.9g(収率60%)。融点G=
247―255℃。IR:νc=0(ピロン):1630cm-1,νc
=0(酸):1710cm-1,OH;2400―2800cm-1。
NMR(DMSO),TMSと比較したδ,ppm;4
(2H,一重項)、7(1H,一重項)、7.3〜8.2(6H,
多重項)、12(H,ソリツド、D2Oで交換可能)。 実施例 13 〔4―オキソ―2―(2―テニル)―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸・メチ
ル,C16H12O4S,MW=300.32 上記の化合物を実施例7の方法に従つて10.2g
(0.035モル)の〔4―オキソ―2―(2―テニ
ル)―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
酢酸から製造した。収量7.7g(収率68.5%)。融
点G=168―170℃(メタノール)。IR:νc=0(ピ
ロン):1645cm-1,νc=0(エステル):1720cm-1。 元素分析 C% H% S% 理論値 63.98 4.03 10.68 実測値 64.07 4.02 10.70 実施例 14 2―(N,N―ジエチルアミノ)エチル・〔4
―オキソ―2―(2―テニル)―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕アセテート,
C21H23NO4S,MW=385.45 この化合物を実施例3に従つて、9.6g(0.036
モル)の〔4―オキソ―2―(2―テニル)―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸、
2.2g(0.033モル)の水酸化カリウムおよび5g
(0.33モル)の2―クロロ―N,N―ジエチルエ
チルアミンから製造した。油状物が得られた。収
量12g(収率88%)。 塩酸塩 C21H24ClNO4S,MW=421.92,融点
210―213℃(エタノール)。IR:νNH+=2800cm
-1,νc=0(エステル)=1760cm-1,νc=0(ピロ
ン)=1640cm-1。 NMR(CDCl3),TMSと比較したδ,ppm;
1.15(6H,三重項,J=7Hz),2.7〜3.5(6H,多
重項),4.1(2H,一重項),4.45(2H,三重項,J
=6Hz),6.9(1H,一重項),7.1〜8(6H,多重
項),10.6(1H,D2Oで交換可能)。 元素分析値
ニル―4〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
セテート、C19H16O5,MW=324.32 4gのp―トルエンスルホン酸と300mlのベン
ゼンを反応容器に装入し、水分を除去した後、水
分を除去した後、28g(0.1モル)の〔4―オキ
ソ―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕酢酸と300mlのエチレングリコール
を添加した。この混合物を還流させつつ4時間加
熱して、水を共沸させて除去した。得られた溶液
を真空下で濃縮した後、残渣を1.5の氷水に注
入した。生成したベージユ色の沈澱を遠心分離
し、水洗しついで300mlのエタノール中で再結晶
させた。収量23.5g(収率72.5%)、融点G=158―
159℃。IR:νc=0(ピロン):1640cm-1,νc=0
(エステル):1725cm-1,OH:3400cm-1:NMR
(CDCl3)、TMSと比較したδppm:3.45〜3.9
(3H,多重項、D2Oで交換可能な1H)、3.9〜4.4
(4H,多重項)、6.8(1H,一重項),7.3〜8.3(8H,
多重項) 元素分析値 C% H% 理論値 70.36 4.97 実測値 70.26 4.74 実施例 10 N―〔2―N′,N′―ジエチルアミノエチル〕
〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―イル〕アセトアミド,
C23H26N2O3,MW=378.43. 14.8g(0.048モル)の〔4―オキソ―2―フ
エニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
酢酸・エチルと6.2g(0.053モル)の2―ジエチ
ルアミノエチルアミンとの混合物を135―140℃で
5時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ
た後、残渣を熱ヘキサンに溶解しついで酢酸エチ
ル中で再結晶させた。収量7.5g(収率41.28%)。
IR:νc=0(ピロンおよびアミド):1640―60cm
-1,νNH+:3300cm-1。 塩酸塩:C23H27ClN2O3,MW=414.93,融点G
=216―218(エタノール)。 元素分析値 C% H% N% 理論値 66.57 6.56 6.75 実測値 66.44 6.66 6.76 実施例 11(参考例) 〔4―オキソ―2―(2―テニル)―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リル,C15H9NO2S,MW=267 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、69.5
g(0.215モル)の8―ブロモエチル―2―(2
―テニル)―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―
オンと28.4g(0.42モル)のシアン化カリウムか
ら製造した。収量21.7g(収率40%)。融点K:
184℃。IR:νc=0(ピロン):1645cm-1,νc=
N:2150cm-1。NMR(DMSO)、TMSと比較し
たδ,ppm、4.55(2H,一重項),7(1H,一重
項)、7.3〜8.3(6H,多重項)。 実施例 12 〔4―オキソ―2―(2―テニル)―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸、
C15H10O4S,MW=286.31. この化合物を実施例2の方法に従つて、21.7g
(0.081モル)の〔4―オキソ―2―(―テニル)
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
トニトリルから製造した。炭酸水素ナトリウムで
処理した後、得られた生成物をジオキサン中で再
結晶させた。収量13.9g(収率60%)。融点G=
247―255℃。IR:νc=0(ピロン):1630cm-1,νc
=0(酸):1710cm-1,OH;2400―2800cm-1。
NMR(DMSO),TMSと比較したδ,ppm;4
(2H,一重項)、7(1H,一重項)、7.3〜8.2(6H,
多重項)、12(H,ソリツド、D2Oで交換可能)。 実施例 13 〔4―オキソ―2―(2―テニル)―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸・メチ
ル,C16H12O4S,MW=300.32 上記の化合物を実施例7の方法に従つて10.2g
(0.035モル)の〔4―オキソ―2―(2―テニ
ル)―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
酢酸から製造した。収量7.7g(収率68.5%)。融
点G=168―170℃(メタノール)。IR:νc=0(ピ
ロン):1645cm-1,νc=0(エステル):1720cm-1。 元素分析 C% H% S% 理論値 63.98 4.03 10.68 実測値 64.07 4.02 10.70 実施例 14 2―(N,N―ジエチルアミノ)エチル・〔4
―オキソ―2―(2―テニル)―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕アセテート,
C21H23NO4S,MW=385.45 この化合物を実施例3に従つて、9.6g(0.036
モル)の〔4―オキソ―2―(2―テニル)―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸、
2.2g(0.033モル)の水酸化カリウムおよび5g
(0.33モル)の2―クロロ―N,N―ジエチルエ
チルアミンから製造した。油状物が得られた。収
量12g(収率88%)。 塩酸塩 C21H24ClNO4S,MW=421.92,融点
210―213℃(エタノール)。IR:νNH+=2800cm
-1,νc=0(エステル)=1760cm-1,νc=0(ピロ
ン)=1640cm-1。 NMR(CDCl3),TMSと比較したδ,ppm;
1.15(6H,三重項,J=7Hz),2.7〜3.5(6H,多
重項),4.1(2H,一重項),4.45(2H,三重項,J
=6Hz),6.9(1H,一重項),7.1〜8(6H,多重
項),10.6(1H,D2Oで交換可能)。 元素分析値
【表】
実施例 15(参考例)
〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
トニトリル,C18H13NO2,MW=275 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、16.4
g(0.05モル)の8―ブロモメチル―6―メチル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オンと6.5g
(0.01モル)のシアン化カリウムから製造した。
収量11g(収率80%)。融点K=255℃。IR:νc=
0(ピロン):1630cm-1,νCN:2250cm-1。 実施例 16 〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C18H14O4,MW=294 上記の化合物を実施例2に従つて、11g(0.04
モル)の〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニ
ル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
セトニトリルから製造した。収量6.2g(収率53
%)。融点K:238―239℃(エタノール)。IR:νc
=0(ピロン):1640cm-1,νc=0(酸)1710cm-1。
NMR(DMSO),TMSと比較したδ,ppm:2.4
(3H,一重項),3.8(1H,D2Oで交換し得る。ソ
リツド)、4(2H,一重項),7(1H,一重項),
7.4〜8.3(7H,多重項)。 実施例 17 〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢
酸・メチル,C19H16O4,MW=308. この化合物を実施例7の方法に従つて、84.7g
(0.288モル)の〔6―メチル―4―オキソ―2―
フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イ
ル〕酢酸から製造した。収量75g(収率84.55
%)。融点K=228―230℃。IR:νc=0(エステル)
1740cm-1,νc=0(ピロン):1638cm-1。 実施例 18 2―(N,N―ジエチルアミノエチル〔6―メ
チル―4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕アセテート,
C24H27NO4,MW=393.49 上記の化合物を、アセトンの代りにDMFを使
用しそして80℃で2.5時間加熱を行つたこと以外、
実施例3と同一の方法に従つて、8.5g(0.029モ
ル)の〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸
と、4.73g(0.035モル)の2―クロル―N,N
―ジエチルエチルアミンとから製造した。DMF
を蒸発させた後、残渣をクロロホルムに溶解し、
水酸化ナトリウムおよびついで水で洗浄し、乾燥
し、真空下で蒸発させついでヘキサン―トルエン
混合物中で再結晶させた。収量8.8g(収率77%)
融点K=120℃。IR:νc=0(ピロン)=1655cm-1;
νc=O(エステル)=1750cm-1。NMR(CDCl3),
0.92(6H,三重項,J=7Hz)),2.3〜2.9(9H,
多重項),3.97(2H,一需項),4.2(2H,三重項,
J=6Hz),6.8(1H,一重項),7.2〜8.1(7H,多
重項)。 塩酸塩 C24H28ClNO4,MW=429.95.融点G=
188―190℃(エタノール―エーテル)。 元素分析
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
トニトリル,C18H13NO2,MW=275 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、16.4
g(0.05モル)の8―ブロモメチル―6―メチル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オンと6.5g
(0.01モル)のシアン化カリウムから製造した。
収量11g(収率80%)。融点K=255℃。IR:νc=
0(ピロン):1630cm-1,νCN:2250cm-1。 実施例 16 〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C18H14O4,MW=294 上記の化合物を実施例2に従つて、11g(0.04
モル)の〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニ
ル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
セトニトリルから製造した。収量6.2g(収率53
%)。融点K:238―239℃(エタノール)。IR:νc
=0(ピロン):1640cm-1,νc=0(酸)1710cm-1。
NMR(DMSO),TMSと比較したδ,ppm:2.4
(3H,一重項),3.8(1H,D2Oで交換し得る。ソ
リツド)、4(2H,一重項),7(1H,一重項),
7.4〜8.3(7H,多重項)。 実施例 17 〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢
酸・メチル,C19H16O4,MW=308. この化合物を実施例7の方法に従つて、84.7g
(0.288モル)の〔6―メチル―4―オキソ―2―
フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イ
ル〕酢酸から製造した。収量75g(収率84.55
%)。融点K=228―230℃。IR:νc=0(エステル)
1740cm-1,νc=0(ピロン):1638cm-1。 実施例 18 2―(N,N―ジエチルアミノエチル〔6―メ
チル―4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕アセテート,
C24H27NO4,MW=393.49 上記の化合物を、アセトンの代りにDMFを使
用しそして80℃で2.5時間加熱を行つたこと以外、
実施例3と同一の方法に従つて、8.5g(0.029モ
ル)の〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸
と、4.73g(0.035モル)の2―クロル―N,N
―ジエチルエチルアミンとから製造した。DMF
を蒸発させた後、残渣をクロロホルムに溶解し、
水酸化ナトリウムおよびついで水で洗浄し、乾燥
し、真空下で蒸発させついでヘキサン―トルエン
混合物中で再結晶させた。収量8.8g(収率77%)
融点K=120℃。IR:νc=0(ピロン)=1655cm-1;
νc=O(エステル)=1750cm-1。NMR(CDCl3),
0.92(6H,三重項,J=7Hz)),2.3〜2.9(9H,
多重項),3.97(2H,一需項),4.2(2H,三重項,
J=6Hz),6.8(1H,一重項),7.2〜8.1(7H,多
重項)。 塩酸塩 C24H28ClNO4,MW=429.95.融点G=
188―190℃(エタノール―エーテル)。 元素分析
【表】
実施例 19(参考例)
2―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕―2―メチルマロ
ン酸ジエチル,C23H22O6,MW=394 200mlの炭酸エチルを50%水素化ナトリウム
3.26g(0.068モル)に添加した。この混合物を
60℃に加熱した後、19g(0.065モル)の〔4―
オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピ
ラン―8―イル〕酢酸メチルを添加した。反応混
合物を徐々に還流温度まで加熱し、1時間後に白
色沈澱が生成した。更に2時間還流させた後、反
応混合物を20℃に冷却し、そしてこの温度で23g
の沃化メチルと65mlのジメチルホルムアミドから
なる溶液を添加した。一夜放置した後、沈澱を遠
心分離し、液を真空下で蒸発させ、残渣を水中
に溶解しついでベンゼンで抽出した。乾燥し、溶
剤を蒸発させた後、得られた油状物をジイソプロ
ピルエーテル中で再結晶させた。収量19.3g(収
率75%)。融点K=130℃。NMR(CCl4),TMSと
比較したδ,ppm:1.2(6H,三重項),2(3H,
一重項),4.15(4H,四重項),6.85(1H,一重
項),7.3〜8.4(8H,多重項)。 実施例 20 2―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピル―8―イル〕プロピオン酸,
C18H14O4,MW=294 19g(0.048モル)の2―〔4―オキソ―2―
フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピル―8―イル〕
マロン酸ジエチル,100mlの酢酸および50mlの濃
塩酸を7時間、加熱還流させた。反応混合物を室
温に冷却した後、撹拌しながら50mlの水を添加し
た。沈澱を過し、水洗しついで5%炭酸水素ナ
トリウム溶液500mlに溶解した。不溶物を別し
た後、濃塩酸で酸性化した。収量4.1g(収率
28.9%)。融点G=216―218℃。IR:νc=0(ピロ
ン):1640cm-1,νc=0(酸):1740cm-1。NMR
(DMSO),TMSと比較したδ,ppm;1.65(3H,
二重項),3.8(1H,D2Oで交換可能),4.4(1H,
四重項),7.1(1H,一重項),7.4〜8.4(8H,多重
項)。 元素分析 C% H% 理論値 73.46 4.79 実測値 73.47 4.70 実施例 21 2―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕―プロピオン酸・
2―(N,N―ジエチルアミノ)エチル,
C24H27NO4,MW=393.46. 上記の化合物を、実施例3に記載の方法に従つ
て、3.6g(0.012モル)の2―〔4―オキソ―2
―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―
イル〕―プロピオン酸、0.08g(0.012モル)の
水酸化カリウムおよび1.82g(0.012モル)の2
―クロロ―N,N―ジエチルエチルアミンから製
造した。油状物が得られた。 塩酸塩 C24H28ClNO4,MW=429.91.融点G=
261―3℃(エタノール)。IR:νNH+=2400―
2800cm-1,νc=0(エステル)=1745cm-1,νc=0
(ピロン)=1660cm-1。NMR(CDCl3),TMSと比
較したδ,ppm:1.2(6H,三重項,J=7Hz),
1.8(3H,二重項,J=8Hz),2.4〜3.3(6H,三
重項),3.4〜3.8(3H,多重項),6.9(1H,1重
項),7.2〜8.4(8H,多重項),12.7(1H,D2Oと交
換可能)。 元素分析
―ベンゾピラン―8―イル〕―2―メチルマロ
ン酸ジエチル,C23H22O6,MW=394 200mlの炭酸エチルを50%水素化ナトリウム
3.26g(0.068モル)に添加した。この混合物を
60℃に加熱した後、19g(0.065モル)の〔4―
オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピ
ラン―8―イル〕酢酸メチルを添加した。反応混
合物を徐々に還流温度まで加熱し、1時間後に白
色沈澱が生成した。更に2時間還流させた後、反
応混合物を20℃に冷却し、そしてこの温度で23g
の沃化メチルと65mlのジメチルホルムアミドから
なる溶液を添加した。一夜放置した後、沈澱を遠
心分離し、液を真空下で蒸発させ、残渣を水中
に溶解しついでベンゼンで抽出した。乾燥し、溶
剤を蒸発させた後、得られた油状物をジイソプロ
ピルエーテル中で再結晶させた。収量19.3g(収
率75%)。融点K=130℃。NMR(CCl4),TMSと
比較したδ,ppm:1.2(6H,三重項),2(3H,
一重項),4.15(4H,四重項),6.85(1H,一重
項),7.3〜8.4(8H,多重項)。 実施例 20 2―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピル―8―イル〕プロピオン酸,
C18H14O4,MW=294 19g(0.048モル)の2―〔4―オキソ―2―
フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピル―8―イル〕
マロン酸ジエチル,100mlの酢酸および50mlの濃
塩酸を7時間、加熱還流させた。反応混合物を室
温に冷却した後、撹拌しながら50mlの水を添加し
た。沈澱を過し、水洗しついで5%炭酸水素ナ
トリウム溶液500mlに溶解した。不溶物を別し
た後、濃塩酸で酸性化した。収量4.1g(収率
28.9%)。融点G=216―218℃。IR:νc=0(ピロ
ン):1640cm-1,νc=0(酸):1740cm-1。NMR
(DMSO),TMSと比較したδ,ppm;1.65(3H,
二重項),3.8(1H,D2Oで交換可能),4.4(1H,
四重項),7.1(1H,一重項),7.4〜8.4(8H,多重
項)。 元素分析 C% H% 理論値 73.46 4.79 実測値 73.47 4.70 実施例 21 2―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕―プロピオン酸・
2―(N,N―ジエチルアミノ)エチル,
C24H27NO4,MW=393.46. 上記の化合物を、実施例3に記載の方法に従つ
て、3.6g(0.012モル)の2―〔4―オキソ―2
―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―
イル〕―プロピオン酸、0.08g(0.012モル)の
水酸化カリウムおよび1.82g(0.012モル)の2
―クロロ―N,N―ジエチルエチルアミンから製
造した。油状物が得られた。 塩酸塩 C24H28ClNO4,MW=429.91.融点G=
261―3℃(エタノール)。IR:νNH+=2400―
2800cm-1,νc=0(エステル)=1745cm-1,νc=0
(ピロン)=1660cm-1。NMR(CDCl3),TMSと比
較したδ,ppm:1.2(6H,三重項,J=7Hz),
1.8(3H,二重項,J=8Hz),2.4〜3.3(6H,三
重項),3.4〜3.8(3H,多重項),6.9(1H,1重
項),7.2〜8.4(8H,多重項),12.7(1H,D2Oと交
換可能)。 元素分析
【表】
実施例 22(参考例)
2―〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕―
2―メチル―マロン酸ジエチル,C24H24O6,
MW=408.45. 上記の化合物を実施例19と同様の方法に従つ
て、31.3g(0.01モル)の〔6―メチル―4―オ
キソ―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラ
ン―8―イル〕酢酸メチル、325mlの炭酸メチル、
53.9g(0.11モル)の50%水素化ナトリウムおよ
び37.8gの沃化メチルから製造した。収量32.3g
(収率77.8%)。融点K=147―148℃(ジイソプロ
ピルエーテル)。 NMR(CDCl3),TMSと比較したδ,ppm:
1.2(6H,三重項),2.05(3H,一重項),2.5(3H,
一重項),4.2(4H,四重項),6.8(1H,一重項),
7.2〜8(7H,多重項)。(以下の実施例において
は、一重項、二重項、三重項、四重項および多重
項を、それぞれ、s,d,t,qおよびmと略記
する) 実施例 23 2―〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル―プ
ロピオン酸,C19H16O4,MW=308.32 上記の化合物を実施例20の方法に従つて、32g
(0.078モル)の2―〔6―メチル―4―オキソ―
2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8
―イル〕―2―メチル―マロン酸ジエチルから製
造した。収量8.5g(収率35%)。融点G=232―
234℃(エタノール―水)。NMR(DMSO)、
TMSと比較したδ,ppm:1.6(3H,d),2.4
(3H,s),4.3(1H,q),4.6(1H,D2Oと交換
可能。ソリツド),7(1H,s),7.4〜8.3(7H,
m)。 元素分析 C% H% 理論値 74.01 5.23 実測値 74.04 5.21 実施例 24(参考例) 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕カルボキシアルデヒ
ド,C16H10O3,MW=250.26 方法A 37.2g(0.118モル)の8―ブロモメチル―2
―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―
オンを27.6g(0.197モル)のヘキサメチレンテ
トラミンおよび400mlのクロロホルムと共に反応
容器に装入した。この混合物を2時間、還流コン
デンサー中で加熱した後、クロロホルムを真空下
で蒸発させついで515mlの酢酸を添加した。反応
混合物を2時間、還流下で加熱した後、過しつ
いで67.5mlの濃塩酸を添加した後、30分間還流さ
せた。反応混合物を1夜放置した。真空下で蒸発
させた後、残渣を水/酢酸混合物中で再結晶させ
た。収量11.6g(収率39.3%)。融点K=190℃。
IR:νc=0(ピロン):1650cm-1,νc=0(アルデ
ヒド):1710cm-1。NMR(DMSO)、TMSと比較
したδ:7.2(1H,s),7.5〜8.5(8H,m),10.7
(1H,s)。 方法B 10.85g(0.043モル)の8―ヒドロキシメチル
―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
4―オン、525mlのクロロホルムおよび11.21g
(0.129モル)の活性化したMnO2を反応容器に装
入した後、反応混合物を6時間還流させた。固体
を熱時過した後、500mlのクロロホルムと共に
再び沸騰させ、しかる後、クロロホルム溶液を混
合し、真空下で濃縮した。得られた水/酢酸混合
物中で再結晶させた。収量6.1g(収率56.7%)。
8―ヒドロキシメチル―2―フエニル―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―4―オンは以下の方法に
より調製した:13.1g(0.041モルの8―ブロモ
メチル―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピ
ラン―4―オンを104mlのジオキサンと104mlの5
%炭酸水素ナトリウムとの混合物中に添加した。
この混合物を2時間還流下で加熱した後、真空下
で濃縮しついで残渣を300mlの水に溶解した。得
られた沈澱を遠心分離し、乾燥しついでメタノー
ル中で再結晶させた。収量8g(収率77%)。融
点G=175―177℃。IR:νc=0(ピロン):1640cm
-1,νOH:3400cm-1。NMR(DMSO)、TMSと
比較したδ,ppm:5(2H,s),5.45(1H,D2O
により交換不可能。ソリツド),7(1H,s),
7.3〜8.3(8H,m)。 元素分析 C% H% 理論値 76.17 4.80 実測値 76.54 4.60 実施例 25 3―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕―プロピオン酸,
C18H12O4,MW=292.28. 15.8g(0.06モル)の〔4―オキソ―2―フエ
ニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
カルボキシアルデヒド、12mlの無水酢酸および
5.3g(0.064モル)の無水酢酸ナトリウムを140
〜145℃で8時間加熱した。冷却後、反応生成物
を熱水に溶解し、得られた沈澱を遠心分離し、水
洗しついで炭酸水素ナトリウム5%溶液中で沸点
まで加熱し、不溶性物質を別し、溶液を塩酸で
酸性化し、得られた沈澱を水/酢酸混合物中で再
結晶させた。収量9.7g(収率52.5%)。。融点G=
263―265。IR:νc=0(ピロン):1640cm-1,νc=
0(酸):1710cm-1。NMR(DMSO)、TMSと比
較したδ,ppm:3.8(1H,D2Oと交換可能。ソ
リツド),6.9(1H,d,J=15Hz),7.1(1H,
s)。 実施例 26 3―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕―プロピオン酸・
2―ジメチルアミノエチル,C24H25NO4,
MW=391.42. 上記の化合物を実施例3に従つて、3.4g
(0.011モル)の3―〔4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピル―8―イル〕―プロ
ピオン酸、0.77g(0.011モル)の水酸化カリウ
ムおよび1.9g(0.14モル)の2―ジエチルアミ
ノ―1―クロルエタンから製造した。収量2.6g
(収率60.3%)。。融点K=84(ヘキサン)。IR:νc=
0(ピロン):1640cm-1,νc=0(エステル):1720
cm-1。NMR(CDCl3),TMSと比較したδ,
ppm:1.1(6H,t),2.4〜3(6H,m),4.4(2H,
t),6.8(1H,d,J=15Hz),7(1H,s),7.2
〜8.4(9H,m)。 塩酸塩 C24H26ClNO4,MW=427.92,融点G
=194―196℃(イソプロパノール)。 元素分析
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕―
2―メチル―マロン酸ジエチル,C24H24O6,
MW=408.45. 上記の化合物を実施例19と同様の方法に従つ
て、31.3g(0.01モル)の〔6―メチル―4―オ
キソ―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラ
ン―8―イル〕酢酸メチル、325mlの炭酸メチル、
53.9g(0.11モル)の50%水素化ナトリウムおよ
び37.8gの沃化メチルから製造した。収量32.3g
(収率77.8%)。融点K=147―148℃(ジイソプロ
ピルエーテル)。 NMR(CDCl3),TMSと比較したδ,ppm:
1.2(6H,三重項),2.05(3H,一重項),2.5(3H,
一重項),4.2(4H,四重項),6.8(1H,一重項),
7.2〜8(7H,多重項)。(以下の実施例において
は、一重項、二重項、三重項、四重項および多重
項を、それぞれ、s,d,t,qおよびmと略記
する) 実施例 23 2―〔6―メチル―4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル―プ
ロピオン酸,C19H16O4,MW=308.32 上記の化合物を実施例20の方法に従つて、32g
(0.078モル)の2―〔6―メチル―4―オキソ―
2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8
―イル〕―2―メチル―マロン酸ジエチルから製
造した。収量8.5g(収率35%)。融点G=232―
234℃(エタノール―水)。NMR(DMSO)、
TMSと比較したδ,ppm:1.6(3H,d),2.4
(3H,s),4.3(1H,q),4.6(1H,D2Oと交換
可能。ソリツド),7(1H,s),7.4〜8.3(7H,
m)。 元素分析 C% H% 理論値 74.01 5.23 実測値 74.04 5.21 実施例 24(参考例) 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕カルボキシアルデヒ
ド,C16H10O3,MW=250.26 方法A 37.2g(0.118モル)の8―ブロモメチル―2
―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―
オンを27.6g(0.197モル)のヘキサメチレンテ
トラミンおよび400mlのクロロホルムと共に反応
容器に装入した。この混合物を2時間、還流コン
デンサー中で加熱した後、クロロホルムを真空下
で蒸発させついで515mlの酢酸を添加した。反応
混合物を2時間、還流下で加熱した後、過しつ
いで67.5mlの濃塩酸を添加した後、30分間還流さ
せた。反応混合物を1夜放置した。真空下で蒸発
させた後、残渣を水/酢酸混合物中で再結晶させ
た。収量11.6g(収率39.3%)。融点K=190℃。
IR:νc=0(ピロン):1650cm-1,νc=0(アルデ
ヒド):1710cm-1。NMR(DMSO)、TMSと比較
したδ:7.2(1H,s),7.5〜8.5(8H,m),10.7
(1H,s)。 方法B 10.85g(0.043モル)の8―ヒドロキシメチル
―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
4―オン、525mlのクロロホルムおよび11.21g
(0.129モル)の活性化したMnO2を反応容器に装
入した後、反応混合物を6時間還流させた。固体
を熱時過した後、500mlのクロロホルムと共に
再び沸騰させ、しかる後、クロロホルム溶液を混
合し、真空下で濃縮した。得られた水/酢酸混合
物中で再結晶させた。収量6.1g(収率56.7%)。
8―ヒドロキシメチル―2―フエニル―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―4―オンは以下の方法に
より調製した:13.1g(0.041モルの8―ブロモ
メチル―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピ
ラン―4―オンを104mlのジオキサンと104mlの5
%炭酸水素ナトリウムとの混合物中に添加した。
この混合物を2時間還流下で加熱した後、真空下
で濃縮しついで残渣を300mlの水に溶解した。得
られた沈澱を遠心分離し、乾燥しついでメタノー
ル中で再結晶させた。収量8g(収率77%)。融
点G=175―177℃。IR:νc=0(ピロン):1640cm
-1,νOH:3400cm-1。NMR(DMSO)、TMSと
比較したδ,ppm:5(2H,s),5.45(1H,D2O
により交換不可能。ソリツド),7(1H,s),
7.3〜8.3(8H,m)。 元素分析 C% H% 理論値 76.17 4.80 実測値 76.54 4.60 実施例 25 3―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕―プロピオン酸,
C18H12O4,MW=292.28. 15.8g(0.06モル)の〔4―オキソ―2―フエ
ニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
カルボキシアルデヒド、12mlの無水酢酸および
5.3g(0.064モル)の無水酢酸ナトリウムを140
〜145℃で8時間加熱した。冷却後、反応生成物
を熱水に溶解し、得られた沈澱を遠心分離し、水
洗しついで炭酸水素ナトリウム5%溶液中で沸点
まで加熱し、不溶性物質を別し、溶液を塩酸で
酸性化し、得られた沈澱を水/酢酸混合物中で再
結晶させた。収量9.7g(収率52.5%)。。融点G=
263―265。IR:νc=0(ピロン):1640cm-1,νc=
0(酸):1710cm-1。NMR(DMSO)、TMSと比
較したδ,ppm:3.8(1H,D2Oと交換可能。ソ
リツド),6.9(1H,d,J=15Hz),7.1(1H,
s)。 実施例 26 3―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕―プロピオン酸・
2―ジメチルアミノエチル,C24H25NO4,
MW=391.42. 上記の化合物を実施例3に従つて、3.4g
(0.011モル)の3―〔4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピル―8―イル〕―プロ
ピオン酸、0.77g(0.011モル)の水酸化カリウ
ムおよび1.9g(0.14モル)の2―ジエチルアミ
ノ―1―クロルエタンから製造した。収量2.6g
(収率60.3%)。。融点K=84(ヘキサン)。IR:νc=
0(ピロン):1640cm-1,νc=0(エステル):1720
cm-1。NMR(CDCl3),TMSと比較したδ,
ppm:1.1(6H,t),2.4〜3(6H,m),4.4(2H,
t),6.8(1H,d,J=15Hz),7(1H,s),7.2
〜8.4(9H,m)。 塩酸塩 C24H26ClNO4,MW=427.92,融点G
=194―196℃(イソプロパノール)。 元素分析
【表】
実施例 27
3―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕―プロペン酸・2
―(4―モルホリニル)エチル、C24H23NO5,
MW=405.4 上記の化合物を実施例3に従つて、8.5g
(0.03モル)の3―〔4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕―プ
ロペン酸、1.92g(0.03モル)の水酸化カリウム
および5.25g(0.035モル)の4(2―クロロエチ
ル)モルホリンから製造した。収量9.5g(収率
78.1%)。融点K=126℃(アセトン)。IR:νc=0
(ピロン):1640cm-1,νc=0(エステル):1720cm
-1。NMR(CDCl3)、TMSと比較したδ,ppm:
2.5〜3(6H,m),3.7〜4(4H,m),4.5(2H,
t),6.8(1H,d,J=15Hz),7(1H,s),7.4
〜8.6(9H,m)。 塩酸塩 C24H24ClNO5,MW=441.9,融点G=
243―5℃。 元素分析
―ベンゾピラン―8―イル〕―プロペン酸・2
―(4―モルホリニル)エチル、C24H23NO5,
MW=405.4 上記の化合物を実施例3に従つて、8.5g
(0.03モル)の3―〔4―オキソ―2―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕―プ
ロペン酸、1.92g(0.03モル)の水酸化カリウム
および5.25g(0.035モル)の4(2―クロロエチ
ル)モルホリンから製造した。収量9.5g(収率
78.1%)。融点K=126℃(アセトン)。IR:νc=0
(ピロン):1640cm-1,νc=0(エステル):1720cm
-1。NMR(CDCl3)、TMSと比較したδ,ppm:
2.5〜3(6H,m),3.7〜4(4H,m),4.5(2H,
t),6.8(1H,d,J=15Hz),7(1H,s),7.4
〜8.6(9H,m)。 塩酸塩 C24H24ClNO5,MW=441.9,融点G=
243―5℃。 元素分析
【表】
実施例 28(参考例)
〔2―(3―メトキシフエニル)―4―オキソ
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
セトニトリル,C18H13NO3,MW=291.31. 上記の化合物を実施例3の方法に従つて、23.9
g(0.066モル)の8―ブロモメチル―2―(3
―メトキシフエニル)―4H―〔1〕―ベンゾピ
ラン―4―オンと9.1gのシアン化カリウムから
製造した。収量9.3g(収率46%)。融点K=170
℃。IR:νc=0:1650cm-1。NMR;3.9(3H,
s),4.5(2H,s),6.9〜8.3(8H,m)。 実施例 29 〔2―(3―メトキシフエニル)―4―オキソ
―4H―〔1〕―ベンゾピラン〕酢酸,
C18H14O5,MW=310.31. 上記の化合物を実施例2の方法に従つて、9.1
g(0.031モル)の〔2―(3―メトキシフエニ
ル)―2―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕アセトニトリルから製造した。収量
2.2g。融点G=238〜241℃。(MIBK)。IR:νc=
0(ピロン)=1635cm-1;νc=O(酸)=1710cm-1。
NMR(DMSO),3.4(1H,D2Oで交換可能)、3.9
(3H,s),4.02(2H,s),7.1(1H,s),7.1〜
8.1(7H,m)。 元素分析 C% H% S% 理論値 69.67 4.55 25.78 実測値 69.91 4.61 実施例 30(参考例) (6―メトキシ―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
トニトリル,C18H13NO3,MW=291.31 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、30g
(0.087モル)の8―ブロモメチル―6―メトキシ
―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
4―オンと11.9gのシアン化カリウムから製造し
た。この化合物は熱時には不溶性であり従つて熱
時過はできないので、冷却して、冷時に過
し、水洗し、乾燥した。収量15.9g(収率62%)。
融点K=270℃。IR;νc=0:1635cm-1。この化合
物はNMRスペクトルを得るのに十分な溶解性を
示さなかつた。 実施例 31 (6―メトキシ―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C18H14O5,MW=310.31. 上記化合物を実施例の方法に従つて、8g
(0.027モル)の(6―メトキシ―4―オキソ―2
―H―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
8―イル〕アセトニトリルから製造した。収量
3.7gIR:νc=0(ピロリン):1630cm-1,νc=0
(酸):1720cm-1,νOH:2400〜3500cm-1。NMR
の結果から、反応生成物は標題化合物と(6―ヒ
ドロキシ―4―オキソ―2―フエニル―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕の混合物であ
ること示した。この混合物をそのままつぎの実施
例で使用した。 実施例 32 (6―メトキシ―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢
酸・2―(N,N―ジエチルアミノ)エチル,
C24H27O5,MW=409.49. 上記の化合物を実施例3の方法に従つて、実施
例31で得た混合物3.5gと1.84g(0.013モル)の
2―クロロ―N,N―ジエチルエチルアミンから
製造した;但し本実施例においてはアセトンの代
りにDMFを使用し、80℃で2.5時間加熱を行つ
た。蒸発後、固体をCH2Cl2中に溶解し、1N水酸
化ナトリウム水溶液ついで水で洗浄し、乾燥しつ
いで真空下で蒸発させた。収量1.4g、NMR
(CDCl3)、0.95(6H,t,J=7Hz),2.3〜2.8
(6H,m),3.9(3H,s),3.96(2H,s),4.2
(2H,t,J=6Hz),6.8(1H,s),7.1〜8.1
(7H,m)。 実施例 33(参考例) 〔2―(3,4―ジメトキシフエニル)―4―
オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イ
ル〕アセトニトリル,C19H15NO4,MW=
321.34. 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、30g
(0.080モル)の8―ブロモメチル―2―(3,4
―ジメトキシフエニル)―4H―〔1〕―ベンゾ
ピラン―4―オンおよび11gのシアン化カリウム
から製造した。収量10.5g(収率40%)。融点K=
226℃。IR:νc=0(ピロン):1650cm-1,νc=
N:2260cm-1。この化合物は不溶性であり、
NMRは測定できなかつた。 実施例 34 〔2―(3,4―ジメトキシフエニル)―4―
オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イ
ル〕酢酸,C19H16O6,MW=340.34. 上記の化合物を実施例2の方法に従つて、10.2
g(0.032モル)〔2―(3,4―ジメトキシフエ
ニル)―4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラ
ン―8―イル〕アセトニトリルから製造した。収
量3.9g。融点G=250〜254℃(AcOH)。IR:νc
=0(ピロン):1645cm-1,νc=0(酸):1720cm
-1,NMR(DMSO),3.83(3H,s),3.9(3H,
s),4.03(2H,s),6.8〜8.1(7H,m),12(1H,
D2Oで交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 67.05 4.74 28.21 実測値 67.16 4.68 実施例 35 ジエチル2―〔(4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル)メチ
ル〕プロパンジオエート,C23H22O6,MW=
390.24 2.3g(0.1モル)のナトリウムペレツトと100
mlの無水ベンゼンとからなる懸濁液に15.6g
(0.1モル)のジエチルプロパンジオエート
(propanedioate)を添加した後、還流下で5時
間加熱しついで室温で12時間撹拌した。ついで
31.5g(0.1モル)の8―ブロモメチル―2―フ
エニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オン
と300mlのベンゼンからなる溶液を添加した後、
還流下で7時間、加熱した。過し、溶剤を蒸発
させて白色固体を得、これを結晶化させた。収量
26g(収率66%)。融点G=87〜90℃(エタノー
ル)。IR:νc=0(エステル);1740cm-1,νc=0
(ピロン);1650cm-1。 実施例 36 3―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕プロピオン酸,
C18H14O4,MW=294.29. 26g(0.066モル)のジエチル〔(4―オキソ―
2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾフラン―8
―イル〕プロパンジオエート、93mlの酢酸および
46mlの濃塩酸からなる溶液を還流下、7時間加熱
した。反応混合物を800mlの水に迂入しついで
過した後、5%炭酸水素ナトリウム溶液で処理し
た。収量10.5g(収率35%)。融点G=201〜202℃
(アセトン/エタノール)。IR:νOH(酸):2800
〜3300cm-1,νc=0(酸);1740cm-1,νc=0(ピロ
ン):1640cm-1。NMR(CDCl3),TMSと比較し
たδ,ppm,2.6(2H,t,J=7Hz),3.2(2H,
t,J=7Hz),7(1H,s),7.2〜8.2(8H,
m),12.1(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値:73.46 4.80 21.74 実測値:73.52 4.55 施例 37(参考例) 〔2―(2―フリル)―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リル,C15H9NO3,MW=251.22. 上記化合物を実施例1の方法に従つて、23.4g
(0.077モル)の8―ブロモメチル―2―(2―フ
リル)―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オン
と10g(0.154モル)のシアン化カリウムから製
造した。収量15.5g(収率83%))。融点K=195℃
(エタノール)。IR:νc=N:2250cm-1,νc=0
(ピロン):1650cm-1。 実施例 38 〔2―(2―フリル)―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C15H10O5,MW=270.23 上記化合物を実施例2の方法に従つて、16g
(0.063モル)の〔2―(2―フリル)―4―オキ
ソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
セトニトリルから製造した。収量8.5g(収率40
%)。融点G=240―2℃。IR:νOH:2800―3200
cm-1,νc=0(酸):1720cm-1,νc=0(ピロン):
1650cm-1。NMR(DMSO),TMSと比較したδ,
ppm;4(2H,s),6.7(1H,s),6.8〜7(1H,
m),7.3〜8.1(5H,m),12.6(1H,D2Oと交換可
能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 66.67 3.73 29.60 実測値 66.81 3.74 実施例 39(参考例) 〔2―(4―メチルフエニル)―4―オキソ―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
トニトリル,C18H13NO2,MW=275.30. 上記化合物を実施例1の方法に従つて、33g
(0.1モル)の8―ブロモメチル―2―(4―メチ
ルフエニル)―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4
―オンと13g(0.2モル)のシアン化カリウムか
ら製造した。収量23.5g(収率85.5%)。融点K=
190℃。IR:νc=N:2160cm-1,νc=0(ピロ
ン):1640cm-1。 実施例 40 〔2―(4―メチルフエニル)―4―オキソ―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C18H14O4,MW=294.29. 上記化合物を実施例2の方法に従つて、23.5g
(0.85モル)の〔2―(4―メチルフエニル)―
4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―
イル〕アセトニトリルから製造した。炭酸水素ナ
トリウムで処理した後、酢酸中で再結晶させた。
収量15g(収率59%)。融点250℃〜252℃。IR:
νOH:2800〜3200cm-1,νc=0(酸):1720cm-1,
νc=0(ピロン):1630cm-1。NMR(DMSO),
TMSと比較したδ,ppm;2.2(3H,s),4
(2H,s),7(1H,s),7.2〜8.1(7H,m),
12.7(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 73.46 4.80 21.74 実測値 73.77 4.94 実施例 41 〔2―(4―メチルフエニル)―4―オキソ―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢
酸・2―(N,N―ジエチルアミノ)エチル、
C24H27NO4,MW=393.46. 上記の化合物を実施例3の方法に従つて、16.4
g(0.0557モル)の〔2―(4―メチルフエニ
ル)―4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕酢酸、3.67g(0.0557モル)の水酸
化カリウムおよび8.27g(0.061モル)の2―ク
ロル―N,N―ジエチルエチルアミンから製造し
た。収量155g(収率70%)の白色固体が得られ
た。融点G=87―89℃(ジイソプロピルエーテ
ル)。 塩酸塩 C24H28ClNO4,MW=429.91. 融点G=175―177℃(エタノール)。IR:
νNH+:2400―2800cm-1,νc=0(エステル);
1750cm-1,νc=0(ピロン):1640cm-1。NMR
(CDCl3)、TMSと比較したδ,ppm:1.3(6H,
t,J=7Hz)、2.5(3H,s)、2.7〜3.4(6H,
m)、4.2(2H,s)、4.7(2H,t,J=6Hz)、
6.8(1H,s)、7.2〜8.4(7H,m)、12.7(1H,
D2Oと交換可能) 元素分析
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
セトニトリル,C18H13NO3,MW=291.31. 上記の化合物を実施例3の方法に従つて、23.9
g(0.066モル)の8―ブロモメチル―2―(3
―メトキシフエニル)―4H―〔1〕―ベンゾピ
ラン―4―オンと9.1gのシアン化カリウムから
製造した。収量9.3g(収率46%)。融点K=170
℃。IR:νc=0:1650cm-1。NMR;3.9(3H,
s),4.5(2H,s),6.9〜8.3(8H,m)。 実施例 29 〔2―(3―メトキシフエニル)―4―オキソ
―4H―〔1〕―ベンゾピラン〕酢酸,
C18H14O5,MW=310.31. 上記の化合物を実施例2の方法に従つて、9.1
g(0.031モル)の〔2―(3―メトキシフエニ
ル)―2―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕アセトニトリルから製造した。収量
2.2g。融点G=238〜241℃。(MIBK)。IR:νc=
0(ピロン)=1635cm-1;νc=O(酸)=1710cm-1。
NMR(DMSO),3.4(1H,D2Oで交換可能)、3.9
(3H,s),4.02(2H,s),7.1(1H,s),7.1〜
8.1(7H,m)。 元素分析 C% H% S% 理論値 69.67 4.55 25.78 実測値 69.91 4.61 実施例 30(参考例) (6―メトキシ―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
トニトリル,C18H13NO3,MW=291.31 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、30g
(0.087モル)の8―ブロモメチル―6―メトキシ
―2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
4―オンと11.9gのシアン化カリウムから製造し
た。この化合物は熱時には不溶性であり従つて熱
時過はできないので、冷却して、冷時に過
し、水洗し、乾燥した。収量15.9g(収率62%)。
融点K=270℃。IR;νc=0:1635cm-1。この化合
物はNMRスペクトルを得るのに十分な溶解性を
示さなかつた。 実施例 31 (6―メトキシ―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C18H14O5,MW=310.31. 上記化合物を実施例の方法に従つて、8g
(0.027モル)の(6―メトキシ―4―オキソ―2
―H―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―
8―イル〕アセトニトリルから製造した。収量
3.7gIR:νc=0(ピロリン):1630cm-1,νc=0
(酸):1720cm-1,νOH:2400〜3500cm-1。NMR
の結果から、反応生成物は標題化合物と(6―ヒ
ドロキシ―4―オキソ―2―フエニル―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕の混合物であ
ること示した。この混合物をそのままつぎの実施
例で使用した。 実施例 32 (6―メトキシ―4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢
酸・2―(N,N―ジエチルアミノ)エチル,
C24H27O5,MW=409.49. 上記の化合物を実施例3の方法に従つて、実施
例31で得た混合物3.5gと1.84g(0.013モル)の
2―クロロ―N,N―ジエチルエチルアミンから
製造した;但し本実施例においてはアセトンの代
りにDMFを使用し、80℃で2.5時間加熱を行つ
た。蒸発後、固体をCH2Cl2中に溶解し、1N水酸
化ナトリウム水溶液ついで水で洗浄し、乾燥しつ
いで真空下で蒸発させた。収量1.4g、NMR
(CDCl3)、0.95(6H,t,J=7Hz),2.3〜2.8
(6H,m),3.9(3H,s),3.96(2H,s),4.2
(2H,t,J=6Hz),6.8(1H,s),7.1〜8.1
(7H,m)。 実施例 33(参考例) 〔2―(3,4―ジメトキシフエニル)―4―
オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イ
ル〕アセトニトリル,C19H15NO4,MW=
321.34. 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、30g
(0.080モル)の8―ブロモメチル―2―(3,4
―ジメトキシフエニル)―4H―〔1〕―ベンゾ
ピラン―4―オンおよび11gのシアン化カリウム
から製造した。収量10.5g(収率40%)。融点K=
226℃。IR:νc=0(ピロン):1650cm-1,νc=
N:2260cm-1。この化合物は不溶性であり、
NMRは測定できなかつた。 実施例 34 〔2―(3,4―ジメトキシフエニル)―4―
オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イ
ル〕酢酸,C19H16O6,MW=340.34. 上記の化合物を実施例2の方法に従つて、10.2
g(0.032モル)〔2―(3,4―ジメトキシフエ
ニル)―4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラ
ン―8―イル〕アセトニトリルから製造した。収
量3.9g。融点G=250〜254℃(AcOH)。IR:νc
=0(ピロン):1645cm-1,νc=0(酸):1720cm
-1,NMR(DMSO),3.83(3H,s),3.9(3H,
s),4.03(2H,s),6.8〜8.1(7H,m),12(1H,
D2Oで交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 67.05 4.74 28.21 実測値 67.16 4.68 実施例 35 ジエチル2―〔(4―オキソ―2―フエニル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル)メチ
ル〕プロパンジオエート,C23H22O6,MW=
390.24 2.3g(0.1モル)のナトリウムペレツトと100
mlの無水ベンゼンとからなる懸濁液に15.6g
(0.1モル)のジエチルプロパンジオエート
(propanedioate)を添加した後、還流下で5時
間加熱しついで室温で12時間撹拌した。ついで
31.5g(0.1モル)の8―ブロモメチル―2―フ
エニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オン
と300mlのベンゼンからなる溶液を添加した後、
還流下で7時間、加熱した。過し、溶剤を蒸発
させて白色固体を得、これを結晶化させた。収量
26g(収率66%)。融点G=87〜90℃(エタノー
ル)。IR:νc=0(エステル);1740cm-1,νc=0
(ピロン);1650cm-1。 実施例 36 3―〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕プロピオン酸,
C18H14O4,MW=294.29. 26g(0.066モル)のジエチル〔(4―オキソ―
2―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾフラン―8
―イル〕プロパンジオエート、93mlの酢酸および
46mlの濃塩酸からなる溶液を還流下、7時間加熱
した。反応混合物を800mlの水に迂入しついで
過した後、5%炭酸水素ナトリウム溶液で処理し
た。収量10.5g(収率35%)。融点G=201〜202℃
(アセトン/エタノール)。IR:νOH(酸):2800
〜3300cm-1,νc=0(酸);1740cm-1,νc=0(ピロ
ン):1640cm-1。NMR(CDCl3),TMSと比較し
たδ,ppm,2.6(2H,t,J=7Hz),3.2(2H,
t,J=7Hz),7(1H,s),7.2〜8.2(8H,
m),12.1(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値:73.46 4.80 21.74 実測値:73.52 4.55 施例 37(参考例) 〔2―(2―フリル)―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リル,C15H9NO3,MW=251.22. 上記化合物を実施例1の方法に従つて、23.4g
(0.077モル)の8―ブロモメチル―2―(2―フ
リル)―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オン
と10g(0.154モル)のシアン化カリウムから製
造した。収量15.5g(収率83%))。融点K=195℃
(エタノール)。IR:νc=N:2250cm-1,νc=0
(ピロン):1650cm-1。 実施例 38 〔2―(2―フリル)―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C15H10O5,MW=270.23 上記化合物を実施例2の方法に従つて、16g
(0.063モル)の〔2―(2―フリル)―4―オキ
ソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
セトニトリルから製造した。収量8.5g(収率40
%)。融点G=240―2℃。IR:νOH:2800―3200
cm-1,νc=0(酸):1720cm-1,νc=0(ピロン):
1650cm-1。NMR(DMSO),TMSと比較したδ,
ppm;4(2H,s),6.7(1H,s),6.8〜7(1H,
m),7.3〜8.1(5H,m),12.6(1H,D2Oと交換可
能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 66.67 3.73 29.60 実測値 66.81 3.74 実施例 39(参考例) 〔2―(4―メチルフエニル)―4―オキソ―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
トニトリル,C18H13NO2,MW=275.30. 上記化合物を実施例1の方法に従つて、33g
(0.1モル)の8―ブロモメチル―2―(4―メチ
ルフエニル)―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4
―オンと13g(0.2モル)のシアン化カリウムか
ら製造した。収量23.5g(収率85.5%)。融点K=
190℃。IR:νc=N:2160cm-1,νc=0(ピロ
ン):1640cm-1。 実施例 40 〔2―(4―メチルフエニル)―4―オキソ―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C18H14O4,MW=294.29. 上記化合物を実施例2の方法に従つて、23.5g
(0.85モル)の〔2―(4―メチルフエニル)―
4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―
イル〕アセトニトリルから製造した。炭酸水素ナ
トリウムで処理した後、酢酸中で再結晶させた。
収量15g(収率59%)。融点250℃〜252℃。IR:
νOH:2800〜3200cm-1,νc=0(酸):1720cm-1,
νc=0(ピロン):1630cm-1。NMR(DMSO),
TMSと比較したδ,ppm;2.2(3H,s),4
(2H,s),7(1H,s),7.2〜8.1(7H,m),
12.7(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 73.46 4.80 21.74 実測値 73.77 4.94 実施例 41 〔2―(4―メチルフエニル)―4―オキソ―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢
酸・2―(N,N―ジエチルアミノ)エチル、
C24H27NO4,MW=393.46. 上記の化合物を実施例3の方法に従つて、16.4
g(0.0557モル)の〔2―(4―メチルフエニ
ル)―4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕酢酸、3.67g(0.0557モル)の水酸
化カリウムおよび8.27g(0.061モル)の2―ク
ロル―N,N―ジエチルエチルアミンから製造し
た。収量155g(収率70%)の白色固体が得られ
た。融点G=87―89℃(ジイソプロピルエーテ
ル)。 塩酸塩 C24H28ClNO4,MW=429.91. 融点G=175―177℃(エタノール)。IR:
νNH+:2400―2800cm-1,νc=0(エステル);
1750cm-1,νc=0(ピロン):1640cm-1。NMR
(CDCl3)、TMSと比較したδ,ppm:1.3(6H,
t,J=7Hz)、2.5(3H,s)、2.7〜3.4(6H,
m)、4.2(2H,s)、4.7(2H,t,J=6Hz)、
6.8(1H,s)、7.2〜8.4(7H,m)、12.7(1H,
D2Oと交換可能) 元素分析
【表】
実施例 42(参考例)
〔2―(2―ナフチル)―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リル、C21H13NO2,MW=311.31. 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、61g
(0.167モル)の8―ブロモメチル―2―(2―ナ
フチル)―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オ
ンと21.8g(0.344モル)のシアン化カリウムか
ら製造した。収量43g(収率84%)。融点K=189
℃(エタノール)。IR:νc=N:2260cm-1,νc=
0(ピロン):1660cm-1。 実施例 43 〔2―(2―ナフチル)―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸
C21H14O4,MW=330.32. 上記の化合物を実施例2の方法に従つて、43.5
g(0.14モル)の〔2―(2―ナフチル)―4―
オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
アセトニトリルから製造した。酢酸から再結晶さ
せて29gの目的化合物を得た(収率62.7%)。融
点G=225〜228℃。IR:νOH:2400〜2800cm-1,
νc=0(酸):1720cm-1,νc=0(ピロン):1640cm
-1。NMR(DMSO)、TMSと比較したδ,
ppm:4(2H,s),7.1(1H,s),7.2〜8.2
(10H,m),12.6(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 76.35 4.27 19.38 実測値 76.25 4.15 実施例 44(参考例) 〔2―(2―メトキシフエニル)―4―オキソ
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
セトニトリル,C18H13NO3,MW=291.28. 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、34.5
g(0.1モル)の8―ブロモメチル―2―(4―
メトキシフエニル)―4H―〔1〕―ベンゾピラ
ン―4―オンと13g(0.2モル)のシアン化カリ
ウムから製造した。収量25.3g(収率87%)。融
点K=190℃(エタノール)。IR:νc=N:2250cm
-1,νc=0(ピロン):1640cm-1。 実施例 45 〔2―(4―メトキシフエニル)―4―オキソ
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢
酸,C18H14O5,MW=310.29. 上記の化合物を実施例2の方法に従つて、25.3
g(0.087モル)の〔2―(4―メトキシフエニ
ル)―4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕アセトニトリルから製造した。収量
23.6g(収率87.4%)。融点G=228―232℃(酢
酸)。IR:νOH=N:2400〜2800cm-1,νc=0
(酸):1720cm-1,νc=0(ピロン):1640cm-1。
NMR(DMSO)、TMSと比較したδ,ppm:3.9
(3H,s),4.1(2H,s),7〜8.3(8H,m),
12.7(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 69.67 4.55 25.78 実測値 69.64 4.58 実施例 46 〔2―(4―メトキシフエニル)―4―オキソ
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢
酸・2―(N,N―ジエチルアミノ)エチル、
C24H27NO5,MW=409.46. 上記の化合物を実施例3の方法に従つて、17.3
g(0.0557モル)の〔22―(4―メトキシフエニ
ル)―4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕酢酸、3.6g(0.0557モル)のカリ
ウムおよび8.27g(0.061モル)の2―クロロ―
N,N―ジエチルエチルアミンから製造した。得
られた固体をジイソプロピルエーテル中で再結晶
させた。収量16g(収率70%)。 塩酸塩 C24H28ClNO5,MW=445.91.融点G=
161℃―163℃,IR:νNH+=2400〜2800cm-1,νc
=0(エステル):1750cm-1,νc=0(ピロン):
1640cm-1。NMR(CDCl3),TMSと比較したδ,
ppm:1.3(6H,t,J=7Hz),2.8〜3.4(6H,
m),3.95(3H,s),4.2(2H,s),4.65(2H,
t,J=6Hz),6.8(1H,s),7〜8.2(7H,
m),12.7(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リル、C21H13NO2,MW=311.31. 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、61g
(0.167モル)の8―ブロモメチル―2―(2―ナ
フチル)―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オ
ンと21.8g(0.344モル)のシアン化カリウムか
ら製造した。収量43g(収率84%)。融点K=189
℃(エタノール)。IR:νc=N:2260cm-1,νc=
0(ピロン):1660cm-1。 実施例 43 〔2―(2―ナフチル)―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸
C21H14O4,MW=330.32. 上記の化合物を実施例2の方法に従つて、43.5
g(0.14モル)の〔2―(2―ナフチル)―4―
オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕
アセトニトリルから製造した。酢酸から再結晶さ
せて29gの目的化合物を得た(収率62.7%)。融
点G=225〜228℃。IR:νOH:2400〜2800cm-1,
νc=0(酸):1720cm-1,νc=0(ピロン):1640cm
-1。NMR(DMSO)、TMSと比較したδ,
ppm:4(2H,s),7.1(1H,s),7.2〜8.2
(10H,m),12.6(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 76.35 4.27 19.38 実測値 76.25 4.15 実施例 44(参考例) 〔2―(2―メトキシフエニル)―4―オキソ
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
セトニトリル,C18H13NO3,MW=291.28. 上記の化合物を実施例1の方法に従つて、34.5
g(0.1モル)の8―ブロモメチル―2―(4―
メトキシフエニル)―4H―〔1〕―ベンゾピラ
ン―4―オンと13g(0.2モル)のシアン化カリ
ウムから製造した。収量25.3g(収率87%)。融
点K=190℃(エタノール)。IR:νc=N:2250cm
-1,νc=0(ピロン):1640cm-1。 実施例 45 〔2―(4―メトキシフエニル)―4―オキソ
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢
酸,C18H14O5,MW=310.29. 上記の化合物を実施例2の方法に従つて、25.3
g(0.087モル)の〔2―(4―メトキシフエニ
ル)―4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕アセトニトリルから製造した。収量
23.6g(収率87.4%)。融点G=228―232℃(酢
酸)。IR:νOH=N:2400〜2800cm-1,νc=0
(酸):1720cm-1,νc=0(ピロン):1640cm-1。
NMR(DMSO)、TMSと比較したδ,ppm:3.9
(3H,s),4.1(2H,s),7〜8.3(8H,m),
12.7(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 69.67 4.55 25.78 実測値 69.64 4.58 実施例 46 〔2―(4―メトキシフエニル)―4―オキソ
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢
酸・2―(N,N―ジエチルアミノ)エチル、
C24H27NO5,MW=409.46. 上記の化合物を実施例3の方法に従つて、17.3
g(0.0557モル)の〔22―(4―メトキシフエニ
ル)―4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン
―8―イル〕酢酸、3.6g(0.0557モル)のカリ
ウムおよび8.27g(0.061モル)の2―クロロ―
N,N―ジエチルエチルアミンから製造した。得
られた固体をジイソプロピルエーテル中で再結晶
させた。収量16g(収率70%)。 塩酸塩 C24H28ClNO5,MW=445.91.融点G=
161℃―163℃,IR:νNH+=2400〜2800cm-1,νc
=0(エステル):1750cm-1,νc=0(ピロン):
1640cm-1。NMR(CDCl3),TMSと比較したδ,
ppm:1.3(6H,t,J=7Hz),2.8〜3.4(6H,
m),3.95(3H,s),4.2(2H,s),4.65(2H,
t,J=6Hz),6.8(1H,s),7〜8.2(7H,
m),12.7(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析
【表】
実施例 47(参考例)
〔2―シクロヘキシル―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リル,C17H17NO2,MW=267.33. 上記の化合物を実施例1の方法に従つて15.2g
(0.047モル)の8―ブロモエチル―2―シクロヘ
キシル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オン
と6.2g(0.095モル)のシアン化カリウムから製
造した。溶剤を真空下で蒸発させた後、残渣を水
に溶解し、クロロホルムで抽出し、乾燥しついで
真空下で溶剤を蒸発させ、油状物を得た。収量
12.4g(収率98%)。IR:νc=N:2240cm-1,νc=
0(ピロン):1650cm-1。NMR(CDCl3);1.1〜3.0
(11H,m),3.9(2H,s),6.2(1H,s),7.2〜
7.9(2H,m),8.15〔1H,d.d.(二重二重項、
dovble duplet),J1=8Hz,J2=2Hz)。 実施例 48(参考例) 〔4―オキソ―2―(フエニルメチル)―4H
―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニ
トリル,C18H13NO2,MW=275.31. 上記の化合物を実施例1の方法に従つて47g
(0.143モル)の8―ブロモメチル―2―フエニル
メチル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オン
と18.5g(0.284モル)のシアン化カリウムから
製造した。熱時過した後、真空下で溶剤を蒸発
させついで残渣をエタノール/水混合物中で再結
晶させた。収量7.1g(収率18%),融点K=100
℃。IR:νc=N:2240cm-1,νc=0(ピロン):
1640cm-1。NMR(CDCl3);3.83(2H,s),3.97
(2H,s),6.2(1H,s),7.2〜7.8(7H,m),
8.2(1H,d.d.J1=8Hz,J2=2Hz)。 実施例 49(参考例) 4―オキソ―3―フエニル―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―カルボキシアルデヒド,
C16H10O3,MW=250.26 上記化合物も実施例24の方法に従つて、88.2g
(0.28モル)の8―ブロモメチル―3―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オンから製
造した;但し、本実施例では塩酸の添加後、加熱
を行わずに、反応混合物を周囲温度で一夜、振盪
しついで過して不溶性物質を除去した。液を
水で稀釈し、得られた沈澱を過した。収量52.4
g(収率74%)。融点K=162℃(AcOEt)。IR:
νc=0(ピロン):1650cm-1,νc=0(アルデヒ
ド):1700cm-1。NMR(CDCl3)7.2〜7.8(6H,
m),8.12(1H,s),8.3(1H,d.d.J1=8Hz,J2
=2Hz),8.6(1H,d.d.J1=8Hz,J2=2Hz),
10.7(1H,s)。 実施例 50 〔2―シクロヘキシル―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C17H18O4,MW=286.33. 上記の化合物を12.4g(0.046モル)の(2―
シクロヘキシル―4―オキソ―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―イル)酢酸から製造した。水で
稀釈した後、クロロホルムで抽出し、水洗し、真
空下で溶剤を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウ
ム5%水溶液中に溶解し、不溶物質を別し、
液を冷却し、酸性化し、過しついでトルエン中
で再結晶させた。収量3.4g(収率25%)。融点G
=180―182℃。IR:νc=0(ピロン):1645cm-1,
νc=0(酸):1700cm-1。NMR(CDCl3);1.0〜3.0
(11H,m),3.87(2H,s),6.2(1H,s),7.4
(1H,t,J=8Hz),7.72(1H,d.d,J1=8Hz,
J2=2Hz),7.97(1H,d.d.,J1=8Hz,J2=2
Hz)。 元素分析 C% H% O% 理論値 71.31 6.34 22.35 実測値 71.48 6.35 実施例 51 (4―オキソ―3―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,C17H12O4,
MW=280.28 4.8g(0.1モル)の水素化ナトリウム(50%油
中懸濁液)と120mlの無水ジオキサンとの混合物
に、33.1g(0.1モル)のテトラエチルジメチル
アミノメチレンジホスフエート(C.R.
Degenhard,Synth.Commun.19,415(1982)参
照)と120のジオキサンとからなる溶液を滴下
した。25℃で1時間撹拌した後、25g(0.1モル)
の4―オキソ―3―フエニル―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―カルボキサアルデヒドと120ml
のジオキサンとからなる溶液を滴下した。反応混
合物を50℃で1時間加熱した後、真空下で溶剤を
蒸発させ、残渣を水に溶解し、クロロホルムで抽
出しついで真空下で蒸発させた。残渣を1.5の
濃塩酸に溶解させた後、還流下、30分加熱した。
反応混合物を冷却し、氷水で稀釈し、クロロホル
ムで抽出し、水洗し、乾燥しついで真空下で蒸発
させた。残渣を炭酸水素ナトリウムの5%水溶液
300ml中に還流させて溶解し、過し、液を冷
却しついで6N HClにより酸性化した。得られた
ペースト状沈澱をクロロホルムで抽出し、乾燥し
ついで真空下で蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フイーにかけ(SiO2,C6H6―AcOH―MeOH=
45:8:8)、ついでトルエン中で再結晶させた。
収量1.1g。融点G=137―139℃。IR:νc=0(ピ
ロン):1640cm-1;νc=0(酸):1730cm-1。NMR
(CDCl3);3.97(2H,3.97),7.1〜7.8(7H,m),
8.05(1H,s),8.3(1H,d.d,J1=8Hz,J2=2
Hz),8.8(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 72.85 4.32 22.83 実測値 72.83 4.50 実施例 52 〔4―オキソ―2―フエニルメチル―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C18H14O4,MW=294.31. 上記化合物を実施例2の方法に従つて、7g
0.25モル)の〔4―オキソ―2―フエニルメチル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
トニトリルから製造した。収量2.7g(収率36
%)。融点G=143―145℃(トルエン)。IR;νc=
0(ピロン):1640cm-1,νc=0(酸);1720cm-1。
NMR(CDCl3):3.87(2H,s),3.93(2H,s),
6.27(1H,s),7.0〜8.3(9H,m)。 元素分析 C% H% O% 理論値 73.46 4.79 21.75 実測値 73.40 4.82 実施例 53(参考例) (2,3―ジフエニル―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リル,C23H15O2,MW=337.38. 上記化合物を実施例1の方法に従つて、22.5g
(0.057モル)の8―プロモメチル―2,3―ジフ
エニル―4H―〔1〕ベンゾピラン―4―オンと
7.6gのシアン化カリウムから製造した。収量7.1
g(収率36%)。融点K=185℃。IR;νc=O(ピロ
ン):1630cm-1。NMR(CDCl3),4.0(2H,s),
7.0〜8.0(12H,m),8.3(1H,d.d,J1=8Hz,J2
=2Hz)。 実施例 54 (2,3―ジフエニル―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C23H16O4,MW=356.38. 上記化合物を実施例2の方法に従つて、7.1g
(0.021モル)の(2,3―ジフエニル―4―オキ
ソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル)ア
セトニトリルから製造した。収量2.4g。融点G=
220〜224℃。R;νc=O(酸):1730cm-1,νc=O
(ピロン):1630cm-1,νOH:2900−3600cm-1。
NMR(DMSO):3.5(1H,D2Oと交換可能)、4.0
(2H,s),7.0〜8.3(13H,m)。 元素分析 C% H% O% 理論値:77.51 4.53 17.96 実測値:77.29 4.51 実施例 55(参考例) (2―メチル―4―オキソ―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―イル〕アセトニトリル,
C12H9NO2,MW=199.21 上記化合物を実施例1の方法に従つて、8.8g
(0.034モル)の8―ブロモメチル―2―メチル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オンから製造
した。収量5.1g。IR;νc=N:2250cm-1,=O
(ピロン):1650cm-1。NMR(CDCl3):2.4(3H,
s),3.97(2H,s),6.2(1H,s),7.4(1H,t,
J=8Hz),7.7(1H,d.d.,J1=8Hz,J2=2
Hz),8.2(1H,d.d.,J1=8Hz,J2=2Hz)。 実施例 56 (2―メチル―4―オキソ―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―イル〕酢酸,C12H10O4,
MW=218.21. 上記化合物を実施例2の方法に従つて、5g
(0.025モル)の(2―メチル―4―オキソ―4H
―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リルから製造した。炭酸水素ナトリウムで処理し
ついで酸性化した後、生成物をクロマトグラフイ
により精製し(SiO2,C6H6−AcOH―MeOH,
45:8:8:)、ついで水/酢酸混合物中で再結
晶させた。収量0.6g。融点G=230〜233℃。IR:
νc=O(酸):1720cm-1,νc=O(ピロン):1635cm
-1,νc=O:2300〜3300cm-1。NMR(DMSO);
2.36(3H,s),3.4(1H,D2Oと交換可能),3.83
(2H,s),6.25(1H,s),7.4(1H,t,J=8
Hz),7.7(1H,d.d.,J1=8Hz,J2=2Hz),7.9
(1H,d.d.,J1=8Hz J2=2Hz)。 薬理学的試験 (i) 抗腫瘍活性試験 本発明の化合物は前記した通り、P388リン
パ球白血病に対して抗腫瘍活性を示す。 本発明の化合物は特に結腸癌P38に対しては
非常に大きな抗腫瘍活性を示す(後記第表参
照)。この種の癌に対して実際に活性を示す医
薬は現在知られておらず、従つて本発明の化合
物の結腸癌に対する活性は本発明の化合物の最
も重要な性質である。 例えば現在最も広く使用されている低級の治
療薬は5―フルオロウラシル(5―FU)であ
るが、その成功率は非常に低い。結腸癌に対す
る5―FUの活性をマウスを使用して測定した
場合、T/C=13を与えるが(M.Sato,T.
Narisawa,M.Sano,T.Takahashi及びA.
Goto,“J.Cancer Res.Clin.Oncol.“1983 106
21参照)この値はT/C=0を与える本発明
の化合物(後記第表)に比べて明らかに劣る
ものである。本発明の化合物は上記T/C値か
ら明らかな通り、結腸癌を完全に除去し得る。 前記した方法に従つて本発明の化合物の幾つ
かについて結腸癌P38に対する抗腫瘍活性と
P338リンパ球白血病に対する抗腫活性を調べ
た結果を、それぞれ、第表及び第表に示
す。 結腸癌P38については1群10匹のマウスから
なる少なくとも3つの群(そして8個までの
群)(1投与について1群)と、通常30匹(又
はそれ以上)のマウスからなる対照群とを使用
した。 P338リンパ球白血病については1群6〜10
匹のマウスからなる少なくとも3つの群(1投
与について1群)と、28匹(又はそれ以上)の
マウスからなる対照群とを使用した。
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リル,C17H17NO2,MW=267.33. 上記の化合物を実施例1の方法に従つて15.2g
(0.047モル)の8―ブロモエチル―2―シクロヘ
キシル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オン
と6.2g(0.095モル)のシアン化カリウムから製
造した。溶剤を真空下で蒸発させた後、残渣を水
に溶解し、クロロホルムで抽出し、乾燥しついで
真空下で溶剤を蒸発させ、油状物を得た。収量
12.4g(収率98%)。IR:νc=N:2240cm-1,νc=
0(ピロン):1650cm-1。NMR(CDCl3);1.1〜3.0
(11H,m),3.9(2H,s),6.2(1H,s),7.2〜
7.9(2H,m),8.15〔1H,d.d.(二重二重項、
dovble duplet),J1=8Hz,J2=2Hz)。 実施例 48(参考例) 〔4―オキソ―2―(フエニルメチル)―4H
―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニ
トリル,C18H13NO2,MW=275.31. 上記の化合物を実施例1の方法に従つて47g
(0.143モル)の8―ブロモメチル―2―フエニル
メチル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オン
と18.5g(0.284モル)のシアン化カリウムから
製造した。熱時過した後、真空下で溶剤を蒸発
させついで残渣をエタノール/水混合物中で再結
晶させた。収量7.1g(収率18%),融点K=100
℃。IR:νc=N:2240cm-1,νc=0(ピロン):
1640cm-1。NMR(CDCl3);3.83(2H,s),3.97
(2H,s),6.2(1H,s),7.2〜7.8(7H,m),
8.2(1H,d.d.J1=8Hz,J2=2Hz)。 実施例 49(参考例) 4―オキソ―3―フエニル―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―カルボキシアルデヒド,
C16H10O3,MW=250.26 上記化合物も実施例24の方法に従つて、88.2g
(0.28モル)の8―ブロモメチル―3―フエニル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オンから製
造した;但し、本実施例では塩酸の添加後、加熱
を行わずに、反応混合物を周囲温度で一夜、振盪
しついで過して不溶性物質を除去した。液を
水で稀釈し、得られた沈澱を過した。収量52.4
g(収率74%)。融点K=162℃(AcOEt)。IR:
νc=0(ピロン):1650cm-1,νc=0(アルデヒ
ド):1700cm-1。NMR(CDCl3)7.2〜7.8(6H,
m),8.12(1H,s),8.3(1H,d.d.J1=8Hz,J2
=2Hz),8.6(1H,d.d.J1=8Hz,J2=2Hz),
10.7(1H,s)。 実施例 50 〔2―シクロヘキシル―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C17H18O4,MW=286.33. 上記の化合物を12.4g(0.046モル)の(2―
シクロヘキシル―4―オキソ―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―イル)酢酸から製造した。水で
稀釈した後、クロロホルムで抽出し、水洗し、真
空下で溶剤を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウ
ム5%水溶液中に溶解し、不溶物質を別し、
液を冷却し、酸性化し、過しついでトルエン中
で再結晶させた。収量3.4g(収率25%)。融点G
=180―182℃。IR:νc=0(ピロン):1645cm-1,
νc=0(酸):1700cm-1。NMR(CDCl3);1.0〜3.0
(11H,m),3.87(2H,s),6.2(1H,s),7.4
(1H,t,J=8Hz),7.72(1H,d.d,J1=8Hz,
J2=2Hz),7.97(1H,d.d.,J1=8Hz,J2=2
Hz)。 元素分析 C% H% O% 理論値 71.31 6.34 22.35 実測値 71.48 6.35 実施例 51 (4―オキソ―3―フエニル―4H―〔1〕―
ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,C17H12O4,
MW=280.28 4.8g(0.1モル)の水素化ナトリウム(50%油
中懸濁液)と120mlの無水ジオキサンとの混合物
に、33.1g(0.1モル)のテトラエチルジメチル
アミノメチレンジホスフエート(C.R.
Degenhard,Synth.Commun.19,415(1982)参
照)と120のジオキサンとからなる溶液を滴下
した。25℃で1時間撹拌した後、25g(0.1モル)
の4―オキソ―3―フエニル―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―カルボキサアルデヒドと120ml
のジオキサンとからなる溶液を滴下した。反応混
合物を50℃で1時間加熱した後、真空下で溶剤を
蒸発させ、残渣を水に溶解し、クロロホルムで抽
出しついで真空下で蒸発させた。残渣を1.5の
濃塩酸に溶解させた後、還流下、30分加熱した。
反応混合物を冷却し、氷水で稀釈し、クロロホル
ムで抽出し、水洗し、乾燥しついで真空下で蒸発
させた。残渣を炭酸水素ナトリウムの5%水溶液
300ml中に還流させて溶解し、過し、液を冷
却しついで6N HClにより酸性化した。得られた
ペースト状沈澱をクロロホルムで抽出し、乾燥し
ついで真空下で蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フイーにかけ(SiO2,C6H6―AcOH―MeOH=
45:8:8)、ついでトルエン中で再結晶させた。
収量1.1g。融点G=137―139℃。IR:νc=0(ピ
ロン):1640cm-1;νc=0(酸):1730cm-1。NMR
(CDCl3);3.97(2H,3.97),7.1〜7.8(7H,m),
8.05(1H,s),8.3(1H,d.d,J1=8Hz,J2=2
Hz),8.8(1H,D2Oと交換可能)。 元素分析 C% H% O% 理論値 72.85 4.32 22.83 実測値 72.83 4.50 実施例 52 〔4―オキソ―2―フエニルメチル―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C18H14O4,MW=294.31. 上記化合物を実施例2の方法に従つて、7g
0.25モル)の〔4―オキソ―2―フエニルメチル
―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセ
トニトリルから製造した。収量2.7g(収率36
%)。融点G=143―145℃(トルエン)。IR;νc=
0(ピロン):1640cm-1,νc=0(酸);1720cm-1。
NMR(CDCl3):3.87(2H,s),3.93(2H,s),
6.27(1H,s),7.0〜8.3(9H,m)。 元素分析 C% H% O% 理論値 73.46 4.79 21.75 実測値 73.40 4.82 実施例 53(参考例) (2,3―ジフエニル―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リル,C23H15O2,MW=337.38. 上記化合物を実施例1の方法に従つて、22.5g
(0.057モル)の8―プロモメチル―2,3―ジフ
エニル―4H―〔1〕ベンゾピラン―4―オンと
7.6gのシアン化カリウムから製造した。収量7.1
g(収率36%)。融点K=185℃。IR;νc=O(ピロ
ン):1630cm-1。NMR(CDCl3),4.0(2H,s),
7.0〜8.0(12H,m),8.3(1H,d.d,J1=8Hz,J2
=2Hz)。 実施例 54 (2,3―ジフエニル―4―オキソ―4H―
〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸,
C23H16O4,MW=356.38. 上記化合物を実施例2の方法に従つて、7.1g
(0.021モル)の(2,3―ジフエニル―4―オキ
ソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル)ア
セトニトリルから製造した。収量2.4g。融点G=
220〜224℃。R;νc=O(酸):1730cm-1,νc=O
(ピロン):1630cm-1,νOH:2900−3600cm-1。
NMR(DMSO):3.5(1H,D2Oと交換可能)、4.0
(2H,s),7.0〜8.3(13H,m)。 元素分析 C% H% O% 理論値:77.51 4.53 17.96 実測値:77.29 4.51 実施例 55(参考例) (2―メチル―4―オキソ―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―イル〕アセトニトリル,
C12H9NO2,MW=199.21 上記化合物を実施例1の方法に従つて、8.8g
(0.034モル)の8―ブロモメチル―2―メチル―
4H―〔1〕―ベンゾピラン―4―オンから製造
した。収量5.1g。IR;νc=N:2250cm-1,=O
(ピロン):1650cm-1。NMR(CDCl3):2.4(3H,
s),3.97(2H,s),6.2(1H,s),7.4(1H,t,
J=8Hz),7.7(1H,d.d.,J1=8Hz,J2=2
Hz),8.2(1H,d.d.,J1=8Hz,J2=2Hz)。 実施例 56 (2―メチル―4―オキソ―4H―〔1〕―ベ
ンゾピラン―8―イル〕酢酸,C12H10O4,
MW=218.21. 上記化合物を実施例2の方法に従つて、5g
(0.025モル)の(2―メチル―4―オキソ―4H
―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕アセトニト
リルから製造した。炭酸水素ナトリウムで処理し
ついで酸性化した後、生成物をクロマトグラフイ
により精製し(SiO2,C6H6−AcOH―MeOH,
45:8:8:)、ついで水/酢酸混合物中で再結
晶させた。収量0.6g。融点G=230〜233℃。IR:
νc=O(酸):1720cm-1,νc=O(ピロン):1635cm
-1,νc=O:2300〜3300cm-1。NMR(DMSO);
2.36(3H,s),3.4(1H,D2Oと交換可能),3.83
(2H,s),6.25(1H,s),7.4(1H,t,J=8
Hz),7.7(1H,d.d.,J1=8Hz,J2=2Hz),7.9
(1H,d.d.,J1=8Hz J2=2Hz)。 薬理学的試験 (i) 抗腫瘍活性試験 本発明の化合物は前記した通り、P388リン
パ球白血病に対して抗腫瘍活性を示す。 本発明の化合物は特に結腸癌P38に対しては
非常に大きな抗腫瘍活性を示す(後記第表参
照)。この種の癌に対して実際に活性を示す医
薬は現在知られておらず、従つて本発明の化合
物の結腸癌に対する活性は本発明の化合物の最
も重要な性質である。 例えば現在最も広く使用されている低級の治
療薬は5―フルオロウラシル(5―FU)であ
るが、その成功率は非常に低い。結腸癌に対す
る5―FUの活性をマウスを使用して測定した
場合、T/C=13を与えるが(M.Sato,T.
Narisawa,M.Sano,T.Takahashi及びA.
Goto,“J.Cancer Res.Clin.Oncol.“1983 106
21参照)この値はT/C=0を与える本発明
の化合物(後記第表)に比べて明らかに劣る
ものである。本発明の化合物は上記T/C値か
ら明らかな通り、結腸癌を完全に除去し得る。 前記した方法に従つて本発明の化合物の幾つ
かについて結腸癌P38に対する抗腫瘍活性と
P338リンパ球白血病に対する抗腫活性を調べ
た結果を、それぞれ、第表及び第表に示
す。 結腸癌P38については1群10匹のマウスから
なる少なくとも3つの群(そして8個までの
群)(1投与について1群)と、通常30匹(又
はそれ以上)のマウスからなる対照群とを使用
した。 P338リンパ球白血病については1群6〜10
匹のマウスからなる少なくとも3つの群(1投
与について1群)と、28匹(又はそれ以上)の
マウスからなる対照群とを使用した。
【表】
【表】
【表】
(ii) 毒性試験
本発明の化合物は通常の抗新生物薬
(antineoplastic drug)と比較して非常に良好
な耐性を示す。 実施例3の化合物について、マウスに腸腔内
投与(i.p.)後、その毒性を測定した;その結
果を第表に示す。
(antineoplastic drug)と比較して非常に良好
な耐性を示す。 実施例3の化合物について、マウスに腸腔内
投与(i.p.)後、その毒性を測定した;その結
果を第表に示す。
【表】
(a) 1週間に5日の処置を4週間続けて行つ
た。
実施例3の化合物について、National
Cancer Instituteの“new drug development
program”のstege に相当する、人におけ
る臨床段階試験(clinical phase I trial)
を行つた結果、静脈内注入による最大耐性投与
量は640mg/m2以上であつた。
た。
実施例3の化合物について、National
Cancer Instituteの“new drug development
program”のstege に相当する、人におけ
る臨床段階試験(clinical phase I trial)
を行つた結果、静脈内注入による最大耐性投与
量は640mg/m2以上であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式: (式中、ARは水素、置換または非置換フエニル
基、テニル基、フリル基、ナフチル基、低級アル
キル基、シクロアルキル基またはアラルキル基で
あり:AはOH,OR2またはNHR3であり、R2は
低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低
級ジアルキル基、低級アミノアルキル基、低級ト
リアルキル基またはモルホリノエチル基であり、
R3はジエチルアミノアルキル基であり:Bは直
鎖または分岐鎖、飽和またはエチレン性不飽和、
低級アルキル基であり:R1は水素またはフエニ
ル基であり:Xは水素または低級アルキルまたは
アルコキシ基である)で表わされる、〔4―オキ
ソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
ルカン酸またはその塩、エステル、アミノエステ
ルまたはアミド。 2 〔4―オキソ―2―フエニル―4H―〔1〕
―ベンゾピラン―8―イル〕酢酸である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 3 2―ジエチルアミノエチル〔4―オキソ―2
―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―
イル〕アセテートである特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 4 一般式: (式中、X,AR及びR1は後記の意義を有し、B
は、低級直鎖アルキル基を表わす)で表わされる
ニトリルを酸により加水分解することを特徴とす
る、一般式: (式中、ARは水素、置換または非置換フエニル
基、テニル基、フリル基、ナフチル基、低級アル
キル基、シクロアルキル基またはアラルキル基で
ありBは低級直鎖アルキル基であり;R1は水素
またはフエニル基であり:Xは水素または低級ア
ルキルまたはアルコキシ基である)で表わされる
〔4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―
イル〕アルカン酸の製造方法。 5 一般式: (式中、X,AR及びR1は後記の意義を有する)
で表わされる8―ブロモメチルベンゾピラン―4
―オンをヘキサメチレンテトラミンで処理しつい
で得られたアルデヒド化合物を酢酸ナトリウムの
存在下で無水酢酸と縮合することを特徴とする、
一般式: (式中、ARは水素、置換または非置換フエニル
基、テニル基、フリル基、ナフチル基、低級アル
キル基、シクロアルキル基またはアラルキル基で
あり:Bは低級エチレン性不飽和基であり;R1
は水素またはフエニル基であり:Xは水素または
低級アルキルまたはアルコキシ基である)で表わ
される〔4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピラ
ン―8―イル〕アルカン酸の製造方法。 6 一般式: (式中、X,AR,R1及びBは後記の意義を有す
る)で表わされるマロン酸エステルを加水分解す
ることを特徴とする、一般式: (式中、ARは水素、置換または非置換フエニル
基、テニル基、フリル基、ナフチル基、低級アル
キル基、シクロアルキル基またはアラルキル基で
あり:Bは分岐鎖アルキル基であり; R1は水素又はフエニル基であり:Xは水素又
は低級アルキル基又はアルコキシ基である)で表
わされる〔4―オキソ―4H―〔1〕―ベンゾピ
ラン―8―イル〕アルカン酸の製造方法。 7 一般式: (式中、ARは水素、置換または非置換フエニル
基、テニル基、フリル基、ナフチル基、低級アル
キル基、シクロアルキル基またはアラルキル基で
あり:AはOH,OR2またはNHR3であり、R2は
低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低
級ジアルキル基、低級アミノアルキル基、低級ト
リアルキル基またはモルホリノエチル基であり、
R3はジエチルアミノアルキル基であり:Bは直
鎖または分岐鎖、飽和またはエチレン性不飽和、
低級アルキル基であり:R1は水素またはフエニ
ル基であり:Xは水素または低級アルキルまたは
アルコキシ基である)で表わされる、〔4―オキ
ソ―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―イル〕ア
ルカン酸またはその塩、エステル、アミノエステ
ルまたはアミドを有効成分とする、抗腫瘍剤とし
て有用な医薬組成物。 8 2―ジエチルアミノエチル〔4―オキソ―2
―フエニル―4H―〔1〕―ベンゾピラン―8―
イル〕アセテートを有効成分とする特許請求の範
囲第7項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8122020 | 1981-11-25 | ||
FR8122020A FR2516922A1 (fr) | 1981-11-25 | 1981-11-25 | Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5896082A JPS5896082A (ja) | 1983-06-07 |
JPH0214352B2 true JPH0214352B2 (ja) | 1990-04-06 |
Family
ID=9264332
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57205582A Granted JPS5896082A (ja) | 1981-11-25 | 1982-11-25 | 〔4−オキソ−4h−〔1〕−ベンゾピラン−8−イル〕アルカン酸およびその誘導体、その製造方法、およびこれを含有する医薬組成物 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0080934B1 (ja) |
JP (1) | JPS5896082A (ja) |
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AU (1) | AU563190B2 (ja) |
CA (1) | CA1213595A (ja) |
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FR (1) | FR2516922A1 (ja) |
HU (1) | HU192112B (ja) |
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IL (1) | IL67291A0 (ja) |
IN (1) | IN158843B (ja) |
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---|---|---|---|---|
FR2536397A2 (en) * | 1981-11-25 | 1984-05-25 | Lipha | [4-oxo-4H-1-Benzopyran-8-yl]alkanoic acids, their salts and derivatives, their preparation and medicinal products containing them |
DE3311004A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chromon- und thiochromon-8-aldehyde, sowie ein verfahren zu ihrer herstellung |
JPS62215581A (ja) * | 1986-03-18 | 1987-09-22 | Koichi Shiyudo | フラボンカルボン酸誘導体 |
IL85554A0 (en) * | 1987-03-02 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chromone derivatives |
MA21528A1 (fr) * | 1988-04-06 | 1989-12-31 | Lipha | Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres . |
USH1427H (en) * | 1988-04-06 | 1995-04-04 | Briet; Phillipe | Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and their use in combination with interleukin-2 |
US5116954A (en) * | 1988-04-06 | 1992-05-26 | Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique | Pharmaceutically useful flavonoic compounds containing at least one substituent on the benzopyranone ring moiety |
US5126129A (en) * | 1988-05-23 | 1992-06-30 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | Cancer therapy using interleukin-2 and flavone compounds |
DE68913997T2 (de) * | 1989-01-19 | 1994-07-28 | Upjohn Co | Fluorierte flavon-essigsäure. |
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