CS248035B2 - Production method of the(4(oxo-4h)1(-benzopyran-8-yl)carboxyle acides - Google Patents
Production method of the(4(oxo-4h)1(-benzopyran-8-yl)carboxyle acides Download PDFInfo
- Publication number
- CS248035B2 CS248035B2 CS828426A CS842682A CS248035B2 CS 248035 B2 CS248035 B2 CS 248035B2 CS 828426 A CS828426 A CS 828426A CS 842682 A CS842682 A CS 842682A CS 248035 B2 CS248035 B2 CS 248035B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mol
- oxo
- benzopyran
- singlet
- ester
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 32
- NQBKFULMFQMZBE-UHFFFAOYSA-N n-bz-3-benzanthronylpyrazolanthron Chemical compound C12=CC=CC(C(=O)C=3C4=CC=CC=3)=C2C4=NN1C1=CC=C2C3=C1C1=CC=CC=C1C(=O)C3=CC=C2 NQBKFULMFQMZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- TZZNWMJZDWYJAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 TZZNWMJZDWYJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- BSMWETPLQKJEMF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=CC(CC(O)=O)=C2O1 BSMWETPLQKJEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHSHHTISTHKEHD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methylphenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=CC(CC(O)=O)=C2O1 MHSHHTISTHKEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- PXDPYVSPUBJYGI-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetic acid Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C)=CC(CC(O)=O)=C2OC=1C1=CC=CC=C1 PXDPYVSPUBJYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEGDFCCYTFPECB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=C(OC)C(=O)C2=C1 ZEGDFCCYTFPECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVJLJSWNHDQNR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-4-oxochromen-8-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2CC1=CC=CC=C1 VGVJLJSWNHDQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOCAHDAJXWNBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-4-oxochromen-8-yl)acetonitrile Chemical compound O1C2=C(CC#N)C=CC=C2C(=O)C=C1CC1=CC=CC=C1 XFOCAHDAJXWNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHGZBOYXIVEIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-4-oxochromen-8-yl)acetonitrile Chemical compound O1C2=C(CC#N)C=CC=C2C(=O)C=C1C1CCCCC1 WOHGZBOYXIVEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPZVNVWVHMBRW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-oxochromen-8-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(O)=O)=C2OC(C)=CC(=O)C2=C1 CJPZVNVWVHMBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCQUKIGLJNPJG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-oxochromen-8-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(CC#N)=C2OC(C)=CC(=O)C2=C1 UPCQUKIGLJNPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQMCAKZTBULOS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-naphthalen-2-yl-4-oxochromen-8-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C3=CC(C4=CC=CC(CC#N)=C4O3)=O)=CC=C21 XSQMCAKZTBULOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZNWFQJBFLELF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)chromone Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1CCC1=CC=CC=C1 VNZNWFQJBFLELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWJOQFQALICWAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2,3-diphenylchromen-8-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2C=3C=CC=CC=3)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 BWJOQFQALICWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYAJVAESQFWLH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 BWYAJVAESQFWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHWYYNKXRCMIHA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(O)=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 VHWYYNKXRCMIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIFJUBLWASPDU-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl acetate Chemical compound CCN(CC)CCOC(C)=O IDIFJUBLWASPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVOTNGFEWYPGF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-methoxyphenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=C(CC(O)=O)C=CC=C3C(=O)C=2)=C1 JLVOTNGFEWYPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQNVSNFEXPKHGW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxychrysophanol Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(C)C(O)=C2O CQNVSNFEXPKHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQZOKQCVMACAV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2-(4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetate Chemical compound OCCOC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 IDQZOKQCVMACAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJPNFFJPIXWYAZ-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2C=CC(C=O)OC2=C1 DJPNFFJPIXWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FSMYWBQIMDSGQP-UHFFFAOYSA-N 4-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C=O)=COC2=C1 FSMYWBQIMDSGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOLZFYWLCQQEW-UHFFFAOYSA-N 4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical class O1C=CC(=O)C2=C1C(C(=O)O)=CC=C2 SGOLZFYWLCQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSZTJUSHMIKRF-UHFFFAOYSA-N 8-(bromomethyl)chromen-4-one Chemical compound BrCC1=CC=CC=2C(C=COC=21)=O ZPSZTJUSHMIKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101150046236 CNR1 gene Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DJMAPCJFSSYGNX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 DJMAPCJFSSYGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVFZWBUJLFUCOJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(C)=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 BVFZWBUJLFUCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby kyselin (4-oxo-4H [ 1 ] -benzopyran-8-yl ] karboxylových, jejich solí s alkalickými kovy, jejich esterů a amidů.
Tyto kyseliny lze znázornit obecným vzorcem I
O y $ 1
Y (Г a r
B ~ CO ~Y (I) ve kterém
AR znamená vodík, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo· 2 methoxyskupinami nebo methylovou skupinou, thenylový zbytek, furylový zbytek, naftylový zbytek, methylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
B znamená skupinu vzorce —CH2—,
H3C—CH—nebo — CH=CH—,
R1 znamená vodík nebo fenylový zbytek,
X znamená · vodík, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a
Y znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu OR2 nebo . skupinu NHR3, kde
R2 · znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, hydroxyethylovou skupinu, diethylaminoethylovou skupinu, dimethylaminopropylovou skupinu, diethylaminopropylovou skupinu nebo inorfolinoethylovou skupinu, a
R3 znamená diethylaminoethylovou skupinu.
Z US patentového spisu č. 4 159 273 jsou známy chromony mající v poloze 2 vázánu karboxylovou skupinu. Tyto chromony se vyznačují účinností při léčení alergického · astmatu. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se od sloučenin popisovaných v tomto US patentovém spisu liší karboxylovou skupinou vázanou v poloze 8 benzenového· jádra a též způsobem výroby, neboť výchozí látky pro jejich přípravu jsou zcela odlišné od výchozích látek používaných pro přípravu sloučenin podle zmíněného patentu. Ani mezi · účinností obou typů těchto· sloučenin není žádný vztah, neboť sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení nádorů, zejména pak k léčení leukémie a karcinomu tračníku.
V US patentovém spisu č. 4 238 606 se popisují sloučeniny stejného typu jako ve výše uvedeném patentovém spisu, tj. s karboxylovou skupinou vázanou v poloze 2 pyranového kruhu. I tyto · sloučeniny se vyznačují antialergickým účinkem stejného druhu jako sloučeniny z výše zmíněného· patentového spisu. Mezi sloučeninami podle US patentu č. 4 238 606 a sloučeninami vyrobenými způsobem podle tohoto vynálezu není žádný strukturální · ani farmakologický vztah.
Britský patent č. 1 407 479 se týká benzopyrankarboxaldehydů s aldehydickou skupinou vázanou v poloze 3 pyranylového kruhu. Na rozdíl od těchto· sloučenin je u sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu karboxylová, amidová nebo esterová skupina vázána v poloze 8, tedy na benzenovém · a nikoliv na pyranylovém kruhu. Podle tohoto britského patentu se kondenzují aldehydy s kyselinou malonovou, čímž se získá ethylenická kyselina s antialergickými vlastnostmi.
V britském patentovém spisu č. 2 061 912 se popisují 2-(fenylethyl)chromony mající popřípadě karboxylovou skupinu v· poloze 6. Mezi chemickou strukturou, způsobem výroby a terapeutickým použitím těchto· sloučenin a sloučenin vyrobených způsobem podle tohoto· vynálezu jsou obdobné rozdíly, jaké byly výše uvedeny u sloučenin podle zmíněných patentů.
Z literatury je dále známo, že se 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd nechá reagovat s kyselinou kyanoctovou; jde tedy o zcela odlišnou reakci než při způsobu podle tohoto· vynálezu.
Způsob podle tohoto· vynálezu spočívá ve výrobě · kyselin (4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl) karboxylových výše uvedeného obecného vzorce · I a jejich derivátů, zahrnujících jejich soli s alkalickými kovy, estery, a aminoestery a amidy, a vyznačuje se tím, že se nitril · obecného vzorce II
В - CN (N) ve kterém
B, AR, X a R1 mají výše uvedený význam, · hydrolyzuje · v kyselém prostředí · při teplotě zpětného toku, načež se vzniklá 'kyselina obecného· vzorce I popřípadě · převede v sůl s alkalickým kovem neutralizací alkalickým činidlem při teplotě 50 °C s následným ochlazením na teplotu 30 °C a vysrážením · přídavkem acetonu, nebo v ester, popřípadě aminoester, když Y znamená OR2, obecného vzorce III * ytV γ (Ya r
B-CO-OR2· (lil) ve kterém ve kterém
AR, Β, X, R1 a R2 mají výše uvedený význam, kondenzací při teplotě zpětného toku s alkylhalogenidem, popřípadě aminoalkylhalogenidem příslušně substituovaným na aminoskupině, přičemž alkylové části mají každá 2 nebo 3 atomy uhlíku, či s morfolinoethylhalogenidem, nebo, když R2 znamená hydroxyethylovou skupinu, s ethylenglykolem, nebo v amid v případě, že Y znamená skupinu HNR3, obecného vzorce IV
b-co-nhR (IV) ve kterém
AR, · X, R1, R3 a B mají výše uvedený význam, .
kondenzací esteru obecného vzorce III, ve kterém AR, X, B a R1 mají výše uvedený · význam a R2 znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, za teploty zpětného toku s diethylaminoethylaminem.
Výchozí nitrily obecného vzorce II, ve kterém AR, X a Ri mají výše uvedený význam a B znamená skupinu — CH2—, se získají působením alkalického kyanidu na 8-brommethylbenzopyran-4-on obecného vzorce V • X, AR a Ri mají výše uvedený význam.
Soli kyselin připravených způsobem podle vynálezu s alkalickými ' kovy, zejména sodné soli, se získají neutralizací těchto kyselin.
Soli esterů, aminoesterů a amidů s minerálními nebo organickými kyselinami, vhodnými pro použití v humánní medicíně, jsou snadno dostupné a usnadňují použití těchto sloučenin.
Kyseliny a jejich deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu, zejména pak sloučenina z příkladu 2, vykazují výhodné farmakologické vlastnosti v antltumorální oblasti. S těmito sloučeninami byly provedeny farmakologické testy na několika typech tumorů, například na — lymfocytické leukémii P 388:
Test byl proveden na myši . kmene CFDi. V nultý den se intraperitoneálně implantuje 0,1 ml _ ascitické kapaliny obsahující 1QB buněk. Pokusným zvířatům se od · prvého do· devátého dne intraperitoneálně aplikuje jedna · injekce denně a v první a pátý den (den toxicity) se zvířata zváží. Akceptovanou veličinou je průměrná doba přežití kontrolních zvířat, která je v rozmezí 9 až 14 dnů. Pro každý pokus (1 pokus = 1 dávka) se použije 6 myší. Rozdíl hmotnosti pokusných zvířiat a kontrolních zvířat, který převyšuje 4 g, v pátý den je náznakem toxicity. Určí se hodnota poměru
průměrná doba přežití pokusných zvířat průměrná doba přežití kontrolních zvířat — karcinomu 38 tračníku:
Tento test byl . proveden na myši kmene B6C3F1 nebo· BDF1. V nultý den se subkutánně aplikuje fragment tumoru · o hmotnosti 70 mg. Počínaje druhým dnem až do devátého dne se pokusným zvířatům aplikují vždy 2 injekce. Akceptovanou veličinou je průměrná hmotnost tumoru, která činí 400 až 2 000 · mg. Při každém testu se použije 10 myší. Určí se hodnota poměru
Hodnota poměru T/C menší než 0,85 (85 procent) naznačuje toxicitu.
Hodnota poměru T/C v rozmezí 0,85 až
1,20 (85 až 120 %) ukazuje na neúčinnost.
Hodnota poměru T/C větší než 1,20 · (120 procent) je známkou účinnosti.
Při tomto testu byla při aplikaci produktu z příkladu 2 v dávce 200 mg/kg zjištěna hodnota poměru T/C 1,95 (195 %). Při aplikaci 5-fluoruracilu, protirakovinného léku ze skupiny antimetabolitů (antipyrimidin), za stejných podmínek činila hodnota tohoto poměru T/C 1,85 (185 %).
průměrná hmotnost tumoru pokusných zvířat průměrná hmotnost tumoru kontrotních zvířat
Účinnost nazitačuje hodnota poměru T/C nižší než 42. ' Například s produktem z příkladu 2 bylo při třech pokusech dosaženo těchto výsledků:
aplikovaná dávka mg/kg hodnota T/C %
200
200
Lék, obsahující jako účinnou složku sloučeninu vyrobenou způsobem podle vynálezu ve směsi · s farmaceuticky vhodným vehikulem nebo excipientem, se formuluje vhodně pro orální, patestetálsí nebo· intravenózní aplikaci.
Lékovými formami pro tyto látky jsou například dražé, tablety, tobolky, pilulky, ampulky nebo láhvičky. Tyto formy obsahují 50 až 1 000 mg účinné látky.
Jako příklad je možno uvést tyto aplikační formy:
Povlečená tableta účinná látka: 100 mg excipienty: stearát hořečnatý, laktóza, mastek, škrob, kyselina algová, hydroxypropylcelulóza
Lahvička účinná látka: 100 mg v lyofílizované podobě rozpuštěné ce.
ve 20 ml vody pro injekDále uvedené světlují, aniž by příklady vynález blíže oomezovaly jeho rozsah.
P říklad 1
Kyselina (4-oxo-2-fenyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) octová,
C17H12O4, mol. hmot. 280,27 g (0,16 molu) (4-oxo-2-fenyll4H-[l)-benzopyran-8-yl]acetonitrilu se vnese do. směsi 117 ml kyseliny octové se 117 ml vody. Pak se pomalu přidá 117 ml kyseliny sírové (konc.) a směs se zahřívá 30 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs vlije do· 1,5 litru ' ledové vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a při teplotě 50 až 60 °C znovu rozpustí v 5procestním roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená béžové zbarvená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z alkoholu. Získá se 39,7 g (výtěžek 88,6 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 234 °C.
IC spektrum: у — O (pyron):
640 cm-1;
у = O (kyselina):
1720 cm1.
NMR spektrum: (dimethylsulfoxid) δ (ppm):
(2H, singlet), (1H, singlet),
7,3 až 8,3 (8H, široký),
12,6 (1H, vyměnitelný s D2O).
Analýza:
vypočteno:
72,84 % C, 4,32 % H, nalezeno:
72,73 «/o C, 4,36 % H.
P ř í k 1 a d 2
Diethylaminoothylester kyseliny (4-oxo-2-e enyl-4H- [ 1 ] -benzopyran[8-yl)octové,
C23H25NO4, mol. hmot. 379,39
V 1,2 litru ethanolu se za tepla rozpustí 21 g (0,075 molu) kyseliny (4-oxOf2-eenyl^H^lj-benzopyran-B-y^octové. Pak se zahřívání přeruší a přidá se roztok 4,2 g (0,075 molu) hydroxidu draselného v 75 ml . ethanolu. Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se odpaří ethanol, tuhý zbytek se azeotropicky ' vysuší s benzenem, načež se přidá nejprve 370 ml acetonu, pak roztok 11 g (0,0813 molu) 2-diethylf amino-l-chlorethanu v 37 ml acetonu. Směs se pak zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Nerozpustné podíly se za tepla odfiltrují a filtrát . se odpaří za sníženého tlaku. Získá se olejovitá kapalina, která při teplotě místnosti vykrystaluje.
IC spektrum: у = O (ester):
730 cm1, v = O (pyron):
660 еш-Ч
Hydrochlorid:
C23H2(631NO4, mol. hmot. 415,89 teplota tání 186 °C (z isopropanolu)
IC spektrum: yc = O (ester):,
740 cm-1, vc = O (pyron):
660 cm“1,
C22H23NO4, mol. hmot. 365,38 vnh+;
pás při _ 2 400 až 2 700 cm_1.
NMR spektrum (CDC13): δ (ppm):
1.2 (6H, triplet),
2.8 až 3,4 (6H, široký),
4,15 (2H, singlet),
4.6 (2I-I, triplet),
6.8 (1H, singlet),
7.2 až 8,3 (8H, . široký).
Analýza:
vypočteno:
66,42 % C, 6,30 % H, 8,52 % Cl, 3,36 % . N, nalezeno:
66,42 °/o C, 6,42 % H, 8,60 % Cl, 3,40 % N.
Příklad 3
2- (4-MorfoIlnyl)ethylester kyseliny (4-oxo-2-fenyl-4'H- [ 1) -benzopyran-8-yl)octové,
C23H23NO5, mol. hmot. 393,38
Postupuje se jako· v příkladu 2, přičemž se však použije 17,5 g (0,0625 molu) kyseliny (4-oxo-2-fenyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl)octové, 3,9 g (0,0625 molu) hydroxidu draselného a 11,3 g (0,0755 molu) á^-chlorethyljmorf olinu. Po izolování a zpracování plynným · chlorovodíkem a ' překrystalování z methanolu se získá tuhá bílá látka.
Hydrochlorid:
C23H24CINO3, mol. hmot. 429,88 výtěžek 10,1 g (37,3 %), teplota tání v rozmezí 193 až 194 °C.
IČ spektrum: vc = O (ester):,
740 cm4, vc = O (pyron):
640· cm-1, vNH + : pás 2 300 až 2 600 cm-1.
NMR spektrum: (dimethylsulfoxid) δ (ppm):
2.8 •až 3,5 · (6H, široký),
3.7 až 4,1 (4H, široký),
4.2 (2H, singlet),
4,55 (2H, triplet),
6.8 (1H, singlet),
7.2 až 8,3 (8H, multiplet),
12,5 (1H, vyměnitelný s D2O).
Příklad 4
3- Dimethylammopropylester kyseliny (4-oxo-2-f enyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) octové,
Postupuje se jako v příkladu 2, přičemž se však použije 12,3 g (0,044 molu) kyseliny (4-oxo-2-f enyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) octové, 2,74 g (0,044 molu) hydroxidu draselného a 6,45 g (0,053 molu) 3-dimethylaminolllchlorpropanu. Získá se 10,5 g (výtěžek 65,31 °/o) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílé tuhé látky o teplotě tání 112 '°C (po překrystalování z diisopropyletheru).
IC spektrum: vc = O (ester):,
735 cm~1, vc = O (pyron):
645 cnr1.
NMR spektrum (CDC13): 5 (ppm):
1,6 až 3,2 (10H, multiplet),
3,9 až 4,2 (4H, multiplet),
6,8 (1H, singlet),
7,2 až 8,3 (8H, multiplet).
Hydrochlorid:
C22H24CINO4, mol. hmot. 401, 88, teplota tání v rozmezí 162 až 164 °C (z acetonu).
Analýza:
vypočteno:
65,75 0/0 C, 6,02 0/0 H, 8,82 % Cl, 3,49 % N.
nalezeno:
65,38 % C, 6,17 % H, 8,71 % Cl, 3,47 % N.
Příklad 5
Ethylester kyseliny (4-oxo-2-fenyl-4Ή- [ 1) -benzopyran-8-yl) octové,
C19H16O4, mol. hmot. 308
Směs 5,1 · g (0,0175 molu) kyseliny (4-oxo-2-fenyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) octové se 75 ml bezvodého' ethanolu se zahřívá 7 hodin pod zpětným chladičem v ' přítomnosti 10 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se pak vloží do chladničky, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje roztokem hydrogenuhličitanu a vodou. Popřekrystalování z ethanolu se získají 4 g (výtěžek 74 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 140 °C.
IC spektrum: vc = O · (ester):, 1740 cm-1 , vc = (pyron):
645 cm-1.
Příklad 6
Methylester kyseliny (4-oxo-2-fenyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) octové,
12
C18H14O4, mol. hmot. 294
Postupuje se jako v příkladu 5, přičemž se však použije 18 g (0,064 molu) kyseliny (4-oxo-2-f enyl-4H- [ 1 ] l-benzopyran-8-yl) octové, 260 ml bezvodého methanolu a 13 mililtrů koncentrované kyseliny sírové. . Získá ' se 18,1 g (výtěžek 96 °/o) v záhlaví uvedené ' sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 168 až 169 °C (z methanolu).
IC spektrum: vc = O (ester):,
735 cm1, vc — O (lakton):
640 cm4.
NMR spektrum (CDC13): δ (ppm):
3.8 (3H, singlet),
4,1 (2H, singlet),
6.9 (1H, singlet),
7,4 až 8,55' (8H, multiplet).
Příklad 7
Sodná sůl kyseliny (4-oxo-2-fenyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) octové,
CriHxiOdNa, mol. hmot. 302,24
Připraví se roztok 2,1 g (0,025 molu) hydrogenuhličitanu sodného· ve 400 ml vody. Roztok se zahřeje na teplotu 50 °C a přidá se 7 g (0,025 molu) kyseliny (4-oxo-2-fenyl-4H-[ l]-benzopyran-8-yl)octové, Po dokonalém · rozpuštění kyseliny se reakční směs nechá ochladit na teplotu 30 °C, načež . se vlije do 2 litrů acetonu. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje promyje acetonem a vysuší. Získá se 6,2 g (výtěžek 79,68 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 302 až 304°C (z dimethylformamidu).
IC spektrum: vc = O (pyron):
640' cm_1.
Analýza:
(polohydrát, mol. hmot. 311,24) vypočteno:
65,54 % C, 3,85 % H, nalezeno:
65,60 % C, 3,88 % H.
P ř í k 1 a d 8
2-Hddrxxyethylester kyseliny (4-oxo-2-f enyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) octové,
C19H16O5, mol. hmot. 324,32
Do reaktoru se vnesou 4 g kyseliny p-to luensulfonové a 300 ml benzenu. Po odstranění vody se přidá 28 g (0,1 molu) kyseliny (4-oxo-2-fynyl-4H- [ 1 ] -benzopyran^-yl) octové a 300 ml ethylenglykolu. Směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, přičemž se azeotropicky odstraní voda. Vzniklý oranžově zbarvený roztok se zahustí za sníženého· tlaku a zbytek se vlije do 1,5 litru ledové vody. Vyloučená béžová sraženina se ' odfiltruje, promyje vodou a překrystalizuje z 300 ml ethanolu. Získá se 23,5 g (výtěžek 72,5 °/o) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 158 až 159 stupňů Celsia.
1C spektrum: v = O (pyron):
640 'cm-1, vc — O (ester):
725 cm-1, h>oh:
400 cm_1.
NMR spektrum (CDCI3): δ (ppm):
3,45 až 3,9 (3H, multiplet, 1H, vyměnitelný s D2O),
3,9 až 4,4 (4H, multiplet),
6,8 (1H, singlet),
7,3 až 8,3 (8Ή, multiplet).
Analýza:
vypočteno:
70,36 % C, 4,97 % H, nalezeno:
70,26 % C, 4,74 % H. '
Příklad 9
N- (N‘,N‘-2 - DieShylaminoeShy 1) - (4-oxo-2-f enyl^H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) acetamid,
C23H26N2O3, mol. hmot. 378,43
Směs 14,8 g (0,048 molu) ethy^ste™ kyseliny (4-oxo-2-f enyMH- [ 1 ] -benzopyran-B-yljoctové s 6,2 g (0,053 molu) 2-diethylaminoethylaminu' se zahřívá 5 hodin při teplotě v rozmezí 135 až 140 °C. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí za tepla v hexanu. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 7,5 g (výtěžek 41,28 %) v záhlaví uvedené sloučeniny.
Hydrochlorid:
C23H27CIN2O3, ' mol. hmot. 414,93, teplota tání 216 až 218°C (z ethanolu)
Analýza:
vypočteno·:
66,57 % C, 6,56 % H, 6,75 % N, nalezeno :
66,44 % C, 6,66 % Η, 6,76 % N.
Příklad 10
Kyselina [ 4-οχο-2- (2-thenyl )-4Η- [1 ]-benzopyr an-8-yl ] octová,
CisHioOáS, mol. hmot. 286,31
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 21,7 g [0,081 molu) [4-oxo-2- (.2-theny 1) -4‘H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl ] ac etonitrilu. Po zpracování hydrogenuhličitanem se získá produkt, který se překrystaluje z dioxanu, čímž se získá 13,9 g (výtěžek 60 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o- teplotě tání v rozmezí 247 až 255 °C.
1C spektrum: vc = O (pyron):
630 cm_1, vc — O (kyselina):
1710 cm-1, »OH:
400 až 2 800 cm4.
NMR spektrum: (dimethylsulfoxid) δ (ppm):
(2H, singlet), (1H, singlet), ,
7,3 až 8,2 (6H, multiplet), (1H, široký, vyměnitelný s D23).
Příklad 11
Methylester kyseliny [4-oxo-2-( 2-thenyl)-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl ] octové,
C16H12O4S, mol. hmot. 300,32
Postupuje se jako- v příkladu 6, přičemž se však použije 10,2 g (0,035 molu) kyseliny [ 4-ΟΧΟ-2- (2-thenyl) -4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl] octové. Získá se 7,7 g (výtěžek 68.5 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 168 až 170 °C (z methanolu).
IC spektrum: vc = O (pyron):
645 cm-1, vc — O (ester):
720 cm'1.
Analýza:
vypočteno:
63,98 % C, 4,03 % H, - 10,68 % S.
тл q 1р7РПП*
64,07 % C, 4,02 % H, 10,70 % S.
Příklad 12
2- (Ν,Ν-Diethylamino) ethylester kyseliny [ 4-ΟΧΟ-2- (2-thenyl) -4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl] octové,
C21H23NO4S, mol. hmot. 385,45
Postupuje se jako- v příkladu 2, přičemž se však použije - 9,6 g (0,036 molu) kyseliny [ 4-ΟΧΟ-2-(2-thenyl) -4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yljoctové, 2,2 g (0,033 molu) hydroxidu draselného a 5 - g (0,033 molu) 2-chlor-N,N-diethylethylaminu. Získá se 12 g (výtěžek 88 %) olejovité kapaliny.
Hydrochlorid:
СУМЖкЗ, mol. hmot. 421,92, teplota tání v rozmezí 210 až 213 0|C (z ethanolu).
IC spektrum: vnh+
800 až 2 400 cm-1, vc — O (ester):
760 cm-1, vc = (pyron):
640 cm_1.
NMR spektrum (CDC13): δ (ppm):
1,15 (6H, triplet, J = 7 Hz),
2.7 až 3,5 (6H, multiplet),
4.1 (2H, singlet),
4,45 (2H, triplet, J = 6 Hz),
6,9 (1H, singlet),
7.1 až 8 (6H, multiplet),
10,6 (1H, - vyměnitelný s D2O).
Analýza:
vvpočteno:
' 59,80 % -C, -5,73 % H, 3,31 % N, 7,60 % S, nalezeno:
59,85 % C, 5,79 % H, 3,35 % N, 7,67 % S.
P říklad 13
Kyselina (6-methyl-C-oxo-1-fenyl-4H- [ 1 ) -benzopyran-8-yl) octová,
C18H14O4, mol. hmot. 294
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 11 g (0,04 molu) (6-methyl-C-oxo-2-fenyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) acetonitrilu. Získá se 6,2 g (výtěžek 53 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 238 až 239 °C (z ethanolu).
IC spektrum: vc = O (pyron):
640 cm4, vc = O (kyselina):
710 cm-1.
NMR spektrum: [dimethylsulfoxid) δ (ppm):
2,4 (3H, singlet),
3.8 (1H, široký, vyměnitelný s D2O), (2Н, singlet), (1Н, singlet),
7,4 až 8,3 (7H, multiplet).
Příklad 14
Metliylester kyseliny (6-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) octové,
C19H16O4, mol. hmot. 308
Postupuje se jako v příkladu 6, přičemž se však použije 84,7 g (0,288 molu) kyseliny (6-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl)octové. Získá se 75 g (výtěžek
84.55 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 228 až 230 °C.
IČ spektrum: vc -- O (ester):,
740 cm“1, vc = (pyron):
638 cm-1.
Příklad 15
2- (Ν,Ν-Dimethylamino jethylester kyseliny (6-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H- [ 1J -benzopyran-8-yl ] octové,
C24H27NO4, mol. hmot. 393,49
Postupuje se jako v příkladu 2, přičemž se však použije 8,5 g (0,029 molu) kyseliny (6-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl)octové a 4,73 g (0,035 molu) 2-chlor-Ν,Ν-diethylethylaminu, aceton se nahradí dimethylformamidem a reakční směs se zahřívá 2J5 hodiny při teplotě 80 °C. Po odpaření dimethylformamidu se zbytek vyjme chloroformem, promyje nejprve IN hydroxidem sodným, pak vodou, načež se odpaří za sníženého tlaku a překrystaluje ze směsi hexanu s toluenem. Získá se 8,8 g (výtěr žek 77 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 120 °C.
IČ spektrum: v,. = O (pyron):
655 cm-1, ve = O (ester):
750 cm'1.
NMR spektrum (CDC13):
0,92 (6H, triplet, J = 7 Hz),
2,3 až 2,9 (9H, multiplet),
3,97 (2H, singlet),
4.2 (2H, triplet, J = 6 Hz),
6,8 (1H, singlet),
7.2 až 8,1 (7H, multiplet).
teplota tání v rozmezí 188 až 190 °C (z ethanolu s etherem).
Analýza:
vypočteno:
64,07 % C, 6,516 % H, 8,25 % Cl,
3,26 % N,
ΤΊ Я 1 Ρ7θΐΊίΊ ·
64,34 % C, 6,35 % H, 8,27 % Cl,
4,46 % N.
Příklad 16
2- (Ν,Ν-Diethylamino)ethylester kyseliny 2- (4-oxo-2-f enyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl)propionové,
C24H27NO4, mol. hmot. 393,46
Postupuje se jako v příkladu 2, přičemž se však použije 3,6 g (0,012 molu) kyseliny 2- (4-oxo-2-f enyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) propionové, 0,8 g (0,012 molu) hydroxidu draselného a 1,82 g (0,012 molu) 2-chlor-Ν,Ν-diethylethylaminu. Získá se olejovltá kapalina.
Hydrochlorid:
C24H28CINO4, mol. hmot. 429,91, teplota tání v rozmezí 261 až 263 QC (z ethanolu).
IČ spektrum: vNH + =
400 až 2 800 cm-1, vc = O (ester):
745 cm1, vc(pyron):
660 cm-1.
NMR spektrum (CDC13): δ (ppm):
1.2 (6H, triplet, J = 7 Hz),
1.8 (3H, dublet, J = 8 Hz),
2.4 až 3,3 (6H, multiplet),
3.4 až 3,8 (3H, multiplet),
6.9 (1H, singlet),
7.2 až 8,4 (8H, multiplet),
12,7 (1H, vyměnitelný s D2O).
Analýza:
vypočteno:
67,04 % C, 6,56 % H, 3,26 % N, nfllGZGMO*
66,88 % C, 6,52 % H, 3,20 % N.
P ř í к 1 a d 17
2-Diethylaminoethylester kyseliny
Hydrochlorid:
-C24H28CINO4, mol. hmot. 429,95,
3- (4-oxo-2-fenyI-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) akrylové,
Cf4Hf5NO4, mol. hmot. 391,42
Postupuje se jako v příkladu 2, přičemž se však použije 3,H g [0,011 moluj kyseliny 3- (4-oxo-22enyI-4H- -1 ] -benyooyraa-8-yIakrylové, 0,77 g (0,011 molu) hydroxidu draselného a 1,9 g [0,1H molu) f-diethylamino-f-chlor-l-ethanu. Získá se 2,6 g (výtěžek
60,3 %) v zááhaaí iiuvdený -111^п-пу - teplotě tání 84 °C (z hexanu).
IČ spektrum: vc — O (pyron): 1 640 cm-1, vc — O (ester):
1720 cm-1.
NMR spektrum (CDCls): í (yym):
1.1 (OH, triplet),
2.4 až 3 (6H, multiplet),
4.4 (2H, triplet),
6,8 (1H, dublet, J -= 15 Hz), (1H, singlet),
7.2 až 8,4 (9H, multiplet).
Hydrochlorid:
Cf4Hf6ClNO4, mol. hmot. 427,92, teplota tání v rozmezí 194 až 196 °C (z isopropanolu).
Analýza:
vypočteno:
67.36 % C, 6,12 % H, 8,29 % Cl
3,27 % N, nalezeno:
67,22 °/o C, 6,07 % H, 8,16 % Cl,
3,21 % N.
Příklad 18
2- (4-MorfollnyI )ethylester kyseliny
3- ( 4-oxo-2-f руу1-4Н- (1J -benzopyran-8-yl)akryl2vé,
Cf1Hf3NO5, mol. hmot. 405,4
Postupuje se jako v příkladu 2, přičemž se však použije 8,5 g (0,03 molu) kyseliny 3- ( 4-0хо-22руу1-4Н- [ 1 ] -beýzoyyrný-8-y I) akrylové, 1,92 g (0,03 molu) hydroxidu draselného a 5,25 g (0,035 molu) 4-[f-chlorethyljmorfolinu. Získá se 9,5 g (výtěžek 78,1 procenta) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 126°C (z acetonu).
IC spektrum: vc = O (pyron):
640 cm4, vc = O (ester):
720 cm-1.
NMR spektrum (CDC13): S (ppm):
2,5 až 3 (6H, multiplet),
3.4 až 4 (4H, multiplet),
4,5ι (2η, triplet),
6.8 (1H, dublet, J = 15 Hz), (1H, singlet),
7.4 až 8,6 (9H, multiyldt).
Hydrochlorid:
Cf4Hf4ClNO5, mol. hmot. 441,9, teplota tání v rozmezí 243 až 245 °C.
Analýza:
vypočteno:
65,23 % C, 5,47 % H, 8,02 % Cl, 3,17 % N, nalezeno:
65,10 % C, 5,38 % H, 8,05 % Cl, 3,08 % N.
Příklad 19
Kyselina [ 2- (3-me thoxyf enyl) -4-oxo-4H- [ 1) -beýzopyran-8-yl ] octová,
C18H14O5, mol. hmot. 310,31
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 9,1 g 0,031 molu) (f-^-methoxyf enyl ) -4-ΟΧΟ-4Η1- [ 1) -benzopyraý-8-yl ] acetonitrilu. Získá se 2,2 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 238 až 241 °C.
IČ spektrum: vc — O (pyron):
635 cm-1, vc = O (kyselina):
710 cm4.
NMR spektrum (eimdthylsulfoxie):
3.4 (1H, vyměnitelný s D2O),
3.9 (311, singlet),
4,02 2H, singlet),
7,1 (1H, singlet),
7,1 až 8,1 (7H, multiplet).
Analýza:
vypočteno:
69,67 % C, 4,55 % H, nalezeno:
69,91 % C, 4,61 % H.
Příkla d 20
Kyselina (6-mdthoxy-4-oxo-f-fdýyl-4H- [ 1) -benzoyyraý-8-yl) octová,
C18H14O5, mol. hmot. 310,31
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 8 g (0,027 molu) (G-metho248035 xy-4-oxo-2-fenyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) acetonitrilu. Získá se 3,7 g v záhlaví uvedené sloučeniny ve směsi s kyselinou (6-hydroxy-4-oxo-2-f enyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) octovou, jak vyplývá z NMR spektra. Tento produkt se použije bez dalšího zpracování v následujícím příkladu.
IR spektrum: vc = O (pyron):
630 cm-1, vc = O (kyselina):
720 cm4,
Noh!
400 až 3 500 cm_1.
Příklad 21
2- (N Д^^еПг^атто) ethhyester kyseliny (6-methoxy-4-oxo-2-feoyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) octové,
C24H27.NO5, mol. hmot. 409,49
Postupuje se jako v příkladu 2, přičemž se však použije 3,5 g směsi, získané v příkladu 20, a 1,84 g (0,013 molu) 2-chlor-Ν,Ν-disthyIsthylamiоu, aceton se nahradí dimethylformamidem a reakční směs se zahřívá 2,5i hodiny při teplotě 80 °C. Po odpaření se zbytek vyjme methyleоchloridsm, promyje IN roztokem hydroxidu sodného, pak vodou, načež se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,4 g v záhlaví uvedené sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13): .
0,95 (6H, triplet, ) = 7 Hz),
2,3 až 2,8 (6H, mul^^t),
3,9 (3H, sing^t),
3,96 (2H, singlet^
4,2 (2H, triplet, J = 6 Hz),
6,8 (1H, sing^t),
7,1 až 8,1 (7H, multiplet).
Příklad 22
Kyselina [ 2- (3,4-dimethoxyfenyl )-4-ΟΧΟ-4Η- [ 1 ] -bmzopyrao-8-yl ] octová,
C19H16O6, mol. hmot. 340,34
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 10,2 g (0,032molu) [2-(3,4-dimethoxyf enyl) -4-oxo-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl] acetooitrilu. Získá se 3,9 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 250 až 254 °C (kyselina octová).
IČ spektrum: vc ' = O (pyron):
645 cm-1,
Vc = O (kyselina):
720 cm1.
NMR spektrum (dimsehylsulfoxid):
3,83 (3H, sioglet),
3,9 (3H, singlel·),
4,03 (2H, sing^t),
6,8 až 8,1 (7H, multiplst), (1H, vyměnitelný s D2O).
Analýza:
vypočteno:
67,05 % C, 4,74 % H, nalezeno:
67,16 % C, 4,68 % H.
Příklad 23
Kyselina [ 2- (2-furyl) -4-oxo-4H- [ 1 ] -bsоzopyran-8·:yl ] octová,
C15H10O5, mol. hmot. 270,23
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 16 g (0,063 molu) [2-(2-furyl) -4-OXO-4H- [ 1 ] ^s^opi^o^-iI ] acetooitrilu. Získá se v záhlaví uvedená sloučenina v množství 8,5 g (výtěžek 49 %), o teplotě tání v rozmezí 240 až 242 °C.
IČ spektrum.: voh:
800 až 3 200 cm-1, vc = O (kyselina):
720 cm-1, vc = O (pyron):
650 cm-1.
NMR spektrum: (dimethylsulfoxid) δ (ppm):
(2H, singlet^
6.7 (1H, singlů), .
6.8 až 7 (1H, multiplet),
7,3 až 8,1 (5H, multiplet),
12,6 (1H, vyměnitelný s Ď2O).
Analýza:
vypočteno:
66,67 % C, 3,73 % H, .
nalezeno:
66,81 % C, 3,74 % H.
Příklad 24
Kyselina [ 2- (4-methylfeny 1) -4-oxo-4H- (1 ] . -benzopyran-8-yl ] octová,
C18H14O4, mol. hmot. 294,29
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 23,5 g (0,085 molu) [2-(4-methylfeoyl)-4-oxo-4H--l]-benzopyrao-8-yl] acetonit^^. Po zpracování hydrogeouh248035 ličitanem a překrystalování z kyseliny octové se získá 15 g (výtěžek 59 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 250 až 252 °C.
IČ spektrum: vom
800 až 3 200 cm-1, vc -- O (kyselina):
1720 cnv1, vc = O (pyron):
630 cm-1.
NMR spektrum: (dimethylsulfoxid) 8 (ppm):
2.2 (3H, singlet), (2H, singlet), (1H, singlet),
7.2 až 8,1 [7H, multiplet),
12,7 (1H, vyměnitelný s D2O).
Analýza:
vypočteno:
73,46 % C, 4,80 % H, nalezeno:
73,77 % C, 4,94 % H.
P ř í к 1 a d 25
2-(Ν,Ν-Diethylamino)ethylester kyseliny [ 2- (4-methylf enyl) -4-oxo-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl I octové,
C24H27NO-1, mol. hmot. 393,46
Postupuje se jako v příkladu 3, přičemž se však použije 16,4 g (0,0557 molu) kyseliny [ 2- (4-methylf enyl) -4-oxo-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl]octové, 3,67 g (0,0557 molu) hydroxidu draselného a 8,27 g (0,061 molu) 2-chlor-N,N-diethyIethylaminu. Získá se 15 gramů (výtěžek 70 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílé tuhé látky o teplotě tání v rozmezí 87 až 89 °C (z isopropyletheru).
Hydrochlorid:
Č24H29CINO4, mol. hmot. 429,91, teplota tání v rozmezí 175 až 177°C (z ethanolu).
IČ spektrum: vNH +:
400 až 2 800 cm-1, i»c .= O (ester):
1750 cm-1, vc = O (pyron):
640 cm-1.
NMR spektrum (CDC13) 8 (ppm):
1.3 (6H, triplet J = 7 Hz),
2,5 (3H, singlet),
2.7 až 3,4 (6H, multiplet),
4.2 (2H, singlet),
4.7 (2H, triplet, J = 6 Hz),
6.8 (1H, singlet),
7.2 až 8,4 (7H, multiplet),
12,7 (1H, vyměnitelný s D2O).
Analýza:
vypočteno:
67,04 % C, 6,56 % H, 3,26 % N, nalezeno:
67,30 % C, 6,67 % H, 3,36 % N.
Příklad 26
Kyselina [2-(2-maftyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl j octová,
C21H14O4, mol. hmot. 330,32
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 43,5 g (0,14 molu) (2-(2-naf tyl) -4-OXO-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl ] acetonitrilu. Překrystalováním z kyseliny octové se získá 29 g (výtěžek 62,7 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 225 až 228 °C.
IČ spektrum: vc>n'·
400 až 2 800 cm1, vc — O (kyselina):
1720 cm'1, v,. O (pyron):
64.0 cm1.
NMR spektrum: (dimethylsulfoxid) <5 (ppm):
(2H, singlet),
7.1 (1H, singlet),
7.2 až 8,2 (10 H, multiplet),
12,6 (1H, vyměnitelný s D2O).
Analýza:
vypočteno:
76,35 % C, 4,27 % H, nalezeno:
76,25 % C, 4,15 % H.
Příklad 27
Kyselina [ 2- (4-methoxyfenyl )-4-oxo-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl ] octová,
C18H14O5, mol. hmot. 310,29
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 25,3 g (0,087 molu) (2-(4-methoxyf enyl) -4-oxo-4'H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl]acetonitrilu. Získá se 23,6 g (výtěžek
87,4 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 228 až 232 °C (z kyseliny octové).
IC spektrum: y0H;
400 až 2 800 cm-1, »c = O (kyselina):
1720 cm-1, vc — O (pyron):
640 cm-1.
NMR spektrum: (dimethylsulfoxid) δ (ppm):
3,9 (3H, singlet),
4.1 (2H, singlet), až 8,3 (8H, multiplet),
12,7 (1H, vyměnitelný s D2O).
Analýza:
vypočteno·:
69,67 % · C, 4,55 % H, nalezeno:
69,64 % C, 4,58 · % H.
Příklad 28
2- (N,N-Diethhlaminn)ethhlesser kyseliny [ 2- (4-methoxyfenyl) -4-oxo-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl ] octové,
C24H27NO5, mol. hmot. 409,46
Postupuje se jako· v příkladu 2, přičemž se vsak použije 17,3 g (0,0557 molu) kyseliny [ 2- (4-methoxyfenyl) -4-oxo-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl]octové, 3,67 g (0,0557 molu) hydroxidu draselného a 8,27 g (0,061 molu) C·chloг-N,N-diethylelhalaminu. Po překrystaaování z dlisopropyletheru se získá 16 g (výtěžek 70 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě tuhé látky o teplotě tání 110 stupňů Celsia.
Hydrochlorid:
C24H28CINO5, mol. hmot. 445,91, teplota tání v rozmezí 161 až 163 °C.
IČ spektrum: vuH +:
400 až 2 800 cm-1, vc = O (ester):
750 cm-1, vc — O (pyron):
640 cm-1.
NMR spektrum (CDC13) δ (ppm):
1,3 (6H, triplet, J = 7 Hz),
2,8 až 3,4 (6H, multiplet),
3,95 (3H, singlet),
4.2 (2H, singlet),
4,65 (2H, triplet, J = 6 Hz),
6,8 (1H, singlet), až 8,2 (7H, multiplet),
12,7 (1h, vyměnitelný s D2O).
Analýza:
vypočteno:
64,64 % C, 6,33 % H, 3,14 % N. nalezeno:
64,50 % C, 6,41 % H, 3,02 % N.
Příklad 29
Kyselina (2-cyklohexy--4-oxo-4'H- [ 1] -benzopyran-8-yl) octová,
C17H18O4, mol. hmot. 286,33
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se použije 12,4 g (0,046 molu) (2-cyklohexyl-4-oxo-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) acetonitrilu. Po zředění vodou se reakční · směs · extrahuje chloroformem, promyje vodou, odpaří za sníženého· tlaku, zbytek se rozpustí v 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nerozpustné podíly se odfiltrují, filtrát se ochladí, okyselí, zfiltruje a produkt se překrystaluje z toluenu. Získá · se 3,4 g (výtěžek 25 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 180 · až 182 °C.
IC spektrum: · vc = O (pyron):
645 cm-1, vc = O (kyselina):
1700 cm-1.
NMR spektrum (dimethylsulfoxid)':
1,0 až 3,0 (11H, multiplet),
3,87 (2H, singlet),
6,2 (1H, singlet),
7,4 (1H, triplet, J = 8 Hz),
7,72 (1H, dvojitý dublet, Ji = 8 Hz, J2 = = 2 Hz),
7,97 (1H, dvojitý dublet, Ji = 8 Hz, J2 — = 2 Hz).
Analýza:
vypočteno:
71,31 % C, 6,34 % H, nalezeno:
71,48 % C, 6,35 % H.
Příklad 30
Kyselina [ 4-oxo-2- (fenylmethyl)-4H-[ 1 ]-benzopyran-8-yl ] octová,
C18H14O4, mol. hmot. 294,31
Postupuje se jako v· příkladu 1, přičemž se však použije 7 g (0,025 molu) [4-oxo-2-(fenylmethyl)-4H-[ l]-benzopyran-8-yl]acetonitrilu. Získá se 2,7 g (výtěžek 36 °/o) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 143 až 145 °C (z toluenu).
IC spektrum: i\, = O (pyron):
640 cm4, vc = O (kyselina):
720 cm4.
NMR spektrum (CDC13):
3,87 (2H, singlet),
3,93 (2H, singlet),
6,27 (1H, singlet),
7,0 až 8,3 (9H, multiplet).
Analýza:
vypočteno:
73,46 % C, 4,79 % H, 21,75 % O, nalezeno:
73,40 % C, 4,82 % H.
Příklad 31
Kyselina (2,3-difenyl-4-oxo-4H-(1 ]-benzopyran-8-yl) octová,
C23H16O4, mol. hmot. 356,38
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 7,1 g (0,021 molu) (2,3-dif enyl-4-oxo-4H- [ 11 -benzopyran-8-yl) -acetonitrilu; Získá se 2,4 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 220 až 224 °C.
IC spektrum: vc = O (kyselina):
730 cm-1, vc — o (pyron):
630 cm-1, 2
900 až 3 600 cm-1.
3,5 (1H, vyměnitelný s D2O),
4.0 (2H, singlet),
7,0 až 8,3 (13 H, multiplet).
Analýza:
vypočteno:
77,51 % C, 4,53 % H, nalezeno:
77,29 % C, 4,51 % H.
Příklad 32
Kyselina (2-methyl-4-oxo-4H-[l)-benzopyran-8-yl) octová, C12H10O4, mol. hmot. 218,21
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však použije 5 g (0,025 molu) (2-methyl-4-OXO-4H- [ 1 ] -benzopyran-8-yl) acetonitrilu. Po zpracování hydrogenuhličitanem a po 0kyselení se produkt přečistí chromatograficky (S1O2, směs benzenu, kyseliny octové a methanolu 45:8:8), načež se překrystaluje ze směsi vody s kyselinou octovou. Získá se 0,6 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 230 až 233 °C.
IC spektrum: vc — O (kyselina):
1720 cm’1, vc = O (pyron):
63'5 cm-1, vc = O (pyron):
300 až 3 300 cm-1.
NMR spektrum (dimethylsulfoxid):
2,36 (3H, singlet),
3.4 (1H, vyměnitelný s D2O),
3,83 (2H, singlet),
6,25 (1H, singlet),
7.4 (1H, triplet, J = 8 Hz),
7,7 (1H, dvojitý dublet, Ji = 8 Hz, J2 = = 2 Hz),
7,9 (1H, dvojitý dublet, Ji = 8 Hz, J2 = - 2 Hz).
NMR spektrum (dimethylsulfoxid):
Claims (2)
- Způsob výroby kyselin (4-oxo-4H-(l]-benzopyran-8-yl)karboxylových obecného vzorce I ve kterémAR znamená vodík, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 methoxyskupinami nebo methylovou skupinou, thenylový zbytek, furylový zbytek, naftylový zbytek, methylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,В znamená skupinu vzorce —CH2—,0 - СО -УНзС—СЦ— nebo —CH=CH—,
- 2 4'80 35R1 znamená vodík nebo fenylový zbytek,X znamená vodík, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu aY znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu OR2 nebo skupinu NHR3, kdeR2 znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, hydroxyethylovou skupinu, diethylaminoethylovou skupinu, dimethylaminopropylovou skupinu, diethylaminopropylovou skupinu nebo morfolinoethylovou skupinu aR3 znamená diethylaminoethylovou skupinu, jakož i jejich solí s alkalickými kovy, esterů, amínoesterů a amidů, význačující se tím, že se nitril obecného vzorce II ve kterémAR, Β, X a Ri mají výše uvedený význam, hydrolyzuje v kyselém prostředí při teplotě zpětného toku, načež se vzniklá kyselina obecného vzorce I, popřípadě převede v sůl s alkalickým kovem neutralizací alkalickým činidlem při teplotě 50 °C s následným ochlazením na teplotu 30 °C a vysrážením přídavkem acetonu, nebo v ester, popřípadě aminoester, když Y znamená OR2, obecného vzorce III (Hl) ve kterémAR, Β, X, Ri a R2 mají výše uvedený význam, kondenzací při teplotě zpětného toku s alkylhalogenidem, popřípadě aminoalkylhalogenidem příslušně substituovaným na aminoskupině, přičemž alkylové části mají 2 nebo 3 atomy uhlíku, či s morfolinoethylhalogenidem, nebo když R2 znamená hydroxyethylovou skupinu s ethylenglykolem, nebo v amid v případě, že Y znamená skupinu NHR3, obecného vzorce IV д -CO -WHR * ve kterémAR, X, Ri, R3 a B mají výše uvedený význam, kondenzací esteru obecného vzorce III, kde AR, X, B a Ri mají výše uvedený význam a R2 znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, za teploty zpětného toku s diethylaminoethylaminem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8122020A FR2516922A1 (fr) | 1981-11-25 | 1981-11-25 | Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248035B2 true CS248035B2 (en) | 1987-01-15 |
Family
ID=9264332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS828426A CS248035B2 (en) | 1981-11-25 | 1982-11-24 | Production method of the(4(oxo-4h)1(-benzopyran-8-yl)carboxyle acides |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4602034A (cs) |
| EP (1) | EP0080934B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5896082A (cs) |
| AT (1) | ATE31927T1 (cs) |
| AU (1) | AU563190B2 (cs) |
| CA (1) | CA1213595A (cs) |
| CS (1) | CS248035B2 (cs) |
| DD (1) | DD204919A5 (cs) |
| DE (1) | DE3277970D1 (cs) |
| DK (1) | DK164163C (cs) |
| ES (1) | ES8308323A1 (cs) |
| FR (1) | FR2516922A1 (cs) |
| HU (1) | HU192112B (cs) |
| IE (1) | IE54130B1 (cs) |
| IL (1) | IL67291A0 (cs) |
| IN (1) | IN158843B (cs) |
| MA (1) | MA19650A1 (cs) |
| MX (1) | MX173498B (cs) |
| NO (1) | NO159169C (cs) |
| NZ (1) | NZ202596A (cs) |
| OA (1) | OA07257A (cs) |
| SU (1) | SU1250171A3 (cs) |
| YU (2) | YU43726B (cs) |
| ZA (1) | ZA828436B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2536397A2 (en) * | 1981-11-25 | 1984-05-25 | Lipha | [4-oxo-4H-1-Benzopyran-8-yl]alkanoic acids, their salts and derivatives, their preparation and medicinal products containing them |
| DE3311004A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chromon- und thiochromon-8-aldehyde, sowie ein verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS62215581A (ja) * | 1986-03-18 | 1987-09-22 | Koichi Shiyudo | フラボンカルボン酸誘導体 |
| IL85554A0 (en) * | 1987-03-02 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chromone derivatives |
| USH1427H (en) * | 1988-04-06 | 1995-04-04 | Briet; Phillipe | Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and their use in combination with interleukin-2 |
| US5116954A (en) * | 1988-04-06 | 1992-05-26 | Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique | Pharmaceutically useful flavonoic compounds containing at least one substituent on the benzopyranone ring moiety |
| MA21528A1 (fr) * | 1988-04-06 | 1989-12-31 | Lipha | Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres . |
| US5126129A (en) * | 1988-05-23 | 1992-06-30 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | Cancer therapy using interleukin-2 and flavone compounds |
| US5238954A (en) * | 1989-01-19 | 1993-08-24 | The Upjohn Company | Fluorinated flavone acetic acid |
| DE68913997T2 (de) * | 1989-01-19 | 1994-07-28 | Upjohn Co | Fluorierte flavon-essigsäure. |
| DK0902013T3 (da) * | 1992-02-05 | 2002-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Hidtil ukendte amidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler med LTB4-antagonistisk virkning |
| US5716982A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences | Retinoids and methods of use of same |
| US5703130A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-30 | Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences | Chalcone retinoids and methods of use of same |
| US5968940A (en) * | 1995-06-08 | 1999-10-19 | Institute Of Materia Medica | Retinoids and methods of use of same |
| WO2000076497A1 (en) * | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Cancer Research Ventures Limited | Cancer therapy |
| WO2001052839A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Mruk Jozef S | Use of flavone 8-acetic acid in vascular and cardiovascular interventions and acute coronary syndromes |
| AU2001282717A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Cancer Research Technology Limited | Cancer treatment by combination therapy |
| GB0121285D0 (en) * | 2001-09-03 | 2001-10-24 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
| GB2386836B (en) * | 2002-03-22 | 2006-07-26 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
| GB2394658A (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Oral anti-cancer composition |
| GB0321999D0 (en) * | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Cancer Rec Tech Ltd | Anti-cancer combinations |
| CA2620436A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Antisoma Plc | Combinations comprising dmxaa for the treatment of cancer |
| EP2470174A1 (en) | 2009-08-27 | 2012-07-04 | Merck Patent GmbH | Use of faa and its derivatives in cosmetics and dermatology |
| HUE035059T2 (hu) * | 2009-11-05 | 2018-05-02 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Új benzopirán-kinát modulátorok |
| CN103304531A (zh) * | 2013-06-25 | 2013-09-18 | 南方医科大学 | 一种3-芳基黄酮乙酸 |
| WO2017156520A1 (en) * | 2016-03-11 | 2017-09-14 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Icariin and icaritin derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2921070A (en) * | 1957-11-05 | 1960-01-12 | Recordati Lab Farmacologico S | Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid |
| US3350411A (en) * | 1963-10-10 | 1967-10-31 | Pharma Seceph S A Soc D Expl C | Process for preparing 3-methylflavone-8-carboxylic acid |
| BE757821A (fr) * | 1970-08-01 | 1971-04-01 | Recordati Chem Pharm | Procede de preparation de l'acide 3-propionyl-salicylique et dederives de cet acide |
| US4148900A (en) * | 1973-12-27 | 1979-04-10 | Carlo Erba S.P.A. | 5:6-Benzo-γ-pyrone derivatives and process for their preparation |
| GB1479518A (en) * | 1973-12-27 | 1977-07-13 | Erba Carlo Spa | 5,6-benzo-ypsilon-pyrone derivatives |
| FR2281112A1 (fr) * | 1974-08-05 | 1976-03-05 | Lipha | Nouveau medicament choleretique et anti-inflammatoire |
| GB1469823A (en) * | 1974-08-13 | 1977-04-06 | Farma Lepori | Flavone derivatives |
| DE2549745A1 (de) * | 1974-11-20 | 1976-05-26 | Lipha | Durch einen chromonylrest substituierte propionsaeuren sowie deren derivate und verwendungen |
-
1981
- 1981-11-25 FR FR8122020A patent/FR2516922A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-11-16 ZA ZA828436A patent/ZA828436B/xx unknown
- 1982-11-17 IL IL67291A patent/IL67291A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 IE IE2752/82A patent/IE54130B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 IN IN848/DEL/82A patent/IN158843B/en unknown
- 1982-11-19 AU AU90730/82A patent/AU563190B2/en not_active Ceased
- 1982-11-23 HU HU823764A patent/HU192112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-24 AT AT82402137T patent/ATE31927T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-24 ES ES517637A patent/ES8308323A1/es not_active Expired
- 1982-11-24 SU SU823516803A patent/SU1250171A3/ru active
- 1982-11-24 NZ NZ202596A patent/NZ202596A/en unknown
- 1982-11-24 DK DK523082A patent/DK164163C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-24 EP EP82402137A patent/EP0080934B1/fr not_active Expired
- 1982-11-24 CS CS828426A patent/CS248035B2/cs unknown
- 1982-11-24 DE DE8282402137T patent/DE3277970D1/de not_active Expired
- 1982-11-24 NO NO823940A patent/NO159169C/no unknown
- 1982-11-24 MX MX010425A patent/MX173498B/es unknown
- 1982-11-24 MA MA19863A patent/MA19650A1/fr unknown
- 1982-11-25 OA OA57850A patent/OA07257A/xx unknown
- 1982-11-25 JP JP57205582A patent/JPS5896082A/ja active Granted
- 1982-11-25 CA CA000416354A patent/CA1213595A/fr not_active Expired
- 1982-11-25 YU YU2649/82A patent/YU43726B/xx unknown
- 1982-11-25 DD DD82245217A patent/DD204919A5/de unknown
-
1984
- 1984-09-21 YU YU1630/84A patent/YU43675B/xx unknown
- 1984-11-06 US US06/669,037 patent/US4602034A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-05-29 US US06/872,381 patent/US4783533A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS248035B2 (en) | Production method of the(4(oxo-4h)1(-benzopyran-8-yl)carboxyle acides | |
| KR900007780B1 (ko) | 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법 | |
| EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
| RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| JP2942630B2 (ja) | ロイコトリエンｂ▲下４▼アンタゴニスト | |
| NO175100B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4(3H)-pteridinoner | |
| RU2042663C1 (ru) | Производные бензола и их соли | |
| JPH09301958A (ja) | 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 | |
| JPH078851B2 (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| JPH03218367A (ja) | ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| US5889022A (en) | Indole, indoline and quinoline derivatives with 5HT1D (anti-depressive) activity | |
| HU200761B (en) | Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0707570B1 (en) | Isoquinoline derivatives as therapeutic agents | |
| EP4232451A1 (en) | Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof | |
| EP0074170B1 (en) | Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| IL28432A (en) | New fantasy histories of the tetracycline type and processes for their preparation | |
| SU893133A3 (ru) | Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина | |
| US4260612A (en) | Antiallergic nitrogen bridge-head compounds | |
| EP0101951A1 (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof | |
| JP3512236B2 (ja) | ピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその製造法 | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| US2989530A (en) | Nu-(5-nitro-2-furoyl)-morpholine |