FI66857B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat - Google Patents

Description

---M M KUULUTUSjULKAISU ^ W (11) utlAggningsskript 66857 ^ (S1) K*.I^/tota.3 c 07 D 307/91 SUOMI—FINLAND pi) huwtiii^-ΝιιβΜ^ 7506^6 <22, 06.03.75 'r" (23) Alkuptlvt—Glttlgfc«t»d«g 06.03.75 (41) Tullut (ulktMkK — MvK oftMtftf 08.09.75

Patentti· ja rakIrtarlhallltM (44\ NU*tv«k4f«Aonntaudin—pvm.— 31 08.84

Patent» och regieteretyreleen AmMum» uthfrf och ucLskietan p*Mcmd (3^(33)(31) «Wdfkw-Bnire priorfcei 07.03.74 USA(US) 448853 (71) F. Hoffmann-La Roche S Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Leo Berger, Montclair, New Jersey, Robert August Schmidt, Wallington,

New Jersey, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien farmaseuttisesti käytettävien 3_substituoitujen dibentsofuraanijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya farmaceutiskt användbara 3-substituerade dibensofuranderivat

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien, farmaseuttisesti käytettävien yleisen kaavan I mukaisten 3-substitu-oitujen dibentsofuraanijohdannaisten tai niiden suolojen valmistamiseksi , MZH-R2 X 1

2 jossa kaavassa R on kloori, fluori tai alempi alkyyliryhmä, R

on karbamoyyli-, karboksi-, metoksi-, etoksi- tai dimetyyliamino- etoksikarbonyyliryhmä, ja X on vetyatomi tai metyyliryhmä.

2 66857

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käytettävät suolat vaikuttavat anti-inflammatorisesti (tulehdusta poistavasta) , analgeettisesti (kipua poistavasti) ja anti-reumaattises-ti -

Samantyyppisiä yhdisteitä tunnetaan mm. DE-hakemusjulkaisusta 2 223 391.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 8-kloori- ck-metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahappo, (+)-8-kloori-ci-metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahappo ja (-)-8-kloori-ck-metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahppo.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) annetaan yleisen kaavan II mukaisen 3-substituoidun 1,2,3,4-tetrahydrodibentsofuraanijohdannaisen,

RlX /\ II

TYil

X

1 2 jossa kaavassa R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida aromatisointiaineen, kuten p-kloraniliinin, o-kloraniliinin, 2,3-di-kloori-5,6-disyaani-bentsokinonin, rikin, palladium/hiilen tai lyijyoksidin kanssa, tai b) yleisen kaavan III mukainen 3-substituoitu dibentsofuraani j ohdannainen, ^

III

X

II

3 66857 jossa kaavassa R on karboksi- tai metoksi- tai etoksikarbonyyli-ryhmä ja X merkitsee samaa kuin edellä, kloorataan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on klooriatomi, tai c) yleisen kaavan IV mukainen dibentsofuran-3-yyliglyoksi- laatti C1 I il 2 iv o jossa kaavassa Z on karbo-alempi-alkoksiryhmä, samanaikaisesti pelkistetään ja saippuoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yh- 1 2 disteeksi, jossa R on kloori ja ryhmä -(CHX) -R on karboksime-tyyliryhmä, tai d) annetaan 3-asetyyli-8-klooridibentsofuraanin reagoida rikin läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa kiehuvan amiinin kanssa ja saatu yhdiste saippuoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi ha-1 2 poksi, jossa R on kloori, ja -(CHX) -R on karboksimetyyliryhmä, ja e) haluttaessa kaavan I mukainen esteri saippuoidaan tai kaavan I mukainen happo esteröidään tai muutetaan vastaavaksi amidiksi, kaavan I mukainen amidi dehydratoidaan nitriiliksi, ja jälkimmäinen saippuoidaan vastaavaksi hapoksi, kaavan I mukainen yhdiste, jossa 2 R on metoksi- tai etoksikarbonyyli ja X on vety, metyloidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on metyyli, kaavan I mukainen happo tai emäs muutetaan suolaksi ja kaavan I mukainen rasemaatti jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereiksi.

Kaavan II mukaiset yhdisteet muutetaan antamalla niiden reagoida aromatisointiaineiden, esim. p-kloraniilin, o-kloraniilin, 2,3-dikloori-5,6-di-syanobentsokinonin, rikin., palladium/hiilen, lyijyoksidin ja vastaavien kanssa, vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimen läsnäollessa, esim. ksyleenin, bentseenin, tolueenin, kinoliinin, dimetyylisulfoksidin tai dimetyyliformamidin läsnäollessa. Aromati-sointi suoritetaan lämpötilassa, joka on noin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Kaavan I mukaiset yh- 4 66857 disteet eristetään reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla, esim. suodattamalla tai kiteyttämällä.

Kaavan I mukainen esteri voidaan saippuoida sinänsä tunnetulla tavalla, esim. antamalla sen reagoida alkalimetallihydroksidin, esim. natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin ja vastaavien kanssa ja sen jälkeen käsittelemällä reaktiotuotetta mineraalihapolla, esim. halogeenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapolla ja vastaavilla. Saippuointi voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa, esim. alkoholin, esim. metanolin, etanolin ja vastaavien läsnäollessa ja noin 20°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa, edullisesti viimeksimainitussa lämpötilassa. Kaavan I mukainen happo eristetään sinänsä tunnetulla tavalla reaktioseoksesta.

Kaavan I mukainen happo tai tällaisen hapon suola voidaan

muuttaa emäksellä sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi kaavan I

2 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on dimetyyliaminoetoksikarbonyyli. Niinpä voidaan esim. kaavan I mukaisen hapon suola muuttaa dimetyy-liaminoetyylikloridilla halutuksi tuotteeksi. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, tarkoituksenmukaisesti työskennellään kuitenkin lämpötilassa, joka on noin 20°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, sekä polaarisessa liuottimessa, esim. dime-tyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai vastaavissa. Reagoivien aineiden välinen moolisuhde ei ole kriittinen, tarkoituksenmukaisesti käytetään kuitenkin niitä moolisuhteessa 1:1.

Kaavan I mukainen happo voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla esteriksi. Esim. voidaan (1) antaa kaavan I mukaisen hapon reagoida alkoholin kanssa, esim. metanolin, etanolin, propanolin ja vastaavien kanssa lämpötilassa, joka on noin 20°C -reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötila tai (2) voidaan antaa kaavan I mukaisen hapon aikaiimetallisuolan, esim. natriumsuolan reagoida metyyli-tai etyylihalogenidin kanssa inertissä liuottimessa, esim. bent-seenissä, tolueenissa, dimetyyliformamidissa tai vastaavissa lämpötilassa, joka on noin 20°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytys-lämpötilan välillä.

Kaavan I mukainen happo voidaan muuttaa antamalla sen reagoida dehydratointiaineen kanssa, esim. 1,1'-karbonyyli-di-imidat-solin kanssa ja antamalla muodostuneen yhdisteen reagoida ammoniakin kanssa, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi amidiksi. Edullisesti 66857 reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on noin 0°C-40°C aprootti-sessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa ja vastaavissa ja inertissä atmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä.

Kaavan I mukainen amidi voidaan muuttaa antamalla sen reagoida halogenointiaineen kanssa, esim. fosforioksikloridin kanssa ja antamalla muodostuneen yhdisteen reagoida tertiäärisen amiinin kanssa, esim. tri-alempi-alkyyliamiin, esim. trietyyliamiinin kanssa, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi nitriiliksi. Reaktion ensimmäinen vaihe suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka on noin 0°C-5Q°C, erityisesti 20°C:ssa, ja haluttaessa inertissä liuottimessa, esim. nitrobentseenissä, halogeenialkaanissa, esim. hiilitetraklo-ridissa tai vastaavissa. Reaktion toinen vaihe suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka on noin -10°C-+10°C, erityisesti noin 0°C:ssa.

2

Kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on vety ja R on metoksi-tai etoksikarbonyyli, voidaan metyloida vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on metyyli. Ensimmäisessä vaiheessa annetaan kaavan I mukaisen metyloitavan yhdisteen reagoida alkalime-talliamidin, alkalimetallihydridin tai vastaavien kanssa, tarkoituksenmukaisesti natriumamidin kanssa heksametyylifosforihappotri-amidin tai nestemäisen ammoniakin läsnäollessa. Jos käytetään hek-sametyylifosforihappotriamidia, reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa, joka on noin 0OC-100OC, haluttaessa aproot-tisessa liuottimessa, esim. eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä. Jos käytetään nestemäistä ammoniakkia, suoritetaan reaktio tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa, joka on noin -70°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, haluttaessa jossakin edellämainituista liuottimista. Toisessa vaiheessa annetaan muodostuneen alkalimetallisuolan reagoida halogeenime-taanin, esim. jodimetaanin tai vastaavien kanssa, tarkoituksenmukaisesti jossakin edelläilmoitetussa lämpötilassa.

Kaavan I mukaista happoa voidaan valmistaa saippuoimalla vastaavan kaavan I mukainen nitriili. Tarkoituksenmukaisesti suoritetaan saippuointi joko hapolla, esim. halogeenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapolla, liuottimessa, esim. alemmassa alkoholissa, esim. n-butanolissa, tai vahvalla emäksellä, esim. alkalimetallihydrok-sidilla, esim. natriumhydroksidilla, liuottimessa, esim. alemmassa alkyylikarboksyylihapossa, esim. etikkahapossa, lämpötilassa, joka 6 66857 on noin 20°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.

Kaavan III mukaisen yhdisteen klooraus voidaan suorittaa katalyyttisen määrän rautajauhetta läsnäollessa. Edullisesti reaktio suoritetaan liuottimessa, esim. alemmassa alkyylikarboksyyli-hapossa, esim. etikkahapossa, lämpötilassa, joka on noin 0°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdystyslämpötilan välillä.

Kaavan III mukaisen yhdisteen voidaan myös antaa reagoida kloorausaineen, esim. sulfuryylikloridin tai vastaavien kanssa, edullisesti inertissä liuottimessa, esim. nitrobentseenissä lämpötilassa, joka on noin 20°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdystyslämpötilan välillä.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen samanaikainen pelkistys ja saippuointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti hydratsiinin ja alkalimetallihydroksidin, esim. kaiiumhydroksidin läsnäollessa korkealla kiehuvan liuottimen, esim. diglyymin tai glykolin, esim. etyleeniglykolin läsnäollessa, lämpötilassa, joka on noin 100°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.

3-asetyyli-8-klooridibentsofuraani (kohta d) voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi hapoksi Willgerodt-reaktiolla, so. käsittelemällä sitä palautusjäähdytyslämpötilassa matalalla kiehuvassa amiinissa, esim. morfoliinissa tai vastaavissa, rikin läsnäollessa, ja saippuoimalla muodostunut tuote mineraalihapolla, esim. halogeenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapolla. Edullisesti suoritetaan saippuointi liuottimessa, esim. alemmassa alkyylikarboksyy-lihapossa, esim. etikkahapossa, lämpötilassa, joka on noin 20°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.

2

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on dimetyyliaminoetok-sikarbonyyli, muodostavat additiosuoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, esim. farmaseuttisesti käytettävien happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat hydrohalogenidit, esim. hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit; sulfaatit, nitraatit, fosfaatit ja vastaavat, alkyyli- ja aryylisulfonaatit, esim. etaanisulfonaatit, tolueenisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, ase-taatit, tartaatit, maleaatit, sitraatit, bentsoaatit, salisylaatit, askorbaatit ja vastaavat.

2

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on karboksi, muodostavat suoloja emästen kanssa, esim. farmaseuttisesti käytettävien

II

7 66857 emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat alkalimetal-lihydroksidit, esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, ja vastaavat; maa-alkali-metallihydroksidit, esim. kalsiumhydroksidi, ba-riumhydroksidi ja vastaavat;natriumalkoksidit, esim. natriumetano-laatti, kaliumetanolaatti ja vastaavat; orgaaniset emäkset, esim. piperidiini, dietanoliamiini, N-metyyliglukamiini ja vastaavat. Voidaan myös valmistaa kaavan I mukaisten yhdisteiden aluminiumsuo-loja.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on metyyli, esiintyvät normaalisti raseemisten seosten muodossa. Tällaisten rasemaattien erottaminen optisesti aktiivisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaan. Muutamat rasemiset seokset voidaan esim. saostaa eutektisina ja lopuksi erottaa. Kemiallista erottamista pidetään kuitenkin edullisena. Tällöin muodostetaan raseemi-sesta seoksesta diasteroemeerejä optisesti aktiivisella lohkaisu-aineella, kuten esim. optisesti aktiivisella emäksellä, kuten d-oC-metyylibentsyyliamiinilla, joka voi reagoida karboksiryhmän kanssa. Muodostuneet diasteroemeerit voidaan erottaa selektiivisellä kiteyttämisellä ja lopuksi ne voidaan muuttaa vastaaviksi optisiksi isomeereiksi.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa DE-hakemus-julkaisussa 2 510 009 kuvatulla tavalla.

Kaavan III ja IV mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai tunnettujen yhdisteiden analoogeja ja niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaavan IV mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavasti: 1,2,3,4-tetrahydro-dibentsofuraanin annetaan reagoida Friedel-Crafts-reaktion olosuhteissa mono-alempi-alkyyli-Oksalaattihaloge-nidin,. esim. monometyylioksalaattikloridin kanssa yhdisteeksi, jolla on kaava, OOu z o jossa Z on karbo-alempi-alkoksi.

Tällainen yhdiste voidaan aromatisoida vastaavasti kuin kaavan II

mukaiset yhdisteet. Näin saadun dibentsofuraanijohdannaisen voidaan 8 66857 sitten antaa reagoida kloorin tai bromin kanssa jääetikan läsnäollessa ja liuottimessa, esimerkiksi dioksaanissa tetrahydrofuraanis-sa tai vastaavissa, tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa, joka on noin 0°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, edullisesti noin 50°C:ssa, kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi.

Kohdassa d) käytettyä lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti : 8-kloori- tai 8-bromi-dibentsofuraani-3-karboksyylihapon annetaan reagoida halogenointiaineen, esim. tionyylikloridin tai fos-forioksikloridin kanssa lämpötilassa, joka on noin 0°C:n ja reaktio-seoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, haluttaessa aprootti-sessa liuottimessa, esim. halogeenialkaanissa, esim. metyleeniklo-ridissa tai vastaavissa.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden suoloilla farmaseuttisesti käytettävien emästen tai happojen kanssa on anti-inflam-matorinen (tulehdusta poistavia), analgeettinen (kipua poistavia) ja antireumaattinen vaikutus ja niitä voidaan senvuoksi käyttää an-ti-inflammatorisina, analgeettisina ja antireumaattisina lääkeaineina, tämä sitä enemmän, koska kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvin alhainen (ulcerogeeninen) haavaumia muodostava vaikutus. Nämä arvokkaat farmakologiset aktiviteetit voidaan määrittää käyttämällä standardimenetelmiä. Niinpä on esim. 8-kloori-dibentsofuraani-3-etikkahapolla LD^in ollessa 775 mg oraalisesti annettuna hiirillä, anti-inflammatorinen aktiviteetti ED^rn ollessa 1,6 ja annostuksen ollessa 0,03 g oraalisesti annettuna.

Samalla yhdisteellä on samoin hiirillä analgeettinen (kipua poistava) aktiviteetti ED^in ollessa 74.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden tulehdusta ehkäisevä vaikutus määriteltiin seuraavalla tavalla:

Koe-eläimille annetaan 10 ml adjuvanttia /fTilgar, A.G ja Hummel, D.J., Endocrine Bioassay Data, n:o 1, sivu 15, elokuu 1964 (Cancer Chemotherapy National Service Center, N.I.H17, joka sisältää tutkittavaa yhdistettä, ruumiinpainon kilogrammaa kohti. Eläimiä käsitellään päivittäin viitenä peräkkäisenä päivänä. Kolmen tunnin kuluttua ensimmäisestä käsittelystä kunkin rotan oikeaan takajalkaan injektoidaan lämpökäsittelyllä tuhottua kuivattua Mycobacterium butyricumia U.S.P-oliiviöljyssä, jota on sterilisoitua höyryllä 30 minuutin ajan. Jalan tilavuus mitataan heti adju-

II

9 66857 vantin injektion jälkeen ja uudelleen 96 tunnin kuluttua. Erotus on tulehduksen aiheuttama turpoamistilavuus. Jalan tilavuus mitataan upottamalla jalka elohopeaa sisältävään säiliöön ulkokehräksen korkeudelle. Tutkittujen yhdisteiden aiheuttama turpoamisen esto-kyky prosentteina määritettiin seuraavasti:

Turpoamisen väheneminen/% =

Vertailuyhdisteillä Tutkittavilla yhdisteillä käsiteltyjen eläimien käsiteltyjen eläimien keskimääräinen jalan keskimääräinen jalan turpoamistilavuus turpoamistilavuus _ X 100

Vertailuyhdisteillä käsiteltyjen eläimien keskimääräinen jalan turpoamistilavuus

Turpoamisen väheneminen (%) esitettiin graafisesti annoksen funktiona puolilogaritmisella todennäköisyyspaperilla, ja annos, joka aiheutti turpoamisen vähenemisen 30 %:isesti (ED3q), arvioitiin graafisesta esitkyksestä. - Koeyhdisteillä käytetty annos oli 30 mg/kg, minkä jälkeen ED^g-arvo määritettiin.

Tulokset

Keksinnön mukaisella Turpoamisen väheneminen ED30 menetelmällä valmistettu (%) annos- mg/kg yhdiste_ 30 mkg/kg_ _ 8-kloori-dibentsofuraani- -75,8 % 0,9-1,6^ 3-etikkahappo (yhdiste A) 8-kloori-<?C -metyylidibentso- -75,9 % 0,53-2,1^ furaani-3-etikkahappo(yhdiste (B) 8-kloori-oc -metyylidibent- -51,2 % 9,0 sofuraani-3-asetamidi (yhdiste C) 8-fluori-oC-metyylidibentsofu- -66,7 % 0,53 raani-3-etikkahappo (yhdiste D) 8-kloori- ^c-metyyli-dibentsofu- -63,4 % 0,43-1,1^ raani-3-etikkahapon 2-dimetyyli-aminoetyyliesteri (yhdiste E) 8-kloori-<£-metyylidibentsofu- -49,2 % - - - ' raani-3-etikkahappo etyyliesteri (< 30) (yhdiste F) 66857 10

Tulokset

Keksinnön mukaisella Turpoamisen vähenemi- ED^q menetelmällä valmistettu nen (%) annos- mg/kg yhdiste_ 30 mg/kg_ _

Tunnettu yhdiste ^2) 8-klooridibentsofuraani-2- +11 % (>30) etikkahappo (yhdiste G) 8-kloori-c<-metyyli-2-di- (2) bentsofuraanietikkahappo -27,6 % (>30) 2-(8-kloori-2-dibentsofu- (2) ryyli)-propionamidi (yhdis- +20 % (>30) te I) 2-(8—fluori-2-dibentsofu- (2) ryyli)-propionihappoa -45,9 % (>30) (yhdiste J) 2-(8-kloori-2-dibentsofu- (2) ryyli)-propionihapon 2- -11,8 % (>30) (N,N-dimetyyliamino)etyyli-esteri (yhdiste K)

Metyyli-2-(8-kloori-2-di- --- (2) bentsofuryyli)-propionaat- +23,9 % (>30) ti (yhdiste L)

Etyyli-2-(8-kloori-2-di- (2) bentsofuryyli)-propionaat- -23,3 % (>30) ti (yhdiste M) (1)

Koe toistettiin vähintään yhden kerran (2)

Ei määritetty

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden enatiomeereillä sekä suoloilla, kuten edellä kuvattiin, on siis kvalitatiivisesti vastaava vaikutus kuin fenyylibutatsonilla ja indometasiinilla, jotka ovat tunnettuja terapeuttisesta käytöstään ja ominaisuuksistaan .

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti tehokkaampia kuin DE-hakemusjulkaisusta 2 223 391 tunnetut paikkaisomeerit.

Il 11 66857

Kaavan I mukaiset 8-kloori ja 8-fluoridibentsofuraani-3-etikkahap-pojohdannaiset ovat nimittäin "Adjurans-Arthritis"-kokeessa osoittautuneet kyseisessä julkaisussa mainittuja vastaavia di-bentsofu-raani-2-etikkahappojohdannaisia tehokkaamiksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden enantiomeerejä ja farmaseuttisesti käytettäviä suoloja voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvan, farmaseuttisen orgaanisen tai epäorgaanisen inertin kantaja-aineen, kuten esim. veden gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen magnesium-stearaatin, talkin, kasvis-öljyn, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, suppositorioina, kapseleina, puolikiinteässä muodossa, esim. salvoina tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina, tai emulsioina. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita kuten säilöntä-, stabili-sointi- tai emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Esimerkki 1 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahappo-etyyliesterin valmistus Seosta, jossa 7,23 g 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-3-dibentso-furaanietikkahappo-etyyliesteriä, 11,8 g 2,3-dikloori-5,6-disyano- 1,4-bentsokinonia ja 150 ml bentseeniä kuumennetaan sekoittaen 18 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdytyslämpötilassa ja sitten jäähdytetään ja suodatetaan. Kiinteä suodatinjäännös pestään bent-seenillä ja yhdistetyt suodokset ja pesuvedet konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 14,1 g tummaa öljyä, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan. Senjälkeen kun eluaatti on haihdutettu, saadaan 3,28 g kellertävää kiinteätä ainetta, joka kiteytetään peräkkäin seoksesta, jossa on eetteri-pentaania ja sitten eetteristä, jolloin saadaan 13,5 g 8-kloori-3-dibentsofuraanietik-kahappo-etyyliesteriä, sulamispiteen ollessa 90-91°C.

Edellä käytettyä 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-3-dibentsofu-ranietikkahappoetyyliesteriä voidaan valmistaa seuraavasti: a) 3-bromi-4-oksosykloheksyylietikkahappo-etyyliesterin valmistus : 12 66857 -10°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 16 g 4-oksosyk-loheksyylietikkahappo-etyyliesteriä 200 ml:ssa eetteriä lisätään tipoittain sekoittaen 4,48 ml bromia. 90 minuutin kuluttua pestään eetteriliuos peräkkäin kahdella 100 ml:an suuruisella annoksella vettä, yhdellä 100 ml:n annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaat-tiliuosta ja kolmella 100 ml:n annoksella vettä. Vesipitoiset kerrokset uutetaan 200 ml:n annoksella eetteriä.

Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 23 g 3-bromi-4-oksosykloheksyylietikkahappo-etyyliesteriä kellertävän öljyn muodossa.

b) 3-(4-kloorifenoksi)-4-oksosykloheksyyli-etikkahappo-etyy-liesterin valmistus.

Seosta, jossa on 11,2 g 4-kloorifenolia, 24 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 45 ml dimetyyliformamidia kuumennetaan sekoittaen 10 min. ajan 100°C:ssa. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ja jäähdytetään. Sitten lisätään 1 tunnin sisällä tipoittain liuos, jossa on 23 g 3-bromi-4-oksosykloheksyylietikkahappo-etyyliesteriä 45 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 75 tunnin ajan 100°C:ssa ja sitten sekoitetaan 64 tunnin ajan 20°C:ssa. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan ja pestään dimetyyliformamidilla. Yhdistetyt suodokset ja pesuvedet konsentroidaan alennetussa paineessa 40°C:ssa, jolloin saadaan 33 g öljyä. Tähän öljyyn sekoitetaan 200 ml vettä ja uutetaan kolmella 200 ml:n suuruisella annoksella eetteriä. Orgaaniset kerrokset pestään peräkkäin 200 ml:11a vettä, kolmella 100 ml:n annoksella IN natriumhydroksidia, kolmella 200 ml:n annoksella vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 23 g 3-(4-kloorifenoksi)-4-oksosykloheksyvli-etikkahappo-etyyliesteriä keltaisena öljynä. Osa tästä öljystä tislataan, jolloin saadaan esteri keltaisen öljyn muodossa, kiehumispisteen ollessa 178°C/0,55 mm.

c) 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-3-dibentsofuraanietikkahappo-etyyliesterin valmistus.

Seosta, jossa on 70 g 3-(4-kloorifenoksi)-4-oksosykloheksyy-1ietikkahappo-etyyliesteriä ja 700 g polyfosforihappoa kuumennetaan sekoittaen 2,75 tunnin ajan typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa, annetaan seistä 1,5 tunnin ajan ja sekoitetaan 0,25 tunnin ajan höyryhauteessa. Muodostunut:ta kuumaa viskoosia massaa ravistellaan I! 66857 jäissä ja saatu kylinä seos uutetaan kolmella 500 ml:n annoksella eetteriä. Orgaaniset kerrokset pestään peräkkäin kahdella 250 ml:n annoksella vettä, kolmella 100 ml:n annoksella IN natriumhydroksidia ja neljällä 100 ml:n annoksella vettä ja sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 56,1 g sameata öljyä. Osa tätä ainetta tislataan, jolloin saadaan 17,4 g 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-3-dibentsofuraanietikkahappo-etyyliesteriä, kiehumispisteen ollessa 166-167°C/0,03 mm.

Esimerkki 2 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahapon valmistus

Liuokseen, jossa on 568 mg 8-kloori-3-dibentsofuraanietik-kahappoetyyliesteriä 40 ml:ssa kuumaa etanolia lisätään 10 ml IN natriumhydroksidia. Liuosta kuumennetaan sekoittaen 2 tunnin ajan typpiatmosfäärisissä paluujäähdytyslämpötilassa ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kuivataan haihduttamalla kolme kertaa bentseenillä ja sitten käsitellään metyleenikloridilla. Kiinteä jäännös suodatetaan, kuivataan ja liuotetaan kuumaan veteen. Kuumaa liuosta käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan. Suodoksen pH-arvo saatetaan l:ksi ja seos jäähdytetään. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään metanoli/eetteristä, jolloin saadaan 179 mg 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahappoa, sulamispisteen ollessa 221-222°C.

Esimerkki 3 8-kloori-C^-metyylidibentsofuraani-3-etikkahappo-etyyliesterin valmistus

Seosta, jossa on 3,15 g tislattua 8-kloori-^X-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-3-dibentsofuraanietikkahappo-etyyliesteriä kiehumispisteen ollessa 146-147°C/0,023 mm, 5,22 g 2,3-dikloori-5,6-disyano- 1,4-bentsokinonia ja 125 ml bentseeniä kuumennetaan 18 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdytyslämpötilassa, jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan. Eluaatti haihdutetaan, jolloin saadaan 2,55 g öljyä, joka kiteytyy, sulamispiste on 49-57°. Tislaamalla saadaan 2,3 g e-kloori-C^-metyyli-dibentsofuraani-S-etik-kahappo-etyyliesteriä, kiehumispisteen ollessa 131°C/O,023 mm, sulamispisteen ollessa 45-55,5°C.

Edellä käytettyä e-kloori-01'—me tyyli-1,2,3,4-tetrahydro-3-dibentsofuraanietikkahappo-etyyliesteriä voidaan valmistaa seuraa- 14 66857 vasti: -10°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 16 g 2-(4~ok-sosykloheksyyli)-propionihappo-etyyliesteriä 125 mlrssa eetteriä lisätään tipoittain ja sekoittaen 4,16 ml bromia. Eetteriliuos pestään kahdella 100 ml:n annoksella vettä, 125 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja kolmella 100 ml:n annoksella eetteriä. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia käsitellään aktiivihiilellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 22,6 g 2-(3-bromi-4-oksosvkloheksyyli)-propionihappo-etyyliesteriä kellertävän öljyn muodossa.

Seosta, jossa on 10,42 g 4-kloorifenolia, 22,4 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 50 ml dimetyyliformamidia kuumennetaan typpi-atmosfäärissä 15-20 minuutin ajan paluujäähdytyslämpötilassa, jäähdytetään ja annetaan reagoida 45 min. ajanjakson ajan liuoksen kanssa, jossa on 22,5 g 2-(3-bromi-4-oksosykloheksyyli)-propionihappo-etyyliesteriä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 65 tunnin ajan 20°C:ssa, 2 tunnin ajan 100°C:ssa ja 2,5 tunnin ajan 20°C:ssa. Kiinteä jäännös suodatetaan ja pestään dimetyyliformami-dilla. Suodos tiivistetään alennetussa paineessa ja 40°C:ssa ja jäännös jaetaan 500 ml:n eetteriä ja 100 ml:n vettä välillä. Eet-terikerros pestään 100 ml :11a vettä, kolmella 100 ml:n annoksella IN natriumhydroksidia ja kahdella 100 ml:n annoksella vettä. Vesipitoiset kerrokset uutetaan kahdella 250 ml:n annoksella eetteriä ja yhdistettyjä eetterifaaseja käsitellään aktiivihiilellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kiinteä jäännös suodatetaan ja suodokset väkevöidään alennetussa paineessa, jolloin saadaan Id , 7 g 2-/3- (4-kloorifenoksi) -4-oksosykloheksyylij'-propionihappo-etyyliesteriä geometristen isomeerien seoksen, kiehumispisteen ollessa noin 162-168°C/0,4-0,5 mm.

Seosta, jossa on 3,69 g tislattua 2-/3-(4-kloorifenoksi)-4-oksosykloheksyyli7-propionihappo-etyyliesteriä, kiehumispisteen ollessa 167-168°C/0,4 mm ja 38 g polyfosforihappoa sekoitetaan typpi-atmosfäärissä 12 tunnin ajan 20°C:ssa ja sitten 20 min. ajan 80-85°C:ssa. Reaktiomassa hajotetaan 125 ml :11a jäätä ja vettä ja muodostunut seos uutetaan kolmella 150 ml:n annoksella eetteriä. Orgaaniset kerrokset pestään peräkkäin 100 ml :11a vettä, 100 ml :11a IN natriumhydroksidia ja kolmella 100 ml:n annoksella vettä ja kui-

II

15 66857 vataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kiinteät aineet suodatetaan ja suodokset haihdutetaan, jolloin saadaan 2,95 g 8-kloori-C^-metyy-li-1,2,3,4-tetrahydro-3-dibentsofuraani-etikkahappo-etyyliesteriä diastereomeerien seoksen muodossa.

Esimerkki 4 8-kloori-Ck-metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahapon valmistus:

Seosta, jossa on 1,78 g 8-kloori-OC-metyyli-dibentsofuraani- 3-etikkahappo-etyyliesteriä, 100 ml etanolia ja 30 ml IN natrium-hydroksidia kuumennetaan 2 tunnin ajan paluujäähdytyslämpötilassa ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 125 ml:aan kuumaa vettä ja käsitellään aktiivihiilellä ja piimällä. Kiinteä jäännös suodatetaan ja pestään vedellä. Suodos saatetaan happameksi sekoittamalla ja jäähdyttämällä jäähauteessa lisäämällä tipoittain 5 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,36 g kiinteätä ainetta. Senjälkeen kun on kiteytetty eetteri-pentaanista, sublimoitu 145°C:ssa/ 0,021 imussa ja uudelleenkiteytetty eetteri-pentaanista saadaan 620 mg 8-kloori-C^-metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahappoa, sulamispiste on 159-162°C.

Esimerkki 5 8-kloori-3-dibentsofuraaniasetamidin valmistus

Liuoksen, jossa on 9,45 g 8-kloori-3-dibentsofuraanietikka-happoa 225 ml:ssa tetrahydrofuraania annetaan reagoida 6,01 g:n 98 %:sta 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa ja sekoitetaan 16 tunnin ajan typpiatmosfäärissä 20°C:ssa. Saatua suspensiota käsitellään 3 tunnin ajan ammoniakilla ja sekoitetaan 1,5 tunnin ajan. Kiinteä aine suodatetaan ja pestään tetrahydrofuraanilla ja eetterillä, jolloin saadaan 8,14 g 8-kloori-3-dibentsofuraaniasetamidia, sp. on 258-263°C.

Senjälkeen kun on kiteytetty vesipitoisesta metanolista ja sublimoitu 234°C:ssa/0,l mm:ssa on sulamispiste 265,5-266,5°C.

Esimerkki 6 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahappo-2-dimetyyliaminoetyy-liesterihydrokloridin valmistus

Seosta, jossa on 1,0 g 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahappoa, 1,17 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 50 ml dimetyyliformamidia sekoitetaan 1 tunnin ajan 20°C:ssa, jäähdytetään, annetaan reagoida 16 66857 1,22 g:n dimetyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridin kanssa ja sitten sekoitetaan 16 tuntia 20°C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan ja suodos väkevöidään vakuumissa 40°C:een alapuolella. Jäännös laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan kolmella 100 ml:n annoksella metylee-nikloridia. Orgaaniset kerrokset pestään kerran 100 ml :11a IN nat-riumhydroksidia ja kolme kertaa 100 ml:n annoksella vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos väkevöidään alennetussa paineessa, liuotetaan metanoliin ja saatetaan happamek-si kloorivetyhapolla. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kuivataan atseotrooppisella tislauksella (kolme kertaa bentseenillä ja kerran metyleenikloridilla). Kiteyttämällä metanoli-eetteristä saadaan 349 mg 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahappo-2-dimetyyliamino-etyyliesteri-hydrokloridia, sp. on 201-202,5°C.

Esimerkki 7 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahappo-metyyliesterin valmistus 0°C:ssa kloorivedyllä kyllästettyä liuosta, jossa on 1,0 g 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahappoa 100 mlrssa metanolia sekoitetaan 16 tunnin ajan 20°C:ssa ja sitten kuumennetaan 2 tuntia paluu jäähdytyslämpötilassa. Haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa ja kiteyttämällä uudelleen jäännös eetteri-pentaanista saadaan 850 mg 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahappo-metyyliesteriä, sp. on 126,5-128°C.

Esimerkki 8

Raseemisen 8,C\ -dimetyylidibentsofuraani-3-etikkahapon val- mitus 3,2 g 8-°-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-3-dibentsofuraani-etikkahappo-etyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan bentseeniä ja annetaan reagoida 16 tunnin ajan 20°C:ssa 5,3 g:n 2,3-dikloori-5,6-disyano-1,4-bentsokinonin kanssa. Seos jäähdytetään ja kiinteä aine suodatetaan ja pestään bentseenillä. Suodos suodatetaan alumiini-oksidin lävitse ja eluaatti väkevöidään, jolloin saadaan 2,4 raakaa 8,dimetyylidibentsofuraani—3—etikkahappo-etyyliesteriä, sp. on 52-62°C.

Liuosta, jossa on 2,35 g tätä ainetta 100 mlrssa etanolia kuumennetaan 2,5 tunnin ajan typpiatmosfäärissä 50 ml:n IN kalium-hydroksidin kanssa 20°C:ssa ja sitten väkevöidään. Jäännös liuotetaan veteen, käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan. Suodos saatetaan happameksi 5-6 ml :11a konsentroitua kloorivetyhappoa ja li 17 66857 muodostunut sakka suodatetaan ja liuotetaan asetoniin. Haihduttamalla asetoniliuos, poistamalla vesi atseotrooppisella tislauksella käyttäen bentseeniä ja kiteyttämällä eetteri-pentaanista saadaan 1,5 g 8,ac-dimetyyli-dibentsofuraani-3-etikkahappoa/ sp. on 151-153,5°C (sintrautuu 142°C:ssa) sublimoimalla 132-140°C/0,035-0,065 mm:ssa saadaan puhdas happo valkoisina kiteisinä, sp. on 155-157°C.

Edellä käytettyä 8,c^-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-3-dibent-sofuraani-etikkahappoa voidaan valmistaa seuraavasti: 8,75 g:sta p-kresolia ja 4,37 g:sta natriummetylaattia valmistettu natrium-n-kresolaatti suspendoidaan 100 ml:aan bentseeniä ja sekoittaen 20°C:ssa lisätään liuos, jossa on 2-(3-bromi-4-okso-sykloheksyyli)-propionihappo-etyyliesteriä 70 ml:ssa bentseeniä. Saatua seosta kuumennetaan 18 tunnin ajan paluujäähdytyslämpötilas-sa, sitten jäähdytetään ja pestään peräkkäin kahdella 250 ml:n annoksella vettä, kahdella 150 ml:n annoksella IN natriumhydroksidia ja kahdella 150 ml:n annoksella vettä. Vesipitoiset kerrokset uutetaan kahdella 250 ml:n annoksella bentseeniä ja yhdistyneet orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 20,2 g öljyä. Tislauksen jälkeen saadaan 17,6 g raakaa 2-(3-p-kresoksi-4-oksosykloheksyyli)-propionihappo-etyyliesteriä, kp. on 48°c/0,4 mm.

Seosta, jossa on 14,8 g raakaa 2-(3-p-kresoksi-4-oksosyklo-heksyyli)-propionihappo-etyyliesteriä ja 150 g polyfosforihappoa sekoitetaan 40 min. ajan 20°C:ssa, hajotetaan lisäämällä jäätä ja vettä ja uutetaan kolmella 250 ml:n annoksella eetteriä. Orgaaniset kerrokset pestään peräkkäin kahdella 200 ml:n annoksella vettä, kahdella 200 ml:n annoksella kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta ja kahdella 150 ml:n annoksella vettä. Yhdistyneet eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään ja jäännös tislataan kaksi kertaa, jolloin saadaan 3,2 g raakaa 8/*-dimetyyli-1,2,3,4,-tetrahydro-3-dibentsofuraanietikkahappo-etyyli-esteriä, kiehumispiste on 95-120°C/0,075 mm.

Esimerkki 9 8-kloori-Pi-metyylidibentsofuraani-3-asetamidin valmistus:

Liuoksen, jossa on 2,75 g 8-kloori-ot-metyylidibentsofuraa-ni-3-etikkahappoa 100 ml:ssa tetrahydrofuraania annetaan reagoida 16 tunnin ajan sekoittaen 20°C:ssa typpiatmosfäärissä 1,66 g:n 1,1'-karbonyyli-di-imidatsolin kanssa, jäähdytetään jää-vesihau- 18 66857 teessä ja kyllästetään ammoniakilla. Senjälkeen kun seos on väkevöi-ty, saadaan 4,32 g kiinteätä ainetta, jota sitten käsitellään kiehuvalla eetterillä. Suodattamalla saatu liukenematon aine kiteytetään tetrahydrofuraanieetteristä, jolloin saadaan 1,63 g valkoista kiteistä 8-kloori-ol-metyylidibentsofuraani-3-asetamidia, sulamispisteen ollessa 210-211°C.

Esimerkki 10 8-kloori-c^-metyyli-3-dibentsofuraanietlkkahappo-2-dimetyyli-aminoetyyliesteri-hydrokloridin valmistus:

Liuoksen, jossa on 1,1 g 8-kloori-oC-metyylidibentsofuraani- 3-etikkahappoa 25 ml:ssa dimetyyliformamidia annetaan reagoida sekoittaen 85 min. ajan 20°C:ssa typpiatmosfäärissä 1,22 g:n vedetöntä kaliumkarbonaatin kanssa ja sitten 10-12 min. ajanjakson ajan suspension kanssa, jossa on 2-kloori-N,N-dimetyyli-etyyliamii-ni-hydrokloridia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan ensiksi 69 tunnin ajan 20°C:ssa ja sitten 1 tunti 100°C:ssa, jäähdytetään, kaadetaan 100 g:aan jäätä, laimennetaan vedellä ja uutetaan kolmella 200 ml:n annoksella metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset pestään kahdella 150 ml:n annoksella vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan 1,7 g öljyä, joka sitten liuotetaan metanoliin ja saatetaan happameksi 4,17 N etanolipitoisella kloorivetyhapolla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen ja senjälkeen kun on kiteytetty kaksi kertaa metanoli-eette-ristä saadaan 953 mg 8-kloori-Cx--metyyli-3-dibentsofuraanietikka-happo-2-dimetyyliaminoetyyliesteri-hydrokloridihemihydraattia valkoisina kiteinä; sp. on 178-182°C.

Kuivaamalla 16 tunnin ajan 105°C:ssa/0,1 mm:ssa saadaan vedetön 8-kloori-metyyli-3-dibentsofuraanietikkahappo-2-dimetyyli-amino-etyyliesteri-hydrokloridi, sulamispisteen ollessa 177-182°C.

Esimerkki 11 8-fluori-c^-metyylidibentsofuraani-3-etikkahapon valmistus:

Liuosta, jossa on 7,8 g 8-fluori-<*-metyyli-l, 2,3,4-tetra-hydro-3-dibentsofuraanietikkahappo-etyyliesteriä 200 ml:ssa bent-seeniä kuumennetaan 12,8 g:n 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentso-kinonin kanssa 16 tunnin ajan paluujäähdyttäen, sitten jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos pestään kerran vedellä, kerran IN natriumhydroksidiliuoksella ja kolme kertaa kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, sitten kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdu-

II

19 6 6 8 5 7 tetaan. Jäännös kromatografioidaan 60 g:11a alumiinioksidia ja eluoida&n peräkkäin bentseenillä, metyleenikloridilla, etyyliasetaatilla ja asetonilla. Senjälkeen kun bentseeniliuos on haihdutettu saadaan 4,6 g 8-fluori-c*. -metyylidibentsofuraani-3-etikka-happo-etyyliesteriä.

Liuos, jossa on 208 mg 8-fluori-ok-metyylidibentsofuraani- 3-etikkahappo-etyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia kuumennetaan 2 1/2 tunnin - 3 tunnin ajan typpiatmosfäärissä 10 ml:n IN natriumhydrok-sidiliuoksen kanssa paluujäähdyttäen ja sitten haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan kuumaan veteen, liuosta käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan. Senjälkeen kun suodos on saatettu happameksi konsentroidulla kloorivetyhapolla saadaan sakka, joka suodatetaan, pestään vedellä ja liuotetaan asetoniin. Tämä liuos haihdutetaan ja jäännös kuivataan atseotrooppisella tislauksella käyttäen bentseeniä ja sublimoidaan 135-145°C:ssa/ 0,02 mm Hgrssa.

Sublimaatti kiteytetään kaksi kertaa eetteri/pentaanista ja saadaan 28 mg valkoista kiteistä 8-fluori-cv-metyyli-dibentsofu-raani-3-etikkahappoa, jonka sp. on 153-155°C.

Lähtöaineena käytetty 8-fluori-Ck-metyyli-l,2,3,4-tetrahyd-ro-3-dibentsofuraanietikkahappo-etyyliesteri voidaan valmistaa seuraavasti:

Suspensioon, jossa on natrium-4-fluorifenoksidia, valmistettu 11,2 g:sta 4-fluorifenolia ja 5,4 g:sta natriummetylaattia, 100 ml:ssa bentseeniä lisätään hitaasti liuos, jossa on 27,7 g 2-(3-bromi-4-oksosykloheksyyli)-propionihappo-etyyliesteriä 25 ml:ssa bentseeniä. Seosta sekoitetaan 16 tuntia 20°C:ssa, sitten 1 tunti paluujäähdytyslämpötilassa, lopuksi jäähdytetään ja pestään peräkkäin kahdella 100 ml:n annoksella vettä, yhdellä 100 ml:n annoksella IN natriumhydroksidiliuosta ja kolmella 100 ml:n annoksella vettä. Vesipitoiset kerrokset uutetaan kahdella 150 ml:n annoksella bentseeniä ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy tislataan ja saadaan 9,75 g 2-/J-(4-fluorifenoksi)-4-oksosykloheksyyli7-pro-pionihappo-etyyliesteriä, jonka kp. on 120-140°C/0,05 mm Hg.

Tämän aineen seosta ja 140 g polyfosforihappoa sekoitetaan 10 min. ajan 20°C:ssa, sitten hajotetaan jäällä ja vedellä ja uutetaan kolmella 250 ml:n annoksella eetteriä. Orgaaniset kerrokset ___ -· τ~.

20 6 6 8 5 7 pestään peräjälkeen yhdellä 150 ml:n annoksella vettä, yhdellä 150 xnl:n annoksella IN natriumhydroksidiliuosta ja kolmella 150 ml:n annoksella vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan ja saadaan 7,8 g 8-fluori-ck-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro- 3-dibentsofuraanietikkahappoetyyliesteriä.

Esimerkki 12 (-) -8-kloori-metyylidibentsofuraani-3-etikkahappo ( +) -<*-metyylibentsyyliamiinisuolan valmistus

Kuumaa liuosta, jossa on 5,49 g raseemista 8-kloori-ok-metyy-lidibentsofuraani-3-etikkahappoa 30 ml:ssa etanolia ja 30 ml:ssa asetonitriiliä käsitellään 2,58 ml:11a d-( +)- ok-metyylibentsyyli-amiinia ja annetaan seistä 2 tunnin ajan 20°C:ssa. Sakka suodatetaan, pestään asetonitriilillä ja eetterillä ja saadaan 6,54 g valkoista kiinteätä ainetta, jonka sp. on 172-180°C (hajoten);oC 4,3°(c = 0,98 % metanolissa) . Tämä aine kiteytetään peräkkäin etanoli-asetonitriilistä, metanoli-asetonitriilistä ja etanolista ja saadaan 547 mg valkoista kiteistä (-)-8-kloori-Ck.-metyylidiben-tsofuraani-3-etikkahappo (+)-<* -metyyli-bentsyyliamiinisuolaa, jonka sp. on 184-185°C;cK +14,2° (c-0,99 % metanolissa).

Esimerkki 13 (-)-8-kloori-c1-· -metyylidibentsofuraani-3-etikkahapon valmistus:

Seosta, jossa on 503 mg {-)-8-kloori-c<-metyylidibentsofu-raani-3-etikkahappo (+)- ck -metyylibentsyyliamiinisuolaa ja 5 ml IN natriumhydroksidia sekoitetaan niin kauan, kunnes muodostuu kirkas liuos. Laimentamalla 10 ml:11a vettä ja saattamalla happameksi lisäämällä tipottain 1 ml konsentroitua kloorivetyhappoa saadaan sakka, joka suodatetaan, sitten pestään vedellä ja liuotetaan asetoniin. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä jäännös eetteri-pentaanista ja sitten metyleenikloridi-eetteri-pentaanista saadaan 236 mg valkoista kiteistä (-)-e-kloori-^-metyylidibentsofuraani-S-etikkahap-poa, jonka sp. on 156-157°C44,4° (C = 0,99 % metanolissa).

Esimerkki 14 ( + ) -8-kloori-**'-metyylidibentsofuraani-3-etikkahappo (-)--metyylibentsyyliamiinisuolan valmistus:

Kolmen ensimmäisen uudelleenkiteytyksen reaktioemäliuokset ja emäliuokset (-) -8-kloori-ck-metyylidibentsofuraani-3-etikkahappo (+)-^-metyylibentsyyliamiinisuolan valmistuksessa yhdistetään ja haihdutetaan ja saadaan 3,27 g jäännöstä, jota käsitellään 25 ml :11a 21 66857 IN natriumhydroksidi-liuosta, sitten laimennetaan vedellä, kuumennetaan aktiivihiilen kanssa ja suodatetaan. Kirkas suodos saatetaan happameksi konsentroidulla kloorivetyhapolla, saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja liuotetaan asetoniin. Haihduttamalla orgaaninen liuos ja kuivaamalla jäännös atseotrooppisella tislauksella käyttäen bentseeniä saadaan 3,17 g raakaa happoa, joka liuotetaan 125 ml:aan kuumaa etanolia ja käsitellään 1,5 ml:lla 1-(-)- ol-metyylibentsyyliamiinia. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, saatu sakka suodatetaan, pestään kylmällä etanolilla ja saadaan 2,36 g kiinteätä ainetta, jonka sp. on 173-182°C = 8,8° (c=0,99 % metanolissa). Kiteyttämällä uudelleen etanolista kuusi kertaa saadaan 642 mg valkoista kiteistä (+ )-8-kloori-s*.-me-tyylidibentsofuraani-3-etikkahappo (-)-C^-metyylibentsyyliamiinia, jonka sp. on 179-180,5°C ,*^ -14,2° (1,0 % metanolissa).

Esimerkki 15 ( + ) -8-kloori-C>v-metyylidibentso£uraani-3-etikkahapon valmistus:

Liuos, jossa on 600 mg (+)-8-kloori-^-metyylidibentsofuraa-ni-3-etikkahappo (-)-ct-metyylibentsyyliamiinisuolaa 6 mlrssa IN natriumhydroksidiliuosta laimennetaan 15 ml :11a vettä, saatetaan happameksi 1 ml :11a konsentroitua kloorivetyhappoa ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 20°C:ssa. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja liuotetaan asetoniin. Haihduttamalla tämä liuos ja kuivaamalla jäännös atseotrooppisella tislauksella käyttäen bentseeniä saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään kaksi kertaa eetteri-pentaanista ja saadaan 253 mg valkoista kiteistä (+)-8-kloori-c'k-metyyli-dibentsofuraani- 3-etikkahappoa, jonka sp. on 155-157°C;o(. ^,_L = +43,7° (c = l,0 % metanolissa) .

Esimerkki 16 8-kloori-dibentsofuraani-3-etikkahapon valmistus:

Seosta, jossa on 800 mg metyyli-8-kloori-dibentsofuraani- 3-glyoksilaattia, 15 ml diglyymiä, 5 ml vettä ja 200 mg kaliumhyd-roksidia sekoitetaan 18 tunnin ajan 20°C:ssa. Senjälkeen kun on lisätty 2 ml hydratsiinihydraattia sekoitetaan seosta 5 tunnin ajan 20°C:ssa ja sitten 4 tunnin ajan 180°C:ssa. Seos jäähdytetään 20°C:een ja kaadetaan 50 ml:aan vettä. Kiinteät aineet suodatetaan ja liuotetaan 50 ml:aan dioksaania. Lisätään 10 ml IN HCl:ää ja seosta kuumennetaan 12 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Liuottimet 66857 haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin, kuivataan suolavedellä ja natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vielä kerran. Senjälkeen kun on kiteytetty kloroformi-eetteristä saadaan 300 mg 8-kloori-dibentsofuraani-3-etikkahappoa, jonka sp. on 220-222°C.

Lähtöaineena käytettyä metyyli-8-kloori-dibentsofuraani-3-glyoksilaattia voidaan valmistaa seuraavasti: a) metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-dibentsofuraani-3-glyoksilaa-tin valmistus:

Liuos, jossa on 18,9 g 1,2,3,4,-tetrahydro-dibentsofuraania 300 ml:ssa dikloorimetaania jäähdytetään 0-5°C:een. Tähän liuokseen lisätään 10 ml monometyylioksalaattikloridia. Voimakkaasti sekoittaen lisätään 32,2 g hienoksijauhettua aluminiumkloridia pieninä annoksina 0-5°C:ssa. Seosta sekoitetaan 6 tunnin ajan tässä lämpötilassa ja sitten kaadetaan jäihin. Vesipitoinen faasi uutetaan kolme kertaa 200 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolavedellä, kaivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljy tislataan ja saadaan 11,1 g metyyli-6 ,7,8,9-tetrahydro-dibentsofuraani-3-glyoksilaattia keltaisena öljynä, jonka kp. on 180-185°C/0,001 mm Hg.

b) Metyyli-dibentsofuraani-3-glyoksilaatin valmistus:

Seosta, jossa on 9 g metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-dibentsofu- raani-3-glyoksilaattia, 17,4 g 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentso-kinonia (DDQ) ja 180 ml tolueenia kuumennetaan 14 tunnin ajan paluu jäähdyttäen, sitten jäähdytetään 5°C:een ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävät tummanruskeat kiteet liuotetaan seokseen, jossa on tolueenia ja etyliasetaattia 1:1 ja sitten suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa. Tummanruskea jäännös (11,1 g) kiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan 3,1 g metyyli-dibentsofuraani-3-glyoksilaattia, jonka sp. on 139-140°C.

c) Metyyli-8-kloori-dibentsofuraani-3-glyoksilaatin valmistus:

Liuoksen lävitse, jossa on 3 g metyyli-dibentsofuraani-3- glyoksilaattia 300 ml:ssa jääetikkaa johdetaan 55°C:ssa kuivaa klooria. Senjälkeen kun lähtöaine on kulutettu haihdutetaan seos vakuumissa. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja pestään 0-2°C:ssa ja IN natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan ja vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Senjälkeen kun on kitey-

II

23 6 6 8 5 7 tetty uudelleen bentseeni/metanolista saadaan 2 g metyyli-8-kloori-dibentsofuraani-3-glyoksilaattia, jonka sp. on 159-161°C.

Esimerkki 17 8-kloori-3-dibentsofuraani-etikkahapon valmistus:

Seosta, jossa on 4 g 8-kloori-3-asetyyli-dibentsofuraania, 0,78 g jauhettua rikkiä ja 2,2 g morfoliinia sekoitetaan 18 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Tuote liuotetaan sitten kloroformiin ja suodatetaan. Suodos kiteytetään metanoli-kloroformista ja saadaan 4 g 8-kloori-3-dibentsofuraani-tioetikkahappo-morfoiidia, jonka sp. on 185-187°.

Seosta, jossa on 4 g 8-kloori-3-dibentsofuraani-tioetikkahap-pomorfolidia, 200 ml jääetikkaa ja 20 ml konsentroitua kloorivety-happoa kuumennetaan 5 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja sitten haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan kloro-formi-dioksaania 5:1. Liuos kuivataan suolavedellä ja natriumsul-faatilla ja haihdutetaan. Saadaan 2,4 g 8-kloori-3-dibentsofuraani-etikkahappoa senjälkeen kun on kiteytetty dioksaani-sykloheksaanis-ta, sulamispisteen ollessa 220-225°C.

Lähtöaineena käytettyä 8-kloori-3-asetyyli-dibentsofuraania voidaan valmistaa seuraavasti: a) 3-kloori-dibentsofuraani-3-karbonihappokloridin valmistus:

Liuosta, jossa on 4,9 g 8-kloori-dibentsofuraani-3-karboni-happoa 100 ml:ssa dioksaania kuumennetaan 90°C:een ja hajotetaan ti-pottain 10 g:11a tionyylikloridia. Seosta sekoitetaan 2,5 tunnin ajan 90°C:ssa ja sitten haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan bentseeniin ja haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännöstä kuivataan 80°C:ssa/0,l mm Hg:ssa 2 tunnin ajan. Raaka 8-kloori-dibentso-furaani-3-karbonihappokloridi sulaa 155-158°C:ssa.

d) Dietyyli-8-kloori-dibentsofuraani-3-karbonyylimalonaatin valmistus: 1,44 g sinkkilastuja ja 12 ml kuivaa etanolia kuumennetaan 78°C:ssa ja hajotetaan hitaasti tipottain liuoksella, jossa on 16,7 g dietyylimalonaattia 12 ml:ssa kuivaa etanolia. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan 78°C:ssa ja sitten haihdutetaan 40°C/10 mm Hg:ssa. Jäännös kuivataan 100°C/0,01 mm Hg:ssa 6 tunnin ajan, sitten liuotetaan 200 ml:aan kuivaa eetteriä ja saadaan 158,7 g liuosta. 93,4 g tätä liuosta lisätään liuokseen, jossa on 8-kloori-dibentsofuraani-3-karboksyylihappokloridia 150 ml:ssa kuivaa bent- 24 o 66857 seeniä 25 C:ssa. Liuottimet tislataan normaalipaineessa kunnes kiehumispiste saavuttaa 80°C:een lämpötilan. Seosta pidetään 16 tunnin ajan tässä lämpötilassa, sitten jäähdytetään ja kaadetaan jäihin. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin 100 ml:11a kylmää IN kloorive-tyhappoa, 100 ml :11a IN natriumbikarbonaattiliuosta ja 50 ml :11a suolavettä, sitten kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään dikloorimetaani/n-hek-saanista ja saadaan 7,5 g dietyyli-8-kloori-dibentsofuraani-3-kar-bonyylimalonaattia, jonka sp. on 101-104°C.

c) 8-kloori-3-asetyyli-dibentsofuraanin valmistus: 7,5 g dietyyli-8-kloori-dibentsofuraani-3-karbonyylimalo-naattia sekoitetaan 70 ml:n jääetikkaa, 40 ml:n vettä ja 1 ml:n rikkihappoa (96 %) kanssa. Seosta kuumennetaan öljyhauteessa 4 tunnin ajan 140°C:ssa, sitten haihdutetaan vakuumissa noin 50 g:aan ja lopuksi liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania. Liuos pestään 50 ml :11a suolavesiliuosta, 50 ml:11a IN natriumkarbonaattiliuosta ja vielä kerran 50 ml :11a suolavesiliuosta, sitten kuivataan natriumsulf aatilla ja haihdutetaan. Senjälkeen kun on kiteytetty uudelleen dikloorimetaani/n-heksaanista saadaan 3 g 8-kloori-3-ase-tyyli-dibentsofuraania, jonka sp. on 155-157°.

Esimerkki 18 8-kloori-3-dibentsofuraani-etlkkahappo-metyyliesterin valmistus :

Seosta, jossa on 2 g 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahappoa, 200 ml metanolia ja 0,5 ml rikkihappoa kuumennetaan 8 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja sitten väkevöidään alennetussa paineessa noin 20 ml:aan. Jäännös kaadetaan jäihin ja seos uutetaan 100 ml:lla dikloorimetaania. Orgaaninen faasi pestään 0-5°C:ssa 50 ml :11a suolavesiliuosta ja 50 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja sitten kuivataan 50 ml :11a suolavettä ja natriumsul-faattia. Senjälkeen kun on haihdutettu ja kiteytetty dikloorimetaani/n-heksaanista saadaan 1,6 g 8-kloori-3-dibentsofuraanietik-kahappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 122-123°C.

Esimerkki 19 2-(8-kloori-3-dibentsofuraani)-propionihappo-metyyliesterin valmistus:

Liuosta, jossa on 584 mg 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahap-pometyyliesteriä 15 ml:ssa kuivaa heksametyylifosforihappotriamidia

II

25 66857 lisätään tipottain 10 min. sisällä suspensio/ jossa on natriumamidia 50 ml:ssa nestemäistä ammoniakkia (valmistettu 48 mg:sta natriumia). Seosta kuumennetaan 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen, sitten lisätään 312 mg jodimetaania ja sekoitetaan edelleen 2,5 tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään 400 ml ammoniumkloridia. Sen jälkeen kun ammoniakki on haihdutettu liuotetaan jäännös bentseeniin ja liuos pestään noin 5°C:ssa 20 ml :11a vettä, 20 ml :11a IN kloorivetyhappoa, 20 ml:11a IN natriumkarbonaattia ja 20 ml :11a 10 %:sta natriumtiosul-faattia sisältävällä liuoksella. Sen jälkeen kun on kuivattu suola-vesiliuoksella ja natriumsulfaatilla haihdutetaan saatu liuos alennetussa paineessa. Jäännöksen liuos dikloorimetaanissa suodatetaan ja haihduttamisen jälkeen saadaan 500 mg kiteistä ainetta, joka koostuu 87 %:sta 2-(8-kloori-3-dibentsofuraani)-propionihappo-me-tyyliesteriä ja 11,5 %:sta 2-(8-kloori-3-dibentsofuraani)-isovoi-happo-metyyliesteriä. Tämä aine kromatografioidaan silikageelillä, käyttäen eluointlaineena dietyylieetteriv'sykloheksaani-seosta suhteessa 1:1. Saadaan 360 mg 2-(8-kloori-3-dibentsofuraani)-pro-pionihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 68°C.

Esimerkki 20 2-(8-kloori-3-dibentsofuraani)-propionihapon valmistus: 360 mg 2-(8-kloori-3-dibentsofuraani)-propionihappo-metyyli-esteriä liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml metanolia ja 1 ml IN natriumhydroksidiliuosta ja seoksen annetaan seistä 24 tunnin ajan 22°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 1 ml IN natriumhydroksidiliuosta ja senjälkeen kun on pidetty edelleen 24 tunnin ajan 22°C:ssa haihdutetaan liuos vakuumissa. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja pestään IN natriumhydroksidiliuoksella. Alkalinen uute saatetaan hap-pameksi konsentroidulla kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 ja uutetaan vielä kerran kloroformilla. Senjälkeen kun on kuivattu suolavedellä ja natriumsulfaatilla sekä haihdutettu ja kiteytetty dietyylieette-ri/n-heksaanista saadaan 200 mg puhdasta 2-(8-kloori-3-dibentsofu-raani)-propionihappoa, jonka sp. on 167-169°C.

Esimerkki 21 8-kloori-3-dibentsofuraanietlkkahapon valmistus:

Liuokseen, jossa on 300 mg 8-kloori-3-dibentsofuraani-aseto-nitriiliä seoksessa, jossa on 15 ml n-butanolia ja 5 ml dioksaania lisätään 5 ml IN natriumhydroksidiliuosta. Liuosta sekoitetaan paluu jäähdytyslämpötilassa 48 tunnin ajan ja sitten haihdutetaan alen- 66857 26 netussa paineessa. Jäännös uutetaan kuumalla vedellä. Suodoksen pH-arvo saatetaan l:ksi konsentroidulla kloorivetyhapolla ja seos jäähdytetään. Muodostuvat kiteet kloroformi/dietyylieetteristä ja saadaan 120 mg 8-kloori-3-dibentsofuraanietikkahappoa, jonka sp. on 220-223°C.

Esimerkki 22

Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 21 saadaan 2-(8-kloori- 3-dibentsofuraani)-propionitriilistä 2-(8-kloori-3-dibentsofuraani)-propionihappo, jonka sp. on 159-161°C.

Esimerkki 23 8-kloori-c^-metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahapon natriumsuo-lan valmistus:

Liuos, jossa on 0,23 g natriumia 20 ml:ssa metanolia lisätään tipottain liuokseen, jossa on 2,74 g 8-kloori-c^-metyyli-di-bentsofuraani-3-etikkahappoa 150 ml:ssa absoluuttista metanolia.

10 min. kuluttua haihdutetaan reaktioseos kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan valkoinen jäännös. Senjälkeen kun on kiteytetty uudelleen metaani/eetteristä saadaan 2,6 g natriumsuolaa, sp. on 302-305°C.

Esimerkki 24 8-kloori-0^-metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahapon aluminium-suolan valmistus;

Natriumsuolaliuokseen, joka on saatu kuten edellä on kuvattu, lähtien 0,23 g:sta natriumia ja 2,74 g:sta 8-kloori-°^--metyyli-di-bentsofuraani-3-etikkahappoa, lisätään tipottain huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 0,44 g kuivaa aluminiumkloridia 100 mlrssa absoluuttista metanolia. 10 min. kuluttua suodatetaan muodostunut valkoinen sakka ja sitten pestään peräjälkeen vedellä, metanolilla ja eetterillä, jolloin saadaan 2 g aluminiumsuolaa, sulamispisteen ollessa 300°C.

Esimerkki 25 8-kloori-ol-metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahapon valmistus: 4,8 g<X-metyylidibentsofuraani-3-etikkahappoa suspendoidaan 10 ml:aan etikkahappoa ja lisätään 0,1 g rautajauhetta. Senjälkeen lisätään tipottain 20 ml 1,36 g klooria sisältävää etikkahappoliuos-ta huoneen lämpötilassa. Reaktioseoksen annetaan seistä 12 tunnin ajan 50°C:ssa ja sitten lisätään tipottain 5 ml 0,47 g klooria sisältävää etikkahappoliuosta ja kohotetaan lämpötila 95°C:een. Reak-

II

27 66857 tioseoksen annetaan seistä 3 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Senjäl-keen lisätään reaktioseokseen 50 ml vettä huoneen lämpötilassa. Muodostunut sakka liuotetaan eetteriin, orgaaninen faasi pestään kolme kertaa kulloinkin 20 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja suodatetaan. Väkevöinnin jälkeen saadaan 5,7 g valkoista jäännöstä. Senjälkeen kun tämän jäännöksen on annettu kiehahtaa kaksi kertaa kulloinkin 200 ml:n n-heptaanin kanssa saadaan 0,9 g 2-kloori-C*—metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahappoa> sp. on 180-183°C. Edellä saatu suodos väkevöidään ja suoritetaan kromatograa-finen erottaminen, jolloin saadaan 0,5 g 8-kloori-O^-metyyli-di-bentsofuraani-3-etikkahappoa; sp. on 55-157°C.

Edellä käytettyä metyylidibentsofuraani-3-etikkahappoa voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuten esimerkeissä 24. tai 28., metyloimalla dibentsofuraani-3-etikkahappo.

Esimerkki 26

Muunnelma 8-kloori-Qt—metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahapon valmistamiseksi: 4,8 gc*—metyylidibentsofuraani-3-etikkahppoa ja 40 ml nitro-bentseeniä kuumennetaan 120°C:een. Jatkuvasti sekoittaen lisätään tipottain 2,44 ml sulfuryylikloridia 10 min. sisällä. Senjälkeen annetaan reagoida edelleen 12 tunnin ajan 120°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan vakuumissa kuiviin. Jäännös pestään vedellä ja liuotetaan 500 ml:aan eetteriä. Muodostunut happo siirretään 2-n-NaOH:n avulla natriumsuolana vesipitoiseen faasiin. Orgaaninen faasi erotetaan. Saattamalla happameksi saostuu happo jälleen. Se liuotetaan eetteriin ja kuivataan senjälkeen kun on pesty kaksi kertaa vedellä. Väkevöinnin jälkeen saadaan 5 g kiteistä ainetta, joka lopuksi tislataan 170-184°C:ssa. Senjälkeen kun on kiteytetty uudelleen korkealla kiehuvasta petrolieetteristä ja bentseenistä saadaan 1,1 g 2-kloori-o^metyyli-dibentsofuraani-3-etikkahappoa; sp. on 180-183°. Tiivistetylle emäliuokselle (1,7 g) suoritetaan kromatograafinen erottaminen, jolloin saadaan 680 mg 8-kloori-^—metyyli-dibentso-furaani-3-etikkahappoa; sp. on 156-159°C.

Esimerkki 27 8-kloori-d^metyyli-dibentsofuraani-etikkahappo-etyyliesterin valmistus: 6 g metyylidibentsofuraani-etikkahappo-etyyliesteriä liuotetaan 10 ml:aan etikkahappoa ja lisätään 0,1 g rautajauhetta. Koko 28 66857 ajan sekoittaen lisätään tipottain 1,5 tunnin sisällä 40 ml 2,8 g klooria sisältävää etikkahappoliuosta. Senjälkeen pidetään reaktio-seosta 12 tunnin ajan 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen väkevöidään seos ja jäännös liuotetaan 300 ml:aan eetteriä. Tämän jälkeen uutetaan lisäämällä jäätä kaksi kertaa vedellä, kaksi kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja viimeiseksi vielä kerran kaksi kertaa vedellä. Kuivaamisen ja väkevöinnin jälkeen tislataan öljyinen jäännös (5,6 g) 148-165°C:ssa. Erottamalla kromatograafi-sesti saadaan 1,1 g 8-kloori-C^-metyylidibentsofuraani-etikkahappo-etyyliesteriä; sp. on 43-54°C.

Il

Claims (2)

66857 29

1. Menetelmä uusien farmaseuttisesti käytettävien yleisen kaavan I mukaisten 3-substituoitujen dibentsofuraanijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi/ R1^ ^ ^ CH-R2 1 ! jossa kaavassa R1 on kloori, fluori tai alempi alkyyliryhmä, 2 R on karbamoyyli-, karboksi-, metoksi-, etoksi- tai dimetyyli-aminoetoksikarbonyyliryhmä, ja X on vetyatomi tai metyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) annetaan yleisen kaavan II mukaisen 3-substituoidun 1,2,3,4-tetrahydrodibentsofuraanijohdannaisen, "OrCX , 1 2 jossa kaavassa R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida aromatisointiaineen, kuten p-kloraniliinin, o-kloraniliinin, 2,3-dikloori-5,6-disyaani-bentsokinonin, rikin, palladium/hiilen tai lyijyoksidin kanssa, tai b) yleisen kaavan III mukainen 3-substituoitu dibentsofuraani johdannainen , cca, · CH-R X 30 6685 7 , 3 jossa kaavassa R on karboksi- tai metoksi- tai etoksikarbonyyli-ryhmä ja X merkitsee samaa kuin edellä, kloorataan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on klooriatomi, tai c) yleisen kaavan IV mukainen dibentsofuran-3-yyliglyoksi- laatti C1 IV o jossa kaavassa Z on karbo-alempi-alkoksiryhmä, samanaikaisesti pelkistetään ja saippuoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi 1 2 yhdisteeksi, jossa R on kloori ja ryhmä -(CHX)-R on karboksi-metyyliryhmä, tai d) annetaan 3-asetyyli-8-klooridibentsofuraanin reagoida rikin läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa kiehuvan amiinin kanssa ja saatu yhdiste saippuoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi 1 2 hapoksi, jossa R on kloori ja -(CHX)-R on karboksimetyyliryhmä, ja e) haluttaessa kaavan I mukainen esteri saippuoidaan tai kaavan I mukainen happo esteröidään tai muutetaan vastaavaksi amidiksi, kaavan I mukainen amidi dehydratoidaan nitriiliksi, ja jälkimmäinen saippuoidaan vastaavaksi hapoksi, kaavan I mu-kainen yhdiste, jossa R on metoksi- tai etoksikarbonyyli ja X on vety, metyloidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on metyyli, kaavan I mukainen happo tai emäs muutetaan suolaksi ja kaavan I mukainen rasemaatti jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 8-kloori-alfa-metyylidibentsofuraani- 3-etikkahappo käyttäen lähtöaineena vastaavasti substituoitua kaavan II mukaista yhdistettä. 31 Patentkrav 66857