SU1250171A3 - Способ получени производных @ 4-(4н)-оксо-8-бензопиранил @ -уксусной кислоты - Google Patents

Способ получени производных @ 4-(4н)-оксо-8-бензопиранил @ -уксусной кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU1250171A3
SU1250171A3 SU823516803A SU3516803A SU1250171A3 SU 1250171 A3 SU1250171 A3 SU 1250171A3 SU 823516803 A SU823516803 A SU 823516803A SU 3516803 A SU3516803 A SU 3516803A SU 1250171 A3 SU1250171 A3 SU 1250171A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
oxo
mol
singlet
compound
benzopyranyl
Prior art date
Application number
SU823516803A
Other languages
English (en)
Inventor
Брие Филипп
Бертелон Жан-Жак
КОЛЛОНЖ Франсуа
Original Assignee
Лифа-Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лифа-Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (Фирма) filed Critical Лифа-Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1250171A3 publication Critical patent/SU1250171A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новык соединений - производных 4-(4Н)-оксо-8-бензопиранш1 - уксусной кислоты формулы
RI
(I)
AR
где AR - фенил, незамещенный или за- меп;енный один или два раза низшим алкилом или низшей алкоксигруппой,или тиенил; 1 атом водорода или фенил; К„ - атом водорода или щелочного металла, алкил, оксиэтил диэтиламиноэтил, диметил- аминопропил или морфолино- этил; X - атом водорода или низша 
алкоксигруппа,
которые обладают противоопухолевой, активностью и могут быть использова- ны в Медицине.
Целью изобретени   вл етс  получение новых соединений формулы (I), обладающих высокой противоопухолевой активностью. .
Пример 1о 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил -ацетонитрил (, MB 216,26) о
Ввод т раствор 31 г (0,476 моль) цианида кали  в 150 мп воды при 60- 70°С. Затем добавл ют по част м суспензию 75-г (0,238 моль) 8-брОмметил- -(4Н)-2-фенил-4-бензопиранона в 965 мл кип щего этанола. Вьщерживают смесь в течение 3 ч при рефлюксе. Фильтруют в тепле, а фильтрат помещают в холо- дильник на 48 ч. Образовавшийс  осадок отжимают, высушивают. Получают 42 г (вь1ход 67,5%).
ШР; С 0,1640 см- .
ЯМР (DMSO)., ppm по отношению к TMS;2H 4,45 (синглет), 1Н 7,05 (синглеч ), 8Н 7,15-8,6 (массив).
Пример 2, 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил -уксусна  кис- лота (С 280,27).
Помещают 42 г (0,16 моль) С4-оксо- (4Н)-2-фенил-3-бензопиран ИлЗ -ацето- нитрила в смесь, образованную 117 мл уксусной кислоты и 117 мл воды. За- тем медленно ввод т 117 мл концентри рованной серной кислоты и выдерживают смесь при кип чении в течение
0
5 0
5
о
j 0
5
5
3,5 ч. Охлаждают смесь, выпивают в 1,5л лед ной воды. Образовавшийс  осадок отжимают, раствор ют в 5%-ном растворе бикарбоната натри  при ЗО-бО с. Слегка нерастворимое соединение фильтруют, подкисл ют кон- це,нтрированной сол ной кислотой. Осадок бежевого цвета отжимают, промывают водой, сушат и рекристаллизу- ют в спирте. Получено 39,7 г (88%), То пл. . 234 С.
ППР см У О (пирон) 1640; О (кислота) 1720.
ЯМР (DMSO), ррта по отношению к TMS:2H 4 (синглет), 1Н 7 (синглет), 8Н 7,3-8,3 (массив), 1Н 12,6 (мен ю- ш;ийс  с D, О) .
Вычислено, %: С 72,84, Н 4,32, О 22,84.
Найдено, %: С 72,73, Н 4,36.
Пример 3. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранйл}-ацетат-2-ди- ,
этиламинэтил МБ 379,39).
В тепле раствор ют 21 г (0,075 моль/ -оксо-(4Н)-2-фенш1-8-бензопиранш1 -уксусной кислоты в 1,2 л этанола. Прекращают нагревание и прибавл ют раствор 4,2 г (0,0.75 моль) едкого кали  в 75 см этанола. При температуре окружающей среды в течение 30 мин осуществл ют перемешивание, вьшаривают спирт, сушат остаток .азе- отропически твердьй в бензоле, затем прибавл ют 370 мл ацетона, а после этого .раствор 11 г (0,0813 моль) 2- -диэтш1амина- 1-клорэтана в 37 мп ацетона. Вьщерживают смесь в течение 4 ч при рефлюксе. При нагревании отфильтровывают нерастворимое вещество и осуществл ют выпаривание в вакууме. Получают масло, которое кристаллизуетс  при температуре окружающей среды . ...
ППР: О (ел. эфир) 173D см, О (пирон) 1660 см. .
Хлоргидрат: CjjH2bCiN04, MB 415,89о Т.пл.е Тизопропанол).
ППР, С О (ел. эфир) 1740, ) С О (пирон) 1660, Ш ©полоса 2400-2700. ЯМР (), о, ppm по отношению
,к TMS:6H 1,2 (триплет), 6Н 2,8-3,4 , (массив), 2Н 4,15 (синглет;, 2Н (триплет), 1Н 6,8 (синглет), 8Н 7,2- 8,3 (массив), 1Н 12,6 (мен ющийс  с ).
Вычислено, %:. С 66,42, Н 6,30, С1 8,52,N 3,36, О 15,40. Найдено, %: С 66,42, Н 6,42, С1 8,60, N 3,40.
П р -и м е р 4. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил -ацетат-2-(4- -морфолинш1)-этш1 (C-jH-jiNOr, MB 393,38).
Соединение получают в услови х примера 3, однако используют 17,5 г (0,0625 моль) 4-оксо-(4Н)-2-фенил-8- -бенЗопиранилЗ уксусной кислоты, 3,9 г (0,0625 моль) едкого кали  и 11,3 г (0,0,755 моль) 4-(2-хлорэтШ1)- -морфолина. После вьщелени , обработки газообразным НС1 и рекристаллизации в метаноле получают твердое вещество белого цвета.
Хлоргидрат: Cj,jH cfNO ,, MB
Получено 10,1 г (выход 37,3%), Т. шт.л 193-194 С.
ППР, -) С О (ел. эфир) 1740, 1с О (пирон) 1640, NH@: полоса 2300-2600..
ЯМР (DMSO), ррт по отношению в TMS: 6Z 2,8-3,5 (массив), 4Н 3,7-4,1 (массив), 2Н 4,2 (синглет), 2Н 4,55 (триплет), 1Н 6,8 (синглет), 8Н 7,2- 8,3 (мультиппет), 1Н 12,5 (мен ющийс  с Dj,0). .
Пример 5. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил -ацетат-3-ди- метипаминпропил (Сд„Н,,Ы0.4, ИВ 365,38). V
Соединение получают в услови х примера 3, однако используют 12,3 г (0,044 моль) 4 -оксо-(4Н)-;2-фенш1-8- -бензопиранил -уксусной кислоты, 2,74 г (0,044 моль) едкого кали  и 6,45 г (0,053 моль) 3-димeтштaмин-1- -xпopпpoпaнa. После обработки получают твердое вещество белого цвета. Поучено 10,5 г (выход 65,31%). Т. пл.е 112 С (диизопропиловый эфир).
ППР, - С О (ел. эфир) 1735 С О (пирон) 1645.
ЯМР (CDClj ), $ ppm по отношению к MS: ЮН 1,6-3,2 (мультиплет), 4Н 3,9-4,2 (мультиплет), 1Н 6,8 (синглет ), 8Н 7,2-8,3 (мультиплет).
Хлоргидрат: , MB 401,88. Т. пл. 162-1б4 с (ацетон).
Вычислено, %: 65,75, Н 6,02, f 8,82, N 3,49, О 15,92.
Найдено, %: С 65,38, Н 6,17, t 8,71,N 3,47.
Пример 6. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранилJ-ацетнпэтил (, MB 308).
Выдерживают при кип чении в тече- 5 ние 7 ч 5,1 г ( 0,0175 моль) 4-оксо- -(4Н)-2-фенил-8-бензопиранилj-уксус- ной кислоты в 75 мл абсолютного этанола в присутствии 10 мл концентрированной серной кислоты. Затем смесь 0 помещают в холодильник, а образовавшийс  осадок отжимают, промывают в растворе бикарбоната и в воде. Рекристаллизацию осуществл ют в этаноле . ПЬлучено 4 г (выход 74%). 15 т. пл., 140 С.
ППР, Vc О (ел.эфир) 1740, С О (пирон) 1645.
Пример 7. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил| -ацетатметил 20 (С , МБ 294).Соединение получают в услови х примера 6, однако используют .18 г (0,064 моль) 4-оксо-(4Н)-2-фенил-8- -бензопиранил -укеусной кислоты, 25 260 мл безводного метанола и 13 мл концентрированной серной кислоты. Получено 18,1 г (выход 96%). Т.шт. 168-169 с (метанол).
ЯМР (CDCts) f , ppm по отношению 30 в TMS .ЗН 3,8 (синглет), 2Н 4,1 (синглет ) , 1Н 6,9 (еинглет), 8Н 7,4-8,55 (мультиплет).
Пример 8. Натриева  -окео-(4Н) -2-фенил-8-бензопиранил - 2 -уксусной кислоты ( , MB
302,24).. :
I
Приготавливают раствор 2,1 г (0,025 моль) бикарбоната натри  в 400 МП воды. Раствор выдерживают при i и ввод т в него 7 г (0,025 моль) 4-оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил - -уксусной кислоты; Поеле полного еолеобразовани  раетвор оставл ют на .некоторое врем , чтобы температура приблизилась к , и выпивают его в 2 л ацетона. Образуетс  белый оеа- док, который отжимают, промывают в ацетоне и сзгшат. Получают 6,2 г (выход .79,68%), т.пл. 302-304 с (диме- 50 тилформамид)..
ППР: ) С О (пирон) 1640 см. Гемигидрат (MB 311,24). . Вычислено, %: С 65,54, Н 3,85, 1 О 23,13, Na 7,38. 5 Найдено, %: С 65.60, Н 3,88.
Пример 9. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранилЗ-ацетат-2-ок- СИЭТШ1 (, МБ 324,32).
512501
В реакто р помещают 4 г п толуол- ульфокислоты и 300 мл бензола. Посе удалени  воды прибавл ют 28 г (0,1 моль) 4-оксо-(АН)-2-фенил-8- -бензопиранил(-уксусной кислоты и j 300 мл этиленгликол . Смесь выдерживают в течение 4 ч при рефлюксе с аьеотропным удалением воды. Полученный раствор оранжевого цвета концент- рируют в вакууме, остаток помещают в 10 1,5 л лед ной воды. Полученный оса- j ок бежевого цвета отжимают, промыват в воде и рейристаллизуют в 300 мл танола. Получают- 23,5 г (выход 72,5%) , пл.ц ISe-ISg C.15
. ППР С О (пирон) 1640, С О (ел. эфир) 17 25, -) ОН 3400 . ЯМР (CDCi), ppm по отношению к TMS: ЗН 3,45-3,9 мультиплет, 1Н мен ющийс  с DI.O), 4Н;3,9-4,4 (мульти- 20 плет), 1Н 6,8 (синглет), 8Н 7,3-8,3 (мультиплет)а. .
Вычислено, %: С 70,36, Н 4,97,,
Найдено, %: С 70,26, Н 4,74. 25
Пример 10, «-(N N -2-ДИЭТШ1 : аминэтип)- 1.4-оксо-(4Н)-2-фенш1-8-бен- зопиранил -ацетамид (С;., H,,, , MB 378,43),
Ньдерживают в течение 5 ч при 135-зо 140°С смесь 14,8 г (0,048 моль) 4- -оксо-,(4Н)-2-фенил-8-:бензопиранш1)- -ацетатэтила и 6,2 г (0,053 моль) 2- -диэтиламинэтиламина, вьшаривают в вакууме, а полученный остаток раство-,. р ют в гексане в тепле, после чего рекристаллизуют в этилацетате. Получают 7,5 г (выход 41,28%),
ППР : С О (пирон и амид) 1640-60, ) NH 3300,
Хлоргидрат: Н , МБ - 414,93, Т. пл.0216-21 8 С (этанол).
Вычислено, %: С 66,57, Н 6,56, N 6,75,
Найдено, %: С 66,44, Н 6,66, N 6.,75.
При мер 11. 4-Оксо-(4Н)-2- -(2-тенил)-8-бензопиранил -ацетонит- рил (С,5 HgNOjjS, MB 267).
Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 69,5 г (0,215 моль) 8-бромметш1-(4Н)-2-(2- -тенил)-4-бензопиранона и 28,4 г (0,42 моль) цианида кали . Получают 21,7 г (выход 40%), Т, Ш1.184 с 55 (этанол),
ППР, см : С О .(пирон) 1645, iC ,
40
45
50
j 0 5
0
5
о .
5
0
5
0
71 .6
HMP(DMSO), , ppm по отношений к TMS: 2Н 4,55 (синглет), 1Н 7 (синглет ), 6Н 7,3-8,3 (мультиплет).
Пример 12, 4-Оксо-(4Н)-2- -(2-тенил)-8-бензопиранш1 -уксусна  кислота ( Н и 0, МБ 2S6,31),
Соединение получают в услови х примера 2, однако используют 21,7 г (0,81 моль) 4-окСо-(4Н)-2-(2-тенш1)- -8-бензопиранш1|-ацетонитрила. После обработки в бикарборнате получают вещество, которое подвергают рекристаллизации в диоксане. Получают 13-,9 г (вьпсод 60%). Т пл.д 247-255 С.
ППР, ) С О (пирон) 1630, С О (кислота) 1710, ОН 2400 2800 ., :
ЯМР (DMSO) , ррш по отношению к TMS: 2Н 4 (синглет), 1Н 7 (синглет), 6Н 7,3-8,2 (мультиплет), 1Н 12 (мас- ; сив, мен ющийс , с DjO).
П р и м е р 13, 4-Оксо(4Н)-2- -i -(2-тенил)-8-бензопиранш1 -ацетатме- тил ( 300,32),
Соединение получают в услови х примера 7, однако использзпот 10,2 г (0,035 моль) Г4-оксо-(4Н)-;2-(2-те- нил)-8-бензопиранш1 -уксусной кислоты . Получают 7,7 г (выход 6,5%), Т. пл.р 168-170 С (метанол), г
ППР, С О (пирон) 1645, С О (ел,Эфир) 1720.
Вычислено, %: С 63,98, Н 4,03, N 10,68.
Найдено, %: С 64,07, Н 4,02, N 10,70.. .
Пример 14. 4-Оксо-(4Н)-2- -(2-тенш1)-8-бензопиранил -ацетат- -2-(N,N-диэтиламин)-этил (С..Н. N0.S, МБ .385,45).,
Соединение получают в услови х примера 3, однако используют 9,6 г (0,036 моль) 4-оксо-(4Н)-2-(2-те- нил)-8-бензопиранил -уксусной кислоты , 2,2 г (0,033 моль) едкого кали  и 5 г (0,033 моль) 2-хлор-Ы,К-диэтил- амина. После обработки получают масло 12 г (выход 88%).
Хлоргидрат: С, , МБ 421,92. Т. пл,5210-2ТЗ С (этанол). 1ШР, см- : NH @ 2800-2400, С р{сл. эфир) 1760, - (пирон) 1640 0,„
. ЯМР (), S , ppm по отношению .к TMS: 6Н 17.15 (триплет, J 7 Гц), 6Н 2,7-3,5 (мультиплет), 2Н 4,1 (синглет ), 2Н 4,45 (триплет, J 6 Гц),. .1Н 6,9 (синглет), 6Н 7,1-8 (мульти- плет), 1Н 10,6 (мен ющийс  с D,0),
Вычислено, %: С 59,80, Н 5,73, С1 8,40, N 3,31, О 15,16, S 7,60..
Найдено, %: С 59,85, Н 5,79,. N 3,35, S 7,67о
Пример 15. б-Метил-4-оксо- -(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил -ацето- нитрил (, МБ 275);
Соединение получают в услови х примера 1, однако-используют .16,4 г (0,05 моль) 8-бромметкл-6-(4Н)-2-ме- тил-4-бензопиранона и 6,5 г (0,1 моль) цианида кали . Получают 11 г (выход 80%), Т. пл.ц 255 С.
ППР, О (пирон) 1630, C-w 2250.
Пример 16. б-Метил-4-оксо- -(4Н)-2-с)енил-8-бензопиранил -уксус- на  кислота (С Н 0, MB 294).
Соединение получают в услови х примера 2, однако используют 11 г (0,04 моль)б-метил-4-оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранш1 -ацетонитрила. Получают 6,2 г (выход 53%). Т. пл.ц 238-239 с (этанол).
ППР, О (пирон) 1640, N С О .(кислота) 1710.
ЯМР (DMSO), S , ррга по отношению к TMS: ЗН 2,4 (синглет), 1Н 3,8 (массив , мен ющийс  с D,0), 2Н 4 (сИнг- лет), 1Н 7 (синглет), 7Н 7,4-8,3 (мультиплет).
П р и м е р . 17.. б-Метил-4-оксо- -(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил -ацетат- метил (, MB 308).
Соединение получают в услови х примера 7, однако используют 84,7 г (0,288 моль) б-метил-4-оксо-(4Н)-2- -фенил-8-бензопиранил -уксусной кислоты . Получено 75 г (выход 84,55%). Т. пл.-,1 228-230°С.
ППР, см- : С О (ел. эфир) 1740,. С О (пирон) 1638.
Пример 18. б-Метил-4-оксо- -(4Н)-2-фенил-8-бензопиранш1 -ацетат- -2-(Ы,Ы-диэтш1амин)-этил ( MB 393,49).
Соединение получают в услови х примера 3, однако используют 8,5 г (0,029 моль) б-метил-4-оксо-(4Н)-22Т 04
Найдено, %; С 66,88, Н 6,52, N 3,20.
Пример 20о 2-(3-Метоксифе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил - -адетонитрил (, MB 291,31
Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 23,9 г (0,066 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(3- -метоксифенил)-4-бензопиранона и
-фенил-8-бензопиранш1 -уксусной кис- 9,1 г цианида кали . Получают 9,3 г
лоты и 4,73 г (0,03 моль) 2-хлор- -N,N-диэтилaминa, замен   ацетон на ДМФ и нагрева  до в течение 2,5 ч. После вьшаривани  ДМФ остаток раствор ют в хлороформе. Промывают N-ной гидроокисью натри , затем водой , сушат, выпаривают в вакууме и рекристаллизуют в смеси гексан-толу55
(выход 46%). Т. пл. 170 С.
ППР: С О 16.50 см .
ЯМР (DMSO): ЗНЗ,9 (синглет),2Н 4,5 (синглет), 8Н 6,9-8,3 (мультиплет).
Пример 21. 2-(3-Метоксифе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бёнзопиранил - -уксусна  кислота (, MB 310.31).
250171 . 8
ол. Получают 8,8 г (выход 77%), Т. пл. 120 С.
ППР, С О (пирон) 1665, С О (ел. эфир) 1750.
ЯМ (): 6Н 0,92(триплет, J 7 Гц), 9Н 2,3-2,9 (мультиплет), 2Н 3,97 (синглет), 2Н 4,2 (триплет, 5 6 Гц), 1Н 6,8 (синглет), 7Н 7,2- 8,1 (мультиплет).
Хлортидрат: С H gCfNO, MB 429,95, Т. пл.д 188-190 с (этанол -. пр. эфир).
Вычислено, %: С 64,07, Н 6,56, Cf 8,25, N 3,26, О 14,89.
Найдено, %: С , Н 6,35, Cf. 8,27, N 3,46.
Пример 19. 2- 4-Оксо-(4Н)- -2-фенШ1-8-бензопиранил -пропионат
10
15
2-(Н,М-диэтиламин)-этш1а (С,. , 20 MB 393,46). .
Соединение получают в услови х примера 3, однако используют 3,6 г (0,012 моль) 2- 4-оксо-(4Н)-2-фенил- -8-бензопиранил -пропионовой кислоты, 25 0,8 г (0,012 моль) едкого кали  и
1,82 г (0,012 моль) 2-хлор-К,Ы-диэтил- амина. Получают масло.
CfNO,,91,
Хлоргидрат: С
м 28
30
т. пл.. 261-3 С (этанол).
ППР, NHffii2 00-2800, О (ел. эфир) 1745, С О (пирон) 1660.
ЯМР (CDCf), & , ppm по отношению к TMS: .6Н 1,2 (триплет, J 7 Гц), ЗН 1,8 (дублет, J 8 Гц), 6Н 2,4- 3,3 (мультиплет), ЗН 3,4-3,8 (мультиплет ), 1Н 6,9 (синглет), 8Н 7,2-8,4 (мультиплет), 1Н 12,7 (мен ющийс  с
40
.
).
. Вь1числено, %: С 67,04, Н 6,56, Ct 8,25, N 3,26, О 14,89.
Найдено, %; С 66,88, Н 6,52, N 3,20.
Пример 20о 2-(3-Метоксифе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил - -адетонитрил (, MB 291,31)Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 23,9 г (0,066 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(3- -метоксифенил)-4-бензопиранона и
9,1 г цианида кали . Получают 9,3 г
(выход 46%). Т. пл. 170 С.
ППР: С О 16.50 см .
ЯМР (DMSO): ЗНЗ,9 (синглет),2Н 4,5 (синглет), 8Н 6,9-8,3 (мультиплет).
Пример 21. 2-(3-Метоксифе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бёнзопиранил - -уксусна  кислота (, MB 310.31).
Соединение получают в услови х 2, однако используют 9,1 г .(0,031 моль) 2-(3-метоксифенил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил -ацето нитрила. Получают 2,2 г,Т.пл,« 238- 24ГС. - ..
ППР, С О (пирон) 1635, С О (кислота) 1710.
ЯМР (DMSO): 1Н 3,4 .(мен ющийс  с
едким натрием, затем вьшаривают в вакууме
ЯМР (CDci), 6Н 0 Гц), 6Н 2,3-2 ЗН 3,9 (синглет), 2Н 2Н 4,2 (триплет, 3 ( синглет), 7Н 7,1-8
Пример 25. сифенил)-4-(4Н)-2-ок
), ЗН 3,9 (синглет, 2Н 4,02 (син- 10 нш1 -ацетонитрнл (С,
7Н 7,1-8,1 С 69,67, Н 4,55,
глет), 1Н 7,1 (синглет), (мультиплет).
Вычислено, О 25,78о.
Найдено, %: С 69,91, Д 4,61.,
Пример 22. б-Метокси-4-ок- ср-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил -аце- тонитрил (, MB 291,31).
Соединение получают в услови х - примера 1, однако используют 30 г (0,087 моль) 8-бромметил-6-метокси- -(4Н)-2-фенил-4-бензопиранона и 11,9 г цианида кали . В тепле вещество нерастворимо , оно не фильтруетс  прц повьппенной температуре, поэтому его охлаждают, фильтруют на холбде, про- мывают родой, сушат. Получают 15,9 г (выход 62%), Т. пл. 270 С.
ППР: С О 1635 см.
Вещество очень мало растворимо дл  получени  ЯМР-спектра.
Пример 23. б-Метокси-4-ок- со-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранилЗ-уксусна  кислота (,,3l).
Соединение получают в услови х примера 2, однако используют 8 г (0,027 моль) б-метокси-4-оксо-(4Н)- -2-фeншI-8-бeнзoпиpaнилJ-aцeтoнитpи- ла, Получают 3,7 г.
ППР, С 0 (пирон) 1630,. С О (кислота) 1720, - ОН 2400 - 3500.
ЯМР показывает, что имеетс  смесь получаемого соединени  и б-окси-4- -оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил - -уксусной кислоты.
Припер 24. б-Метокси-4-ок- со-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил -аце- тaт-2-(N,N-диэтилaмин)-этил (С, Н N0 , МБ 409,49).
Соединение получают в услови х примера 3, однако используют 3,5 г смеси кислот, полученной в примере 23, и 1,84 г (0,013 моль) 2-хлор-Н,Н-ди- .этиламина, и замен к т ацетон на ДМФ. Нагревание ведут при 80°С в течение 2,5 ч. После вьтаривани  остаток раствор ют в , промывают IN
,,
20
25
30
321,34).
Соединение получа примера 1, однако и ( 0,080 моль) 8-бромм 15 -диметоксифенил)-411 г цианида кали . (выход 40%), Т. пл.ц
ППР, S С N 2260.
Полученное вещес растворимо дл  полу
Пример 26. сифенил)-4-(4Н)-2-( нш1 -уксусна  кисло , МВ 340,34).
Соединение получ примера 2, однако и ( 0,032 моль) 2-(3, -4-(4Н)-2-оксо-8-бе нитрила. Получают 3 (АсОН). .
ППР, С С О (кислота) 1
ЯМР (DMSO): ЗН 3 3,9 (синглет), 2Н 4 7Н 6,8-8,1 (мультип н ющийс  с D jO) .
Вычислено, %: С О 28,21.
Найдено, %: С 67
Пример 27. -(4Н)-2-оксо-8-6ензо нитрил (, МБ
Соединение получа примера 1, однако ис ( 0,077 моль) 8-бромм -фурил)-4-бензопиран ( 0,154 моль) цианида 15,5 г (выход 83%). (этанол).
ППР, смч : ) С (пирон) 1650.
Пример 28. -(4Н)-2-оксо-8-бензо на  кислота (
Соединение получа примера 2, использу  2-(2-фурил)-4-(4Н)35
40
45
50
55
1250171
10
едким натрием, затем водой, сушат, вьшаривают в вакууме. Получают 1,4 г
ЯМР (CDci), 6Н 0,95 (триплет, Гц), 6Н 2,3-2,8 (мультиплет), ЗН 3,9 (синглет), 2Н 3,96 (синглет), 2Н 4,2 (триплет, 3 6 Гц, 1Н 6,8 (синглет), 7Н 7,1-8,1 (мультиплет).
Пример 25. 2-(3,4-Диметок- сифенил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранш1 -ацетонитрнл (С,
0 нш1 -ацетонитрнл (С,
,,, H,jNO,MB
0
5
0
321,34).
Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 30 г (0,080 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(3,4- 5 -диметоксифенил)-4бензопиранона и 11 г цианида кали . Получено 10,5 г (выход 40%), Т. пл.ц 226 С.
ППР, S С О (пирон) 1650, N 2260.
Полученное вещество очень мало растворимо дл  получени  ЯМР-спектра.
Пример 26. 2-(3,4-Диметок- сифенил)-4-(4Н)-2-(оксо-8-бензопира- нш1 -уксусна  кислота (С Н 0 , ,МВ 340,34).
Соединение получают в услови х примера 2, однако используют 10,2 г (0,032 моль) 2-(3,4-диметоксифенил)- -4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил -ацето- нитрила. Получают 3,9 г. Т.пл. 210- (АсОН). .
ППР, С О (пирон) 1645, С О (кислота) 1720.
ЯМР (DMSO): ЗН 3,83 (синглет), ЗН 3,9 (синглет), 2Н 4,03 (синглет), 7Н 6,8-8,1 (мультиплет), 1Н 12 (мен ющийс  с D jO) .
Вычислено, %: С 67,05, Н 4,74, О 28,21.
Найдено, %: С 67,16, Н 4,68.
Пример 27. 2-(2-фурил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-6ензошфанш1 -ацето- нитрил (, МБ 251,22).
Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 23,4 г (0,077 моль) 8-бромм етш1-(4Н)-2-(2- -фурил)-4-бензопиранона и 10 г (0,154 моль) цианида кали . Получено 15,5 г (выход 83%). Т. пп. (этанол).
ППР, смч : ) С N 2250, -i С О (пирон) 1650.
Пример 28. 2-(2-ФурШ1)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил -уксусна  кислота ( , MB 270,23).
Соединение получают в услови х примера 2, использу  16 г(0,063 моль) 2-(2-фурил)-4-(4Н)2-оксо-8-бензопи5
0
5
0
5
11
р анил -ацетонитрила. Получают 8,5 г (выход 49%), Т. nn.Q 240-2°С.
ШР, см- : ОН 2800-3200, С О (кислота) 1720, С О (пирон) 1650.
ЯМР (DMSO), S , ррт по отношению к TMS: 2Н 4 (синглет), 1Н 6,7 (синг- лет), 1Н 6,8-7 (мультиплет), 5Н 7,3- 8,1 (мультиплет),- 1Н 12,6 (мен ющийс  с ).
Вычислено, %: С 66,67, Н 3,73, 0.29,60.
Найдено, %: С 66,81, Н 3,74.
Пример 29. 2-(4-Метилфе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-б«нзопкранил1- -ацетонитрил (,,30) .
Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 33 г (0,1 моль) 8-бромметил-(4Н)2-(4-ме- ти}1фенил)-4-бензопиранона и 13 г (0,2 моль) цианида кали . Получают 23,5 г (выход 85,5%). Т. пл. .
ППР, fc N 2160, С О (пирон) 1640. ,
Пример 30. 2-(4-Метш1фе- нил)-4-(.4Н)-2-oкco-8-бeнзoпиpaнилj- yкcycнa  кислота (С-о Н 04 , MB 294,29).
Соединение получают в услови х примера 2, однако используют 23,5 г (0,085 моль) 12-(4-метилфенил) -4- -(4Н)-2-оксо-8-.бензопиранил -ацето- нитрила. После обработки в бикарбонате и рекристаллизации в уксусной кислоте получают 15 г (выход 59%), Т пл.а 250-252 С.
ПИР, 2800-3200, 5 С О (кисло та) 1720, 0 (пирон) 1630.
ЯМР (DMSO) , rf , pptn по отношению к TMS: ЗН 2,2 (синглет), 2Н 4 (синглет ), 1Н 7 (синглет), 7Н 7,2-8,1 (мультиплет), 1Н 12,7 (мен ющийс  с DjO).
Вычислено, %: С 73,46, Н 4,80, .0 21,74.
Найдено, %: С 73,77, Н 4,94.
Пример 31. 2-(4-Метилфе- нш1)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил1- -ацетат-2-(N,N-диэтиламин)-этил (, MB 398,46).
Соединение получают в услови х примера 3, однако используют 16,4 г (0,0557 моль) 2-(4-метилфенил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил}-уксус- ной кислоты, 3,67 г (0,0557 моль) едкого кали  и 8,27 г (0,061 моль) 2-хлор-Ы,Ы-диэтилэтиламина. Получают
25017112
15 г (выход 70%) твердого вещества
белого цвета. Т. mi..,87-89 c (диизо пропиловый эфир),
Хлоргидрат: С ,,91. 5 Т. пл. 175-177 С (этанол).
Ш1Р, ©2400-2800, С О (ел.эфир) 1750, ic О (пирон) 1640,
ЯМР (CDcfj), , ppm по отношению 10 к TMS: 6Н 1,3 (триплет, J 7 Гц), ЗН 2,5 (синглет), 6Н 2,7-3,4 (мультиплет ), 2Н 4,2 (синглет), 2Н 4,7 (триплет, tl 6 Гц), 1Н 6,8 (синглет) 7Н 7,2-8,4 (мультиплет), 1Н 12,7 (ме- 15 н ющийс  с ),
Вычислено, %: С 67,04, Н 6,56, Cf 8,25, N 3,26, О 14,89,
Найдено, %: С 67,80, Н 6,67, N 3,36.
20 Пример 32. 2-(2-Нафтил)-4- -(4Н ) -2-оксо-8-бензопиранил -ацетонитрил (Cj NOj , MB 311,31),
Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 61 г 25 (0,167 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(2- -нафтил)-4-бензопиранона и 21,8 г (0,334 моль) цианида кали . Получают 43 г (.выход 84%). Т. пл. (этанол ) .
30 ППР, iC N 2260, С 0 (пирон) 1660,
П р им е р 33, 2-(2-Нафтил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранш1 -уксуст на  кислота (, МБ 330,32). 35 Соединение получают в услови х примера 2, однако используют 43,5 г (0,14 моль) 2-(2-нафтш1)-4-(4Н)-2- -оКсо-8-бензопиранш1 -ацетонитрила, Путем рекристаллизации в уксусной 0 кислоте получают 29 г (выход 62,7%). Т. Ш1. 225-228 С,
ППР, 2400-2800, Sc О (кислота 1720, Sc О (пирон) 1640,
5 ЯМР (DMSO), S , ppm по отношению к TMS: 2Н 4 (синглет), 1Н 7,1 (синглет ), ЮН 7,2-8,2 (мультиплет), 1Н 12,6 (мен ющийс  с ).
Вычислено,%: С 76,35, Н 4,27, 0 О 19,38, . ,
Найдено, %: С 76,25, Н 4,15. Пример34. 2-(4-Метоксифе- нил)-4-(4И)-2-оксо-8-бензопиранил}- -ацетонитрйл (, ,28).
5 . Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 34,5 г (0,1 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(4-ме- токсифёнил)-4-бензопиранона и 13 г
13
(0,2 моль) цианида кали . Получают 25,3 г (выход 87%), Т. пл.ц 190 С (этанол),
ППР, С N 2250, С О (пирон) 1640.
Пример 35. 2-(4-Метоксифе- нил)-4-(4Н)--2-оксо-бензопиранил -уксусна  кислота (,,29). -., Соединение получают в услови х примера 2, однако используют 25,3 г (0,087 моль) 2-(4-метоксифенил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил -ацето- нитрила. Получают 23,6 г (выход 87,4%). Т. mi.g 228-232 с (уксусна  кислота).
ППР. VOH 2400-2800, С.. 0 (кислота)720,С(пирон).1640. ,
ЯМР (DMSO) , сГ , ррт по отношению к TMS: ЗН 3,9 (синглет), 2Н 4,1 (син-. глет), 8Н 7-8,3 (мультиплет), 1Н ; 12,7 (мен ющийс  с ).
Вычислено, %: С 69,67, Н 4,55, О 25,78.
Найдено, %: С 69,64, Н 4,58. 5
Пример 36. 2-(4-Метоксифе- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил - -aцeтaт-2-(N,N-диэтшIaмин)-этил (, MB 409,46).
Соединение получают р услови х примера 3, однако используют 17,3 г (0,0557 моль) 2-(4-метоксифенил)-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиракил -уксусной |кислоты, 3,67 г (0,0557 моль) едкого кали  и 8,27 г (0,061 моль) 2-хлор125017114
Соёдине-ние получают в услови х примера 1, однако-используют 15,2 г (0,047 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-цик- логексил-4-бензопиранона и 6,2 г 5 (0,095 моль) цианида кали ..По окончании реакции осуществл ют выпаривание в вакууме, затем остаток раствор ют в воде, экстрагируют в хлороформе , сушат и вьшаривают в вакууме. 10 Получают 12,4 г (выход 8%, масло). ППР, . N 2240, С О (пирон) 1650.
ЯМР (): 11Н 1,0-3,0 (мультиплет ), 2Н 3,95 (синглет), 1Н 6,2 15 (синглет), 2Н 7,2-7,9 (мультиплет),
1Н 8,15 (дублет дублета, Гц, л -
1 2 Гц).
Пример 38. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенш1метил-8-бензопиранил}-ацетонит- 20 рил (, MB 275,31).
Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 47 г (О,143 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-фе- нилметил-4-бензопиранона и 18,5 г (0,284 моль) цианида кали . После фильтровани , осуществленного в тепле , провод т вьшаривание в вакууме и рекристаллизацию в смеси этанол - вода. Получают 7,1 г (выход 18%). 30 Т. пл.ц 100°С.
ППР, ic N 2240, - С О (пирон) 1640.
ЯМР (СЮС1з): 2Н 3,83 (синглет), 2Н 3,97 (синглет), 1Н 6,2 (сийглет),
-Ы,Ы-диметилэтш1амина. После обработ-35 « 7,2-7,8 (мультиплет), 1Н 8,2 (дуб- лет дублета,- 1 8 Гц, 1, 2 Гц).
39. 2-Циклогексил-4ки получают твердое соединение, которое подвергают кристаллизации в ди- изопропиловом эфире о Получают 16 г (выход 70%), Т. пл.
Хлоргидрат С,. Н С fOj, ,91 Т пл. 161-1бЗ°С.
ППР, 02400-2800, С О (ел. эфир) 1750, С О (пирон) 1640.
-(4Н)-оксо-8-бензопиранил -уксусна  кислота (, MB 286,33). 40 Соединение получают в услови х ,., примера 2,использу  12,4 г (0,046 моль) 2-циклогексил-4-(4Н)-2-оксо-8-бен- зoпиpaнилJ-ацетонитрила. После разбавлени  в воде провод т экстрагироЯМР ( ) , Г , ррт по отношению 45 вание в хлороформе, пр омьшание в вок TMS: 6Н 1,3 (триплет, I 7 Гц), 6Н 2,8-3, 4 (мультиплет), ЗН 3,95 (синглет), 2Н 4,2 (синглет), 2Н 4,65 (триплет, Гц), 1Н 6,8 (синглет), 7Н 7-8,2 (мультиплет), 1Н 12,7 (ме- ,50 н кшщйс  с DjO).
Вычислено, %: С 64,64, Н 6,33, Ct 7,95, N 3,14, О 17,94.
Найдено, %: С 64,50, Н 6,41,;
N 3,02.|55
Пример 37 о 2 -Циклогексилг -4-( 4Н)-27ОКсо-8-бензопираншт -ацето 1штрил (С H,NO,, MB 267,3;:ГГ.
де, вьшаривание в вакууме, растворение в 5%-ном водном растворе бикарбоната натри , фильтрование нерастворимого вещества, охлаждение, подкисле- ние, фильтрование и рекристаллизацию . в толуоле. Получают 3,4 г (выход 25%) Т,пл;. 180-182°С.
ППР, i С О (пирон) 1645, С О (кислота) 1700.
ЯМР (DMSO): 11Н 1,0-3,0 (мультиплет ), 2Н 3,87 (синглет), 1Н 6,2 (синглет ), 1Н 7,4 (триплет, Гц), 1Н 7,72 (дублет дублета, 1/ 8 Гц,
1Н 8,15 (дублет дублета, Гц, л -
1 2 Гц).
Пример 38. 4-Оксо-(4Н)-2- -фенш1метил-8-бензопиранил}-ацетонит- рил (, MB 275,31).
Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 47 г (О,143 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-фе- нилметил-4-бензопиранона и 18,5 г (0,284 моль) цианида кали . После фильтровани , осуществленного в тепле , провод т вьшаривание в вакууме и рекристаллизацию в смеси этанол - вода. Получают 7,1 г (выход 18%). Т. пл.ц 100°С.
ППР, ic N 2240, - С О (пирон) 1640.
ЯМР (СЮС1з): 2Н 3,83 (синглет), 2Н 3,97 (синглет), 1Н 6,2 (сийглет),
« 7,2-7,8 (мультиплет), 1Н 8,2 (дуб- лет дублета,- 1 8 Гц, 1, 2 Гц).
39. 2-Циклогексил-4- (4Н)-оксо-8-бензопиранил -уксусна  кислота (, MB 286,33). Соединение получают в услови х ,., примера 2,использу  12,4 г (0,046 моль) 2-циклогексил-4-(4Н)-2-оксо-8-бен- зoпиpaнилJ-ацетонитрила. После разбавлени  в воде провод т экстрагирование в хлороформе, пр омьшание в воде , вьшаривание в вакууме, растворение в 5%-ном водном растворе бикарбоната натри , фильтрование нерастворимого вещества, охлаждение, подкисле- ние, фильтрование и рекристаллизацию в толуоле. Получают 3,4 г (выход 25%) Т,пл;. 180-182°С.
ППР, i С О (пирон) 1645, С О (кислота) 1700.
ЯМР (DMSO): 11Н 1,0-3,0 (мультиплет ), 2Н 3,87 (синглет), 1Н 6,2 (синглет ), 1Н 7,4 (триплет, Гц), 1Н 7,72 (дублет дублета, 1/ 8 Гц,
о
151250171
Ij 2 Гц), 1Н 7,97 (дублет дублета, 1 8 Гц, 1 2 Гц).
Вычислено, %: С 71,31, Н 6,3.4, О 22,35о
Найдено, %: С 71,48, Н1б,35
Пример 40. 4-6ксо-(4Н)-2- -фенилметил-В-бензопиранил -уксусна  кислота (С,4Н,Од, MB 294,31).
Соединение подучают в услови х примера 2, однако используют 7 г (0,025 мопь) 4-оксо-(4Н)-2-фенш1ме- тил-8-бензопиранил ij-ацетонитрила. Получено 2,7 г (выход 36%), Т.пл., 143-145 с (толуол).
ППР, С О (пирон) 1640, is С О (кислота) 1720.
ЯМР (CDc|j), 2Н 3,87 (синглет), 2Н 3,93 (син глет), 1Н 6,27 (синглет) 9Н 7,0-8,3 (мультиплет).
Вычислено, %: С 73,46, Н 4,79,20
0 21,75.
Найдено, %: С 73,40, Н 4,82. .Пример 41. 2,3-Дифенил-4- -(4Н)-оксо-8-бензопиранилЗ -ацетонит- рил (,, MB 337,38).25
Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 22,5 г (0,057 моль) 8-бромметш1-2,3-(4Н)-2- -дифенш1-4-6ензопиранона и 7,6 г цианида кали . Получают 7,1 г (вы- зо ход 36%). Т гш. 185 С.
Ш1Р: Ас О (пирон 1630
ЯМР (CDClj): 2Н 4,0 (синглет), 12Н 7,0-8,0 (мультиплет), 1Н 8,3 (дублет дублета, 1 8Гц, 1,
при . ( 0, тил 5 :(ци
2Н 1Н 10 (ду 1Н 1,
-235
2 Гц).
Пример 42. 2,3-Дифенил-4- -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранш1 -уксусна 
кислота (, MB 356,38). Соединение получают в
40
услови хпримера 2, однако используют 7,1 г (0,021 моль) 2,3-дифенил-4-(4Н)-2- -оксо-8-бензопиранш1 -ацетонитрила. . Получают 2,4 г, Т пл.ц 220-224°С. .
ППР, см- : SC О (кислота) 1730, С О (пирон) 1630, - ОН 2900-3б00о
ЯМР (DMSO): 1Н 3,5 (мен ющийс  с DjO), 2Н 4,0 (синглет), 13Н 7,0-8,3 (мультиплет).
Вычислено, %: С 77,51, Н 4,53, О 17,96.;
Найдено, %: С 77,29, Н 4,51. .
Пример 43„ 2-Метш1-4-(4Н)- 2-оксо-8-бензопиранил -ацетонитрил 55 , MB 199,21). . .
50
лот
при ( 0, -8ле лен пут -СО кри кис 233
330
6,2 8 8 дуб
фар воо кие вида
Тест CFD 0,1 жащ вотн по д день ( ден роль ние) тест Весо 5-й и шт л ет , реде
медиальное выжива1ше исследуемых мьшгей С медиальное выживание контрольных мьш1ей
1250171
,
is
16
Соединение получают в услови х примера 1, однако используют 8,8 г . (0,034 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-ме- тил-4-бензопиранона. Получают 5,1 г. 5 ПИР, см- : N 2250, - С О :(цирон) 1650.
ЯМР () ЗН 2,4 (синглет), 2Н 3,97 (синглет), 1Н 6,2 (синглет), 1Н 7,4 (триплет, I 8 Гц), 1Н 7,7 10 (дублет дублета, 1 8 Гц, 1, 2 Гц), 1Н 8,2 (дублет дублета, 1 8 Гц, 1, 2 Гц). V.
Пример 44. 2-Метил-4-(4Н)- t -2окС О-8-бензопиранил j-уксусна  кис-
is
20
25
о
5
0
5
0
лота (, MB )...
Соединение получают в услови х примера 2, однако используют 5 г (0,025 моль) 2-метил-4-(4Н)-2-оксо- -8бензопиранил1-ацетонитрш1а. Пос- .-. ле обработки в бикарбонате и подкис- лени  полученное соединение очищают путем хроматографии (SiO,, ,- -СООН-МеОН, 45:8:8), после чего ре- кристаплизуют в смеси вода - уксусна  кислота. Получают 0,6 г, Т. пл. 230- 233 С.
ППР, ) С О (кислота) 1720 О (пирон) 1635, С N 2300- 3300.
ЯМР (DMSO): ЗН 2,36 (синглет), 1Н 6,25 (синглет), 1Н 7,4 (триплет, I 8 Гц), 1Н 7,7 (дублет дублета, 1 8 Гц, 12 2 Гц), 1Н 7,9 (дублет- дублета, 1 8 Гц, I 2 Гц).
Соединени  формулы (I) про вл ют фармакологические свойства в противоопухолевой области. Фармакологичес - кие тесты осуществлены на различных видах опухолей.
Лимфоцитическа  лейкеми  Р 388. Тест осуществл ют на мышах штамма CFD 1. Ввод т внутрибрюшинно (в/б) 0,1 МП асцитической жидкости, содержащей 10 клеток, нулевой день. Жи- вотны :, обработанных в/б с первого по дев тый день одной инъекцией в день, взвешивают с первого по п тый (день токсичности). Принимаемое контрольное значение (медиальное выживание ) 9-14 дн. Используют 6 мышей на тест (один тест равен одной дозе). Весова  разница более чем в 4 г на 5-й день между исследуемыми мьш1ами и штаммами контролируемыми представл ет собой индекс токсичности. Он оп- ,редел етс  отношением
Т/С ;85%указываетна токсичность,Т/С 85-120% ,указьшает нанеактивность,Т/С iKZ указывает на активность,
тесте соединение примера 3 введенное в количестве 200 мг/кг, да- 5
Т ет значение ;; 195. При этих же усС
дови х 5-фторурацил - противораковый агент класса антиметаболита (антипиКардинома 38 ободочной кишки. Этот тест проводитс  на мышах штамма B603F1 или BDF1. Под кожу имплантируют фрагмент в 70 мг .опухоли в нулевой день. Животные обрабатываютс  г в/б. свторого дн  по дев тый (2инъекции ) . Принимаемое контрольное значение составл ет вес средней опухоли, равный 400-2000 мг. На тест исполь- 10 зуют 10 мьшгей, Определ ют отно шение
Т средний вес тестируемой опухоли С средний вес контролируемой опухоли
Активность указана по отношению
.. fji -
римидин)дает значение - 185.
С
15
Тест, определ ющий вли ние на лейкемию Р.388.
- менее 42.
Соединение по примеру 3 показывает в трех опытах следующие результа Т ты: примен ема  доза - 200 мг/кг: 10,
200 мг/кг : о; 50 мг/кг : 38.
Лекарство, содержащее в качестве основного активного соединени  предлагаемое вещество, соединенное с фармацевтически пригодным эксципиентом, имеет вид, пригодный дл  ореального, ,парентерального или внутривенного введени .
Дозированные формы  вл ютс  едиными , например драже, таблетки, капсулы , желатинозные капсулы, ампулы или флаконы, и содержат 50-1000 мг активного вещества.
Глазированные таблетки: активное
20
i25
30
Пример 8 Т/С 120-200 мг/к 136-100 мг/к 151-200 мг/к 138-100 мг/к 170-100 мг/к 127-100 мг/к Тест, определ ющий дейст саркиному 38 кишки Пример 2 Т/С 4-100 мг/кг 0-100 мг/кг 3-100 мг/кг 0-100 мг/кг 0-200 мг/кг 0-100 мг/кг 11-100 мг/кг Активность про вл етс  пр В табл. 1 и 2 представле испытаний на противоопухоле ность соединений формулы (I
Пример 14 Т/С Пример 30 Т/С Пример 31 Т/С Пример 35 Т/С Пример 36 Т/С
Пример 4 Т/С Пример 21 Т/С Пример 24 Т/С Пример 28 Т/С Пример 42 Т/С Пример 44 Т/С
вещество 100 мг, эксципиенты - стеа- рех видах новообразований.
рат магни , лактоза, тальк, крахмал, альгинова  кислота, гидроксипропил- . целлюлоза.
Флакон: активное вещество 1000 мг :в лиофилизированном виде, вз том на :20 мл воды дл  получени  состо ни , пригодного дл  инъекции.
5
0
5
0
Тест, определ ющий вли ние на лейкемию Р.388.
Пример 8 Т/С 120-200 мг/кг 136-100 мг/кг 151-200 мг/кг 138-100 мг/кг 170-100 мг/кг 127-100 мг/кг Тест, определ ющий действие на саркиному 38 кишки Пример 2 Т/С 4-100 мг/кг 0-100 мг/кг 3-100 мг/кг 0-100 мг/кг 0-200 мг/кг 0-100 мг/кг 11-100 мг/кг Активность про вл етс  при Т/С 42. В табл. 1 и 2 представлены данные испытаний на противоопухолевзгю активность соединений формулы (I) в четыПример 14 Т/С Пример 30 Т/С Пример 31 Т/С Пример 35 Т/С Пример 36 Т/С
Пример 4 Т/С Пример 21 Т/С Пример 24 Т/С Пример 28 Т/С Пример 42 Т/С Пример 44 Т/С
рех видах новообразований.
Соединени , прошедшие исследовани , представл ют летальную дозу 50, введенную внутрибрюшинно: LDдд в/б более 400 мг/кг.
Известных соединений с аналогичной структурой,воздействующих наизученные виды опухолей,-.не обнаружено.
Пример
А
- Н
- В
I
Х - Н
Н Н
Н -Шг-сН2-к
t/
Et
Et
HCl
-СН2--Ш1-к(}о,НС
-CJ -CHj-OH
Исследуемый параметр: среднее врем  вы сиваки , критерий активности.
Таблиц а2
Таблица 1
SlefiKevKa/ Р388
t/
Et
Et
Cl
к(}о,НС
200
too
200
too
50 400
200
149 209
135
О
. 4
О 10
38 О
147
193
120
21
НН
26
НН
24
Н МеО-6 -CH,-CHj-NEtj 11 НС1
200О
1003
20030
100О
14
Н -СН -CH-NEtj
НС1200
161
21
1250171
XHG1
35 -/О)-ОСН н н
36 (О/-ОСНа
Н
Н -СН„-СН -NEt,
Исследуемый параметр: среднее врем  Ьыживани , критерий активности Вес опухоли: критерий активности.
Редактор И.Николайчук
Составитель И.Дь ченко
Техред Н.Вонкало Корректор М.Демчйк
Заказ 4341/60Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
пр делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
22
Продолжение табл.2
100
н
100
120

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ [4-(4Н -ОКСО-8-БЕНЗОПИРАНИл]-УКСУСНОЙ
    КИСЛОТЫ общей формулы I
    СН2Вг где AR, и X имеют указанные значения, подвергают обработке цианидом щелочного металла в спиртовой среде при кипячении и полученный нитрил общей формулы III
    СН2СООН2 где AR - фенил, незамещенный или.замещенный один или два раза низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, или тиенил, , R - атом водорода или фенил, R - атом водорода или щелочного металла, алкил, оксиэтил, диэтиламиноэтил, диметиламинопропил, морфолиноэтил, . X - атом водорода или низшая алкоксигруппа, отличающийся тем, что 8-бромметил-4-бензопиранон общей формулы II ch2cn где AR, R^ и X имеют указанные значения, подвергают гидролизу в кислой среде при кипячении в течение 3,5 ч и выделяют целевой продукт формулы I, где R2 - атом водорода, или переводят его в соль щелочного металла действием щелочного агента, или переводят его в соединение формулы I, где R?диэтиламиноэтил, диметиламинопропил или морфолиноэтил, конденсацией с хлорэтилдиэтиламином или хлорпропилдиметиламином или хпорэтилморфолином, или переводят его в соединение формулы I, где R? “ оксиэтил, этерификацией этиленгликолем в присутствии кислоты, или его переводят в соеди' нение формулы I, где R2 - алкил, этерификацией кислоты.
    * SU „ 1250171
SU823516803A 1981-11-25 1982-11-24 Способ получени производных @ 4-(4н)-оксо-8-бензопиранил @ -уксусной кислоты SU1250171A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8122020A FR2516922A1 (fr) 1981-11-25 1981-11-25 Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1250171A3 true SU1250171A3 (ru) 1986-08-07

Family

ID=9264332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823516803A SU1250171A3 (ru) 1981-11-25 1982-11-24 Способ получени производных @ 4-(4н)-оксо-8-бензопиранил @ -уксусной кислоты

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4602034A (ru)
EP (1) EP0080934B1 (ru)
JP (1) JPS5896082A (ru)
AT (1) ATE31927T1 (ru)
AU (1) AU563190B2 (ru)
CA (1) CA1213595A (ru)
CS (1) CS248035B2 (ru)
DD (1) DD204919A5 (ru)
DE (1) DE3277970D1 (ru)
DK (1) DK164163C (ru)
ES (1) ES517637A0 (ru)
FR (1) FR2516922A1 (ru)
HU (1) HU192112B (ru)
IE (1) IE54130B1 (ru)
IL (1) IL67291A0 (ru)
IN (1) IN158843B (ru)
MA (1) MA19650A1 (ru)
MX (1) MX173498B (ru)
NO (1) NO159169C (ru)
NZ (1) NZ202596A (ru)
OA (1) OA07257A (ru)
SU (1) SU1250171A3 (ru)
YU (2) YU43726B (ru)
ZA (1) ZA828436B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2536397A2 (en) * 1981-11-25 1984-05-25 Lipha [4-oxo-4H-1-Benzopyran-8-yl]alkanoic acids, their salts and derivatives, their preparation and medicinal products containing them
DE3311004A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromon-8-aldehyde, sowie ein verfahren zu ihrer herstellung
JPS62215581A (ja) * 1986-03-18 1987-09-22 Koichi Shiyudo フラボンカルボン酸誘導体
IL85554A0 (en) * 1987-03-02 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd Chromone derivatives
MA21528A1 (fr) * 1988-04-06 1989-12-31 Lipha Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres .
USH1427H (en) * 1988-04-06 1995-04-04 Briet; Phillipe Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and their use in combination with interleukin-2
US5116954A (en) * 1988-04-06 1992-05-26 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Pharmaceutically useful flavonoic compounds containing at least one substituent on the benzopyranone ring moiety
US5126129A (en) * 1988-05-23 1992-06-30 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Cancer therapy using interleukin-2 and flavone compounds
DE68913997T2 (de) * 1989-01-19 1994-07-28 Upjohn Co Fluorierte flavon-essigsäure.
US5238954A (en) * 1989-01-19 1993-08-24 The Upjohn Company Fluorinated flavone acetic acid
US5703130A (en) * 1995-06-07 1997-12-30 Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences Chalcone retinoids and methods of use of same
US5716982A (en) * 1995-06-07 1998-02-10 Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences Retinoids and methods of use of same
US5968940A (en) * 1995-06-08 1999-10-19 Institute Of Materia Medica Retinoids and methods of use of same
JP4638098B2 (ja) * 1999-06-14 2011-02-23 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド 癌治療
EP1218002A4 (en) 2000-01-24 2004-09-22 Jozef S Mruk USE OF FLAVON-8 ACETIC ACID IN VASCULAR AND CARDIOVASCULAR INTERVENTIONS AND ACUTE CORONARY SYNDROME
WO2002009700A1 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Cancer Research Technology Limited Cancer treatment by combination therapy
GB0121285D0 (en) * 2001-09-03 2001-10-24 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
GB2386836B (en) * 2002-03-22 2006-07-26 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
GB2394658A (en) * 2002-11-01 2004-05-05 Cancer Rec Tech Ltd Oral anti-cancer composition
GB0321999D0 (en) * 2003-09-19 2003-10-22 Cancer Rec Tech Ltd Anti-cancer combinations
US20100297112A1 (en) * 2005-08-26 2010-11-25 Antisoma Research Limited Combinations comprising dmxaa for the treatment of cancer
WO2011023287A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Merck Patent Gmbh Use of faa and its derivatives in cosmetics and dermatology
KR102012398B1 (ko) 2009-11-05 2019-08-20 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
CN103304531A (zh) * 2013-06-25 2013-09-18 南方医科大学 一种3-芳基黄酮乙酸
EP3426242A4 (en) * 2016-03-11 2020-03-18 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. ICARITINE AND ICARITINE DERIVATIVES

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
US3350411A (en) * 1963-10-10 1967-10-31 Pharma Seceph S A Soc D Expl C Process for preparing 3-methylflavone-8-carboxylic acid
BE757821A (fr) * 1970-08-01 1971-04-01 Recordati Chem Pharm Procede de preparation de l'acide 3-propionyl-salicylique et dederives de cet acide
US4148900A (en) * 1973-12-27 1979-04-10 Carlo Erba S.P.A. 5:6-Benzo-γ-pyrone derivatives and process for their preparation
GB1479518A (en) * 1973-12-27 1977-07-13 Erba Carlo Spa 5,6-benzo-ypsilon-pyrone derivatives
FR2281112A1 (fr) * 1974-08-05 1976-03-05 Lipha Nouveau medicament choleretique et anti-inflammatoire
GB1469823A (en) * 1974-08-13 1977-04-06 Farma Lepori Flavone derivatives
DE2549745A1 (de) * 1974-11-20 1976-05-26 Lipha Durch einen chromonylrest substituierte propionsaeuren sowie deren derivate und verwendungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Бюлер К синтезы, - М с. 431-432. Там же, с. 228-229. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE3277970D1 (en) 1988-02-18
IL67291A0 (en) 1983-03-31
ATE31927T1 (de) 1988-01-15
AU563190B2 (en) 1987-07-02
YU163084A (en) 1985-03-20
ES8308323A1 (es) 1983-08-16
NO159169B (no) 1988-08-29
DK523082A (da) 1983-05-26
IN158843B (ru) 1987-01-31
NO159169C (no) 1988-12-07
YU264982A (en) 1984-12-31
AU9073082A (en) 1983-06-02
IE54130B1 (en) 1989-06-21
CA1213595A (fr) 1986-11-04
US4602034A (en) 1986-07-22
JPH0214352B2 (ru) 1990-04-06
HU192112B (en) 1987-05-28
FR2516922A1 (fr) 1983-05-27
YU43675B (en) 1989-10-31
OA07257A (fr) 1984-04-30
NZ202596A (en) 1986-02-21
ZA828436B (en) 1983-09-28
FR2516922B1 (ru) 1984-02-10
IE822752L (en) 1983-05-25
MA19650A1 (fr) 1983-07-01
DK164163B (da) 1992-05-18
DD204919A5 (de) 1983-12-14
US4783533A (en) 1988-11-08
ES517637A0 (es) 1983-08-16
EP0080934A1 (fr) 1983-06-08
YU43726B (en) 1989-10-31
CS248035B2 (en) 1987-01-15
NO823940L (no) 1983-05-26
EP0080934B1 (fr) 1988-01-13
DK164163C (da) 1992-10-19
JPS5896082A (ja) 1983-06-07
MX173498B (es) 1994-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1250171A3 (ru) Способ получени производных @ 4-(4н)-оксо-8-бензопиранил @ -уксусной кислоты
US4496557A (en) Tricyclic ethers, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
JP2793195B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体
JP4216197B2 (ja) 新規ピリジン及びキノリン誘導体
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
EP0341104B1 (en) Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and medicines containing these materials
NZ553649A (en) Hydrates and polymorphs of 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl) benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments
US6080750A (en) Pyrimidine compound and anti-rotavirus composition
PL95166B1 (ru)
SU1687030A3 (ru) Способ получени производных 3-пиперазинилбензазола или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей
US3962443A (en) Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
EP0269755B1 (en) DIBENZ b,e]OXEPIN DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
SU772484A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепинона или их солей
US4018779A (en) Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
NO173865B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
US3046275A (en) N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
HU187579B (en) Process for producing 4-phenyl-6-chloro-quinazoline derivatives
IL28432A (en) New fantasy histories of the tetracycline type and processes for their preparation
US3729477A (en) Certain 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamides
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds