JPS5910356B2 - ベンゾフラン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中、Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイ
ルまたはジフルオルメチルスルホニルであり：Ｒ１はハ
ロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒト・ロキシ一低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベン
ジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ
、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルま
たはジフルオルメチルスルホニルであるか、或いは隣接
Ｒ１といつしよになつてＲは低級アルキレンジオキシで
あり：Ｒ２は」−９−Ｌ▲であり、ここにＡはシアノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ−低級アルコ
キシまたは基−Ｃ−Ｂであり、Ｂは水素、ヒドロキシ、
カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、アミノ一
低級アルコキシ、モノもしくはジ一低級アルキルアミノ
一低級アルコキシであり、Ｘ及びＹは水素または低級ア
ルキルであり、そしてｎは１〜７である〕の化合物及び
その塩に関する。

また本発明は式１の化合物及びその塩の製造方法に関す
る。

式１の化合物及びその製剤上許容し得る塩は抗炎症剤（
鰭Ｔｉ−１ｎｆ１ａｍｍａｔ０ｒｙａｇｅｎｔ）、鎮痛
剤（卸Ｍｌｇｅｓｉｃａｇｅｎｔ）及び抗リウマチ剤（
Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍａｔｉｃａｇｅｎｔ）として有用
である。

式１の化合物の製剤上許容し得ぬ塩は式１の化合物また
はその製剤上許容し得る塩に変えることができる。本明
細書において用いる「低級アルキル」なる語は、炭素原
子１〜７個を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基、
例えばメチル、エチル、プロピル、・イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第三級ブチル、ネオペンチル、ペン
チル、ヘプチル等を表わす。

［低級アルコキシ」なる語はアルキル基が上記の如きも
のである際のアルキルエーテル基を表わし、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペントキシ等である。［低級アルキルチオ」なる語
はアルキル基が上記の如きものである際のアルキルチオ
エーテル基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等
を表わす。「ハロゲン」なる語は全てのハロゲン、即ち
臭素、塩素、フツ素及びヨウ素を表わす：臭素及び塩素
が好ましい。「アシル］なる語は炭素原子１〜７個の脂
肪族カルボン酸から誘導された「低級アルカノイル」、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル等、並びに芳
香族カルボン酸から誘導された「アロイル」、例えばベ
ンゾイル等を表わす。「低級アルキレン」なる語は炭素
原子１〜７個の直鎖伏または分枝鎖状のアルキレン、例
えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、メチ
ル−メチレン等を表わす。「低級アルキレンジオキシ」
なる語は好ましくはメチレンジオキシ基を表わす。モノ
一低級アルキルアミノの例はメチルアミノ、エチルアミ
ノ等である。

ジ一低級アルキルアミノの例はジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ等である。

アミノ一低級アルコキシの例はアミノメトキシ、アミノ
エトキシ等である。モノニ低級アルキルアミノ一低級ア
ルコキシの例はメチルアミノメトキシ、エチルアミノエ
トキシ等である。ジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシの例はジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノエ
トキシ等である。ジ一低級アルキルスルフアモイルの例
はジメチルスルファモィル、ジエチルスルフアモイル等
である。本発明の好適なジベンゾフランは式 〔式中、Ｒｌ，は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、低級
アルカノイルアミドまたはトリフルオルメチルであり、
Ａ２はシアノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシまたは基
−Ｃ−Ｂ３であり、ここにＢ３は水素、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アミ人 ヒドロキシアミノ、モノ一もし
くはジ一低級アノレキルアミノまたはジ一低級アルキル
アミノ一低級アルコキシであり、そしてＸは水素または
低級アルキルである〕によつて特徴づけられるもの及び
その製剤上許容し得る塩である。

特に好適なジベンゾフランは式 及び 〔式中、Ｒｌ３はハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシ、好ましくはハロゲンまたは低級アルキル、そ
して最も好ましくはハロゲンであり：Ｘ及びＹは前記の
如きものである〕によつて特徴づけられるもの及びその
製剤土許容し得る塩である。

式１の好適な化合物は次のものである： ８−クロル−α−メチルージベンゾフラン一３一酢酸：
（＋）−８−クロル−α−メチルージベンゾフラン一３
一酢酸；（−）−８−クロル−α−メチルージベンゾフ
ラン一３Ｈ詐酸：２−（８−クロル−３−ジベンゾフラ
ニル）プロノ）ノーノレ；２−（８−クロル−３−ジベ
ンゾフラニル）エタノール；８−クロルージベンゾフラ
ン一３一酢酸；８−クロルージベンゾフラン一３−アセ
トアミド：８−クロル−α−メチルージベンゾフラン一
３−アセトアルデヒド：。

式１に相当する本発明の化合物の例は次のものである：
８−クロルージベンゾフラン一３一酢酸；８−クロルー
ジベンゾフラン一３一酢酸エチルエステル；８−メトキ
シージベンゾフラン一３一酢酸：８−ニトロージベンゾ
フラン一３一酢酸；７ーメトキシージベンゾフラン一３
一酢酸；７ークロルージベンゾフラン一３一酢酸：８−
メチルージベンゾフラン一３一酢酸；６−クロルージベ
ンゾフラン一３一酢酸；８・９−ジクロルージベンゾフ
ラン一３一酢酸：α−メチルージベンゾフラン一３一酢
酸；８−カルボエトキシージベンゾフラン一３一酢酸；
７ーメチルージベンゾフラン一３一酢酸；７・８−ジク
ロルージベンゾフラン一３一酢酸；８−クロル−９−メ
チルージベンゾフラン一３一酢酸；８−ジフルオルメチ
ルスルホニルージベンゾフラン一３一酢酸：２−（８−
クロル−３−ジベンゾフラニノリプロパノールメチルエ
ーテル；８−クロルーJメ[メチルージベンゾフラン一３
Ｈ詐酸；８−スルフアモイルージベンゾフラン一３一酢
酸：８−ベンゾイルージベンゾフラン一３一酢酸：８−
フルオルージベンゾフラン一３一酢酸；８−トリフルオ
ルメチルージベンゾフラン一３−酢酸：６・７ージクロ
ルージベンゾフラン一３一酢酸：９−クロル−８−スル
フアモイルージベンゾフラン一３一酢酸：８−メチルチ
オージベンゾフラン一３一酢酸：８−エチルージベンゾ
フラン一３一酢酸；８−クロルージベンゾフラン一３一
酢酸ジメチルアミノエチルエステル；８−メチルージベ
ンゾフラン一３一酢酸エチルエステル；８−ジメチルス
ルフアモイルージベンゾフラン一３一酢酸；８−カルボ
キシージベンゾフラン一３一酢酸；８−ヨードージベン
ゾフラン一３一酢酸；８−クロル−Ｎ−Ｎ−ジメチルー
ジベンゾフラン一３−アセトアミド；８−シアノージベ
ンゾフラン一３一酢酸：８−アセチルージベンゾフラン
一３一酢酸；８−クロルージベンゾフラン一３一酢酸ジ
メチルアミノエチルエステル塩酸塩；８−ベンジルオキ
シージベンゾフラン一３二酢酸；７・８−メチレンジオ
キシージベンゾフラン一３一酢酸；８−ヒドロキシージ
ベンゾフラン一３一酢酸：Jメ[クロルージベンゾフラン
一３一酢酸エチルエステル：９−クロルージベンゾフラ
ン一３一酢酸エチルエステル；８−プロムージベンゾフ
ラン一３一酢酸エチルエステル；８−アセトアミドージ
ベンゾフラン一３一酢酸エチルエステル；８−クロルー
ジベンゾフラン一３−プロピオン酸エチルエステル；８
−クロル−α・α−ジメチルージベンゾフラン一３一酢
酸エチルエステル；８−クロル−α−メチルージベンゾ
フラン一３−酢酸ジメチルアミノエチルエステル；８−
クロル−α−メチルージベンゾフラン一３−アセトアミ
ド；８−トリフルオルメチルージベンゾフラン一３−酢
酸エチルエステル：６・７ージクロルージベンゾフラン
一３一酢酸エチルエステル：８・９−ジクロルージベン
ゾフラン一３一酢酸エチルエステル；８−メチルチオー
ジベンゾフラン一３一酢酸エチルエステル；８−カルボ
エトキシージベンゾフラン一３一酢酸エチルエステル；
８−フルオルージベンゾフラン一３一酢酸エチノレエス
テル：α−メチルージベンゾフラン一３一酢酸エチルエ
ステル；８−Ｎ−Ｎ−ジメチルスルフアモイルージベン
ゾフラン一３一酢酸エチルエステル；８−シアノージベ
ンゾフラン一３一酢酸エチルエステノレリ７・８−ジク
ロルージベンゾフラン一３一酢酸エチルエステル；８−
ニトロージベンゾフラン一３一酢酸エチルエステル；等
。

式１の化合物及びその塩は、式 〔式中、Ｒ，．Ｒｌ及びＲ２は上記の通りである〕の化
合物な芳香族化剤（ＡｒＯｍａｔｉｚｉｎｇａｇｅｎｔ
）と反応させるか、式〔式中、Ｒ２ｌは＋今ヰＡ１であ
り、ここにＡ１はシアノ、低級アルコキシまたは基−Ｃ
−Ｂ１であり、Ｂ１はヒドロキシ、低級アルコキシまた
はジ一低級アルキルアミノであり、そしてＮ．Ｘ及びＹ
は上記の通りである〕の化合物を塩素化または臭素化し
て、Ｒ，が塩素または臭素であり、Ｒが水素でありそし
てＲ２がＲ２ｌである対応する式１の化合物にするか、
式〔式中、Ｒｌｌは塩素または臭素であり、そしてｚは
カルボ一低級アルコキシである〕の化合物を同時に還元
及びケン化して、Ｒが水素であり、Ｒ１がＲｌｌであり
そしてＲ２がカルボキシメチルである対応する式１の化
合物にするか、式〔式中、ＲＯｌは上記の通りである〕 の化合物を硫黄の存在下において低沸点アミンと反応さ
せ、得られる化合物を、Ｒが水素であり、Ｒ１はＲ，ｌ
でありそしてＲ２がカルボキシメチルである対応する式
１の酸にケン化するか、或いは式〔式中、Ｒｌｌ及びＺ
は上記の通りである〕の化合物を、Ｒが水素であり、Ｒ
がＲｌｌでありそしてＲ２がヒドロキシメチルである対
応する式１のアルコールに還元し、Ｂがヒドロキシであ
る式Ｉの酸を製造するために、Ｂが低級アルコキシであ
る式１のエステルをケン化し、必要に応じてＲ、Ｒ１及
び−Ｃ−Ｂの少なくとも一つがカルボ一低級アルコキシ
である式１のエステルを、カルボ一低級アルコキシがヒ
ドロキシメチルで置換されている対応するアルコールに
還元し、必要に応じて式１の酸におけるヒドロキＡＢを
アミノ基に変え、必要に応じてＡがカルバモイルである
式１のアミドを対応するニトリルに脱水し、必要に応じ
てＢがヒドロキシである式１ｆＢまたは塩基によるその
塩をエステル化するか、またはかかる酸もしくは塩にお
ける基Ｂをアミノ一低級アルコキシまたはモノ一もしく
はジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに変え、必
要に応じてアシルアミド基Ｒ１をアミノ基に脱アシル化
し、必要に応じてＢがヒドロキシである式１の酸を対応
する酸ハロゲン化物にハロゲン化し、そしてこの化合物
をＢが水素である対応する式１のアルデヒドに水素添加
し、必要に応じてＡがヒドロキシメチルである式１のア
ルコールまたはＡがカルボ一低級アルコキシである式１
のエステルにおける基Ａをホルミルに変え、必要に応じ
てＲまたはＲ１がアミノである式１の化合物において、
この基をジ一低級アルキルアミノにアルキル化し、必要
に応じて式Ｉのエーテルに含まれる低級アルコキシ基Ｒ
ｌＲｌまたはＡを脱アルキル化してヒドロキシ基にし、
必要に応じて式１のアルコールに含まれるヒドロキシ基
Ａを低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシまたはモ
ノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシ
に変ム必要に応じてＲが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、低級
アルキルチオ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カル
ボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくは
ジ一低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級ア
ルキルスルフアモィルまたはジフルオル−メチルスルホ
ニルであり；Ｒ１がハロゲン、シアノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、低級アルキル
チオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、
カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もし
くはジー低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低
級アルキルスルフアモイルまたはジフルオルメチルスル
ホニルであるか、または隣接Ｒ１といつしよになつたＲ
が低級アルキレンジオキシである式Ｉのアルコールにお
けるヒドロキシ基Ａをハロゲン原子と交換し、得られた
化合物をアルカリ金属シアン化物と反応させて、Ａがシ
アノである対応する式１の化合物にし、必要に応じてＲ
が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル
、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキシ、アシル
、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメ
チル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、
アミノ．モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノまたは
ジフルオルメチルスルホリニルであり；Ｒ１がハロゲン
、シアノ、・低級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル
、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベンジルオ
キシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、
アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノまたは
ジフルオルメチルスルホニルであるか、または隣接Ｒ１
といつしよになつたＲは低級アルキレンジオキシであり
；Ａ，．Ｒ及びＲ１の少なくとも一つがシアノである式
１のニトリルを、シアノがカルボキシで置換されている
対応する酸にケン化し、必要に応じてＲが水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイ
ルまたはジフルオルメチルスルホニルであり；Ｒ１がハ
ロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシ
ル、アシルアミド、ベンゾイルオキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、カ
ルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしく
はジ一低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級
アルキルスルフアモイルまたはジフルオルメチルスルホ
ニルであるか、または隣接Ｒ１といつしよになつたＲが
低級アルキレンジオキシであり；ｎが１であり、Ａがシ
アノまたは−Ｃ−Ｂであり、ここにＢが水素または低級
ア＃１ルコキシであり、そしてＸ及びＹの少なくとも一
つは水素である式１の化合物を、Ｘ及びＹの少なくとも
一つが低級アルキルである対応する化合物にアルキル化
し、必要に応じて式１の酸または塩基を塩に変え、そし
て必要に応じて得られたラセミ体をその光学的に活性な
異性体に分割し且つ所望の異性体を単離することからな
る方法によつて製造することができる。

式の化合物は溶媒例えばキシレン、ベンゼン、トルエン
、キノリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下において、芳香族
化剤例えばｐ−クロラニル、ｏ−クロラニル、２・３−
ジクロル−５・６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、
硫黄、炭素に担持させたパラジウム、酸化鉛等を用いて
、対応する式１の化合物に変えることができる。

芳香族化はほぼ室温ないし反応混合物Ｑ還流温度の範囲
、好ましくは反応混合物の還流温度で行なわれる。式１
の化合物は公知の方法、例えば▲過、結晶、蒸留等によ
つて反応混合物から分離することができる。Ｂが低級ア
ルコキシである式１の化合物は公知の方法におけるケン
化によって、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の如きアルカリ金属水酸化物との反応、次いで無機酸
例えば塩化水素酸等の如きハロゲン化水素酸で処理して
、Ｂがヒドロキシである対応する式１の化合物に脱エス
テル化することができる。

この脱エステル化は溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル等の如きアルカノールの存在下において、ほぼ室温な
いし反応混合物の還流温度範囲の温度で行なうことがで
きる；好ましくはこれを反応混合物の還流温度で行なう
。この式１の化合物は公知の方法によつて反応混合物か
ら分離することができる。Ａ．．Ｒ及び／またはＲ１が
カルボ一低級アルコキシである式１のエステルは公知の
方法によって、対応するアルコール例えばＡがヒドロキ
シメチルである式１の化合物に変えることができる。

例えば式のエステルをほぼ室温ないし反応混合物の還流
温度の範囲の温度にて水素化リチウムアルミニウムの如
き試薬で処理することができる。その後に生じた対応す
るアルコールを公知の方法によつて分離することができ
る。Ｒ１がアシルアミドである式１の化合物は、公知の
反応条件を利用して、無機酸例えば塩化水素酸等の如き
ハロゲン化水素酸で処理して、Ｒ１がアミノである対応
する式１の化合物に変えることができる。

Ｂがヒドロキシである式１の酸及びかかる酸の塩基によ
る塩は公知の方法によつて、Ｂがアミノ−低級アルコキ
シ、モノ一またはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシである式の化合物に変えることができる。

例えば式の酸Ｑ塩をアミノ一低級アルキルハライドまた
はモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルキ
ルハライド、例えばアミノエチルクロライド、メチルア
ミノエチルブロマイド、ジエチルアミノメチルクロライ
ド等、と反応させて所望の最終生成物を生成させる。こ
の反応を行なう温度は臨界的ではない：有利にはこの反
応はほぼ室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の温
度で行なわれる。有利にはこの反応は有極性溶媒例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等中にて
行なうことができる。反応体のモル比は臨界的ではない
。好ましくは反応体を１：１のモル比で用いる。Ｒ，が
カルボキシである式１ｑ陵は公知の方法によつて対応す
る酸に変えることができる。

例えば（ａ成１の酸をほぼ室温ないし反応混合物の還流
温度範囲の温度でメタノール、エタノール、プロパノー
ル等の如きアルコールと反応させるか或いは（５）式１
の酸のアルカリ金属塩例えばナトリウム塩を、公知の反
応条件を用いて、例えば不活性溶媒、例えばベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミド等中にてほぼ室温ない
し反応混合物の還流温度範囲の温度で、置換または未置
換アルキルハライドと反応させることができる。Ｒまた
はＲ１がアミノである式１の化合物は、公知の方法を用
いて、例えば約１気圧ないしほぼ数気圧の水素圧及びラ
ネーニツケルの如き触媒を用いて、溶媒例えばメタノー
ル、エタノール等の如きアルコール中でほぼ室温ないし
約１００℃の範囲の温度にて、ホルムアルデヒドの如き
アルキルアルデヒドと共に、ＲまたはＲ１はジアルキル
アミノである対応する化合物に変えることができる〜 Ｒ，．ＲｌまたはＡが低級アルコキシである式１の化合
物は、公知の方法によつて、Ｒ．ＲｌまたはＡがヒドロ
キシである対応する化合物に変える ５ことができる。

例えば低級アルコキシ基をもつ式Ｉの化合物を溶媒例え
ばエタノール、プロパノール等の如きアルカノール中に
？、ほぼ室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の温
度で無機酸例えば臭化水素酸の如きハロゲン化水素酸で
処理す４ることができる。またこの転化はルィス酸（Ｌ
ｅｗｉｓａｃｉｄ）、例えば三臭化アルミニウム、三フ
ツ化ホウ素、四塩化スズ等を用いて、溶媒例えばベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミドＺＺ） 等中で行なうことができる。

Ａがヒドロキシである式１のアルコールは公知の方法に
よつて、Ａが低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシである対応する式の化合物に変えることができる。

例えばＡがヒドロキシである式１のアルコールをナトリ
ウムの如きアルカリ金属で処理する。生じた化合物を公
知の反応条件を用いて、式ＲＸ′〔但しＸ／はハロゲン
であり、そしてＲは低級アルキル、アミノ一低級アルキ
ルまたはモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級
アルキルである〕のハライドで処理する。Ｂがヒドロキ
シである式の酸は、脱水剤例えば１・１／−カルボニル
ジイミダゾールとの反応、次いで得られた化合物とアン
モニアとの反応によって、Ｂがアミノである対応するア
ミドに変えることができる。

好ましくはこの反応を約０℃〜約４０℃範囲の温度で、
中性（ＡｐｒＯｔｉｃ）溶媒例えばテトラヒドロフラン
、ジオキサン等中で且つ不活性雰囲気下、例えば窒素雰
囲気下で、行なう。Ａがカルバモイルである式１のアミ
ドは、ハロゲン化剤例えばオキノ盆化リンとの反応、次
いで得られた化合物と第三級アミン例えばトリエチルア
ミンの如きトリ一低級アルキルアミンとの反応によつて
、Ａがシアノメチルである対応するニトリルに変えるこ
とができる。この反応の第一段階は好ましくは約０℃〜
約５０℃、最も好ましくはほぼ室温で且つ不活性溶媒例
えばニトロベンゼンハロアルカン例えばテトラクロルメ
タン等を用いてまたは用いずに行なわれる。上記反応の
第二段階は約−１０〜約＋１０℃範囲の温度、好ましく
は約０℃で行なうことが好ましい。Ｂがヒドロキシであ
る式１の酸は公知の試薬例えば塩化チオニル、オキシ塩
化リン等との反応によつて対応する酸ハライドに変える
ことができる。

好ましくはこの反応は約０℃ないし反応混合物の還流温
度範囲の温度で且つ中性溶媒例えばニトロベンゼン、ハ
ロアルカン例えばメチレンクロライドまたはテトラクロ
ルメタン等を用いてまたは用いずに行なわれる。次に得
られた酸ハロゲン化物をローゼンムント（ＲＯ８ｅｎｍ
ｕｎｄ）反応により、即ちパラジウム触媒を含む硫黄の
存在下において接触水素添加により、Ｂが水素である対
応する式Ｉのアルデヒドに変える。好ましくは不活性溶
媒例えばジオキサン、芳香族炭化水素例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等中にて、約１〜１０気圧及び約０
℃〜約１００℃範囲の温度で行なわれる。Ａがヒドロキ
シメチルである式１のアルコールは、酸化剤例えば：酸
化マンガン等との反応によつて、Ａがホルミルである対
応するアルデヒドに変えることができる。

好ましくはこの反応は中性溶媒例えばハロアルカン例え
ば塩化メチレンもしくはテトラクロルメタン；芳香族炭
化水素例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン等中に
て約０℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲、最も好
ましくはほぼ室温で行なわれる。Ａがカルボ一低級アル
コキシである式１のエステルは、水素化ナトリウムビス
（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムによる選択的
還元によつて、Ａがホルミルである対応するアルデヒド
に変えることができる。

この反応は好ましくは中性溶媒例えばジオキサン、テト
ラヒドロフランの如きエーテル中で行なわれる。Ｒが水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、シア人低級アルキル、低級
アルコキシ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級ア
ルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスル
フアモイルまたはジフルオルメチルスルホニルであり：
Ｒ１がハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、アシルアミド、ベンジルオキシ、低級アル
キルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カルボキ
シ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一
もしくはジ一低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ
一低級アルキルスルフアモイルまたはジフルオルメチル
スルホニルであるか、または隣接Ｒ１といつしよになつ
たＲが低級アルキレンジオキシであり：ｎが１であり、
Ｘ及びＹの少なくとも一つが水素であり、そしてＡがシ
アノまたはＣ−Ｂであり、ここにＢが水素または低級ア
ルコキシである式の化合物は、Ｘ及びＹの少なくとも一
つが低級アルキルである対応する式１の化合物にアルキ
ル化することができフる。

第一段階において、アルキル化する化合物をヘキサメチ
ルリン酸トリアミドまたは液体アンモニアの存在下にお
いて、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物等、
有利にはナトリウムアミドと反応させることができる。
ヘキサメチルリン酸トリアミドを用いる場合には、この
反応は約０℃〜約１００℃範囲の温度で、中性溶媒、例
えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの如き
エーテルを用いてまたは用いずに有利に行なわれる。液
体アンモニアを用いる場合には、この反応は有利には約
−７０℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の温度で
、上に定義した如き中性溶媒を用いてまたは用いずに行
なわれる。第二段階において、生じたアルカリ金属塩を
ハロアルカン、例えばヨードメタン、ブロムメタン等で
、有利には上記範囲の温度にて処理する。Ａがシアノで
あり、Ｒが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級
アルキル、低級アルコキシ、アシル、低級アルキルチオ
、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アル
コキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アル
キルアミノ、スルフアモィル、ジ一低級アルキルスルフ
アモイルまたはジフルオルメチルスルホニルであり；Ｒ
１がハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ
、アシル、アシルアミド、低級アルキルチオ、トリフル
オルメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級ア
ルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスル
フアモイルまたはジフルオルメチルスルホニル、または
隣接Ｒ，といつしよになつたＲが低級アルキレンジオキ
シである式１のニトリルは、約０℃ないし反応混合物の
ほぼ還流温度範囲の温度でおいて、不活性溶媒例えばジ
クロルメチレンの如きハロアルカンを用いてまたは用い
ずに、Ａがヒドロキゾである対応する式１のアルコール
をハロゲン化剤例えば塩化チオニル、ハロゲン化水素酸
例えば塩化水素酸等で処理して製造することができる。

次に得られたハライドを、有利には有極性溶媒例えばジ
メチルスルホキシド沖にて約０℃ないし反応混合物のほ
ぼ還流温度範囲の温度で、アルカリ金属シアン化物、例
えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応
させる。Ｒが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくばジ一低級アルキルア
ミノまたはジフルオルメチルスルホニルであり；Ｒ１が
ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ一低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベン
ゾイルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル
、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、
ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミ
ノまたはジフルオルメチルスルホニルであるか、または
隣接Ｒ１といつしよになつたＲが低級アルキレンジオキ
シであり；そしてＡ．Ｒ及びＲ１の少なくとも一つがカ
ルボキシである式１の酸は、Ａ．ＲまたはＲ，がシアノ
である対応するニトリルのケン化によつて製造すること
ができる。

この反応は有利には約２０℃ないし反応混合物のほぼ還
流温度範囲の温度で、低級アルカノール例えばｎ−ブタ
ノールの如き溶媒中で強酸例えば塩化水素酸の如きハロ
ゲン化水素酸を用いて、或いは低級アルカン酸例えば酢
酸の如き溶媒中で強塩基例えば水酸化ナトリウムの如き
アルカリ金属水酸化物を用いて行なわれる。Ｒ２が一（
？ 』−Ａ１であり、ここにＡ１がシアノ、低級アル
コキシまたは−Ｃ−Ｂ１であり、 Ｂ１がヒドロキシ、低級アルコキシまたはジ一低級アル
キルアミノである式１の８−クロル−または８−プロム
ージベンゾフランは、触媒量の鉄粉末の存在下において
、対応する式〔式中、 Ｒ２ｌは −（ ９》−Ａ１であり、ここにＡ１は上記の通りノで
ある〕 のジベンゾフランを塩素化または臭素化して製造するこ
とができる。

この反応は好ましくは低級アルカン酸例えば酢酸の如き
溶媒中にて、約０℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範
囲の温度で行なわれる。また式の化合物は好ましくは不
活性溶媒例えばニトロベンゼン中にて、約２０℃ないし
反応混合物のほぼ還流温度範囲の温度で、ハロゲン化剤
例えば塩化スルフリル、Ｎ−ブロムコハク酸イミド等で
処理することができる。

Ｒが水素であり、Ｒ１が８位置における塩素または臭素
であり、そしてＲ２がカルボキシメチルである式１の化
合物は、式〔式中、Ｒｌｌは塩素または臭素であり、そ
してｚはカルボ一低級アルコキシである〕の化合物を同
時に還元及びケン化して製造することができる。

上記の反応は有利には高沸点溶媒、例比ばジグリムまた
はグリコール例えばエチレングリコールの存在下におい
て、約１００℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の
温度で、ヒドラジンまたはアルカリ水酸化物例えばホ酸
化カリウムを用いて行なわれる。

また、Ｒが水素であり、Ｒ１が８位置における塩素また
は臭素であり、そしてＲ２がカルボキシメチルである式
１の酸は、対応する式〔式中、Ｒｌｌは上記の通りであ
る〕 のケトンからウィルゲロツト（ＷｉｌｌｇｅｒＯｄｔ）
反応により、即ち該ケトンを硫黄の存在下において低沸
点アミン例えばモルホリン等中で還流させ、得られた生
成物をハロゲン化水素酸、例゛えば酸化水素酸の如き無
機酸でケン化して製造することができる。

このケン化は好ましくは低級アルカノール例えば酢酸の
如き溶媒中にて、約２０℃ないし反応混合物のほぼ還流
温度で行なわれる。Ｒが水素であり、Ｒ１が８位置にお
ける塩素または臭素であり、そしてＲ２がヒドロキシメ
チルである式１のアルコールは、式式中、Ｒｌ，及びｚ
は上記のとおりである、の化合物を還元して製造するこ
とができる。

この反応は、Ａがカルボ一低級アルコキシである式１の
エステルをＡがヒドロキシメチルである対応する式１の
アルコールに転化することに関連して上に述べた方法と
同様にして行なうことができる。ＲまたはＲ１がアミノ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノであり、及び
／またはＢまたはＡがアミノ一低級アルコキシ、モノ一
もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシであ
る式Ｉの化合物は、有機酸または無機酸、例えば製剤上
許容し得る酸によつて付加塩を生成する。

かかる塩の例はハロゲン化水素酸塩例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等、アルキル一及びアリールスルホン酸塩、例えばエタ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等で
ある。ＲまたはＲ１がカルボキシであり、そして／或い
はＢがヒドロキシまたはカルボキシである際の式１の化
合物は製剤上許容し得る塩基によつて塩を生成する。

かかる塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等；アルカリ土類金属水
酸化物例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等；ナ
トリウムアルコレート、例えばナトリウムエチレート、
カリウムエチレート等：有機塩基、例えばピペリジン、
ジエタノールアミン、Ｎ−メチルーグルカミン、等であ
る。また上記のものとして式１の化合物のアルミニウム
頃も含まれる。式１においてＸ及びＹが相異なる場合に
は、本発明の化合物は不斉炭素原子を有するために、こ
れらは通常ラセミ体混合物として得られる。

かかるラセミ体の光学的活性異性体への分割は公知の方
法によつて行なうことができる。あるラセミ体混合物を
共晶として沈殿させ、その後に分離することができる。
しかしながら化学的分割が好ましい。この方法により、
カルボキシル基と反応し得る光学的活性塩基例えばｄ−
α−メチルベンジルアミンによりラセミ混合物からジァ
ステレォマ一を生成させる。生じたジアステレオマ一は
分別結晶によつて分離され、対応する光学的異性体に変
えられる。式の出発物質は次の如くして製造することが
できる：式 〔式中、Ｘ′はハロゲン、好ましくはフツ素であり；そ
してＲ及びＲ１は前記の通りである〕のハロベンゼンを
、有極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド中に
て、式〔式中、Ｒ２は前記の通りである〕 のオキシムと反応させ、式 〔式中、Ｒ．Ｒｌ及びＲ２は前記の通りである〕のＯ−
フエニルオキシムを生成させることができる。

反応温度は臨界的ではない。好ましくはこの反応はほぼ
室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲で行なわれる
。反応体のモル比は臨界的ではない。好ましくは反応体
を１：１のモル比で反応させる。式の化合物は例えば酸
性触媒、例えば有機、無機またはルイス酸を用いて式の
化合物に変えられ、該触媒の例は塩化水素酸、硫酸、り
図陵、塩化亜鉛、塩化銅、三フツ化ホウ素等、及びその
種々な組合せたものである。

有利にはこの反応は有極性溶媒例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール等の如きアルカノール、水または
炭化水素例えばベンゼン、トルエン等中にて行なうこと
ができる。反応温度は臨界的ではない。好ましくはこの
反応はほぼ室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の
温度で行なわれる。ラセミ混合物から式の所望の化合物
の分離は公知の方法例えばｆ過、結晶化、蒸留等を用い
て行なうことができる。式の化合物に存在するニトロ基
は公知の方法を用いて、例えば触媒的還元によりアミノ
基に変えることができる。

アミノ基は公知の方法を用いて、例えば亜硝酸ナトリウ
ム及びハロゲン化水素酸の如ぎ無機酸との反応によりジ
アゾニウム塩に変えることができる。次にこのジアゾニ
ウム基を公知の方法を用いて、例えばジアゾニウム塩溶
液とハロゲン化第一銅、シアン化第一銅、水、アルカノ
ールまたは還元剤例えば次亜リン酸とを室温または時に
は昇温下で混合することにより、それぞれハロゲン、シ
アノ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは水素と置換す
ることができる。また式の化合物は式 〔式中、Ｒ及びＲ１は前記の通りである〕の化合物を対
応する式 〔式中、Ｘ′及びＲ２は前記Ｑ通りである〕のハロケト
シクロアルカンと反応させて式〔式中、Ｒ，．Ｒｌ及び
Ｒ２は前記の通りである〕の化合物を生成させることに
よつて製造することができる。

この反応は有利には無極性溶媒、例えばベンゼン、トル
エン等の如き炭化水素、或いは有極性溶媒、例えばジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、等中にて行なわれる。反応温度は
臨界的ではない。好ましくはこの反応はほぼ室温ないし
反応混合物のほぼ還流温度範囲の温度で行なわれる。反
応体のモル比は臨界的ではない。好ましくは反応体を１
：１のモル比で反応させる。次に式Ｘの化合物を熱環化
によつて或Ｘ．社環化剤、例えばポリリン酸等を用いて
式の化合物に変えることができる。

好ましくはこの反応を約−２０〜約１２０℃範囲の温度
で行なう。この反応ぽ溶媒を用いてまたは用いずに有利
に行なうことができる。有利な溶媒の例は酢酸等である
。式の化合物は公知の化合物であるか、或Ｘ．社公知の
化合物に対する方法と同様にして製造することができる
。かかる化合物の例は次のものである： ４−フルオルニトロベンゼン； ４−フルオルシアノベンゼン； ４−フルオルアセトフエノン；等。

式の化合物は公知の化合物であるか、或Ｘ．轄公知の化
合物に対する方法と同様にして製造することができる。

かかる化合物の例は次のものである；３−オキシイミノ
シクロヘキサン酢酸メチルエステル；３−オキシイミノ
シクロヘキサン酢酸エチルエステル；３−オキシイミノ
シクロヘキサン酢酸プロピルエステル；３−オキシイミ
ノシクロヘキサン酢酸ブチルエステル；等。

式の化合物は新規な化合物である。

かかる化合物の例は次のものである：３−（４−ニトロ
フエノキシイミノ）シクロヘキサン酢酸及びそのメチル
エステル：３−（２−ニトロフエノキシイミノ）シクロ
ヘキサン酢酸及びそのメチルエステル：３−（４−シア
ノフエノキシイミノ）シクロヘキサン酢酸；３−（２−
トリフルオルメチルフエノキシイミノ）シクロヘキサン
酢酸：等。

式Ｍの化合物は公知の化合物であるか、或いは公知の化
合物に対する方法と同様にして製造することができる。

かかる化合物の例は次のものである：４−クロルフエノ
ール： ５−クロルフエノール； ４−ニトロフエノール； ｐ−クレゾール。

：式の化合物は式 〔式中、Ｒ，は前記の通りである〕 の化合物をハロゲン化して製造することができる。

式ｘの化合物は公知の化合物であるか、或いは公知の化
合牧に対する方法と同様にして製造することができる。
ハロゲン化は公知の方法を用いて、例えばエーテル中の
臭素の如きハロゲンを用いて、−１０℃の温度で行なわ
れる。

式の化合物の例は次のものである：３−ブロム−４−ケ
トシクロヘキサン酢酸；３−ブロム−４−ケトシクロヘ
キサン酢酸エチルエステル；等。

式ｘの中間体の例は次のものである： ３−（４−クロルフエノキシ）−４−オキソシクロヘキ
サソ酢酸及びそのエチルエステル；３−（４−プロムー
フエノキシ）−４−オキソシクロヘキサン酢酸及びその
メチルエステル；等。

式及びの出発物質は公知の化合物であるか、或いま公知
の化合物に対する方法と同様にして製造することができ
る。

式の出発物質は次の如くして製造することができる：１
・２・３・４−テトラヒドロージベンゾフランを、フリ
ーデルークラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ一Ｃｒａｆｔｓ）反
応条件下で、モノ一低級アルキルオキザレートハロゲニ
ド、例えばモノメチルオキザレートクロライドと反応さ
せ、かくして式〔式中、Ｚはカルボ一低級アルコキシで
ある〕の化合物を生成させることができる。

かかる化合物を次に式の化合物の芳香族化に関して述べ
た方法と同様にして芳香族化することができる。

得られたジベンゾフラン誘導体を、氷酢酸の存在下にお
いて且つ溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等
中にて、有利には約０℃ないし反応混合物の還流温度範
囲、好ましくは約５０℃にて塩素または臭素で処理して
式の化合物に変えることができる。式の出発物質は次の
如くして製造することができる：ＪＪ ８−クロル−または８−プロムージベンゾフラン一３−
カルボン酸を、約０℃ないし反応混合物の還流温度範囲
の温度で、中性溶媒例えば塩化メチレン等の如きハロア
ルカンを用いて或いは用いずに、ハロゲン化剤例えば塩
化チオニルまたはオキシ塩化リンで処理することができ
る。

式１の化合物及び製剤上許容し得る塩基及び酸によるそ
の塩毫抗炎症、鎮痛及び抗リウマチ活性を有し、従つて
抗炎症剤、鎮痛剤及び抗リウマチ剤として有用である。

また式１の化合物は潰瘍活性（ＵｌｃｅｒＯｇｅｎｉｃ
ａｃｔｉｖｉｔｙ）の顕著に低い出現率を示し、このこ
とが抗炎症剤、鎮痛剤及び抗リウマチ剤として本化合物
を高度に望ましいものとしている。その薬理学的有用な
活性度は標準法を用いて温血動物において立証される。
例えば抗炎症活性は体重１２５〜１５５ｙのねずみで立
証される。

試験動物に体重１１＜ｇ当り試験化合物を含む賦形薬〔
ビルカー（Ｈｉｌｇａｒ−、Ａ．Ｇ．）及びフンメル（
Ｈｕｍｍｅｌ、Ｄ．Ｊ．）：エンドクリン・ビオアツセ
イ・データ（ＥｎｄＯｃｒｉｎｅＢｌＯａ８ＳＢＶＤａ
ｔａ）、７ｆ６１、第１５頁、１９６４年８月、キヤン
サ一・ケモセラピ一・ナシヨナル・サービス・センター
（Ｃａｎｃｅ！−ＣｈｅｍＯｔｈｅｒａｐｙＮａｔｉＯ
ｎａｌＳｅｒｖｉｃｅＣｅｎｔｅｒ）、Ｎ．Ｉ．Ｈ．〕
１０ｍ１を与えた。この動物を連続５日間毎日処理した
。最初の処置の３時間後に、３０分間水蒸気殺菌したオ
リーブ油中の熱殺菌乾燥した牛酪菌（ＭｙｃＯｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）の０．５％懸濁液０．
０５ｄを各ねずみの右後足に注射した。補薬（Ａｄｊｕ
ｖａｎｔ）の注射後、直ちに足の容積を測定し、９６時
間後に再び測定した。その差を浮腫の容積として記録し
た。足を水銀塔中に浸漬して外側課（１ａＴｅｒａｌｍ
ａｌｌｅＯｌｕｓ）のレベルに正確にインキマークを付
け、足の容積を測定した。平均対照浮腫から平均処置浮
腫を差し引いたものを平均対照浮腫で割り、これを１０
０倍して％抑制率を計算した。％抑制率を半対数確率紙
に投薬量に対してプロツトし、これより浮腫の３０％減
少を生じるのに必要な投薬量を概算し、ＥＤ３Ｏとして
表わす。例えばマウスにおけるＬＤ５Ｏが７７５ηＰ．
Ｏ．であると立証された８−クロルージベンゾフラン一
３一酢酸を試験物質として０．０３ｆ７の投薬量で用い
た場合、抗炎症活性が認められた（ＥＤ３Ｏ＝１．６）
。

本発明の化合物の鎮痛活性は、例えばエディ（Ｅｄｄｙ
）（１９５０）、ウオルフ（ＷＯｌｆｅ）及びマクドナ
ルド（ＭａｃＤＯｎａｌｄ）（１９４４）並びにエデイ
及びライムバツハ（Ｌｅｉｍｂａｃｈ）（１９５２）に
よつて述べられた方法の変法である方法を用いて立証さ
れる。

この方法は５５±０．５℃に保持された熱板上に落した
マウスの反応時間？ｕ定する。体重２０〜３０Ｖ間の雄
マウスの６群（５マウス／群）を用いる。これらマウス
の最初の反応時間を１回測定し、次に各群の反応時間を
平均した。次いでマウスに賦形薬及び／または試験する
化合牧な経口、腹腔または経皮的に投与する。化合物の
投与後、３０１６０及び９０分に各群の平均反応時間を
測定し、対照と比較する。反応時間を対照からの百分率
変化として記録する。

全ての群を処置前及び後に平均する。全３期間に対する
合わせた反応時間平均（対照による反応時間限界値の％
変化として記録したもの）を投薬量に対してグラフ用紙
にプロツトし、曲線を引いた。ＥＤ５Ｏをこの曲線から
読み取つた。例えばマウスにおけるＬＤ５Ｏが７７５Ｔ
！９ｐ．０．であると立証された８−クロルージベンゾ
フラン一３一酢酸を試験物質として用いた場合、鎮痛活
性は７４のＥＤ５Ｏで認められた。本明細書に述べた如
き式１の化合物、そのエナンチオマ一及びその塩は、そ
の治療用法及び特性に対して公知のフエニルブタゾン及
びインドメタシンと質的に同様な効果を有する。

かくして本発明の目的生成物は公知の効力及び安全性の
ある抗炎症剤と関連した活性機構を示す。本明細書に述
べた如き式１の化合物、そのエナンチオマ一及びその塩
は標準の薬剤投与形態に配合することができ、例えば該
形態は、通常の薬剤補助吻質、例えば有機ま幻お賊機の
不活性担体物質例えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、
ポリアルキレングリコール等により経口または非経口投
与に利用される。

薬剤調製物は固体の形態例えば錠剤、トローチ、坐薬、
カプセル剤、或いは液状の形態例えば溶液、懸濁剤もし
くは乳剤として用いることができる。薬剤補助物質を加
えることができ、これには保存剤、安定剤、湿潤剤もし
くは乳化剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤とし
て作用する塩が含まれる。またこの薬剤調製物には他の
治療上活性な物質も含ませることもできる。以下の実施
例は本発明をさらに説明するものである。

実施例 １ ８−クロル−３−ジベンゾフラン酢酸エチルエステルの
製造８−クロル−１・２・３・４−テトラヒトロー３−
ジベンゾフラン酢酸エチルエステル７．２３Ｖ１２・３
−ジクロル−５・６−ジシアノ−１・４−ベンゾキノン
１１．８ｆ７及びベンゼン１５０ｄの混合物を窒素雰囲
気下にて１８時間還流温度で攪拌し、次に冷却した。

固体分を沢別し、ベンゼンで洗浄した。沢液及び洗液を
合液し、減圧下で濃縮し、暗色油１４．１ｒが得られ、
このものを塩化メチレンに溶解し、そして沢過した。Ｐ
液を蒸発させ、帯黄色の固体３．２８Ｖが得られ、この
ものをまずエーテル−ペンタンの混合物から、次にエー
テルのみから結晶化させ、融点９０〜９１℃を有する８
−クロル−３−ジベンゾフラン酢酸エチルエステル１．
３５ｔを得た。上で用いた８−クロル−１・２・３・４
−テトラヒトロー３−ジベンゾフラン酢酸エチルエステ
ルは次の如くして製造することができた：（ａ） ３−
ブロム−４−オキソシクロヘキシル酢酸エチルエステル
の製造撹拌され且つ−１０℃に冷却されたエーテル２０
０ｍ１，中の４−オキソシクロヘキシル酢酸エチルエス
テル１６Ｖの溶液に臭素４．４８ｄを滴下した。

９０分後、エーテル溶液を順次水各１００ｍ２で２回、
飽和重炭酸ナトリウム１００―で１回及び水１００ｄで
３回洗浄した。

水層をエーテル各１００ｄで２回抽出した。有機層を合
液し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せ、淡黄色油として３−ブロム−４−オキソシクロヘキ
シル酢酸エチルエステル２３ｆを得た。（ｂ） ３−（
４−クロルフエノキシ）−４−オキソシクロヘキシル酢
酸エチルエステルの製造４−クロルフエノール１１．２
ｆ，無水炭酸カリウム２４ｆ及びジメチルホルムアミド
４５ｄの混合牧な１００℃で１０分間攪拌した。

撹拌しそして２時間冷却した後、混合物を、ジメチルホ
ルムアミド４５ｄ中の３−ブロム−４−オキソシクロヘ
キシル酢酸エチルエステル２３ｙの溶液で１時間にわた
り滴下処理し、１．２５時間１００℃に加熱し、最後に
室温で６４時間攪拌した。生じた固体分をｒ別し、ジメ
チルホルムアミドで洗浄した。Ｐ液及び洗液を合液し、
４０℃及び減圧下で濃縮し、油３３ｔを得た。この油を
水２００ＷＬｔと混合し、エーテル各２００ｍ１で３回
抽出した。有機層を順次水２００ｍ１１１Ｎ水酸化ナト
リウム各１００ｍ１で３回、水各２００ｍｔで３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウム土で乾燥し、そして蒸発させ、
黄色油として３−（４−クロルフエノキシ）−４−オキ
ソシクロヘキシル酢酸エチルエステル２３ｔを得た。油
の一部を蒸留し、１７８テ／０．５５１１の沸点を有す
る淡黄色油としてこのエステルを生じた。（ｃ） ８−
クロル−１・２・３・４−テトラヒトロー３−ジベンゾ
フラン酢酸エチルエステルの製造３−（４−クロルフエ
ノキシ）−４−オキソシクロヘキシル酢酸エチルエステ
ル７０ｒ及びポリリン酸７００Ｖの混合牡な窒素雰囲気
下にて室温で２．７５時間撹拌し、１．５時間放置し、
水蒸気浴上で０．２５時間撹拌した。

生じた熱い粘性のある塊を氷上に注いで分解し、生じた
冷混合物を水各５００ｄで３回、１Ｎ水酸化ナトリウム
各１００ｍｔで３回及び水各１００ｄで４回抽出し、次
に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、
濁つた油５６．１ｙを得た。この物質の一部を蒸留し、
１６６〜１６７を／０．０３熊の沸点を有する８−クロ
ル−１・２・３・４−テトラヒトロー３−ジベンゾフラ
ン酢酸エチルエステル１７．４ｆを得た。実施例 ２ ８−クロル−３−ジベンゾフラン酢酸の製造熱エタノー
ル４０ｍｔ中の８−クロル−３−ジベンゾフラ７酢酸エ
チルエステル５６８〜の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム１
０ｍ？加えた。

この溶液を窒素雰囲気下にて還流温度で２時間撹拌し、
減圧下で蒸発させた。残渣をベンゼンと共に３回蒸発さ
せて乾燥し、次に塩化メチレンでくり返し温浸した。固
体分を▲別し、乾燥し、そして熱水にＪｌ溶解した。

この熱溶液を木炭で処理し、そして沢過した。沢液を濃
塩酸によりＰＨ値１に調節し、この混合物を冷却した。
生じた固体を沢別し、乾燥し、メタノール／エーテルか
ら結晶化させ、融点２２１〜２２２℃を有する８−クロ
ル−３−ジベンゾフラン酢酸１７９ηを得た。実施例
３ ２−（８−クロル−３−ジベンゾフエニル）エタノール
の製造エーテル７５ｍ１中の８−クロル−３−ジベンゾ
フラン酢酸エチルエステル６５３〜の溶液を窒素雰囲気
下にて、エーテル１００ｍ１中の水素化リチウムアルミ
ニウム４４７〜の懸濁液に１５分間にわたり加えた。

この混合物を室温で２．５時間、還流温度で８時間、最
後に室温で１０．５時間撹拌し次いで反応混合物を氷水
浴中で冷却し、水１０ｍ１で分解し、２時間冷却しなが
ら撹拌した。ケイソウ土及び木炭を加えた。固体分を沢
別し、エーテルで洗浄した。沢液及び洗液を蒸発させた
後、残渣を塩化メチレンーエーテルーペンタンから２回
結晶化させ、融点１１５．５〜１１７℃を有する２一（
８−クロル−３−ジベンゾフラニル）エタノール２２９
１１９を得た。実施例 ４ ８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３一酢酸エチ
ルエステルの製造沸点１４６〜１４７℃／０．０２３１
１を有する蒸留した８−クロル−α−メチル−１・２・
３・４テトラヒトロー３−ジベンゾフラン酢酸エチルエ
ステル３．１５′！ｉｌ！、２・３−ジクロル−５・６
一ジシアノ一１・４−ベンゾキノン５．２２ｆ及びベン
ゼン１２５ｍ１からなる混合物を窒素雰囲気下にて還流
温度に１８時間加熱し、冷却し、そしてｆ過した。

沢液を減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し
、そして沢過した。沢液を蒸発させて油２．５５Ｖが得
られ、このものは結晶し、４９〜５７℃の融点をもつて
いた。蒸留により、沸点１３１℃／０．０２３１１及び
融点４５〜５５．５℃を有する８−クロル−α−メチル
ジベンゾフラン−３一酢酸エチルエステル２．３ｆを得
た。上で用いた８−クロル−α−メチル−１・２・３・
４−テトラヒトロー３−ジベンゾフラン酢酸エチルエス
テルは次の如くして製造することができた：エーテル１
２５ｍ１中の２−（４−オキソシクロヘキシル）プロピ
オン酸エチルエステル１６７の攪拌され且つ−１０℃に
冷却された溶液に、臭素４．１６ｍ１を滴下した。

このエーテル溶液を水各１００ｍ１で２回、飽和重炭酸
ナトリウム１２５ｍ１及びエーテル各１００ｍ１で３回
洗浄した。有機層を合液し、木炭で処理し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色油として
２−（３−ブロム−４−オキソシクロヘキシル）プロピ
オン酸エチルエステル２２．６７を得た。４−クロロフ
エノール１０．４２７、無水炭酸カリウム２２．４ｆ７
及びジメチルホルムアミド５０ｍ１からなる混合物を窒
素雰囲気下にて還流温度で１５〜２０分間撹拌し、冷却
し、ジメチルホルムアミド５０ｍ１中の２−（３−ブロ
ム−４−オキソシクロヘキシル）プロピオン酸エチルエ
ステル２２．５ｔの溶液で４５分間にわたり処理した。

この混合物を室温で６５時間、１００℃で２時間、最後
に室温で２．５時間攪拌した。残つている固体分を沢別
し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。沢液を４０℃及
び減圧下で濃縮し、残渣をエーテル５００ｍ１及び水１
００ｍ１に分配させた。エーテル層を水１００ｍ１１１
Ｎ水酸化ナトリウム各１００ｍ１で３回及び水各１００
ｄで２回洗浄した。水層をエーテル各２５０ｍ１で２回
抽出し、合液したエーテル相を木炭で処理し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。固体分を沢別し、沢液を減圧下
で蒸発させ、ほぼ１６２〜１６８℃／０．４〜０．５１
１の沸点を有する幾何異性体混合物として２−〔３一（
４−クロルフエノキシ）−４−オキソシクロヘキシル〕
−プロピオン酸エチルエステル１９．７ｆを得た。沸点
１６７〜１６８℃／０．４ｎＨｇを有する蒸留した２−
〔３−（４−クロルフエノキシ）−４ーオキソシクロヘ
キシル〕−プロピオン酸エチルエステル３．６９ｒ及び
ポリリン酸３８ｆの混合物を窒素雰囲気下にて室温で１
２時間、次に８０〜８５℃で２０分間撹拌した。

この反応塊を氷水１２５ＴＩＬ１で分解し、生じた混合
物をエーテル各１５０ｄで３回抽出した。有機層を順茨
水１００ｄ、１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｄ及び水各１
００ｍ１で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。固体分を沢別し、Ｐ液を蒸発させ、ジアステレオマ一
の混合物として８−クロル−α−メチル−１・２・３・
４−テトラヒトロー３−ジベンゾフラン酢酸エチルエス
テル２．９５ｔを得た。実施例 ５８−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−３一酢酸の製造８−クロル−α−
メチルジベンゾフラン−３−酢酸エチルエステル１．７
８ｙ１エタノール１００ｄ及び１Ｎ水酸化ナトリウム３
０ｍｔからなる混合物を還流温度で２時間攪拌し、減圧
下で濃縮した。

残渣を熱水１２５ｄに溶解し、木炭及びケイソウ土で処
理した。固体分を熱Ｆ過によつて除去し、水で洗浄した
。沢液を濃塩酸５ｄの滴下によつて酸性にしながら攪拌
し且つ氷水中で冷却した。沈殿物をＦ別し、水で洗浄し
、乾燥し、固体１．３６ｒを得た。エーテル−ペンタン
から結晶させ、１４５℃／０．０２１１１で昇華させ、
エーテル−ペンタンから再結晶し、融点１５９〜１６２
℃を有する８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３
−酢酸６２０７Ｒｆを得た。実施例 ６ ２−（８−クロル−３−ジベンゾフラニル）プロパノー
ルの製造ベンゼン５０ｍ１！中の８−クロル−α−メチ
ルジベンゾフラン−３一酢酸エチルエステル９７７ηの
溶液に、窒素雰囲気下にて室温で撹拌しながら、ベンゼ
ン５ｄで希釈した水素化ナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）−アルミニウムの７０％ベンゼン溶液１ｄに
１０分間にわたり加えた。

この混合物を室温で４．２５時間撹拌しだ。この間に、
ベンゼン５〜１０ｍｔ中の上記水素化物各０．１ｄを０
．７５及び１．５時間に加えた。アセトン５ｄを加え、
更に１５分間撹拌した後、反応混合物を水２５ｄを徐々
に添加して分解し、更に２０〜２５分間撹拌した。水相
を分離し、ベンゼン各１００１１Ｌｔで３回抽出した。
有機層を飽和重炭酸ナトリウム２５ｄ、水各２５′１１
１ｔで４回及び飽和塩化ナトリウム２５ｄで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残
つた油を蒸留し、沸点１６３〜１６４℃／０．４〜０．
５鰭Ｈｇ及び融点６０〜７３℃を有する２−（８−クロ
ル−３−ジベンゾフエニル）−プロパノール６０４ηを
得た。実施例 ７ ８−クロル−３−ジベンゾフランアセトアミドの製造テ
トラヒドロフラン２２５ｄ中の８−クロル−３−ジベン
ゾフラン酢酸９．４５ｔの溶液を９８％１・１仁カルボ
ニルジイミダゾール６．０１ｔで処理し、窒素雰囲気下
にて室温で１６時間撹拌した。

生じた懸濁液中にアンモニアを３時間通し、更に１．５
時間撹拌を続けた。固体分をｆ別し、テトラヒドロフラ
ン及びエーテルで洗浄し、融点２５８〜２６３℃を有す
る８−クロル−３−ジベンゾフランアセトアミド８．１
４ｒを得た。水性メタノールから結晶化し、２３４℃／
０．１ｍ１で昇華させた試刺は２６５．５〜２６６．５
℃で洛融した。

実施例 ８ ８−クロル−３−ジベンゾフランアセトニトリルの製造
オキシ塩化リン１０ＷＬｔに、窒素雰囲気下にて室温で
攪拌しながら、８−クロル−３−ジベンゾフランアセト
アミド９０５ηを１５〜２０分間にわたり一部づつ加え
た。

この懸濁液をまず室温で４５分間、次に氷水浴中で１０
分間撹拌した。その後、この懸濁液をトリエチルアミン
１．４ｍ１で１５〜２０分間にわたり滴下処理した。更
に１５分間冷却しながら撹拌した後、この混合物を油浴
上で９０〜１００℃に２時間加熱し、冷却し、真空下で
濃縮した。残渣を水２５ｄで処理し、塩化メチレン各７
５ｍ１で４回抽出した。有機層を水各２５ｄで３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固させ
た。残渣を塩化メチレンに再溶解し、この溶液を▲過し
た。▲液を蒸発乾固させ、残渣を塩化メチレン−エーテ
ルから結晶化させ、融点１７５〜１７６℃を有する８−
クロル−３−ジベンゾフランアセトニトリル４４７〜を
得た。実施例 ９ ８−クロル−３−ジベンゾフラン酢酸２−ジメチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩の製造８−クロル−３−ジベン
ゾフラン酢酸１，０ｒ１無水炭酸カリウム１．１７ｆ及
びジメチルホルムアミド５０７！Ｌｔの混合物を室温で
１時間撹拌し、冷却し、ジメチルアミノエチルクロライ
ド塩酸塩１．２２Ｖで処理し、次に室温で１６時間撹拌
した。

固体分をｆ別し、ｆ液を４０℃以下で真空下にて濃縮し
た。残渣を水１００ｄで希釈し、塩化メチレン各１００
ｍ１で３回抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム１
００ｍ１で１回、水各１００ｍ１で３回洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして沢過した。沢液を減
圧下で濃縮し、油が得られ、このものをメタノールに溶
解し、塩化水素で酸性にした。この溶液を蒸発乾固させ
、残渣を共沸蒸留（ベンゼンで３回及び塩化メチレンで
１回）により乾燥した。メタノール−エーテルから結晶
化させ、融点２０１〜２０２．５℃を有する８−クロル
−３−ジベンゾフラン酢酸２−ジメチルアミノエチルエ
ステル塩酸塩３４９〜を得た。

実施例 １０ ８−クロル−３−ジベンゾフラン酢酸メチルエステルの
製造０℃にて塩化水素で飽和したメタノール１００ｍ１
中の８−クロル−３−ジベンゾフラン酢酸１．０７の溶
液を室温で１６時間撹拌し、次に還流温度に２時間加熱
した。

溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルーペンタンか
ら結晶させ、融点１２６．５〜１２８℃を有する８−ク
ロル−３−ジベンゾフラン酢酸メチルエステル８５０Ｔ
Ｉ１９を得た。実施例 １１ラセミ８・α−ジメチルジ
ベンゾフラン−３−酢酸の製造８・α−ジメチル−１・
２・３・４−テトラヒトロー３−ジベンゾフラン酢酸エ
チルエステル３．２ｙをベンゼン１００ｍ１に溶解し、
２・３−ジクロル−５・６−ジシアノ−１・４−ベンゾ
キノン５．３ｆ７と共に還流温度に１６時間加熱した。

この混合物を冷却し、固体分を沢別し、ベンゼンで洗浄
した。暗色の沢液を沢過し、沢液を蒸発させ、融点５２
〜６２℃の粗製の８・α−ジメチルジベンゾフラン−３
一酢酸エチルエステル２．４Ｖを得た〜 エタノール１００Ｗｆ中の上記物質２．３５ｔの溶液を
、窒素雰囲気下にて１Ｎ水酸化カリウム５０ｍ１と共に
還流温度に２．５時間加熱し、次に蒸発させた。

残渣を水に溶解し、木炭で処理し、そして沢過した。沢
液を濃塩酸５〜６ｍＩ１で酸性にし、生じた沈殿物を沢
別し、アセトンに溶解した。アセトン溶液を蒸発させ、
ベンゼンと共に共沸蒸留によつて水を除去し、エーテル
ーペンタンから結晶化させ、融点１５１〜１５３．５℃
（１４２℃で半融）の８・α−ジメチルジベンゾフラン
−３一酢酸１．５７を得た。１３２〜１４０℃／０．０
３５〜０．０６５ｍ１で昇華させ、融点１５５〜１５７
℃の白色結晶として純粋な酸を得た。

上で用いた８・α−ジメチル−１・２・３・４テトラヒ
トロー３−ジベンゾフラン酢酸は次の如くして製造する
ことができた：ｐ−クレゾール８．７５ｆ７及びナトリ
ウムメチレート４．３７ｙから製造したナトリウムｐ−
クレゾレートをベンゼン１００ｍ１に懸濁させ、ベンゼ
ン７０ｍ１中の２−（３−ブロム−４−オシソシクロヘ
キシル）プロピオン酸エチルエステルの溶液を加えなが
ら２０℃で攪拌した。

生じた混合物を１８時間還流させ、冷却し、順次水各２
５０ｒｆＬ１で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム各１５０ｄ
で２回そして水各１５０ｍ１で２回洗浄した。水層をベ
ンゼン各２５０ｍ１で２回抽出し、合液した有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、油２０．２７が得
られ、このものを蒸留し、沸点４８℃／０．４ｍ！の粗
製の２−（３−ｐ−クレゾキシ一４−オキソシクロヘキ
シル）プロピオン酸エチルエステル１７．６ｙを得た。
粗製の２−（３−ｐ−クレゾキシ一４−オキソシクロヘ
キシル）プロピオン酸エチルエステル１４．８ｙ及びポ
リリン酸１５０ｔの混合物を室温で４０分間攪拌し、氷
水の添加によつて分解し、エーテル各２５０ｍ１で３回
抽出した。

有機層を順次水各２００ｍ１で２回、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液各２００ｍ１で２回及び水各１５０１１１１で
２回洗浄した。合液したエーテル相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させ、残渣を２回蒸留し、沸点９５〜１
２０℃／０．０７５１！ｌの粗製の８・α−ジメチル−
１・２・３・４−テトラヒトロー３−ジベンゾフラン酢
酸エチルエステル３．２ｙを得た。実施例 １２ラセミ
８−アミノ−α−メチルジベンゾフラン３］詐酸エチル
エステル塩酸塩の製造ｐ−アセトアミドフエノール１５
．１ｆ及びナトリウムメチレート５．４ｙから製造した
ベンゼン２００１１１中のナトリウムｐ−アセトアミド
フエノレートの懸濁液を、ベンゼン１５０Ｗ１１中の２
一（３−ブロム−４−オキソシクロヘキシル）プロピオ
ン酸エチルエステルの溶液を滴下しながら、窒素雰囲気
下にて室温で撹拌した。

この混合物を還流温度に５０時間加熱し、冷却し、順次
水各１００ｍ１で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０
０ｍ１で１回及び水各５０ｍ１で３回洗浄した。水相を
酢酸エチル各２５０ｍ１で２回抽出し、合液した有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、゛蒸発させ油３２．６５Ｐ
が得られ、このものを塩化メチレンに溶解し、そしてｆ
過した。Ｐ液を蒸発させ、粗製の２−〔３−（４−アセ
トアミドフエノキシ）−４−オキソシクロヘキシル〕プ
ロピオン酸エチルエステル２４ｙを得た。上記の物質２
３ｆ及びポリリン酸２３０７の混合物を２０℃で３０分
間はげしく撹拌し、氷及び水で分解し、エーテルで３回
（全容量１ｔ）抽出した。

有機層を順次水２５０ｍ１で１回、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム各１００７ｆ１１で２回及び水各１００ｍ１で４回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、油１２．８
Ｖが得られ、このものを塩化メチレンーエーテルーベン
タンから１回及び塩化メチレン−エーテルから２回結晶
化させ、融点１４０．５〜１４３℃の８−アセトアミド
−α−メチル−１・２・３・４−テトラヒトロー３−ジ
ベンゾフラン酢酸エチルエステル１．４５ｆ７を得た。
上記の工程による最初の再結晶母液を蒸発させ、半結晶
性の残渣７．７Ｖをベンゼン２００ｍ１に溶解し、２・
３−ジクロル−５・６−ジシアノ−１ ・４−ベンゾキ
ノン１１．２ｙと混合し、窒素雰囲気下にて還流温度に
１７時間加熱した。

冷却した混合物をｆ過し、残渣をベンゼン及び塩化メチ
レンで洗浄した。暗色のＦ液を蒸発させ、残渣をアルミ
ナ１５２Ｖ上で、順次ベンゼン、塩化メチレン、酢酸エ
チル及びアセトンで溶離してクロマトグラフにかけた。
塩化メチレン溶離液を蒸発させ、褐色のゴム１．５８ｆ
が得られ、このものを０℃にて塩化水素で飽和したエタ
ノール２００ｍ１に溶解した。この溶液を０℃で１時間
撹拌し、還流温度に２時間加熱し、２０℃で１５時間放
置した。溶媒を蒸発させ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸
留によつて乾燥し、固体１．４５ｒが得られ、このもの
をまずエタノール−エーテルから、次にメタノール−エ
ーテルから結晶化させ、融点１９２〜１９３℃の白色結
晶化で８−アミノ−α−メチルジベンゾフラン−３一酢
酸エチルエステル塩酸塩７１８ηを得た。実施例 １３ ８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３−アセトア
ミドの製造テトラヒドロフラン１００ｍ１中の８−クロ
ル−α−メチルジベンゾフラン−３一酢酸２．７５Ｖの
溶液を１・１′一カルボニルジイミダゾール１．６６７
と共に窒素雰囲気下にて２０℃で１６時間撹拌し、氷水
浴中で冷却し、アンモニアで飽和させた。

この混合物を蒸発させ、固体４．３２ｙが得られ、この
ものを沸騰エーテルで数回温浸した。沢過によつて得ら
れた不溶性物質をテトラヒドロフラン−エーテルから結
晶化させ、融点２１０〜２１１℃の白色結晶性の８−ク
ロル−α−メチルジベンゾフラン−３−アセトアミド１
．６３ｆ７を得た。実施例 １４８−クロル−α−メチ
ル−３−ジベンゾフラン酢酸２−ジメチルアミノエチル
エステル塩酸塩の製造ジメチルホルムアミド２５ｍ１中
の８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３一酢酸１
．１ｒの溶液を無水炭酸カリウム１．２２ｙと共に窒素
雰囲気下にて２０℃で８５分間撹拌し、次にジメチルホ
ルムアミド１０ｍ１中の２−クロル−Ｎ−Ｎ−ジメチル
エチルアミン塩酸塩の懸濁液で１０〜１２分間にわたり
処理した。

この混合物をまず２０℃で６９時間、次に１００℃で１
時間撹拌し、冷却し氷１００ｔ上に注ぎ、水で希釈し、
塩化メチレン各２００ＷＬＩで３回抽出した。有機層を
水各１５０ｍ１で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させて油１．７Ｖが得られ、このものをメタノー
ルに溶解し、４．１７Ｎエタノール性塩化水素で酸性に
した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール−エーテルか
ら２回結晶化させ、融点１７８〜１８２℃の白色結晶状
で８−クロル−α−メチル−３ジベンゾフラン酢酸２−
ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩半水和物９５３〜
を得た。１０５℃／０．１１！ｌで１６時間乾燥して、
無水の８−クロル−α−メチル−３−ジベンゾフラン酢
酸２−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩、融点１７
７〜１８２℃が得られた。

実施例 １５ ８−フルオル−α−メチルジベンゾフラン−３−酢酸の
製造ベンゼン２００ｍ１中の８−フルオル−α−メチル
−１・２・３・４−テトラヒトロー３−ジベンゾラキノ
ン酢酸エチルエステル７．８７の溶液を、２・３−ジク
ロル−５・６−ジシアノ−１・４ベンゾキノン１２．８
ｙと共に還流温度に１６時間加熱し、冷却し、そして沢
過した。

▲液を水で１回、１Ｎ水酸化ナトリウムで１回及び飽和
塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させた。残渣をアルミナ６０ｙ土でクロマ
トグラフにかけ、順次ベンゼン、塩化メチレン、酢酸エ
チル及びアセトンで溶離した。ベンゼン溶離液を蒸発さ
せ、８−フルオル−α−メチルジベンゾフラン−３一酢
酸エチルエステル４．６ｔを得た。エタノール１００１
１１中の８−フルオル−α−メチルジベンゾフラン−３
一酢酸エチルエステル２０８Ｗ９の溶液を１Ｎ水酸化ナ
トリウム１０ｍ１と共に窒素雰囲気下にて還流温度に２
．５〜３時間加熱し、減圧下で蒸発させた。

残渣を熱水に溶解しこの溶液を木炭で処理し、そして沢
過した。沢液を濃塩酸で酸性にし、沈殿物を生じ、この
ものを沢別し、水で洗浄し、アセトンに溶解した。この
溶液を蒸発させ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸留して乾
燥し、１３５〜１４５℃／０．０２１１で昇華させた。
昇華物をエーテル−ペンタンから２回結晶化させ、融点
１５３〜１５５℃の白色結晶性８−フルオル−α−メチ
ルジベンゾフラン−３一酢酸２８ηを得た。上で用いた
８−フルオル−α−メチル−１・２・３・４−テトラヒ
トロー３−ジベンゾフラン酢酸エチルエステルは次の如
くして製造することができた：４−フルオルフエノール
１１．２ｔ及びナトリウムメチレート５．４ｙから製造
したベンゼン１００ｍ１中のナトリウム４−フルオルフ
エノレートの懸濁液に、ベンゼン２５ｍ１中の２−（３
−ブロム−４−オキソシクロヘキシル）プロピオン酸エ
チルエステル２７．７Ｖの溶液を徐々に加えた。

この混合物を２０℃で１６時間及び還流温度で１時間撹
拌し、次に冷却し、順次水各１００ｄで２回、１１Ｎ水
酸化ナトリウム１００ｍ１で１回及び水各１００ｍ１で
３回洗浄した。水層をベンゼン各１５０ｍ１で２回抽出
し、合液した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て蒸発させた。残つた油を蒸留し、沸点１２０〜１４０
℃／０．０５龍の２−〔３−（４−フルオルフエノキシ
）−４−オキソシクロヘキシル〕プロピオン酸エチルエ
ステル９．７５ｙを得た。上記の物質及びポリリン酸１
４０ｙの混合物を２０℃で１０分間攪拌し、氷及び水で
分解し、エーテル各２５０ｍ１で３回抽出した。

有機層を順次水１５０ｍ１で１回、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム１５０ｍ１で１回及び水各１５０ｍ１で３回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、８−フルオル−
α−メチル−１・２・３・４−テトラヒトロー３ジベン
ゾフラン酢酸エチルエステル７．８ｙを得た。実施例
１６ （一）−８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３一
酢酸（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の製造エタノ
ール３０ｍ１及びアセトニトリル３０ｍ１中のラセミ８
−クロル−α−メチルジベンゾフランー３〜酢酸５．４
９ｙの熱溶液をｄ−（＋）一αメチルベンジルアミン２
．５８ｍ１で処理し、２０℃で２時間放置した。

沈殿物を沢別し、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し
、白色固体、融点１７２〜１８０℃、分解：α２′１）
゜４＝＋４．３Ｏ．９８％、メタノール）、６．５４７
が得られ、このものを順次エタノール−アセトニトリル
、メタノール−アセトニトリル及びエタノールから結晶
化させ、白色結晶性の（−）−８−クロル−αメチルジ
ベンゾフラン−３一酢酸（＋）−α一メチルベンジルア
ミン塩５７４ηを得た：融点１８４〜１８５℃；α２も
゜４＝＋１４．２点（ｃ＝０．９９％、メタノール）。
実施例 １７ （一）−８−クロル−α−メチルベンゾフラン−３−ｒ
？？酸の製造（一）−８−クロル−α−メチルジベンゾ
フラン−３一酢酸（＋）−α−メチルベンジルアミン塩
５０３η及び１Ｎ水酸化ナトリウム５１１１の混合物を
透明な溶液を生じるまで攪拌した。

水１０ｍ１で希釈し、濃塩酸１Ｔｆ１１の滴下によつて
酸性にし、沈殿が得られ、このものを沢別し、水で洗浄
し、アセトンに溶解した。溶媒の蒸発及び残渣をエーテ
ルーペンタン及び塩化メチレンーエーテルーペンタンか
ら結晶化させ、白色結晶性の（−）−８−クロル−α−
メチルジベンゾフラン−３］詐酸２３６ηが得られた：
融点１５６〜１５７℃：α２１）１ ＝−４４．４に（
ｃ＝０．９９％、メタノール）。実施例 １８ （＋）−８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３一
酢酸（−）−α−メチルベンジルアミン塩の製造（−）
−８−クロル−α−メチルージベンゾフラン一３一酢酸
（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の製造による反応
母液及び最初の３回の再結晶母液を合液し、そして蒸発
させ、残渣３．２７ｙが得られ、このものを１Ｎ水酸化
ナトリウム２５ｄで処理し、水で希釈し、木炭と共に加
温し、そして沢過した。

透明な沢液を濃塩酸で酸性にし、生じた沈殿物をｆ別し
、水で洗浄し、アセトンに溶解した。有機溶媒を蒸発さ
せ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸留により乾燥し、粗製
の酸３．１７Ｖが得られ、このものを熱エタノール１２
５１！１１に溶解し、１−（−）−α−メチルベンジル
アミン１．５ｍ１で処理した。生じた混合物を室温で撹
拌し、沈殿物をｆ別し、冷エタノールで洗浄し、固体分
２．３６ｙを得た：融点１７３〜１８２℃：α２１）゜
４＝−８．８１（ｃ＝０．９９％、メタノール）エタノ
ールから６回結晶させ、白色結晶性の（＋）８−クロル
−α−メチルジベンゾフラン−３一酢酸（−）−α−メ
チルベンジルアミン塩６４２二〜を得た：融点１７９〜
１８０．５℃：α佇＝−１４．２融（ｃ＝１．０％、メ
タノール）。実施例 １９（＋）−８−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−３一酢酸の製造１Ｎ水酸化ナトリ
ウム６ｍ１中の（＋）−８−クロル−α−メチルジベン
ゾフラン−３一酢酸（−）一α−メチルベンジルアミン
塩６００ηの溶液を水１５７ｎ１で希釈し、濃塩酸１ｒ
１１１で酸性にし、２０℃で１時間攪拌した。

沈殿物を沢別し、水で洗浄 ５し、アセトンに溶解した
。この溶液を蒸発させ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸留
によつて乾燥して固体が得られ、このものをエーテル−
ペンタンから２回結晶化させ、白色結晶性の（＋）−８
−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３一酢酸
，２５３ηを得た：融点１５５〜１５７℃：α２ｂ゜１
＝＋４３．７５（Ｃ＝１．０％、メタノール）。

実施例 ２０３−（８−クロル−３−ジベンゾフラニル
）プロピオン酸エチルエステルの製造ベンゼン２５０ｍ
１中の３−〔８−クロル−１・２・３・４−テトラヒト
ロー３−ジベンゾフラニル〕プロピオン酸エチルエステ
ル３，０７ｒの溶液を窒素雰囲気下にて、ベンゼン３０
０ｍ１中の２・３−ジクロル−５・６−ジシアノ−１・
４−ベンゾキノン４．８ｔの懸濁液を０．５時間にわた
り添加しながら、還流温度に加熱した。

この混合物を還流温度に６６時間加熱し、冷却し、固体
分をｒ別し、ベンゼンで洗浄した。沢液を蒸発させ、半
固体が得られ、このものを塩化メチレンに溶解し、そし
て沢過した。沢液を蒸発させて褐色油が得られ、これを
エーテル１５０ｍｔに溶解し、順次１Ｎ水酸化ナトリウ
ム５０ｍ１で１回及び水各５０ｍ１で４回洗浄した。水
層をエーテル各１５０ｍ１で２回抽出し、合液したエー
テル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、油２．０
２ｆが得られ、このものを２回蒸留し、沸点１７６〜１
８１℃／０．１５詣の３−（８−クロル−３−ジベンゾ
フラニル）プロピオン酸エチルエステル８３２〜を得た
。上で用いた３−〔８−クロル−１・２・３・４−テト
ラヒトロー３−ジベンゾフラニル〕プロピオン酸エチル
エステルは次の如くして製造することができた：エーテ
ル２００１１１中の３−（４−オキソシクロヘキシル）
プロピオン酸エチルエステル１６．８ｒの溶液を、臭素
４．３６ｍｔを１０分間にわたり滴下しながら−２０℃
で撹拌した。

次にこれを更に４０分間２０℃で攪拌し、順次水各１０
０ｍｔで３回、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００７１１
１で１回及び水各１００ｍ１で３回洗浄した。水相をエ
ーテル各１００ｍ１で２回抽出し、合液したエーテル層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、３−（３ブロ
ム−４−オキソシクロヘキシル）プロピオン酸エチルエ
ステル２３．６Ｖを得た。４−クロルフエノール１０．
９ｆ、無水炭酸カリウム２３．６ｆ及びジメチルホルム
アミド４５ｍ１の混合物を２０℃で１６時間及び１００
℃で１５分間撹拌し、冷却し、ジメチルホルムアミド４
５ｍ１中の３−（３−ブロム−４−オキシシクロヘキシ
ル）プロピオン酸エチルエステル２３．６ｙの溶液で１
．２５時間にわたり処理した。

生じた懸濁液を１．５時間１００℃に加熱し、２０℃で
１６時間撹拌し、そして▲過した。ｆ液を４０℃以下に
て減圧下で蒸発させ、残渣を水２００ｍ１と混合し、エ
ーテル各２００ｍ１で３回抽出した。エーテル相を順次
水各２００ｍ１で１回、１Ｎ水酸化ナトリウム各１００
１１１で３回及び水各２００ｍ１で３回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させ、３−〔３（４−クロル
フエノキシ）−４−オキソシクロヘキシル〕プロピオン
酸エチルエステル１９ｙを得た。３−〔３−（４−クロ
ルフエノキシ）−４−オキソシクロヘキシル〕プロピオ
ン酸エチルエステル１５．８７及びポリリン酸１６２７
の混合物を２０℃で６５分間、次に８５〜９０℃で１０
分間攪拌し、氷及び水で分解し、全量１ｔのエーテルで
３回抽出した。

有機層を順次水１５０ｍ１で１回、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム１００ｍ１で１回及び水各１５０ｍ１で４回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状の残渣にし、
このものを塩化メチレンに溶解し、そして沢過した。沢
液を蒸発させ、３−〔８−クロル−１・２・３・４−テ
トラヒトロー３−ジベンゾフラニル］プロピオン酸エチ
ルエステル１０．１Ｖを得た。実施例 ２１ ３−（８−クロル−３−ジベンゾフラニル）プロピオン
酸の製造エタノール５０７ｎ１申の３−（８−クロル−
３ジベンゾフラニル）プロピオン酸エチルエステル１．
０５Ｖの溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム２５Ｗ１１と共に
還流温度に１時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。

残つた懸濁液を水で希釈し、濃塩酸１０ｍ１で処理し、
２０℃で１６時間攪拌した。固体分を沢別し、水で洗浄
し、テトラヒドロフランに溶解した。蒸発及びベンゼン
と共に共沸蒸留により残渣を乾燥して固体が得られ、こ
のものをアセトン一塩化メチレンから結晶化させ、１６
『Ｃ／０．１５７１ｇｍで昇華させ、融点１７４〜１７
８℃の白色結晶性の３−（８−クロル−３−ジベンゾフ
ラニル）プロピオン酸を得た。実施例 ２２ ８−クロルージベンゾフラン一３一酢酸の製造メチル８
−クロルージベンゾフラン一３−グリオキシレート８０
０Ｗ９、ジグリム１５ｄ１水５ｍ１及び水酸化カリウム
２００〜の混合物を２０℃で１８時間撹拌した。

ヒドラジン水和物２ｍｊの添加後、この混合物を２０℃
で５時間及び１８０℃で４時間攪拌した。混合物を２０
℃に冷却し、水５０ｍ１に注ぎ込んだ。固体分を沢過し
、ｐ−ジオキサン５０ｍ１に溶解した。１ＮＨＣ１１０
ｍ１を加え、この混合物を１２時間還流させた。

溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解
し、塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥し、再び蒸発させた
。クロロホルム／エーテルから結晶させた後、融点２２
０〜２２３℃の８−クロルージベンゾフラン一３一酢酸
３００ηが得られた。上で用いた８−クロルージベンゾ
フラン一３グリオキシレートは次の如くして製造するこ
とができた：（ａ）メチル６・７・８・９−テトラヒド
ロージベンゾフラン一３−グリオキシレートの製造ジク
ロルメタン３００ｍｊ中の１・２・３・４テトラヒドロ
ージベンゾフラン１８．９７の溶液をＯ〜５℃に冷却し
た。

この溶液にモノエチルオキザレートクロライド１０ｍ１
を加えた。はげしく撹拌しながら、０〜５℃で細かい粉
末にした塩化アルミニウム３２．２７を少量ずつ加えた
。この混合物を上記温度で６時間攪拌し、次に氷上に注
いだ。水相をジクロルメタン２００ｍ１で３回抽出した
。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム土で乾燥し、減圧下で蒸発させた
。残つた油を蒸留し、沸点１８０〜１８５℃／０．００
ｉ７１Ｌの黄色油としてメチル６・７・８・９−テトラ
ヒドロージベンゾフラン一３−グリオキシレート１１．
１ｙを得た。（ｂ）メチルジベンゾフラン−３−グリオ
キシレートの製造メチル６・７・８・９−テトラヒドロ
ージベンゾフラン一３−グリオキシレート９ｙ、２・３
−ジクロル−５・６−ジシアノ−１・４−ベンゾキノン
（ＤＤＱ）１７．４７及びトルエン１８０ｍ１の混合物
を１４時間還流させ、次に５℃に冷却し、そして沢過し
た。

沢液を減圧下で蒸発させた。残つた暗褐色の結晶をトル
エン及び酢酸エチルの１：１混合物に溶解し、そして沢
過した。▲液を真空下で蒸発させた。暗赤色の残渣（１
１．１７）を酢酸エチルから晶出させた。融点１３９〜
１４０℃のメチルジベンゾフラン−３−グリオキシレー
ト３．１ｙを単離した。（ｃ） メチル８−クロルージ
ベンゾフラン一３−グりオキシレートの製造氷酢酸３０
０１１１中のメチルジベンゾフラン一３−グリオキシレ
ート３ｔの溶液に、５５℃で乾いた塩素を通した。

出発物質が消費された後、この混合物を真空下で蒸発さ
せ，た。残渣をクロロホルムに溶解し、Ｏ〜２℃にて１
Ｎ重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を塩水及び硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。ベンゼン／メ
タノールから再結晶後、融点１５９〜１６１℃のメチル
８−クロルージベンゾフラン一３−グリオキシレート２
．０ｆが得られた。実施例 ２３８−クロル−３−ジベ
ンゾフラン−酢酸の製造メチル−８−クロルージベンゾ
フラン一３−ケトン４ｔ１硫黄粉末０．７８ｒ及びモル
ホリン２．２ｔの混合物を撹拌しそして１８時間還流さ
せた。

生成物をクロロホルムに溶解し、そしてＰ過した。Ｆ液
をメタノール／クロロホルムから結晶させ、融点１８５
〜１８７℃の８−クロル−３−ジベンゾフラン−チオ酢
酸モルホリド４１が得られた。８−クロル−３−ジベン
ゾフラン−チオ酢酸モルホリド４ｙ、氷酢酸２００ｍ１
及び濃塩酸２０ｍ１の混合物を５時間還流させ、次に減
圧下で蒸発させた。

残渣をクロロホルム／ｐ−ジオキサン５：１１００ｍ１
に溶解した。この溶液を塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして蒸発させた。ジオキサン／シクロヘキサンか
ら再結晶し、融点２２０〜２２５℃の８−クロル−３−
ジベンゾフラン−酢酸２．４ｆが得られた。上で用いた
８−クロルージベンゾフラン一３−ケトンは次の如くし
て製造することができた：（ａ） ８−クロルージベン
ゾフラン一３−カルボン酸クロライドの製造ジオキサン
１００ｍ１中の８−クロルージベンゾフラン一３−カル
ボン酸４．９ｔの溶液を９０℃に加熱し、塩化チオニル
１０ｔを滴下した。

この混合物を９０℃で２５時間撹拌し、次に真空下で蒸
発させた。残渣をベンゼンに溶解し、減圧下で蒸発させ
、８０℃／０．１１１１で２時間乾燥した。粗製の８−
クロルージベンゾフラン一３−カルボン酸クロライドは
１５５〜１５８℃で溶融した。（ｂ）ジエチル８−クロ
ルージベンゾフラン一３−カルボニルーマロネートの製
造亜鉛細片１．４４ｔ及び乾いたエタノール１２ｄを７
８℃に加熱し、これに乾いたエタノール１２ｍ１中のマ
ロン酸ジエチル１６．７７の溶液を徐々に滴下した。

この混合物を７８℃で１６時間撹拌し、次に４０℃／１
０ｍ１で蒸発させた。残渣を１００℃／０．０１１１Ｅ
ｍで６時間乾燥し、乾いたエーテル２００ｍ１に溶解し
、溶液１５８．７ｙを生じた。この溶液９３，４ｔを、
上で得られた乾いたベンゼン１５０ｍ１中の粗製の８−
クロルージベンゾフラン一３−カルボン酸クロライドの
溶液中に２５℃で注いだ。沸融が８０℃になるまで、溶
媒を大気圧下で留去した。この混合物をこの温度に１６
時間保持し、冷却し、そして氷上に注いだ。有機相を順
次冷１Ｎ塩酸１００ｄ１１Ｎ重炭酸ナトリウム１００ｍ
Ｉ３及び塩水５０ｍ１で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロルメタン
／ｎ−ヘキサンから結晶化させ、融点１０１〜１０４℃
のジエチル８−クロルージベンゾフラン一３−カルボニ
ルーマロネート７．５７を得た。（ｃ） メチル８−ク
ロル−３−ジベンゾフラン−ケトンの製造ジエチル８−
クロルージベンゾフラン一３−カルボニルーマロネート
７．５ｙを氷酢酸７０ｍ１１水４０ｍ１及び硫酸（９６
％）１ＷＬＩと混合した。

この混合物を油浴中で１４０℃に４時間加熱し、次に真
空下で約５０Ｖになるまで蒸発させ、そしてジクロルメ
タン１００！！１１に溶解した。この溶液を塩水５０ｍ
１１Ｎ炭酸ナトリウム５０ｍ１そして再び塩水５０ｍ１
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。ジクロルメタン／ｎ−ヘキサンから再結晶し、融点
１５５〜１５７℃のメチル８−クロル−３−ジベンゾフ
ラン−ケトン３ｙを得た。実施例 ２４ ８−クロル−３−ジベンゾフラン−酢酸メチルエステル
の製造８−クロル−３−ジベンゾフラン−酢酸２ｆ７、
メタノール２００ｍ１及び硫酸０．５！ｎｌの混合物を
８時間還流させ、約２０ｍ１に減圧下で蒸発させた。

残渣を氷土に注ぎ、この混合物をジクロルメタン１００
ｍｔで抽出した。有機相を０〜５℃にて塩水５０ｍ１、
飽和重炭酸ナトリウム５０ｄで洗浄し、塩水５０ｄ及び
硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させ、ジクロルメタン
／ｎ−ヘキサンから結晶化させた後、融点１２２〜１２
３℃の８−クロル−３−ジベンゾフラン−酢酸メチルエ
ステル１．６ｆが得られた。実施例 ２５ ２−（８−クロル−３−ジベンゾフラン）−プロピオン
酸メチルエステルの製造乾いたヘキサメチルリン酸トリ
アミド１５ｍ１中の８−クロル−３−ジベンゾフラン−
酢酸メチルエステル５８４ワの溶液を、ナトリウム４８
〜から製造した液体アンモニア５０ｍｔ中のナトリウム
アミドの懸濁液に、１０分間で滴下した。

この混合物を還流温度で２時間撹拌し、次にヨウドメタ
ン３１２ηを加え、撹拌を２．５時間続け、塩化アンモ
ニウム４００Ｗ９を加えた。アンモニアの蒸発後、残渣
をベンゼンに溶解し、この溶液を約５℃にて水２０！Ｒ
ｌｌ、１Ｎ塩酸２０ｍ１、１Ｎ炭酸ナトリウム２０１１
１及び１０％チオ流酸ナトリウムを含む溶液２０７ｎ１
で洗浄した。塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
液を減圧下で蒸発させた。ジクロルメタン中のこの残渣
の溶液を沢過し、蒸発後、２−（８−クロル−３−ジベ
ンゾフラン）−プロピオン酸メチルエステル８７％及び
２−（８−クロル−３−ジベンゾフラン）−イソ酪酸メ
チルエステル１１．５％からなる結晶性物質５００ηを
得た。この物質をシリカゲル上で、溶離剤としてジエチ
ルエーテル／シクロヘキサンの１：１混合物によりクロ
マトグラフにかけ、融点６８℃の２一（８−クロル−３
−ジベンゾフラン）−プロピオン酸メチルエステル３６
０ηを得た。実施例 ２６ ２−（８−クロル−３−ジベンゾフラン）−プロピオン
酸の製造２−（８−クロル−３−ジベンゾフラン）−プ
ロピオン酸メチルエステル３６０〜を、メタノール１０
ｍ１及び１Ｎ水酸化ナトリウム１１ｎ１の混合物に溶解
し、この混合物を２２℃で２４時間放置した。

次に１Ｎ水酸化ナトリウム１！ｎｌを加え、更に２２℃
で２４時間後、この溶液を真空下で蒸発させた。残渣を
クロロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し
た。アルカリ性抽出液を濃塩酸でＰＨ値２の酸性にし、
再びクロロホルムで抽出した。塩水及び硫酸ナトリウム
で乾燥した後、蒸発させてそしてジエチルエーテル／ｎ
−ヘキサンから結晶化させ、融点１６７〜１６９℃の純
粋な２−（８−クロル−３−ジベンゾフラン）−プロピ
オン酸２００ｒｆ９が得られた。実施例 ２７ ８−クロル−３−ヒドロキシメチルージベンゾフランの
製造乾いたエーテル４００ｍ１中の８−クロル−３−ジ
ベンゾフラン−カルボン酸エチルエステル１２７の溶液
を、乾いたジエチルエーテル１００ｍ１中の水素化リチ
ウムアルミニウム２７の懸濁液に窒素雰囲気下にて３５
℃で加えた。

この混合物を３５℃で１時間攪拌し、次に冷却し、氷で
分解し、再びＯ〜５℃で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸３０
０ｍ１を加えた。

エーテル溶液を塩水７０！ｎｌで３回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をクロロホ
ルム／ｎ−ヘキサンから結晶化させた。融点１６０〜１
６３℃の８−クロル−３−ヒドロキシメチルージベンゾ
フラン８ｒを単離した。実施例 ２８ ８−クロル−３−ジベンゾフラン−アセトニトリルの製
造純ジメチルスルホキシド５０ｍ１中の８−クロル３−
クロルメチルージベンゾフラン６．２ｒの溶液を純粋な
ジメチルスルホキシド８０ｄ中のシアン化ナトリウム１
．５５ｔの溶液に６０℃で加えた。

この混合物を６０℃で５時間撹拌し、冷却後、冷水２０
０！ＦＬｌ中の氷１００ｔの懸濁液に注ぎ込んだ。固体
物質を沢過し、クロロホルム５００ｉｆＬ１に溶解し、
そして沢過した。この溶液を１Ｎ塩酸２００ｍｊ及び飽
和重炭酸ナトリウム２００１！Ｌｌで洗浄し、次に塩水
及び硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をクロ
ロホルム／エーテルから結晶化させ、融点１７０〜１７
４℃の８−クロル−３−ジベンゾフラン−アセトニトリ
ル４．５ｙを得た。上で用いた８−クコル一３−クロル
メチルージベンゾフランは次の如くして製造することが
できた：乾いたベンゼン３００ｍ１及び乾いたｐ−ジオ
キサン１２０ｍ１中の８−クロル−３−ヒドロキシメチ
ルージベンゾフラン６１の溶液を５０℃で撹拌した。

乾いたピリジン２．１１１１Ｌｔ、次に塩化チオニル２
．６８１ｆＬ１を徐々に加えた。この混合物を５０℃で
４時間攪拌し、次にＯ℃にて飽和重炭酸ナトリウムで抽
出した。塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を
蒸発させ、結晶性の８−クロル−３−クロルメチルージ
ベンゾフラン６．２ｙを得た。実施例 ２９２−（８−
クロル−３−ジベンゾフラン）−プロピオニトリルの製
造乾いたヘキサメチルリン酸トリアミド１５ｄ中の８−
クロル−３−ジベンゾフラン−アセトニトリル４８３ｔ
の溶液を液体アンモニア５０ｍ１中のナトリウム５０．
６ηから得られたナトリウムアミドの懸濁液に滴下した
。

この混合物を還流温度で２時間撹拌し、次にヨードメタ
ン３１３ηを加え、攪拌を１時間続けた。塩化アンモニ
ウム２００η及びジエチルエーテル１００ｍ１を加えた
。アンモニアの蒸発後、この溶液を順次１Ｎ塩酸、飽和
重炭酸ナトリウム及び１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄
し、塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をジメチルエーテル／シクロヘキサン１：２に
溶解し、そして沢過、融点１１３〜１１６℃の２−（８
−クロル−３−ジベンゾフラン）−プロピオニトリルを
得た。実施例 ３０ ８−クロル−３−ジベンゾフラン酢酸の製造ｎ−ブタノ
ール１５！Ｆｌｌ及びジオキサン５７７！ｌの混合物中
の８−クロル−３−ジベンゾフラン−アセトニトリル３
００ηの溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム５！！１ｔを加え
た。

この溶液を還流温度で４８時間撹拌し、減圧下で蒸発さ
せた。残渣を熱水で抽出した。▲液を濃塩酸でＰＨ値１
に調節し、そしてこの混合物を冷却した。生じた固体を
クロロホルム／ジエチルエーテルから結晶化させ、融点
２２０〜２２３℃の８−クロル−３−ジベンゾフラン酢
酸１２０Ｗ１ｆを得た。実施例 ３１ 実施例３０に述べた方法と同様にして、２−（８−クロ
ル−３−ジベンゾフラン）−プロピォニトリルを、融点
１５９〜１６１℃を有する２−（８−クロル−３−ジベ
ンゾフラン）−プロピオン酸に変えた。

実施例 ３２ ８−クロル−α−メチルージベンゾフラン一３一アセト
アルデヒドの製造８−クロル−α−メチルジベンゾフラ
ン−３一酢酸５．４８Ｖを塩化チオニル１５ｄと共に５
時間還流させた。

次にこの混合物を蒸発乾固させ、得られた残渣を１４８
〜１５５℃で蒸留し、融点８０〜８３℃の結晶性酸塩化
物５．６７ｆを得た。パラジウム／酸化パラジウム一硫
酸バリウム５％１．８ｆ７をｏ−キシレン２００！ｎｌ
に懸濁させた。生じた懸濁液を予備水素添加し、次に上
で得られた酸塩化物に加えた。水素添加を７８〜８０℃
で２時間行なつた。次いで反応混合物を蒸発させ、生じ
た油状残渣を２０９〜２１２℃で蒸留し、融点８７℃の
８−クロル−α−メチルージベンゾフラン一３−アセト
アルデヒド５．６７Ｖを得た。また上記のアルデヒドは
、活性化した二酸化マンガンによる対応するアルコール
、即ち２−（８一クロル一３−ジベンゾフラニル）プロ
パノールの酸化によつて、或いは−７０℃〜−５０℃で
水素化ナトリウムジメトキシエトキシアルミニウムによ
るエチル−８−クロル−α−メチルージベンゾフラン一
３−アセテートの還元によつても製造することができた
。実施例 ３３ ８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３一酢酸のナ
トリウム塩の製造メタノール２０ｍ１中のナトリウム０
．２３ｔの溶液を無水メタノール１５０１ＩＬＩ中の８
−クロル−α一メチルージベンゾフラン一３一酢酸２．
７４ｆ７の溶液に滴下した。

１０分後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、白色残
渣２，９１ｆを得た。

メタノール／エーテルから再結晶後、融点３０２〜３０
５℃のナトリウム塩２．６ｔが得られた。実施例 ３４
８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３一酢酸のア
ルミニウム塩の製造上記の如くしてナトリウム０．２３
ｔ及び８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３一酢
酸２．７４ｔから得られたナトリウム塩の溶液を無水メ
タノール１００ｍ１中の乾いた塩化アルミニウム０．４
４ｒの溶液と滴下混合した。

１０分後、生じた白色沈殿物を沢別し、順次水、メタノ
ール及びエーテルで洗浄し、融点３００℃を有するアル
ミニウム塩２ｆを得た。

実施例 ３５ ８−クロル−α−メチルジペンゾフラン一３−酢酸の製
造α−メチルジベンゾフラン−３一酢酸４．８７を酢酸
１０ｍ１に懸濁させ、鉄粉末０．１ｙと混合した。

次に２０℃で塩素１．３６ｆ７を含む酢酸溶液２０ｍ２
を滴下した。反応混合物を５０℃で１２時間放置し、次
に塩素０．４７７を含む酢酸溶液５ｍ１を滴下し、温度
を９５℃に上昇させた。反応混合物をこの温度で３時間
放置した。この反応混合物を２０℃で水５０ｍ１と混合
した。生じた沈殿物をエーテルに採り入れ、有機相を水
各２０ｍ１で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして沢過した。蒸発後、白色の残渣５．７ｆ７が得ら
れた。この残渣をｎ−ヘプタン各２００ｍ１で２回還流
させた後、融点１８０〜１８３℃の２−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−３一酢酸０．９７が得られた。上
で得られた沢液を蒸発させ、クロマトグラフ分離に付し
、かくして融点１５５〜１５７℃の８−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−３一酢酸０．５７が得られた。上
で用いたα−メチルジベンゾフラン−３一酢酸は実施例
２５または２９に述べた方法と同様にして、ジベンゾフ
ラン−３一酢酸のメチル化によつて製造することができ
た。

実施例 ３６ ８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３−酢酸の製
造に対する他の方法α−メチルジベンゾフラン−３一酢
酸４．８７及びニトロベンゼン４０ｍ１を１２０℃に加
熱した。

撹拌を続けながら、塩化スルフリル２．４４ｍ１を１０
分間にわたり滴下した。１２０℃で更に１２時間、反応
を続行させた。

反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。残渣を水で洗浄
し、エーテル５００ｍ１に溶解した。生じた酸を、２Ｎ
水酸化ナトリウムを用いて、ナトリウム塩として水相に
移した。有機相を分離した。酸性にしてもう一度酸を沈
殿させた。次にエーテルに採り入れ、水で２回洗浄した
後に乾燥した。蒸発後、結晶性生成物が得られ、このも
のを最後に１７０〜１８４℃で蒸留した。高沸点石油エ
ーテル及びベンゼンから再結晶した後、融点１８０〜１
８３℃の２−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３一
酢酸１．１ｙが得られた。上記の母液（１．７ｆ）をク
ロマトグラフ分離に付し、かくして融点１５６〜１５９
℃の８−クロル−α−メチルジベンゾフラン−３一酢酸
６８０ηが得られた。実施例 ３７ エチル〔８−クロル−α−メチル−３−ジベンゾフラン
〕アセテートの製造エチル〔α−メチル−３−ジベンゾ
フラン〕アセテート６Ｖを酢酸１０ｄに溶解し、鉄粉末
０．１７を加えた。

攪拌を続けながら１．５時間にわたり、塩素２．８７を
含む酢酸溶液４０ａを滴下した。次に反応混合物を５０
℃に１２時間保持した。冷却後、混合物を蒸発させ、残
渣をエーテル３００ｍ１に採り入れた。氷を添加して、
このエーテル溶液を水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム
溶液（２回）及び再び水（２回）で抽出した。乾燥しそ
して蒸発させた後、油状残渣（５．６ｙ）を１４８〜１
６５℃で蒸留した。クロマトグラフ分離により、融点４
３〜５４℃のエチル〔８−クロル−α−メチル−３−ジ
ベンゾフラン〕アセテート１．１ｔが得られた。実施例
３８ 下記組成の錠剤を普通の方法で製造した：実施例 ３９ 下記組成のカプセル剤を普通の方法で製造した：下記組
成の錠剤を普通の方法で製造した：実施例 ４１ 下記組成の坐薬を普通の方法で製造した：なお、本発明
の主な実施態様を示せば次のとおりである。

（１）式 〔式中、Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ３一低級アルキルスルフアモ
イルまたはジフルオル−メチルスルホニルであり：Ｒ，
はハロゲン、シア人低級アルキル、ヒドロキシ一低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベン
ジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ
、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルま
たはジフルオルメチルスルホニルであるか、或いは隣接
Ｒ１といつしよになつてＲは低級アルキレンジオキシで
あり：Ｒ２はＡさ ）−Ａであり、ここにＡはシアノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシまたは基−Ｃ−Ｂであり、Ｂは水素、ヒドロキシ、
カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、−アミノ
−低級アルコキシ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ一低級アルコキシであり：Ｘ及びＹは水素または低
級アルキルであり：そしてｎは１〜７である〕の化合物
及びその塩を製造するにあたり、〔式中、Ｒ，．Ｒｌ及
びＲ２は上記の通りである〕の化合物を芳香族化剤（Ａ
ｒＯｍａｔｉｚｉｎｇａｇｅｎｔ）と反応させるか、式
〔式中、Ｒ２ｌは一（ ＋ ）−Ａ１ であり、 ここに Ａ１はシア八低級アルコキシまたは基 −Ｃ−Ｂ１であり、Ｂ１はヒドロキシ、低級アルコキシ
またはジ一低級アルキルアミノであり、そしてＮ，．Ｘ
及びＹは上記の通りである〕の化合物を塩素化または臭
素化して、Ｒ１が塩素または臭素であり、Ｒが水素であ
りそしてＲ２がＲ，ｌである対応する式１の化合物にす
るか、式〔式中、Ｒｌｌは塩素または臭素であり、そし
てｚはカルボ一低級アルコキシである］の化合物を同時
に還元及びケン化して、Ｒが水素であり、Ｒ１がＲｌｌ
でありそしてＲ２がカルボキシメチルである対応する式
１の化合物にするか、式〔式中、Ｒｌｌは上記の通りで
ある〕 の化合物を硫黄の存在下において低沸点アミンと反応さ
せ、得られる化合物を、Ｒが水素であり、Ｒ１がＲ，ｌ
でありそしてＲ２がカルボキシメチルである対応する式
１の酸にケン化するか、或いは式〔式中、Ｒｌｌ及びｚ
は上記の通りである〕の化合物を、Ｒが水素であり、Ｒ
１がＲｌｌでありそしてＲ２がヒドロキシメチルである
対応する式１のアルコールに還元し、Ｂがヒドロキシで
ある式１の酸を製造するために、Ｂが低級アルコキシで
ある式１のエステルをケン化し：必要に応じてＲ，．Ｒ
ｌ及び−Ｃ−Ｂの少なくとも一つがカルボ一低級アルコ
キシである式１のエステルを、カルボ一低級アルコキシ
がヒドロキシメチルで置換されている対応するアルコー
ル、に還元し：必要に応じて式１の酸におけるヒドロキ
シ基Ｂをアミノ基に変え；必要に応じてＡがカルバモイ
ルである式１のアミドを対応するニトリルに脱水し：必
要に応じてＢがヒドロキシである式１の酸または塩基に
よるその塩をエステル化するか、またはかかる酸もしく
は塩における基Ｂをアミノ一低級アルコキシまたはモノ
一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに
変え：必要に応じてアシルアミド基Ｒ１をアミノ基に脱
アシル化し、必要に応じてＢがヒドロキシである式１の
酸を対応する酸・・ロゲン化物に・・ロゲン化し、そし
てこの化合物をＢが水素である対応する式１のアルデヒ
ドに水素添加し：必要に応じてＡがヒドロキシメチルで
ある式１のアルコールまたはＡがカルボ一低級アルコキ
シである式１のエステルにおける基Ａをホルミルに変え
、必要に応じてＲまたはＲ１がアミノである式１の化合
物において、この基をジ一低級アルキルアミノにアルキ
ル化し：必要に応じて式１のエーテルに含まれる低級ア
ルコキシ基Ｒ，．ＲｌまたはＡを脱アルキル化してヒド
ロキシ基にし；必要に応じて式１のアルコールに含まれ
るヒドロキシ基Ａを低級アルコキシ、アミノ一低級アル
コキシまたはモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一
低級アルコキシに変え：必要に応じてＲが水素、・・ロ
ゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アシル、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル
、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、スルフア
モイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルまたはジフル
オル−メチルスルホニルであり：Ｒ１はハロゲン、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルア
ミド、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、
アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、スル
フアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルまたはジ
フルオルメチルスルホニルであるが、または隣接Ｒ１と
いつしよになつたＲが低級アルキレンジオキシである式
１のアルコールにおけるヒドロキシ基Ａをハロゲン原子
と交換し、得られた化合物をアルカリ金属シアン化物と
反応させて、Ａがシアノである対応する式１の化合物に
し：必要に応じてＲが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、低級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級
アルコキシ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級ア
ルコキシ、ニトロアミノ、モノ一もしくはジ一低級アル
キルアミノまたはジフルオルメチルスルホリニルであり
：Ｒ１がハロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ
一低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミ
ド、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオル
メチル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコ
キシ、ニトロアミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキル
アミノまたはジフルオルメチルスルホニルであるか、ま
たは隣接Ｒ１といつしよになつたＲが低級アルキレンジ
オキシであり：Ａ，．Ｒ及びＲ１の少なくとも一つがシ
アノである式１のニトリルを、シアノがカルボキシで置
換されている対応する酸にケン化し：必要に応じてＲが
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低
級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低
級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキル
スルフアモイルまたはジフルオルメチルスルホニルであ
り：Ｒ１がハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アル
コキシ、アシル、アシルアミド、ベンゾイルオキシ、低
級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、カルボ一低級アルコ ｔキシ、ニトロ、アミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、スルフア
モイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルまたはジフル
オルメチルスルホニルであるか、または隣接Ｒ１といつ
しよになつたＲが低級アルキレンジオキシであり：ｎが
１であり、Ａがシアノまたは−Ｃ−Ｂであり、ここにＢ
が水素または低級アルコキシであり、そしてｘ及びＹの
少なくとも一つが水素である式１の化合物を、Ｘ及びＹ
の少なくとも一つが低級アルキルである対応する化合物
にアルキル化し：必要に応じて式１の酸または塩基を塩
に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光
学的に活性な異性体に分割し、且つ所望の異性体を単離
することを特徴とする上記式１の化合物及びその塩の製
造方法。

リ 式 〔式中、Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイ
ルまたはジフルオルメチルスルホニルであり：Ｒ１はハ
ロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ一低級アル
キル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベンジ
ルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、モノ一もしくはジ低級アルキルアミノ、ス
ルフアモイル、ジ低級アルキルスルフアモイルまたはジ
フルオルメチルスルホニルであるか、或いは隣接Ｒ１と
いつしよになつてＲは低級アルキレンジオキシであり：
Ｒ２，は−Ａ ◆ ）−Ａ−２五１であり、ここにＡは
シア人ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アル
コキシ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級
アルコキシまたは基−Ｃ−Ｂ２であり、Ｂ２はヒドロキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ
アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、アミ
ノ一低級アルコキシ、モノーもしくはジ一低級アルキル
アミノ一低級アルコキシであり、Ｘ及びＹは水素または
低級アルキルであり、そしてｎは１〜７である〕の化合
物及びその塩を製造するに当り、式〔式中、Ｒ．Ｒｌ及
びＲ２２は上記の通りである〕の化合物を芳香族化剤と
反応させ、Ｂ２がヒドロキシである式１ａの酸を製造す
るために、Ｂ２が低級アルコキシである式１ａのエステ
ルをケン化し、必要に応じて、Ｒ．Ｒｌ及びＩ −Ｃ−Ｂ２の少なくとも一つがカルボ一低級アルコキシ
である式１ａのエステルを対応するアルコールに還元し
、その際にカルボ一低級アルコキシはヒドロキミメチル
で置換され、必要に応じてＢ２がヒドロキシである式１
ａの酸またぱ塩基によるその塩をエステル化するか、或
いはかかる酸または塩における基Ｂ２をアミノ一低級ア
ルコキシまたはモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ
一低級アルコキシに変え、必要に応じてアシルアミド基
Ｒ１を脱アシル化してアミノ基にし、必要に応じてＲま
たはＲ１がアミノである式１ａの化合物におけるこの基
をジー低級アルキルアミノにアルキル化し、必要に応じ
て式１ａのエーテルに含まれる低級アルコキシ基Ｒ．Ｒ
ｌまたはＡを脱アルキル化してヒドロキシ基にし、必要
に応じて式１ａのアルコールに含まれるヒドロキシ基Ａ
を低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシまたはモノ
一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに
変え、必要に応じて式１ａの酸または塩基を塩に変え、
そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的に活
性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離することか
らなる上記１による方法。

３）式 〔式中、Ｒｌ２はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル
、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルカノイルアミドまたはトリフルオルメチルであ
り、Ａ２はシアノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシまた
は基−Ｃ−Ｂ３であり、ここにＢ３は水素、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、モノ一
もしくはジ一低級アルキルアミノまたはジ一低級アルキ
ルアミノ一低級アルコキシであり：そしてＸは水素また
は低級アルキルである〕の化合物及びその塩を製造する
ために、式〔式中、Ｒｌ２、Ｘ及びＡ，は上記の通りで
ある〕の化合物を芳香族化するか、式〔式中、Ａ３はシ
アノまたは基−Ｃ−Ｂ４であり、ここにＢ４はヒドロキ
シ、低級アルコキシまたはジ一低級アルキルアミノ゛で
あり、そしてＸは上記の通りである〕の化合物を、Ｒｌ
２が塩素または臭素であり、そしてＡ，がＡ３である対
応する式１ｂの化合物に塩素化もしくは臭素化するか、
式〔式中、Ｒｌｌは塩素または臭素であり、そしてＺは
カルボ一低級アルコキシである〕の化合物を、Ｘが水素
であり、Ｒｌ２はＲｌｌでありそしてＡ２はカルボキシ
である対応する式Ｉｂの化合物に同時に還元及びケン化
するか、式〔式中、Ｒｌｌは上記の通りである〕 の化合物を硫黄の存在下において高沸点アミンと反応さ
せ、得られる化合物を、ｘが水素でありそしてＡ，がカ
ルボキシである対応する式Ｉｂの酸にケン化するか、或
いは式〔式中、Ｒｌ，及びｚは上記の通りである〕の化
合物を、Ｒｌ２がＲｌ，であり、Ｘが水素でありそして
Ａ，はヒドロキシである対応する式Ｉｂのアルコールに
還元し、Ｂ３がヒドロキシである式１ｂの酸を製造する
ために、Ｂ３が低級アルコキシである式１ｂのエステル
をケン化し、必要に応じてＡ２がカルボ一低級アルコキ
シである式１ｂのエステルにおいて、この基ヒドロキシ
メチルに還元し、必要に応じて式１ｂの酸におけるヒド
ロキシ基Ｂ，をアミノ基に変え、必要に応じてＡ２がカ
ルバモイルである式Ｉｂのアミドを対応するニトリルに
脱水し、必要に応じてＢ，がヒドロキシである式１ｂの
酸または塩基によるその塩をエステル化するか、または
かかる酸もしくは塩における基Ｂ，をジ一低級アルキル
アミノ一低級アルコキシに変え、必要に応じて低級アル
カノイルアミド基Ｒｌ２をアミノ基に脱アシル化し、必
要に応じてＢ，がヒドロキシである式１ｂの酸を対応す
る酸ハロゲン化物にハロゲン化し、そしてこの化合物を
Ｂ３が水素である対応する式１ｂのアルデヒドに水素添
加し、必要に応じてＡ，がヒドロキシメチルである式１
ｂのアルコールまたはＡ２がカルボ一低級アルコキシで
ある式１ｂのエステルにおける基Ａ２をホルミル基に変
え、必要に応じて式１ｂのエーテルに含まれる低級アル
コキシ基Ｒｌ２をヒドロキシ基に脱アルキル化し、必要
に応じてＲ，２がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル
、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルカノイル
アミドまたはトリフルオルメチルである式１ｂのアルコ
ールにおけるヒドロキシ基Ａ２をハロゲン原子と置換し
、そして得られた化合物をアルカリ金属シアン化物と反
応させて、対応するＡ２がシアノである式１ｂの化合物
にし、必要に応じてＡ２がシアノである式１ｂの化合物
を対応する酸にケン化し、必要に応じてＡ２がミアノま
たは−Ｃ−Ｂ，であり、Ｂ３が水素または低級アルコキ
シでありそしてＸが水素である式１ｂの化合物をＸが低
級アルキルである対応する化合物にアルキル化し、必要
に応じて式１の酸または塩基を塩に変え、そして必要に
応じて得られるラセミ体をその光学的に活性な異性体に
分割し、且つ所望の異性体を単離することからなる上記
１による方法。

４）式 〔式中、Ｒ，２はハロゲン ヒドロキシ、低級アルキル
、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルカノイルアミドまたはトリフルオルメチルであ
り、Ａ４はシアノ、ヒドロキシメチルまたは基−Ｃ−Ｂ
５であり、ここにＢ５はヒドロキシ、低級アルコキシ、
アミノ、ヒドロキシアミノ、モノ一もしくはジ一低級ア
ルキルアミノまたはジ一低級アルキルアミノ一低級アル
コキシであり、そしてＸは水素または低級アルキルであ
る］の化合物及びその塩を製造するために、式〔式中、
Ｒｌ２、Ｘ及びＡ４は上記の通りである〕の化合物を芳
香族化剤と反応させ、Ｂ５がヒドロキシである式１ｃの
酸を製造するために、Ｂ５が低級アルコキシである式１
ｃの化合物をケン化し、必要に応じてＡ４がカルボ一低
級アルコキシである式１ｃのエステルにおけるこの基を
ヒドロキシメチルに還元し、必要に応じてＢ５がヒドロ
キシである式ｃの酸または塩基によるその塩をエステル
化するか、またはかかる酸もしくは塩における基Ｂ５を
ジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに変え、必要
に応じて低級アルカノイルアミド基Ｒｌ２をアミノ基に
脱アシル化し、必要に応じて式［ｃのエステルに含まれ
る低級アルコキシ基Ｒ，２をヒドロキシ基に脱アルキル
化し、必要に応じて式１の酸または塩基をその塩に変え
、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的に
活性な異性体に分割し、且つ所望の異性体を単離するこ
とからなる上記１、２または３による方法。

（５） Ｒが水素でありそしてＲ１がハロゲンである式
１の化合物及びその塩を製造する際の上記１〜４のいず
れかによる方法。

（６）Ｒ２が一（ さ ）−Ｃ−Ｂである式１の化合物
及びその塩を製造する際の上記１〜５のいずれかによる
方法。

（７） Ｂがヒドロキシである式１の化合物及びその塩
を製造する際の上記１〜６のいずれかによつ方法。

（８）式 〔式中、Ｒｌ３は・・ロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシであり、そしてＸ及びＹは水素または低級ア
ルキルである〕の化合物及びその塩を製造する際の上記
１〜７のいずれかによる方法。

（９） ラセミ性８−クロル−α−メチルージベンゾフ
ラン一３一酢酸を製造する際の上記１〜８のいずれかに
よる方法。

（１１ （＋）−８−クロル−α−メチルージベンゾフ
ラン一３一酢酸を製造する際の上記１〜８のいずれかに
よる方法。

（自） （一）−８−クロル−α−メチルージベンゾフ
ラン一３］詐酸を製造する際の上記１〜８のいずれかに
よる方法。

（自） ８−クロルージベンゾフラン一３一酢酸を製造
する際の上記１〜８のいずれかによる方法。

（Ｌ３８−クロルージベンゾフラン一３−アセトアミド
を製造する際の上記１〜６のいずれかによる方法。（１
４）Ｒ，が ！ り 》−Ａ５であり、ここにＸ，．Ｙ及びｎが上記
１に定義した通りのものであり、Ａ５がシアノ、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシまたは
モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキ
シである式１の化合物及びその塩を製造する際の上記１
〜５のいずれかによる方法。

（至）Ａがヒドロキシである式１の化合物及びその塩を
製造する際の上記１〜５及び１４のいずれかによる方法
。

（自）式 〔式中、Ｒｌ３は・・ロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシであり、Ｘ及びＹは水素または低級アルキル
である〕の化合物を製造する際の上記１〜５、１４及び
１５のいずれかによる方法。

７） ２−（８−クロル−３−ジベンゾフラニル）一プ
ロパノールを製造する際の上記１〜５、１４、１５及び
１６のいずれかによる方法。

Ｑ２−（８−クロル−３−ジベンゾフラニノリーエタノ
ールを製造する際の上記１〜５、１４、１５及び１６の
いずれかによる方法。ＩＢが水素である式１の化合物及
びその塩を製造する際の上記１〜６のいずれかによる方
法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＿１はハロゲンまたは低級アルキルであり；
   Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼であり、こ
   こにＡはシアノ、ヒドロキシまたは基▲数式、化学式、
   表等があります▼であり、Ｂは水素、ヒドロキシ、低級
   アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル
   アミノ−低級アルコキシであり；Ｘ及びＹは水素または
   低級アルキルであり；そしてｎは１または２である〕の
   化合物を芳香族化剤（ａｒｏｍａｔｉｚｉｎｇ ａｇｅ
   ｎｔ）と反応させ、必要に応じて得られる酸または塩基
   を塩に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をそ
   の光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単
   離することを特徴とする式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ I 〔式中、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の通りである〕の
   化合物及びその塩の製造方法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｒ＿２＿１は▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、ここにＡ＿１はシアノまた基▲数式、化学式
   、表等があります▼であり、Ｂ＿１はヒドロキシまたは
   低級アルコキシであり；Ｘ及びＹは水素または低級アル
   キルであり；そしてｎは１または２である〕の化合物を
   塩素化または臭素化し、必要に応じて得られる化合物を
   塩に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその
   光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離
   することを特徴とする式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ I −１〔式中、Ｒ＿１＿１は塩素または臭素であ
   り、そしてＲ＿２＿１は上記の通りである〕の化合物及
   びその塩の製造方法。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＿１＿１は塩素または臭素であり、そしてＺ
   はカルボ−低級アルコキシである〕の化合物を同時に還
   元及びケン化し、必要に応じて得られる化合物を塩に変
   え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的
   に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離するこ
   とを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、は上記の通りである〕 の化合物及びその塩の製造方法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、Ｒ＿１＿１は塩素または臭素である〕の化合物
   を硫黄の存在下において低沸点アミンと反応させ且つ得
   られる化合物をケン化し、必要に応じて得られる化合物
   を塩に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をそ
   の光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単
   離することを特徴とする式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ I −２〔式中、Ｒ＿１＿１は上記の通りである
   〕の化合物及びその塩の製造方法。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −３〔式中、Ｒ
   ＿１はハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ＿２＿２
   は▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｂ′は低
   級アルコキシであり；Ｘ及びＹは水素または低級アルキ
   ルであり；そしてｎは１または２である〕 の化合物をケン化し、必要に応じて得られる化合物を塩
   に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光
   学的に活性な異性体に分解し且つ所望の異性体を単離す
   ることを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ I −４〔式中、Ｒ＿２＿３は▲数式、化学式、表等
   があります▼であり；そしてＲ＿１、Ｘ、Ｙ及びｎは上
   記の通りである〕の化合物及びその塩の製造方法。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −３〔式中、Ｒ
   ＿１はハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ＿２＿２
   は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｂ＿２は
   低級アルコキシであり；Ｘ及びＹは水素または低級アル
   キルであり；そしてｎは１または２である〕 の化合物を還元し、そして必要に応じて得られるラセミ
   体をその光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性
   体を単離することを特徴とする式▲数式、化学式、表等
   があります▼ I −５〔式中、Ｒ＿２＿４は▲数式、化
   学式、表等があります▼であり；そしてＲ＿１、Ｘ、Ｙ
   及びｎは上記の通りである〕の化合物の製造方法。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −４〔式中、Ｒ
   ＿１はハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ＿２＿３
   は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘ及びＹ
   は水素または低級アルキルであり；そしてｎは１または
   ２である〕 の化合物をアミド化し、必要に応じて得られる化合物を
   塩に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその
   光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離
   することを特徴とする式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ I −６〔式中、Ｒ＿２＿５は式であり；そし てＲ＿１、Ｘ、Ｙ及びｎは上記の通りである〕の化合物
   及びその塩の製造方法。 ８ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −４〔式中、Ｒ
   ＿１はハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ＿２＿３
   は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘ及びＹ
   は水素または低級アルキルであり；そしてｎは１または
   ２である〕 の化合物またはその塩基との塩をエステル化し、必要に
   応じて得られる化合物を塩に変え、そして必要に応じて
   得られるラセミ体をその光学的に活性な異性体に分割し
   且つ所望の異性体を単離することを特徴とする式▲数式
   、化学式、表等があります▼ I −７〔式中、Ｒ＿２＿
   ６は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｂ″は
   低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
   ノ−低級アルコキシであり；そしてＲ＿１、Ｘ、Ｙ及び
   ｎは上記の通りである〕の化合物及びその塩の製造方法
   。 ９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −４〔式中、Ｒ
   ＿１はハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ＿２＿３
   は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘ及びＹ
   は水素または低級アルキルであり；そしてｎは１または
   ２である〕 の化合物をハロゲン化して対応する酸ハライドに変え且
   つこの化合物を水素添加して対応するアルデヒドにし、
   そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的に活
   性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離することを
   特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ I −
   ８〔式中、Ｒ＿２＿７は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼であり；そしてＲ＿１、Ｘ、Ｙ及びｎは上記の通り
   である〕の化合物の製造方法。 １０ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −５〔式中、Ｒ
   ＿１はハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ＿２＿４
   は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘ及びＹ
   は水素または低級アルキルであり；そして ｎは１または２である〕 の化合物におけるヒドロキシメチル基をホルミル基に変
   え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的
   に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離するこ
   とを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼
   I −８〔式中、Ｒ＿２＿７は▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であり；そしてＲ＿１、Ｘ、Ｙ及びｎは上記の
   通りである〕の化合物の製造方法。 １１ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −９〔式中、Ｒ
   ＿１はハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ＿２＿８
   は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘ及びＹ
   は水素または低級アルキルであり；そしてｎは１または
   ２である〕 の化合物を対応するハライドに変えた後、アルカリ金属
   シアニドと反応させ、そして必要に応じて得られるラセ
   ミ体をその光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異
   性体を単離することを特徴とする式▲数式、化学式、表
   等があります▼ I −１０〔式中、Ｒ＿２＿９は▲数式
   、化学式、表等があります▼であり；そしてＲ＿１、Ｘ
   、Ｙ及びｎは上記の通りである〕の化合物の製造方法。 １２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −１０〔式中、
   Ｒ＿１はハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ＿２＿
   ９は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘ及び
   Ｙは水素または低級アルキルであり；そしてｎは１また
   は２である〕 の化合物をケン化し、必要に応じて得られる化合物を塩
   に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光
   学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離す
   ることを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ I −４〔式中、Ｒ＿２＿３は▲数式、化学式、表等
   があります▼であり；そしてＲ＿１、Ｘ、Ｙ及びｎは上
   記のとおりである〕の化合物及びその塩の製造方法。 １３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −１１〔式中、
   Ｒ＿１はハロゲンまたは低級アルキルであり：Ｒ＿２＿
   １＿０は▲数式、化学式、表等があります▼であり、こ
   こにＡ′はシアノまたは基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼であり、Ｂ″′は水素または低級アルコキシであ
   り；Ｘ＿１は水素または低級アルキルである〕の化合物
   をアルキル化し、そして必要に応じて得られるラセミ体
   をその光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体
   を単離することを特徴とする式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ I −１２〔式中、Ｒ＿２＿１＿１は▲数式
   、化学式、表等があります▼であり、Ｘ＿２は水素また
   は低級アルキルであり且つＹ＿１は低級アルキルであり
   ；そしてＲ＿１及びＡ′は上記の通りである〕の化合物
   の製造方法。