JPS5910356B2 - ベンゾフラン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾフラン誘導体の製造方法Info
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- JPS5910356B2 JPS5910356B2 JP50026124A JP2612475A JPS5910356B2 JP S5910356 B2 JPS5910356 B2 JP S5910356B2 JP 50026124 A JP50026124 A JP 50026124A JP 2612475 A JP2612475 A JP 2612475A JP S5910356 B2 JPS5910356 B2 JP S5910356B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
〔式中、Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイ
ルまたはジフルオルメチルスルホニルであり:R1はハ
ロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒト・ロキシ一低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベン
ジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ
、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルま
たはジフルオルメチルスルホニルであるか、或いは隣接
R1といつしよになつてRは低級アルキレンジオキシで
あり:R2は」−9−L▲であり、ここにAはシアノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ−低級アルコ
キシまたは基−C−Bであり、Bは水素、ヒドロキシ、
カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、アミノ一
低級アルコキシ、モノもしくはジ一低級アルキルアミノ
一低級アルコキシであり、X及びYは水素または低級ア
ルキルであり、そしてnは1〜7である〕の化合物及び
その塩に関する。
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイ
ルまたはジフルオルメチルスルホニルであり:R1はハ
ロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒト・ロキシ一低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベン
ジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ
、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルま
たはジフルオルメチルスルホニルであるか、或いは隣接
R1といつしよになつてRは低級アルキレンジオキシで
あり:R2は」−9−L▲であり、ここにAはシアノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ−低級アルコ
キシまたは基−C−Bであり、Bは水素、ヒドロキシ、
カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、アミノ一
低級アルコキシ、モノもしくはジ一低級アルキルアミノ
一低級アルコキシであり、X及びYは水素または低級ア
ルキルであり、そしてnは1〜7である〕の化合物及び
その塩に関する。
また本発明は式1の化合物及びその塩の製造方法に関す
る。
る。
式1の化合物及びその製剤上許容し得る塩は抗炎症剤(
鰭Ti−1nf1ammat0ryagent)、鎮痛
剤(卸Mlgesicagent)及び抗リウマチ剤(
Anti−Rheumaticagent)として有用
である。
鰭Ti−1nf1ammat0ryagent)、鎮痛
剤(卸Mlgesicagent)及び抗リウマチ剤(
Anti−Rheumaticagent)として有用
である。
式1の化合物の製剤上許容し得ぬ塩は式1の化合物また
はその製剤上許容し得る塩に変えることができる。本明
細書において用いる「低級アルキル」なる語は、炭素原
子1〜7個を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基、
例えばメチル、エチル、プロピル、・イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第三級ブチル、ネオペンチル、ペン
チル、ヘプチル等を表わす。
はその製剤上許容し得る塩に変えることができる。本明
細書において用いる「低級アルキル」なる語は、炭素原
子1〜7個を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基、
例えばメチル、エチル、プロピル、・イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第三級ブチル、ネオペンチル、ペン
チル、ヘプチル等を表わす。
[低級アルコキシ」なる語はアルキル基が上記の如きも
のである際のアルキルエーテル基を表わし、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペントキシ等である。[低級アルキルチオ」なる語
はアルキル基が上記の如きものである際のアルキルチオ
エーテル基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等
を表わす。「ハロゲン」なる語は全てのハロゲン、即ち
臭素、塩素、フツ素及びヨウ素を表わす:臭素及び塩素
が好ましい。「アシル]なる語は炭素原子1〜7個の脂
肪族カルボン酸から誘導された「低級アルカノイル」、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル等、並びに芳
香族カルボン酸から誘導された「アロイル」、例えばベ
ンゾイル等を表わす。「低級アルキレン」なる語は炭素
原子1〜7個の直鎖伏または分枝鎖状のアルキレン、例
えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、メチ
ル−メチレン等を表わす。「低級アルキレンジオキシ」
なる語は好ましくはメチレンジオキシ基を表わす。モノ
一低級アルキルアミノの例はメチルアミノ、エチルアミ
ノ等である。
のである際のアルキルエーテル基を表わし、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペントキシ等である。[低級アルキルチオ」なる語
はアルキル基が上記の如きものである際のアルキルチオ
エーテル基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等
を表わす。「ハロゲン」なる語は全てのハロゲン、即ち
臭素、塩素、フツ素及びヨウ素を表わす:臭素及び塩素
が好ましい。「アシル]なる語は炭素原子1〜7個の脂
肪族カルボン酸から誘導された「低級アルカノイル」、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル等、並びに芳
香族カルボン酸から誘導された「アロイル」、例えばベ
ンゾイル等を表わす。「低級アルキレン」なる語は炭素
原子1〜7個の直鎖伏または分枝鎖状のアルキレン、例
えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、メチ
ル−メチレン等を表わす。「低級アルキレンジオキシ」
なる語は好ましくはメチレンジオキシ基を表わす。モノ
一低級アルキルアミノの例はメチルアミノ、エチルアミ
ノ等である。
ジ一低級アルキルアミノの例はジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ等である。
ルアミノ等である。
アミノ一低級アルコキシの例はアミノメトキシ、アミノ
エトキシ等である。モノニ低級アルキルアミノ一低級ア
ルコキシの例はメチルアミノメトキシ、エチルアミノエ
トキシ等である。ジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシの例はジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノエ
トキシ等である。ジ一低級アルキルスルフアモイルの例
はジメチルスルファモィル、ジエチルスルフアモイル等
である。本発明の好適なジベンゾフランは式 〔式中、Rl,は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、低級
アルカノイルアミドまたはトリフルオルメチルであり、
A2はシアノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシまたは基
−C−B3であり、ここにB3は水素、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アミ人 ヒドロキシアミノ、モノ一もし
くはジ一低級アノレキルアミノまたはジ一低級アルキル
アミノ一低級アルコキシであり、そしてXは水素または
低級アルキルである〕によつて特徴づけられるもの及び
その製剤上許容し得る塩である。
エトキシ等である。モノニ低級アルキルアミノ一低級ア
ルコキシの例はメチルアミノメトキシ、エチルアミノエ
トキシ等である。ジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシの例はジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノエ
トキシ等である。ジ一低級アルキルスルフアモイルの例
はジメチルスルファモィル、ジエチルスルフアモイル等
である。本発明の好適なジベンゾフランは式 〔式中、Rl,は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、低級
アルカノイルアミドまたはトリフルオルメチルであり、
A2はシアノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシまたは基
−C−B3であり、ここにB3は水素、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アミ人 ヒドロキシアミノ、モノ一もし
くはジ一低級アノレキルアミノまたはジ一低級アルキル
アミノ一低級アルコキシであり、そしてXは水素または
低級アルキルである〕によつて特徴づけられるもの及び
その製剤上許容し得る塩である。
特に好適なジベンゾフランは式
及び
〔式中、Rl3はハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシ、好ましくはハロゲンまたは低級アルキル、そ
して最も好ましくはハロゲンであり:X及びYは前記の
如きものである〕によつて特徴づけられるもの及びその
製剤土許容し得る塩である。
ルコキシ、好ましくはハロゲンまたは低級アルキル、そ
して最も好ましくはハロゲンであり:X及びYは前記の
如きものである〕によつて特徴づけられるもの及びその
製剤土許容し得る塩である。
式1の好適な化合物は次のものである:
8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一3一酢酸:
(+)−8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一3
一酢酸;(−)−8−クロル−α−メチルージベンゾフ
ラン一3H詐酸:2−(8−クロル−3−ジベンゾフラ
ニル)プロノ)ノーノレ;2−(8−クロル−3−ジベ
ンゾフラニル)エタノール;8−クロルージベンゾフラ
ン一3一酢酸;8−クロルージベンゾフラン一3−アセ
トアミド:8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一
3−アセトアルデヒド:。
(+)−8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一3
一酢酸;(−)−8−クロル−α−メチルージベンゾフ
ラン一3H詐酸:2−(8−クロル−3−ジベンゾフラ
ニル)プロノ)ノーノレ;2−(8−クロル−3−ジベ
ンゾフラニル)エタノール;8−クロルージベンゾフラ
ン一3一酢酸;8−クロルージベンゾフラン一3−アセ
トアミド:8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一
3−アセトアルデヒド:。
式1に相当する本発明の化合物の例は次のものである:
8−クロルージベンゾフラン一3一酢酸;8−クロルー
ジベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−メトキ
シージベンゾフラン一3一酢酸:8−ニトロージベンゾ
フラン一3一酢酸;7ーメトキシージベンゾフラン一3
一酢酸;7ークロルージベンゾフラン一3一酢酸:8−
メチルージベンゾフラン一3一酢酸;6−クロルージベ
ンゾフラン一3一酢酸;8・9−ジクロルージベンゾフ
ラン一3一酢酸:α−メチルージベンゾフラン一3一酢
酸;8−カルボエトキシージベンゾフラン一3一酢酸;
7ーメチルージベンゾフラン一3一酢酸;7・8−ジク
ロルージベンゾフラン一3一酢酸;8−クロル−9−メ
チルージベンゾフラン一3一酢酸;8−ジフルオルメチ
ルスルホニルージベンゾフラン一3一酢酸:2−(8−
クロル−3−ジベンゾフラニノリプロパノールメチルエ
ーテル;8−クロルーJメ[メチルージベンゾフラン一3
H詐酸;8−スルフアモイルージベンゾフラン一3一酢
酸:8−ベンゾイルージベンゾフラン一3一酢酸:8−
フルオルージベンゾフラン一3一酢酸;8−トリフルオ
ルメチルージベンゾフラン一3−酢酸:6・7ージクロ
ルージベンゾフラン一3一酢酸:9−クロル−8−スル
フアモイルージベンゾフラン一3一酢酸:8−メチルチ
オージベンゾフラン一3一酢酸:8−エチルージベンゾ
フラン一3一酢酸;8−クロルージベンゾフラン一3一
酢酸ジメチルアミノエチルエステル;8−メチルージベ
ンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−ジメチルス
ルフアモイルージベンゾフラン一3一酢酸;8−カルボ
キシージベンゾフラン一3一酢酸;8−ヨードージベン
ゾフラン一3一酢酸;8−クロル−N−N−ジメチルー
ジベンゾフラン一3−アセトアミド;8−シアノージベ
ンゾフラン一3一酢酸:8−アセチルージベンゾフラン
一3一酢酸;8−クロルージベンゾフラン一3一酢酸ジ
メチルアミノエチルエステル塩酸塩;8−ベンジルオキ
シージベンゾフラン一3二酢酸;7・8−メチレンジオ
キシージベンゾフラン一3一酢酸;8−ヒドロキシージ
ベンゾフラン一3一酢酸:Jメ[クロルージベンゾフラン
一3一酢酸エチルエステル:9−クロルージベンゾフラ
ン一3一酢酸エチルエステル;8−プロムージベンゾフ
ラン一3一酢酸エチルエステル;8−アセトアミドージ
ベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−クロルー
ジベンゾフラン一3−プロピオン酸エチルエステル;8
−クロル−α・α−ジメチルージベンゾフラン一3一酢
酸エチルエステル;8−クロル−α−メチルージベンゾ
フラン一3−酢酸ジメチルアミノエチルエステル;8−
クロル−α−メチルージベンゾフラン一3−アセトアミ
ド;8−トリフルオルメチルージベンゾフラン一3−酢
酸エチルエステル:6・7ージクロルージベンゾフラン
一3一酢酸エチルエステル:8・9−ジクロルージベン
ゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−メチルチオー
ジベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−カルボ
エトキシージベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;
8−フルオルージベンゾフラン一3一酢酸エチノレエス
テル:α−メチルージベンゾフラン一3一酢酸エチルエ
ステル;8−N−N−ジメチルスルフアモイルージベン
ゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−シアノージベ
ンゾフラン一3一酢酸エチルエステノレリ7・8−ジク
ロルージベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−
ニトロージベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;等
。
8−クロルージベンゾフラン一3一酢酸;8−クロルー
ジベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−メトキ
シージベンゾフラン一3一酢酸:8−ニトロージベンゾ
フラン一3一酢酸;7ーメトキシージベンゾフラン一3
一酢酸;7ークロルージベンゾフラン一3一酢酸:8−
メチルージベンゾフラン一3一酢酸;6−クロルージベ
ンゾフラン一3一酢酸;8・9−ジクロルージベンゾフ
ラン一3一酢酸:α−メチルージベンゾフラン一3一酢
酸;8−カルボエトキシージベンゾフラン一3一酢酸;
7ーメチルージベンゾフラン一3一酢酸;7・8−ジク
ロルージベンゾフラン一3一酢酸;8−クロル−9−メ
チルージベンゾフラン一3一酢酸;8−ジフルオルメチ
ルスルホニルージベンゾフラン一3一酢酸:2−(8−
クロル−3−ジベンゾフラニノリプロパノールメチルエ
ーテル;8−クロルーJメ[メチルージベンゾフラン一3
H詐酸;8−スルフアモイルージベンゾフラン一3一酢
酸:8−ベンゾイルージベンゾフラン一3一酢酸:8−
フルオルージベンゾフラン一3一酢酸;8−トリフルオ
ルメチルージベンゾフラン一3−酢酸:6・7ージクロ
ルージベンゾフラン一3一酢酸:9−クロル−8−スル
フアモイルージベンゾフラン一3一酢酸:8−メチルチ
オージベンゾフラン一3一酢酸:8−エチルージベンゾ
フラン一3一酢酸;8−クロルージベンゾフラン一3一
酢酸ジメチルアミノエチルエステル;8−メチルージベ
ンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−ジメチルス
ルフアモイルージベンゾフラン一3一酢酸;8−カルボ
キシージベンゾフラン一3一酢酸;8−ヨードージベン
ゾフラン一3一酢酸;8−クロル−N−N−ジメチルー
ジベンゾフラン一3−アセトアミド;8−シアノージベ
ンゾフラン一3一酢酸:8−アセチルージベンゾフラン
一3一酢酸;8−クロルージベンゾフラン一3一酢酸ジ
メチルアミノエチルエステル塩酸塩;8−ベンジルオキ
シージベンゾフラン一3二酢酸;7・8−メチレンジオ
キシージベンゾフラン一3一酢酸;8−ヒドロキシージ
ベンゾフラン一3一酢酸:Jメ[クロルージベンゾフラン
一3一酢酸エチルエステル:9−クロルージベンゾフラ
ン一3一酢酸エチルエステル;8−プロムージベンゾフ
ラン一3一酢酸エチルエステル;8−アセトアミドージ
ベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−クロルー
ジベンゾフラン一3−プロピオン酸エチルエステル;8
−クロル−α・α−ジメチルージベンゾフラン一3一酢
酸エチルエステル;8−クロル−α−メチルージベンゾ
フラン一3−酢酸ジメチルアミノエチルエステル;8−
クロル−α−メチルージベンゾフラン一3−アセトアミ
ド;8−トリフルオルメチルージベンゾフラン一3−酢
酸エチルエステル:6・7ージクロルージベンゾフラン
一3一酢酸エチルエステル:8・9−ジクロルージベン
ゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−メチルチオー
ジベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−カルボ
エトキシージベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;
8−フルオルージベンゾフラン一3一酢酸エチノレエス
テル:α−メチルージベンゾフラン一3一酢酸エチルエ
ステル;8−N−N−ジメチルスルフアモイルージベン
ゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−シアノージベ
ンゾフラン一3一酢酸エチルエステノレリ7・8−ジク
ロルージベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;8−
ニトロージベンゾフラン一3一酢酸エチルエステル;等
。
式1の化合物及びその塩は、式
〔式中、R,.Rl及びR2は上記の通りである〕の化
合物な芳香族化剤(ArOmatizingagent
)と反応させるか、式〔式中、R2lは+今ヰA1であ
り、ここにA1はシアノ、低級アルコキシまたは基−C
−B1であり、B1はヒドロキシ、低級アルコキシまた
はジ一低級アルキルアミノであり、そしてN.X及びY
は上記の通りである〕の化合物を塩素化または臭素化し
て、R,が塩素または臭素であり、Rが水素でありそし
てR2がR2lである対応する式1の化合物にするか、
式〔式中、Rllは塩素または臭素であり、そしてzは
カルボ一低級アルコキシである〕の化合物を同時に還元
及びケン化して、Rが水素であり、R1がRllであり
そしてR2がカルボキシメチルである対応する式1の化
合物にするか、式〔式中、ROlは上記の通りである〕 の化合物を硫黄の存在下において低沸点アミンと反応さ
せ、得られる化合物を、Rが水素であり、R1はR,l
でありそしてR2がカルボキシメチルである対応する式
1の酸にケン化するか、或いは式〔式中、Rll及びZ
は上記の通りである〕の化合物を、Rが水素であり、R
がRllでありそしてR2がヒドロキシメチルである対
応する式1のアルコールに還元し、Bがヒドロキシであ
る式Iの酸を製造するために、Bが低級アルコキシであ
る式1のエステルをケン化し、必要に応じてR、R1及
び−C−Bの少なくとも一つがカルボ一低級アルコキシ
である式1のエステルを、カルボ一低級アルコキシがヒ
ドロキシメチルで置換されている対応するアルコールに
還元し、必要に応じて式1の酸におけるヒドロキABを
アミノ基に変え、必要に応じてAがカルバモイルである
式1のアミドを対応するニトリルに脱水し、必要に応じ
てBがヒドロキシである式1fBまたは塩基によるその
塩をエステル化するか、またはかかる酸もしくは塩にお
ける基Bをアミノ一低級アルコキシまたはモノ一もしく
はジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに変え、必
要に応じてアシルアミド基R1をアミノ基に脱アシル化
し、必要に応じてBがヒドロキシである式1の酸を対応
する酸ハロゲン化物にハロゲン化し、そしてこの化合物
をBが水素である対応する式1のアルデヒドに水素添加
し、必要に応じてAがヒドロキシメチルである式1のア
ルコールまたはAがカルボ一低級アルコキシである式1
のエステルにおける基Aをホルミルに変え、必要に応じ
てRまたはR1がアミノである式1の化合物において、
この基をジ一低級アルキルアミノにアルキル化し、必要
に応じて式Iのエーテルに含まれる低級アルコキシ基R
lRlまたはAを脱アルキル化してヒドロキシ基にし、
必要に応じて式1のアルコールに含まれるヒドロキシ基
Aを低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシまたはモ
ノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシ
に変ム必要に応じてRが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、低級
アルキルチオ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カル
ボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくは
ジ一低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級ア
ルキルスルフアモィルまたはジフルオル−メチルスルホ
ニルであり;R1がハロゲン、シアノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、低級アルキル
チオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、
カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もし
くはジー低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低
級アルキルスルフアモイルまたはジフルオルメチルスル
ホニルであるか、または隣接R1といつしよになつたR
が低級アルキレンジオキシである式Iのアルコールにお
けるヒドロキシ基Aをハロゲン原子と交換し、得られた
化合物をアルカリ金属シアン化物と反応させて、Aがシ
アノである対応する式1の化合物にし、必要に応じてR
が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル
、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキシ、アシル
、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメ
チル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、
アミノ.モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノまたは
ジフルオルメチルスルホリニルであり;R1がハロゲン
、シアノ、・低級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル
、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベンジルオ
キシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、
アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノまたは
ジフルオルメチルスルホニルであるか、または隣接R1
といつしよになつたRは低級アルキレンジオキシであり
;A,.R及びR1の少なくとも一つがシアノである式
1のニトリルを、シアノがカルボキシで置換されている
対応する酸にケン化し、必要に応じてRが水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイ
ルまたはジフルオルメチルスルホニルであり;R1がハ
ロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシ
ル、アシルアミド、ベンゾイルオキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、カ
ルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしく
はジ一低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級
アルキルスルフアモイルまたはジフルオルメチルスルホ
ニルであるか、または隣接R1といつしよになつたRが
低級アルキレンジオキシであり;nが1であり、Aがシ
アノまたは−C−Bであり、ここにBが水素または低級
ア#1ルコキシであり、そしてX及びYの少なくとも一
つは水素である式1の化合物を、X及びYの少なくとも
一つが低級アルキルである対応する化合物にアルキル化
し、必要に応じて式1の酸または塩基を塩に変え、そし
て必要に応じて得られたラセミ体をその光学的に活性な
異性体に分割し且つ所望の異性体を単離することからな
る方法によつて製造することができる。
合物な芳香族化剤(ArOmatizingagent
)と反応させるか、式〔式中、R2lは+今ヰA1であ
り、ここにA1はシアノ、低級アルコキシまたは基−C
−B1であり、B1はヒドロキシ、低級アルコキシまた
はジ一低級アルキルアミノであり、そしてN.X及びY
は上記の通りである〕の化合物を塩素化または臭素化し
て、R,が塩素または臭素であり、Rが水素でありそし
てR2がR2lである対応する式1の化合物にするか、
式〔式中、Rllは塩素または臭素であり、そしてzは
カルボ一低級アルコキシである〕の化合物を同時に還元
及びケン化して、Rが水素であり、R1がRllであり
そしてR2がカルボキシメチルである対応する式1の化
合物にするか、式〔式中、ROlは上記の通りである〕 の化合物を硫黄の存在下において低沸点アミンと反応さ
せ、得られる化合物を、Rが水素であり、R1はR,l
でありそしてR2がカルボキシメチルである対応する式
1の酸にケン化するか、或いは式〔式中、Rll及びZ
は上記の通りである〕の化合物を、Rが水素であり、R
がRllでありそしてR2がヒドロキシメチルである対
応する式1のアルコールに還元し、Bがヒドロキシであ
る式Iの酸を製造するために、Bが低級アルコキシであ
る式1のエステルをケン化し、必要に応じてR、R1及
び−C−Bの少なくとも一つがカルボ一低級アルコキシ
である式1のエステルを、カルボ一低級アルコキシがヒ
ドロキシメチルで置換されている対応するアルコールに
還元し、必要に応じて式1の酸におけるヒドロキABを
アミノ基に変え、必要に応じてAがカルバモイルである
式1のアミドを対応するニトリルに脱水し、必要に応じ
てBがヒドロキシである式1fBまたは塩基によるその
塩をエステル化するか、またはかかる酸もしくは塩にお
ける基Bをアミノ一低級アルコキシまたはモノ一もしく
はジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに変え、必
要に応じてアシルアミド基R1をアミノ基に脱アシル化
し、必要に応じてBがヒドロキシである式1の酸を対応
する酸ハロゲン化物にハロゲン化し、そしてこの化合物
をBが水素である対応する式1のアルデヒドに水素添加
し、必要に応じてAがヒドロキシメチルである式1のア
ルコールまたはAがカルボ一低級アルコキシである式1
のエステルにおける基Aをホルミルに変え、必要に応じ
てRまたはR1がアミノである式1の化合物において、
この基をジ一低級アルキルアミノにアルキル化し、必要
に応じて式Iのエーテルに含まれる低級アルコキシ基R
lRlまたはAを脱アルキル化してヒドロキシ基にし、
必要に応じて式1のアルコールに含まれるヒドロキシ基
Aを低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシまたはモ
ノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシ
に変ム必要に応じてRが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、低級
アルキルチオ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カル
ボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくは
ジ一低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級ア
ルキルスルフアモィルまたはジフルオル−メチルスルホ
ニルであり;R1がハロゲン、シアノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、低級アルキル
チオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、
カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もし
くはジー低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低
級アルキルスルフアモイルまたはジフルオルメチルスル
ホニルであるか、または隣接R1といつしよになつたR
が低級アルキレンジオキシである式Iのアルコールにお
けるヒドロキシ基Aをハロゲン原子と交換し、得られた
化合物をアルカリ金属シアン化物と反応させて、Aがシ
アノである対応する式1の化合物にし、必要に応じてR
が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル
、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキシ、アシル
、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメ
チル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、
アミノ.モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノまたは
ジフルオルメチルスルホリニルであり;R1がハロゲン
、シアノ、・低級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル
、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベンジルオ
キシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、
アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノまたは
ジフルオルメチルスルホニルであるか、または隣接R1
といつしよになつたRは低級アルキレンジオキシであり
;A,.R及びR1の少なくとも一つがシアノである式
1のニトリルを、シアノがカルボキシで置換されている
対応する酸にケン化し、必要に応じてRが水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイ
ルまたはジフルオルメチルスルホニルであり;R1がハ
ロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシ
ル、アシルアミド、ベンゾイルオキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、カ
ルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしく
はジ一低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級
アルキルスルフアモイルまたはジフルオルメチルスルホ
ニルであるか、または隣接R1といつしよになつたRが
低級アルキレンジオキシであり;nが1であり、Aがシ
アノまたは−C−Bであり、ここにBが水素または低級
ア#1ルコキシであり、そしてX及びYの少なくとも一
つは水素である式1の化合物を、X及びYの少なくとも
一つが低級アルキルである対応する化合物にアルキル化
し、必要に応じて式1の酸または塩基を塩に変え、そし
て必要に応じて得られたラセミ体をその光学的に活性な
異性体に分割し且つ所望の異性体を単離することからな
る方法によつて製造することができる。
式の化合物は溶媒例えばキシレン、ベンゼン、トルエン
、キノリン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメ
チルホルムアミド(DMF)の存在下において、芳香族
化剤例えばp−クロラニル、o−クロラニル、2・3−
ジクロル−5・6−ジシアノベンゾキノン(DDQ)、
硫黄、炭素に担持させたパラジウム、酸化鉛等を用いて
、対応する式1の化合物に変えることができる。
、キノリン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメ
チルホルムアミド(DMF)の存在下において、芳香族
化剤例えばp−クロラニル、o−クロラニル、2・3−
ジクロル−5・6−ジシアノベンゾキノン(DDQ)、
硫黄、炭素に担持させたパラジウム、酸化鉛等を用いて
、対応する式1の化合物に変えることができる。
芳香族化はほぼ室温ないし反応混合物Q還流温度の範囲
、好ましくは反応混合物の還流温度で行なわれる。式1
の化合物は公知の方法、例えば▲過、結晶、蒸留等によ
つて反応混合物から分離することができる。Bが低級ア
ルコキシである式1の化合物は公知の方法におけるケン
化によって、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の如きアルカリ金属水酸化物との反応、次いで無機酸
例えば塩化水素酸等の如きハロゲン化水素酸で処理して
、Bがヒドロキシである対応する式1の化合物に脱エス
テル化することができる。
、好ましくは反応混合物の還流温度で行なわれる。式1
の化合物は公知の方法、例えば▲過、結晶、蒸留等によ
つて反応混合物から分離することができる。Bが低級ア
ルコキシである式1の化合物は公知の方法におけるケン
化によって、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の如きアルカリ金属水酸化物との反応、次いで無機酸
例えば塩化水素酸等の如きハロゲン化水素酸で処理して
、Bがヒドロキシである対応する式1の化合物に脱エス
テル化することができる。
この脱エステル化は溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル等の如きアルカノールの存在下において、ほぼ室温な
いし反応混合物の還流温度範囲の温度で行なうことがで
きる;好ましくはこれを反応混合物の還流温度で行なう
。この式1の化合物は公知の方法によつて反応混合物か
ら分離することができる。A..R及び/またはR1が
カルボ一低級アルコキシである式1のエステルは公知の
方法によって、対応するアルコール例えばAがヒドロキ
シメチルである式1の化合物に変えることができる。
ル等の如きアルカノールの存在下において、ほぼ室温な
いし反応混合物の還流温度範囲の温度で行なうことがで
きる;好ましくはこれを反応混合物の還流温度で行なう
。この式1の化合物は公知の方法によつて反応混合物か
ら分離することができる。A..R及び/またはR1が
カルボ一低級アルコキシである式1のエステルは公知の
方法によって、対応するアルコール例えばAがヒドロキ
シメチルである式1の化合物に変えることができる。
例えば式のエステルをほぼ室温ないし反応混合物の還流
温度の範囲の温度にて水素化リチウムアルミニウムの如
き試薬で処理することができる。その後に生じた対応す
るアルコールを公知の方法によつて分離することができ
る。R1がアシルアミドである式1の化合物は、公知の
反応条件を利用して、無機酸例えば塩化水素酸等の如き
ハロゲン化水素酸で処理して、R1がアミノである対応
する式1の化合物に変えることができる。
温度の範囲の温度にて水素化リチウムアルミニウムの如
き試薬で処理することができる。その後に生じた対応す
るアルコールを公知の方法によつて分離することができ
る。R1がアシルアミドである式1の化合物は、公知の
反応条件を利用して、無機酸例えば塩化水素酸等の如き
ハロゲン化水素酸で処理して、R1がアミノである対応
する式1の化合物に変えることができる。
Bがヒドロキシである式1の酸及びかかる酸の塩基によ
る塩は公知の方法によつて、Bがアミノ−低級アルコキ
シ、モノ一またはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシである式の化合物に変えることができる。
る塩は公知の方法によつて、Bがアミノ−低級アルコキ
シ、モノ一またはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシである式の化合物に変えることができる。
例えば式の酸Q塩をアミノ一低級アルキルハライドまた
はモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルキ
ルハライド、例えばアミノエチルクロライド、メチルア
ミノエチルブロマイド、ジエチルアミノメチルクロライ
ド等、と反応させて所望の最終生成物を生成させる。こ
の反応を行なう温度は臨界的ではない:有利にはこの反
応はほぼ室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の温
度で行なわれる。有利にはこの反応は有極性溶媒例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等中にて
行なうことができる。反応体のモル比は臨界的ではない
。好ましくは反応体を1:1のモル比で用いる。R,が
カルボキシである式1q陵は公知の方法によつて対応す
る酸に変えることができる。
はモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルキ
ルハライド、例えばアミノエチルクロライド、メチルア
ミノエチルブロマイド、ジエチルアミノメチルクロライ
ド等、と反応させて所望の最終生成物を生成させる。こ
の反応を行なう温度は臨界的ではない:有利にはこの反
応はほぼ室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の温
度で行なわれる。有利にはこの反応は有極性溶媒例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等中にて
行なうことができる。反応体のモル比は臨界的ではない
。好ましくは反応体を1:1のモル比で用いる。R,が
カルボキシである式1q陵は公知の方法によつて対応す
る酸に変えることができる。
例えば(a成1の酸をほぼ室温ないし反応混合物の還流
温度範囲の温度でメタノール、エタノール、プロパノー
ル等の如きアルコールと反応させるか或いは(5)式1
の酸のアルカリ金属塩例えばナトリウム塩を、公知の反
応条件を用いて、例えば不活性溶媒、例えばベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミド等中にてほぼ室温ない
し反応混合物の還流温度範囲の温度で、置換または未置
換アルキルハライドと反応させることができる。Rまた
はR1がアミノである式1の化合物は、公知の方法を用
いて、例えば約1気圧ないしほぼ数気圧の水素圧及びラ
ネーニツケルの如き触媒を用いて、溶媒例えばメタノー
ル、エタノール等の如きアルコール中でほぼ室温ないし
約100℃の範囲の温度にて、ホルムアルデヒドの如き
アルキルアルデヒドと共に、RまたはR1はジアルキル
アミノである対応する化合物に変えることができる〜 R,.RlまたはAが低級アルコキシである式1の化合
物は、公知の方法によつて、R.RlまたはAがヒドロ
キシである対応する化合物に変える 5ことができる。
温度範囲の温度でメタノール、エタノール、プロパノー
ル等の如きアルコールと反応させるか或いは(5)式1
の酸のアルカリ金属塩例えばナトリウム塩を、公知の反
応条件を用いて、例えば不活性溶媒、例えばベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミド等中にてほぼ室温ない
し反応混合物の還流温度範囲の温度で、置換または未置
換アルキルハライドと反応させることができる。Rまた
はR1がアミノである式1の化合物は、公知の方法を用
いて、例えば約1気圧ないしほぼ数気圧の水素圧及びラ
ネーニツケルの如き触媒を用いて、溶媒例えばメタノー
ル、エタノール等の如きアルコール中でほぼ室温ないし
約100℃の範囲の温度にて、ホルムアルデヒドの如き
アルキルアルデヒドと共に、RまたはR1はジアルキル
アミノである対応する化合物に変えることができる〜 R,.RlまたはAが低級アルコキシである式1の化合
物は、公知の方法によつて、R.RlまたはAがヒドロ
キシである対応する化合物に変える 5ことができる。
例えば低級アルコキシ基をもつ式Iの化合物を溶媒例え
ばエタノール、プロパノール等の如きアルカノール中に
?、ほぼ室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の温
度で無機酸例えば臭化水素酸の如きハロゲン化水素酸で
処理す4ることができる。またこの転化はルィス酸(L
ewisacid)、例えば三臭化アルミニウム、三フ
ツ化ホウ素、四塩化スズ等を用いて、溶媒例えばベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミドZZ) 等中で行なうことができる。
ばエタノール、プロパノール等の如きアルカノール中に
?、ほぼ室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の温
度で無機酸例えば臭化水素酸の如きハロゲン化水素酸で
処理す4ることができる。またこの転化はルィス酸(L
ewisacid)、例えば三臭化アルミニウム、三フ
ツ化ホウ素、四塩化スズ等を用いて、溶媒例えばベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミドZZ) 等中で行なうことができる。
Aがヒドロキシである式1のアルコールは公知の方法に
よつて、Aが低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシである対応する式の化合物に変えることができる。
よつて、Aが低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシである対応する式の化合物に変えることができる。
例えばAがヒドロキシである式1のアルコールをナトリ
ウムの如きアルカリ金属で処理する。生じた化合物を公
知の反応条件を用いて、式RX′〔但しX/はハロゲン
であり、そしてRは低級アルキル、アミノ一低級アルキ
ルまたはモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級
アルキルである〕のハライドで処理する。Bがヒドロキ
シである式の酸は、脱水剤例えば1・1/−カルボニル
ジイミダゾールとの反応、次いで得られた化合物とアン
モニアとの反応によって、Bがアミノである対応するア
ミドに変えることができる。
ウムの如きアルカリ金属で処理する。生じた化合物を公
知の反応条件を用いて、式RX′〔但しX/はハロゲン
であり、そしてRは低級アルキル、アミノ一低級アルキ
ルまたはモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級
アルキルである〕のハライドで処理する。Bがヒドロキ
シである式の酸は、脱水剤例えば1・1/−カルボニル
ジイミダゾールとの反応、次いで得られた化合物とアン
モニアとの反応によって、Bがアミノである対応するア
ミドに変えることができる。
好ましくはこの反応を約0℃〜約40℃範囲の温度で、
中性(AprOtic)溶媒例えばテトラヒドロフラン
、ジオキサン等中で且つ不活性雰囲気下、例えば窒素雰
囲気下で、行なう。Aがカルバモイルである式1のアミ
ドは、ハロゲン化剤例えばオキノ盆化リンとの反応、次
いで得られた化合物と第三級アミン例えばトリエチルア
ミンの如きトリ一低級アルキルアミンとの反応によつて
、Aがシアノメチルである対応するニトリルに変えるこ
とができる。この反応の第一段階は好ましくは約0℃〜
約50℃、最も好ましくはほぼ室温で且つ不活性溶媒例
えばニトロベンゼンハロアルカン例えばテトラクロルメ
タン等を用いてまたは用いずに行なわれる。上記反応の
第二段階は約−10〜約+10℃範囲の温度、好ましく
は約0℃で行なうことが好ましい。Bがヒドロキシであ
る式1の酸は公知の試薬例えば塩化チオニル、オキシ塩
化リン等との反応によつて対応する酸ハライドに変える
ことができる。
中性(AprOtic)溶媒例えばテトラヒドロフラン
、ジオキサン等中で且つ不活性雰囲気下、例えば窒素雰
囲気下で、行なう。Aがカルバモイルである式1のアミ
ドは、ハロゲン化剤例えばオキノ盆化リンとの反応、次
いで得られた化合物と第三級アミン例えばトリエチルア
ミンの如きトリ一低級アルキルアミンとの反応によつて
、Aがシアノメチルである対応するニトリルに変えるこ
とができる。この反応の第一段階は好ましくは約0℃〜
約50℃、最も好ましくはほぼ室温で且つ不活性溶媒例
えばニトロベンゼンハロアルカン例えばテトラクロルメ
タン等を用いてまたは用いずに行なわれる。上記反応の
第二段階は約−10〜約+10℃範囲の温度、好ましく
は約0℃で行なうことが好ましい。Bがヒドロキシであ
る式1の酸は公知の試薬例えば塩化チオニル、オキシ塩
化リン等との反応によつて対応する酸ハライドに変える
ことができる。
好ましくはこの反応は約0℃ないし反応混合物の還流温
度範囲の温度で且つ中性溶媒例えばニトロベンゼン、ハ
ロアルカン例えばメチレンクロライドまたはテトラクロ
ルメタン等を用いてまたは用いずに行なわれる。次に得
られた酸ハロゲン化物をローゼンムント(RO8enm
und)反応により、即ちパラジウム触媒を含む硫黄の
存在下において接触水素添加により、Bが水素である対
応する式Iのアルデヒドに変える。好ましくは不活性溶
媒例えばジオキサン、芳香族炭化水素例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等中にて、約1〜10気圧及び約0
℃〜約100℃範囲の温度で行なわれる。Aがヒドロキ
シメチルである式1のアルコールは、酸化剤例えば:酸
化マンガン等との反応によつて、Aがホルミルである対
応するアルデヒドに変えることができる。
度範囲の温度で且つ中性溶媒例えばニトロベンゼン、ハ
ロアルカン例えばメチレンクロライドまたはテトラクロ
ルメタン等を用いてまたは用いずに行なわれる。次に得
られた酸ハロゲン化物をローゼンムント(RO8enm
und)反応により、即ちパラジウム触媒を含む硫黄の
存在下において接触水素添加により、Bが水素である対
応する式Iのアルデヒドに変える。好ましくは不活性溶
媒例えばジオキサン、芳香族炭化水素例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等中にて、約1〜10気圧及び約0
℃〜約100℃範囲の温度で行なわれる。Aがヒドロキ
シメチルである式1のアルコールは、酸化剤例えば:酸
化マンガン等との反応によつて、Aがホルミルである対
応するアルデヒドに変えることができる。
好ましくはこの反応は中性溶媒例えばハロアルカン例え
ば塩化メチレンもしくはテトラクロルメタン;芳香族炭
化水素例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン等中に
て約0℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲、最も好
ましくはほぼ室温で行なわれる。Aがカルボ一低級アル
コキシである式1のエステルは、水素化ナトリウムビス
(2−メトキシエトキシ)−アルミニウムによる選択的
還元によつて、Aがホルミルである対応するアルデヒド
に変えることができる。
ば塩化メチレンもしくはテトラクロルメタン;芳香族炭
化水素例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン等中に
て約0℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲、最も好
ましくはほぼ室温で行なわれる。Aがカルボ一低級アル
コキシである式1のエステルは、水素化ナトリウムビス
(2−メトキシエトキシ)−アルミニウムによる選択的
還元によつて、Aがホルミルである対応するアルデヒド
に変えることができる。
この反応は好ましくは中性溶媒例えばジオキサン、テト
ラヒドロフランの如きエーテル中で行なわれる。Rが水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、シア人低級アルキル、低級
アルコキシ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級ア
ルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスル
フアモイルまたはジフルオルメチルスルホニルであり:
R1がハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、アシルアミド、ベンジルオキシ、低級アル
キルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カルボキ
シ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一
もしくはジ一低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ
一低級アルキルスルフアモイルまたはジフルオルメチル
スルホニルであるか、または隣接R1といつしよになつ
たRが低級アルキレンジオキシであり:nが1であり、
X及びYの少なくとも一つが水素であり、そしてAがシ
アノまたはC−Bであり、ここにBが水素または低級ア
ルコキシである式の化合物は、X及びYの少なくとも一
つが低級アルキルである対応する式1の化合物にアルキ
ル化することができフる。
ラヒドロフランの如きエーテル中で行なわれる。Rが水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、シア人低級アルキル、低級
アルコキシ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級ア
ルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスル
フアモイルまたはジフルオルメチルスルホニルであり:
R1がハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、アシルアミド、ベンジルオキシ、低級アル
キルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カルボキ
シ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一
もしくはジ一低級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ
一低級アルキルスルフアモイルまたはジフルオルメチル
スルホニルであるか、または隣接R1といつしよになつ
たRが低級アルキレンジオキシであり:nが1であり、
X及びYの少なくとも一つが水素であり、そしてAがシ
アノまたはC−Bであり、ここにBが水素または低級ア
ルコキシである式の化合物は、X及びYの少なくとも一
つが低級アルキルである対応する式1の化合物にアルキ
ル化することができフる。
第一段階において、アルキル化する化合物をヘキサメチ
ルリン酸トリアミドまたは液体アンモニアの存在下にお
いて、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物等、
有利にはナトリウムアミドと反応させることができる。
ヘキサメチルリン酸トリアミドを用いる場合には、この
反応は約0℃〜約100℃範囲の温度で、中性溶媒、例
えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの如き
エーテルを用いてまたは用いずに有利に行なわれる。液
体アンモニアを用いる場合には、この反応は有利には約
−70℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の温度で
、上に定義した如き中性溶媒を用いてまたは用いずに行
なわれる。第二段階において、生じたアルカリ金属塩を
ハロアルカン、例えばヨードメタン、ブロムメタン等で
、有利には上記範囲の温度にて処理する。Aがシアノで
あり、Rが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級
アルキル、低級アルコキシ、アシル、低級アルキルチオ
、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アル
コキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アル
キルアミノ、スルフアモィル、ジ一低級アルキルスルフ
アモイルまたはジフルオルメチルスルホニルであり;R
1がハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ
、アシル、アシルアミド、低級アルキルチオ、トリフル
オルメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級ア
ルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスル
フアモイルまたはジフルオルメチルスルホニル、または
隣接R,といつしよになつたRが低級アルキレンジオキ
シである式1のニトリルは、約0℃ないし反応混合物の
ほぼ還流温度範囲の温度でおいて、不活性溶媒例えばジ
クロルメチレンの如きハロアルカンを用いてまたは用い
ずに、Aがヒドロキゾである対応する式1のアルコール
をハロゲン化剤例えば塩化チオニル、ハロゲン化水素酸
例えば塩化水素酸等で処理して製造することができる。
ルリン酸トリアミドまたは液体アンモニアの存在下にお
いて、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物等、
有利にはナトリウムアミドと反応させることができる。
ヘキサメチルリン酸トリアミドを用いる場合には、この
反応は約0℃〜約100℃範囲の温度で、中性溶媒、例
えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの如き
エーテルを用いてまたは用いずに有利に行なわれる。液
体アンモニアを用いる場合には、この反応は有利には約
−70℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の温度で
、上に定義した如き中性溶媒を用いてまたは用いずに行
なわれる。第二段階において、生じたアルカリ金属塩を
ハロアルカン、例えばヨードメタン、ブロムメタン等で
、有利には上記範囲の温度にて処理する。Aがシアノで
あり、Rが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級
アルキル、低級アルコキシ、アシル、低級アルキルチオ
、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アル
コキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アル
キルアミノ、スルフアモィル、ジ一低級アルキルスルフ
アモイルまたはジフルオルメチルスルホニルであり;R
1がハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ
、アシル、アシルアミド、低級アルキルチオ、トリフル
オルメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級ア
ルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスル
フアモイルまたはジフルオルメチルスルホニル、または
隣接R,といつしよになつたRが低級アルキレンジオキ
シである式1のニトリルは、約0℃ないし反応混合物の
ほぼ還流温度範囲の温度でおいて、不活性溶媒例えばジ
クロルメチレンの如きハロアルカンを用いてまたは用い
ずに、Aがヒドロキゾである対応する式1のアルコール
をハロゲン化剤例えば塩化チオニル、ハロゲン化水素酸
例えば塩化水素酸等で処理して製造することができる。
次に得られたハライドを、有利には有極性溶媒例えばジ
メチルスルホキシド沖にて約0℃ないし反応混合物のほ
ぼ還流温度範囲の温度で、アルカリ金属シアン化物、例
えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応
させる。Rが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくばジ一低級アルキルア
ミノまたはジフルオルメチルスルホニルであり;R1が
ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ一低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベン
ゾイルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル
、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、
ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミ
ノまたはジフルオルメチルスルホニルであるか、または
隣接R1といつしよになつたRが低級アルキレンジオキ
シであり;そしてA.R及びR1の少なくとも一つがカ
ルボキシである式1の酸は、A.RまたはR,がシアノ
である対応するニトリルのケン化によつて製造すること
ができる。
メチルスルホキシド沖にて約0℃ないし反応混合物のほ
ぼ還流温度範囲の温度で、アルカリ金属シアン化物、例
えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応
させる。Rが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくばジ一低級アルキルア
ミノまたはジフルオルメチルスルホニルであり;R1が
ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ一低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベン
ゾイルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル
、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、
ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミ
ノまたはジフルオルメチルスルホニルであるか、または
隣接R1といつしよになつたRが低級アルキレンジオキ
シであり;そしてA.R及びR1の少なくとも一つがカ
ルボキシである式1の酸は、A.RまたはR,がシアノ
である対応するニトリルのケン化によつて製造すること
ができる。
この反応は有利には約20℃ないし反応混合物のほぼ還
流温度範囲の温度で、低級アルカノール例えばn−ブタ
ノールの如き溶媒中で強酸例えば塩化水素酸の如きハロ
ゲン化水素酸を用いて、或いは低級アルカン酸例えば酢
酸の如き溶媒中で強塩基例えば水酸化ナトリウムの如き
アルカリ金属水酸化物を用いて行なわれる。R2が一(
? 』−A1であり、ここにA1がシアノ、低級アル
コキシまたは−C−B1であり、 B1がヒドロキシ、低級アルコキシまたはジ一低級アル
キルアミノである式1の8−クロル−または8−プロム
ージベンゾフランは、触媒量の鉄粉末の存在下において
、対応する式〔式中、 R2lは −( 9》−A1であり、ここにA1は上記の通りノで
ある〕 のジベンゾフランを塩素化または臭素化して製造するこ
とができる。
流温度範囲の温度で、低級アルカノール例えばn−ブタ
ノールの如き溶媒中で強酸例えば塩化水素酸の如きハロ
ゲン化水素酸を用いて、或いは低級アルカン酸例えば酢
酸の如き溶媒中で強塩基例えば水酸化ナトリウムの如き
アルカリ金属水酸化物を用いて行なわれる。R2が一(
? 』−A1であり、ここにA1がシアノ、低級アル
コキシまたは−C−B1であり、 B1がヒドロキシ、低級アルコキシまたはジ一低級アル
キルアミノである式1の8−クロル−または8−プロム
ージベンゾフランは、触媒量の鉄粉末の存在下において
、対応する式〔式中、 R2lは −( 9》−A1であり、ここにA1は上記の通りノで
ある〕 のジベンゾフランを塩素化または臭素化して製造するこ
とができる。
この反応は好ましくは低級アルカン酸例えば酢酸の如き
溶媒中にて、約0℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範
囲の温度で行なわれる。また式の化合物は好ましくは不
活性溶媒例えばニトロベンゼン中にて、約20℃ないし
反応混合物のほぼ還流温度範囲の温度で、ハロゲン化剤
例えば塩化スルフリル、N−ブロムコハク酸イミド等で
処理することができる。
溶媒中にて、約0℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範
囲の温度で行なわれる。また式の化合物は好ましくは不
活性溶媒例えばニトロベンゼン中にて、約20℃ないし
反応混合物のほぼ還流温度範囲の温度で、ハロゲン化剤
例えば塩化スルフリル、N−ブロムコハク酸イミド等で
処理することができる。
Rが水素であり、R1が8位置における塩素または臭素
であり、そしてR2がカルボキシメチルである式1の化
合物は、式〔式中、Rllは塩素または臭素であり、そ
してzはカルボ一低級アルコキシである〕の化合物を同
時に還元及びケン化して製造することができる。
であり、そしてR2がカルボキシメチルである式1の化
合物は、式〔式中、Rllは塩素または臭素であり、そ
してzはカルボ一低級アルコキシである〕の化合物を同
時に還元及びケン化して製造することができる。
上記の反応は有利には高沸点溶媒、例比ばジグリムまた
はグリコール例えばエチレングリコールの存在下におい
て、約100℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の
温度で、ヒドラジンまたはアルカリ水酸化物例えばホ酸
化カリウムを用いて行なわれる。
はグリコール例えばエチレングリコールの存在下におい
て、約100℃ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の
温度で、ヒドラジンまたはアルカリ水酸化物例えばホ酸
化カリウムを用いて行なわれる。
また、Rが水素であり、R1が8位置における塩素また
は臭素であり、そしてR2がカルボキシメチルである式
1の酸は、対応する式〔式中、Rllは上記の通りであ
る〕 のケトンからウィルゲロツト(WillgerOdt)
反応により、即ち該ケトンを硫黄の存在下において低沸
点アミン例えばモルホリン等中で還流させ、得られた生
成物をハロゲン化水素酸、例゛えば酸化水素酸の如き無
機酸でケン化して製造することができる。
は臭素であり、そしてR2がカルボキシメチルである式
1の酸は、対応する式〔式中、Rllは上記の通りであ
る〕 のケトンからウィルゲロツト(WillgerOdt)
反応により、即ち該ケトンを硫黄の存在下において低沸
点アミン例えばモルホリン等中で還流させ、得られた生
成物をハロゲン化水素酸、例゛えば酸化水素酸の如き無
機酸でケン化して製造することができる。
このケン化は好ましくは低級アルカノール例えば酢酸の
如き溶媒中にて、約20℃ないし反応混合物のほぼ還流
温度で行なわれる。Rが水素であり、R1が8位置にお
ける塩素または臭素であり、そしてR2がヒドロキシメ
チルである式1のアルコールは、式式中、Rl,及びz
は上記のとおりである、の化合物を還元して製造するこ
とができる。
如き溶媒中にて、約20℃ないし反応混合物のほぼ還流
温度で行なわれる。Rが水素であり、R1が8位置にお
ける塩素または臭素であり、そしてR2がヒドロキシメ
チルである式1のアルコールは、式式中、Rl,及びz
は上記のとおりである、の化合物を還元して製造するこ
とができる。
この反応は、Aがカルボ一低級アルコキシである式1の
エステルをAがヒドロキシメチルである対応する式1の
アルコールに転化することに関連して上に述べた方法と
同様にして行なうことができる。RまたはR1がアミノ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノであり、及び
/またはBまたはAがアミノ一低級アルコキシ、モノ一
もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシであ
る式Iの化合物は、有機酸または無機酸、例えば製剤上
許容し得る酸によつて付加塩を生成する。
エステルをAがヒドロキシメチルである対応する式1の
アルコールに転化することに関連して上に述べた方法と
同様にして行なうことができる。RまたはR1がアミノ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノであり、及び
/またはBまたはAがアミノ一低級アルコキシ、モノ一
もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシであ
る式Iの化合物は、有機酸または無機酸、例えば製剤上
許容し得る酸によつて付加塩を生成する。
かかる塩の例はハロゲン化水素酸塩例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩;硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等、アルキル一及びアリールスルホン酸塩、例えばエタ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等で
ある。RまたはR1がカルボキシであり、そして/或い
はBがヒドロキシまたはカルボキシである際の式1の化
合物は製剤上許容し得る塩基によつて塩を生成する。
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩;硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等、アルキル一及びアリールスルホン酸塩、例えばエタ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等で
ある。RまたはR1がカルボキシであり、そして/或い
はBがヒドロキシまたはカルボキシである際の式1の化
合物は製剤上許容し得る塩基によつて塩を生成する。
かかる塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等;アルカリ土類金属水
酸化物例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等;ナ
トリウムアルコレート、例えばナトリウムエチレート、
カリウムエチレート等:有機塩基、例えばピペリジン、
ジエタノールアミン、N−メチルーグルカミン、等であ
る。また上記のものとして式1の化合物のアルミニウム
頃も含まれる。式1においてX及びYが相異なる場合に
は、本発明の化合物は不斉炭素原子を有するために、こ
れらは通常ラセミ体混合物として得られる。
化ナトリウム、水酸化カリウム等;アルカリ土類金属水
酸化物例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等;ナ
トリウムアルコレート、例えばナトリウムエチレート、
カリウムエチレート等:有機塩基、例えばピペリジン、
ジエタノールアミン、N−メチルーグルカミン、等であ
る。また上記のものとして式1の化合物のアルミニウム
頃も含まれる。式1においてX及びYが相異なる場合に
は、本発明の化合物は不斉炭素原子を有するために、こ
れらは通常ラセミ体混合物として得られる。
かかるラセミ体の光学的活性異性体への分割は公知の方
法によつて行なうことができる。あるラセミ体混合物を
共晶として沈殿させ、その後に分離することができる。
しかしながら化学的分割が好ましい。この方法により、
カルボキシル基と反応し得る光学的活性塩基例えばd−
α−メチルベンジルアミンによりラセミ混合物からジァ
ステレォマ一を生成させる。生じたジアステレオマ一は
分別結晶によつて分離され、対応する光学的異性体に変
えられる。式の出発物質は次の如くして製造することが
できる:式 〔式中、X′はハロゲン、好ましくはフツ素であり;そ
してR及びR1は前記の通りである〕のハロベンゼンを
、有極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド中に
て、式〔式中、R2は前記の通りである〕 のオキシムと反応させ、式 〔式中、R.Rl及びR2は前記の通りである〕のO−
フエニルオキシムを生成させることができる。
法によつて行なうことができる。あるラセミ体混合物を
共晶として沈殿させ、その後に分離することができる。
しかしながら化学的分割が好ましい。この方法により、
カルボキシル基と反応し得る光学的活性塩基例えばd−
α−メチルベンジルアミンによりラセミ混合物からジァ
ステレォマ一を生成させる。生じたジアステレオマ一は
分別結晶によつて分離され、対応する光学的異性体に変
えられる。式の出発物質は次の如くして製造することが
できる:式 〔式中、X′はハロゲン、好ましくはフツ素であり;そ
してR及びR1は前記の通りである〕のハロベンゼンを
、有極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド中に
て、式〔式中、R2は前記の通りである〕 のオキシムと反応させ、式 〔式中、R.Rl及びR2は前記の通りである〕のO−
フエニルオキシムを生成させることができる。
反応温度は臨界的ではない。好ましくはこの反応はほぼ
室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲で行なわれる
。反応体のモル比は臨界的ではない。好ましくは反応体
を1:1のモル比で反応させる。式の化合物は例えば酸
性触媒、例えば有機、無機またはルイス酸を用いて式の
化合物に変えられ、該触媒の例は塩化水素酸、硫酸、り
図陵、塩化亜鉛、塩化銅、三フツ化ホウ素等、及びその
種々な組合せたものである。
室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲で行なわれる
。反応体のモル比は臨界的ではない。好ましくは反応体
を1:1のモル比で反応させる。式の化合物は例えば酸
性触媒、例えば有機、無機またはルイス酸を用いて式の
化合物に変えられ、該触媒の例は塩化水素酸、硫酸、り
図陵、塩化亜鉛、塩化銅、三フツ化ホウ素等、及びその
種々な組合せたものである。
有利にはこの反応は有極性溶媒例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール等の如きアルカノール、水または
炭化水素例えばベンゼン、トルエン等中にて行なうこと
ができる。反応温度は臨界的ではない。好ましくはこの
反応はほぼ室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の
温度で行なわれる。ラセミ混合物から式の所望の化合物
の分離は公知の方法例えばf過、結晶化、蒸留等を用い
て行なうことができる。式の化合物に存在するニトロ基
は公知の方法を用いて、例えば触媒的還元によりアミノ
基に変えることができる。
ノール、プロパノール等の如きアルカノール、水または
炭化水素例えばベンゼン、トルエン等中にて行なうこと
ができる。反応温度は臨界的ではない。好ましくはこの
反応はほぼ室温ないし反応混合物のほぼ還流温度範囲の
温度で行なわれる。ラセミ混合物から式の所望の化合物
の分離は公知の方法例えばf過、結晶化、蒸留等を用い
て行なうことができる。式の化合物に存在するニトロ基
は公知の方法を用いて、例えば触媒的還元によりアミノ
基に変えることができる。
アミノ基は公知の方法を用いて、例えば亜硝酸ナトリウ
ム及びハロゲン化水素酸の如ぎ無機酸との反応によりジ
アゾニウム塩に変えることができる。次にこのジアゾニ
ウム基を公知の方法を用いて、例えばジアゾニウム塩溶
液とハロゲン化第一銅、シアン化第一銅、水、アルカノ
ールまたは還元剤例えば次亜リン酸とを室温または時に
は昇温下で混合することにより、それぞれハロゲン、シ
アノ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは水素と置換す
ることができる。また式の化合物は式 〔式中、R及びR1は前記の通りである〕の化合物を対
応する式 〔式中、X′及びR2は前記Q通りである〕のハロケト
シクロアルカンと反応させて式〔式中、R,.Rl及び
R2は前記の通りである〕の化合物を生成させることに
よつて製造することができる。
ム及びハロゲン化水素酸の如ぎ無機酸との反応によりジ
アゾニウム塩に変えることができる。次にこのジアゾニ
ウム基を公知の方法を用いて、例えばジアゾニウム塩溶
液とハロゲン化第一銅、シアン化第一銅、水、アルカノ
ールまたは還元剤例えば次亜リン酸とを室温または時に
は昇温下で混合することにより、それぞれハロゲン、シ
アノ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは水素と置換す
ることができる。また式の化合物は式 〔式中、R及びR1は前記の通りである〕の化合物を対
応する式 〔式中、X′及びR2は前記Q通りである〕のハロケト
シクロアルカンと反応させて式〔式中、R,.Rl及び
R2は前記の通りである〕の化合物を生成させることに
よつて製造することができる。
この反応は有利には無極性溶媒、例えばベンゼン、トル
エン等の如き炭化水素、或いは有極性溶媒、例えばジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、等中にて行なわれる。反応温度は
臨界的ではない。好ましくはこの反応はほぼ室温ないし
反応混合物のほぼ還流温度範囲の温度で行なわれる。反
応体のモル比は臨界的ではない。好ましくは反応体を1
:1のモル比で反応させる。次に式Xの化合物を熱環化
によつて或X.社環化剤、例えばポリリン酸等を用いて
式の化合物に変えることができる。
エン等の如き炭化水素、或いは有極性溶媒、例えばジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、等中にて行なわれる。反応温度は
臨界的ではない。好ましくはこの反応はほぼ室温ないし
反応混合物のほぼ還流温度範囲の温度で行なわれる。反
応体のモル比は臨界的ではない。好ましくは反応体を1
:1のモル比で反応させる。次に式Xの化合物を熱環化
によつて或X.社環化剤、例えばポリリン酸等を用いて
式の化合物に変えることができる。
好ましくはこの反応を約−20〜約120℃範囲の温度
で行なう。この反応ぽ溶媒を用いてまたは用いずに有利
に行なうことができる。有利な溶媒の例は酢酸等である
。式の化合物は公知の化合物であるか、或X.社公知の
化合物に対する方法と同様にして製造することができる
。かかる化合物の例は次のものである: 4−フルオルニトロベンゼン; 4−フルオルシアノベンゼン; 4−フルオルアセトフエノン;等。
で行なう。この反応ぽ溶媒を用いてまたは用いずに有利
に行なうことができる。有利な溶媒の例は酢酸等である
。式の化合物は公知の化合物であるか、或X.社公知の
化合物に対する方法と同様にして製造することができる
。かかる化合物の例は次のものである: 4−フルオルニトロベンゼン; 4−フルオルシアノベンゼン; 4−フルオルアセトフエノン;等。
式の化合物は公知の化合物であるか、或X.轄公知の化
合物に対する方法と同様にして製造することができる。
合物に対する方法と同様にして製造することができる。
かかる化合物の例は次のものである;3−オキシイミノ
シクロヘキサン酢酸メチルエステル;3−オキシイミノ
シクロヘキサン酢酸エチルエステル;3−オキシイミノ
シクロヘキサン酢酸プロピルエステル;3−オキシイミ
ノシクロヘキサン酢酸ブチルエステル;等。
シクロヘキサン酢酸メチルエステル;3−オキシイミノ
シクロヘキサン酢酸エチルエステル;3−オキシイミノ
シクロヘキサン酢酸プロピルエステル;3−オキシイミ
ノシクロヘキサン酢酸ブチルエステル;等。
式の化合物は新規な化合物である。
かかる化合物の例は次のものである:3−(4−ニトロ
フエノキシイミノ)シクロヘキサン酢酸及びそのメチル
エステル:3−(2−ニトロフエノキシイミノ)シクロ
ヘキサン酢酸及びそのメチルエステル:3−(4−シア
ノフエノキシイミノ)シクロヘキサン酢酸;3−(2−
トリフルオルメチルフエノキシイミノ)シクロヘキサン
酢酸:等。
フエノキシイミノ)シクロヘキサン酢酸及びそのメチル
エステル:3−(2−ニトロフエノキシイミノ)シクロ
ヘキサン酢酸及びそのメチルエステル:3−(4−シア
ノフエノキシイミノ)シクロヘキサン酢酸;3−(2−
トリフルオルメチルフエノキシイミノ)シクロヘキサン
酢酸:等。
式Mの化合物は公知の化合物であるか、或いは公知の化
合物に対する方法と同様にして製造することができる。
合物に対する方法と同様にして製造することができる。
かかる化合物の例は次のものである:4−クロルフエノ
ール: 5−クロルフエノール; 4−ニトロフエノール; p−クレゾール。
ール: 5−クロルフエノール; 4−ニトロフエノール; p−クレゾール。
:式の化合物は式
〔式中、R,は前記の通りである〕
の化合物をハロゲン化して製造することができる。
式xの化合物は公知の化合物であるか、或いは公知の化
合牧に対する方法と同様にして製造することができる。
ハロゲン化は公知の方法を用いて、例えばエーテル中の
臭素の如きハロゲンを用いて、−10℃の温度で行なわ
れる。
合牧に対する方法と同様にして製造することができる。
ハロゲン化は公知の方法を用いて、例えばエーテル中の
臭素の如きハロゲンを用いて、−10℃の温度で行なわ
れる。
式の化合物の例は次のものである:3−ブロム−4−ケ
トシクロヘキサン酢酸;3−ブロム−4−ケトシクロヘ
キサン酢酸エチルエステル;等。
トシクロヘキサン酢酸;3−ブロム−4−ケトシクロヘ
キサン酢酸エチルエステル;等。
式xの中間体の例は次のものである:
3−(4−クロルフエノキシ)−4−オキソシクロヘキ
サソ酢酸及びそのエチルエステル;3−(4−プロムー
フエノキシ)−4−オキソシクロヘキサン酢酸及びその
メチルエステル;等。
サソ酢酸及びそのエチルエステル;3−(4−プロムー
フエノキシ)−4−オキソシクロヘキサン酢酸及びその
メチルエステル;等。
式及びの出発物質は公知の化合物であるか、或いま公知
の化合物に対する方法と同様にして製造することができ
る。
の化合物に対する方法と同様にして製造することができ
る。
式の出発物質は次の如くして製造することができる:1
・2・3・4−テトラヒドロージベンゾフランを、フリ
ーデルークラフツ(Friedel一Crafts)反
応条件下で、モノ一低級アルキルオキザレートハロゲニ
ド、例えばモノメチルオキザレートクロライドと反応さ
せ、かくして式〔式中、Zはカルボ一低級アルコキシで
ある〕の化合物を生成させることができる。
・2・3・4−テトラヒドロージベンゾフランを、フリ
ーデルークラフツ(Friedel一Crafts)反
応条件下で、モノ一低級アルキルオキザレートハロゲニ
ド、例えばモノメチルオキザレートクロライドと反応さ
せ、かくして式〔式中、Zはカルボ一低級アルコキシで
ある〕の化合物を生成させることができる。
かかる化合物を次に式の化合物の芳香族化に関して述べ
た方法と同様にして芳香族化することができる。
た方法と同様にして芳香族化することができる。
得られたジベンゾフラン誘導体を、氷酢酸の存在下にお
いて且つ溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等
中にて、有利には約0℃ないし反応混合物の還流温度範
囲、好ましくは約50℃にて塩素または臭素で処理して
式の化合物に変えることができる。式の出発物質は次の
如くして製造することができる:JJ 8−クロル−または8−プロムージベンゾフラン一3−
カルボン酸を、約0℃ないし反応混合物の還流温度範囲
の温度で、中性溶媒例えば塩化メチレン等の如きハロア
ルカンを用いて或いは用いずに、ハロゲン化剤例えば塩
化チオニルまたはオキシ塩化リンで処理することができ
る。
いて且つ溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等
中にて、有利には約0℃ないし反応混合物の還流温度範
囲、好ましくは約50℃にて塩素または臭素で処理して
式の化合物に変えることができる。式の出発物質は次の
如くして製造することができる:JJ 8−クロル−または8−プロムージベンゾフラン一3−
カルボン酸を、約0℃ないし反応混合物の還流温度範囲
の温度で、中性溶媒例えば塩化メチレン等の如きハロア
ルカンを用いて或いは用いずに、ハロゲン化剤例えば塩
化チオニルまたはオキシ塩化リンで処理することができ
る。
式1の化合物及び製剤上許容し得る塩基及び酸によるそ
の塩毫抗炎症、鎮痛及び抗リウマチ活性を有し、従つて
抗炎症剤、鎮痛剤及び抗リウマチ剤として有用である。
の塩毫抗炎症、鎮痛及び抗リウマチ活性を有し、従つて
抗炎症剤、鎮痛剤及び抗リウマチ剤として有用である。
また式1の化合物は潰瘍活性(UlcerOgenic
activity)の顕著に低い出現率を示し、このこ
とが抗炎症剤、鎮痛剤及び抗リウマチ剤として本化合物
を高度に望ましいものとしている。その薬理学的有用な
活性度は標準法を用いて温血動物において立証される。
例えば抗炎症活性は体重125〜155yのねずみで立
証される。
activity)の顕著に低い出現率を示し、このこ
とが抗炎症剤、鎮痛剤及び抗リウマチ剤として本化合物
を高度に望ましいものとしている。その薬理学的有用な
活性度は標準法を用いて温血動物において立証される。
例えば抗炎症活性は体重125〜155yのねずみで立
証される。
試験動物に体重11<g当り試験化合物を含む賦形薬〔
ビルカー(Hilgar−、A.G.)及びフンメル(
Hummel、D.J.):エンドクリン・ビオアツセ
イ・データ(EndOcrineBlOa8SBVDa
ta)、7f61、第15頁、1964年8月、キヤン
サ一・ケモセラピ一・ナシヨナル・サービス・センター
(Cance!−ChemOtherapyNatiO
nalServiceCenter)、N.I.H.〕
10m1を与えた。この動物を連続5日間毎日処理した
。最初の処置の3時間後に、30分間水蒸気殺菌したオ
リーブ油中の熱殺菌乾燥した牛酪菌(MycObact
eriumbutyricum)の0.5%懸濁液0.
05dを各ねずみの右後足に注射した。補薬(Adju
vant)の注射後、直ちに足の容積を測定し、96時
間後に再び測定した。その差を浮腫の容積として記録し
た。足を水銀塔中に浸漬して外側課(1aTeralm
alleOlus)のレベルに正確にインキマークを付
け、足の容積を測定した。平均対照浮腫から平均処置浮
腫を差し引いたものを平均対照浮腫で割り、これを10
0倍して%抑制率を計算した。%抑制率を半対数確率紙
に投薬量に対してプロツトし、これより浮腫の30%減
少を生じるのに必要な投薬量を概算し、ED3Oとして
表わす。例えばマウスにおけるLD5Oが775ηP.
O.であると立証された8−クロルージベンゾフラン一
3一酢酸を試験物質として0.03f7の投薬量で用い
た場合、抗炎症活性が認められた(ED3O=1.6)
。
ビルカー(Hilgar−、A.G.)及びフンメル(
Hummel、D.J.):エンドクリン・ビオアツセ
イ・データ(EndOcrineBlOa8SBVDa
ta)、7f61、第15頁、1964年8月、キヤン
サ一・ケモセラピ一・ナシヨナル・サービス・センター
(Cance!−ChemOtherapyNatiO
nalServiceCenter)、N.I.H.〕
10m1を与えた。この動物を連続5日間毎日処理した
。最初の処置の3時間後に、30分間水蒸気殺菌したオ
リーブ油中の熱殺菌乾燥した牛酪菌(MycObact
eriumbutyricum)の0.5%懸濁液0.
05dを各ねずみの右後足に注射した。補薬(Adju
vant)の注射後、直ちに足の容積を測定し、96時
間後に再び測定した。その差を浮腫の容積として記録し
た。足を水銀塔中に浸漬して外側課(1aTeralm
alleOlus)のレベルに正確にインキマークを付
け、足の容積を測定した。平均対照浮腫から平均処置浮
腫を差し引いたものを平均対照浮腫で割り、これを10
0倍して%抑制率を計算した。%抑制率を半対数確率紙
に投薬量に対してプロツトし、これより浮腫の30%減
少を生じるのに必要な投薬量を概算し、ED3Oとして
表わす。例えばマウスにおけるLD5Oが775ηP.
O.であると立証された8−クロルージベンゾフラン一
3一酢酸を試験物質として0.03f7の投薬量で用い
た場合、抗炎症活性が認められた(ED3O=1.6)
。
本発明の化合物の鎮痛活性は、例えばエディ(Eddy
)(1950)、ウオルフ(WOlfe)及びマクドナ
ルド(MacDOnald)(1944)並びにエデイ
及びライムバツハ(Leimbach)(1952)に
よつて述べられた方法の変法である方法を用いて立証さ
れる。
)(1950)、ウオルフ(WOlfe)及びマクドナ
ルド(MacDOnald)(1944)並びにエデイ
及びライムバツハ(Leimbach)(1952)に
よつて述べられた方法の変法である方法を用いて立証さ
れる。
この方法は55±0.5℃に保持された熱板上に落した
マウスの反応時間?u定する。体重20〜30V間の雄
マウスの6群(5マウス/群)を用いる。これらマウス
の最初の反応時間を1回測定し、次に各群の反応時間を
平均した。次いでマウスに賦形薬及び/または試験する
化合牧な経口、腹腔または経皮的に投与する。化合物の
投与後、30160及び90分に各群の平均反応時間を
測定し、対照と比較する。反応時間を対照からの百分率
変化として記録する。
マウスの反応時間?u定する。体重20〜30V間の雄
マウスの6群(5マウス/群)を用いる。これらマウス
の最初の反応時間を1回測定し、次に各群の反応時間を
平均した。次いでマウスに賦形薬及び/または試験する
化合牧な経口、腹腔または経皮的に投与する。化合物の
投与後、30160及び90分に各群の平均反応時間を
測定し、対照と比較する。反応時間を対照からの百分率
変化として記録する。
全ての群を処置前及び後に平均する。全3期間に対する
合わせた反応時間平均(対照による反応時間限界値の%
変化として記録したもの)を投薬量に対してグラフ用紙
にプロツトし、曲線を引いた。ED5Oをこの曲線から
読み取つた。例えばマウスにおけるLD5Oが775T
!9p.0.であると立証された8−クロルージベンゾ
フラン一3一酢酸を試験物質として用いた場合、鎮痛活
性は74のED5Oで認められた。本明細書に述べた如
き式1の化合物、そのエナンチオマ一及びその塩は、そ
の治療用法及び特性に対して公知のフエニルブタゾン及
びインドメタシンと質的に同様な効果を有する。
合わせた反応時間平均(対照による反応時間限界値の%
変化として記録したもの)を投薬量に対してグラフ用紙
にプロツトし、曲線を引いた。ED5Oをこの曲線から
読み取つた。例えばマウスにおけるLD5Oが775T
!9p.0.であると立証された8−クロルージベンゾ
フラン一3一酢酸を試験物質として用いた場合、鎮痛活
性は74のED5Oで認められた。本明細書に述べた如
き式1の化合物、そのエナンチオマ一及びその塩は、そ
の治療用法及び特性に対して公知のフエニルブタゾン及
びインドメタシンと質的に同様な効果を有する。
かくして本発明の目的生成物は公知の効力及び安全性の
ある抗炎症剤と関連した活性機構を示す。本明細書に述
べた如き式1の化合物、そのエナンチオマ一及びその塩
は標準の薬剤投与形態に配合することができ、例えば該
形態は、通常の薬剤補助吻質、例えば有機ま幻お賊機の
不活性担体物質例えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、
ポリアルキレングリコール等により経口または非経口投
与に利用される。
ある抗炎症剤と関連した活性機構を示す。本明細書に述
べた如き式1の化合物、そのエナンチオマ一及びその塩
は標準の薬剤投与形態に配合することができ、例えば該
形態は、通常の薬剤補助吻質、例えば有機ま幻お賊機の
不活性担体物質例えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、
ポリアルキレングリコール等により経口または非経口投
与に利用される。
薬剤調製物は固体の形態例えば錠剤、トローチ、坐薬、
カプセル剤、或いは液状の形態例えば溶液、懸濁剤もし
くは乳剤として用いることができる。薬剤補助物質を加
えることができ、これには保存剤、安定剤、湿潤剤もし
くは乳化剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤とし
て作用する塩が含まれる。またこの薬剤調製物には他の
治療上活性な物質も含ませることもできる。以下の実施
例は本発明をさらに説明するものである。
カプセル剤、或いは液状の形態例えば溶液、懸濁剤もし
くは乳剤として用いることができる。薬剤補助物質を加
えることができ、これには保存剤、安定剤、湿潤剤もし
くは乳化剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤とし
て作用する塩が含まれる。またこの薬剤調製物には他の
治療上活性な物質も含ませることもできる。以下の実施
例は本発明をさらに説明するものである。
実施例 1
8−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸エチルエステルの
製造8−クロル−1・2・3・4−テトラヒトロー3−
ジベンゾフラン酢酸エチルエステル7.23V12・3
−ジクロル−5・6−ジシアノ−1・4−ベンゾキノン
11.8f7及びベンゼン150dの混合物を窒素雰囲
気下にて18時間還流温度で攪拌し、次に冷却した。
製造8−クロル−1・2・3・4−テトラヒトロー3−
ジベンゾフラン酢酸エチルエステル7.23V12・3
−ジクロル−5・6−ジシアノ−1・4−ベンゾキノン
11.8f7及びベンゼン150dの混合物を窒素雰囲
気下にて18時間還流温度で攪拌し、次に冷却した。
固体分を沢別し、ベンゼンで洗浄した。沢液及び洗液を
合液し、減圧下で濃縮し、暗色油14.1rが得られ、
このものを塩化メチレンに溶解し、そして沢過した。P
液を蒸発させ、帯黄色の固体3.28Vが得られ、この
ものをまずエーテル−ペンタンの混合物から、次にエー
テルのみから結晶化させ、融点90〜91℃を有する8
−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸エチルエステル1.
35tを得た。上で用いた8−クロル−1・2・3・4
−テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢酸エチルエステ
ルは次の如くして製造することができた:(a) 3−
ブロム−4−オキソシクロヘキシル酢酸エチルエステル
の製造撹拌され且つ−10℃に冷却されたエーテル20
0m1,中の4−オキソシクロヘキシル酢酸エチルエス
テル16Vの溶液に臭素4.48dを滴下した。
合液し、減圧下で濃縮し、暗色油14.1rが得られ、
このものを塩化メチレンに溶解し、そして沢過した。P
液を蒸発させ、帯黄色の固体3.28Vが得られ、この
ものをまずエーテル−ペンタンの混合物から、次にエー
テルのみから結晶化させ、融点90〜91℃を有する8
−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸エチルエステル1.
35tを得た。上で用いた8−クロル−1・2・3・4
−テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢酸エチルエステ
ルは次の如くして製造することができた:(a) 3−
ブロム−4−オキソシクロヘキシル酢酸エチルエステル
の製造撹拌され且つ−10℃に冷却されたエーテル20
0m1,中の4−オキソシクロヘキシル酢酸エチルエス
テル16Vの溶液に臭素4.48dを滴下した。
90分後、エーテル溶液を順次水各100m2で2回、
飽和重炭酸ナトリウム100―で1回及び水100dで
3回洗浄した。
飽和重炭酸ナトリウム100―で1回及び水100dで
3回洗浄した。
水層をエーテル各100dで2回抽出した。有機層を合
液し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せ、淡黄色油として3−ブロム−4−オキソシクロヘキ
シル酢酸エチルエステル23fを得た。(b) 3−(
4−クロルフエノキシ)−4−オキソシクロヘキシル酢
酸エチルエステルの製造4−クロルフエノール11.2
f,無水炭酸カリウム24f及びジメチルホルムアミド
45dの混合牧な100℃で10分間攪拌した。
液し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せ、淡黄色油として3−ブロム−4−オキソシクロヘキ
シル酢酸エチルエステル23fを得た。(b) 3−(
4−クロルフエノキシ)−4−オキソシクロヘキシル酢
酸エチルエステルの製造4−クロルフエノール11.2
f,無水炭酸カリウム24f及びジメチルホルムアミド
45dの混合牧な100℃で10分間攪拌した。
撹拌しそして2時間冷却した後、混合物を、ジメチルホ
ルムアミド45d中の3−ブロム−4−オキソシクロヘ
キシル酢酸エチルエステル23yの溶液で1時間にわた
り滴下処理し、1.25時間100℃に加熱し、最後に
室温で64時間攪拌した。生じた固体分をr別し、ジメ
チルホルムアミドで洗浄した。P液及び洗液を合液し、
40℃及び減圧下で濃縮し、油33tを得た。この油を
水200WLtと混合し、エーテル各200m1で3回
抽出した。有機層を順次水200m111N水酸化ナト
リウム各100m1で3回、水各200mtで3回洗浄
し、無水硫酸ナトリウム土で乾燥し、そして蒸発させ、
黄色油として3−(4−クロルフエノキシ)−4−オキ
ソシクロヘキシル酢酸エチルエステル23tを得た。油
の一部を蒸留し、178テ/0.5511の沸点を有す
る淡黄色油としてこのエステルを生じた。(c) 8−
クロル−1・2・3・4−テトラヒトロー3−ジベンゾ
フラン酢酸エチルエステルの製造3−(4−クロルフエ
ノキシ)−4−オキソシクロヘキシル酢酸エチルエステ
ル70r及びポリリン酸700Vの混合牡な窒素雰囲気
下にて室温で2.75時間撹拌し、1.5時間放置し、
水蒸気浴上で0.25時間撹拌した。
ルムアミド45d中の3−ブロム−4−オキソシクロヘ
キシル酢酸エチルエステル23yの溶液で1時間にわた
り滴下処理し、1.25時間100℃に加熱し、最後に
室温で64時間攪拌した。生じた固体分をr別し、ジメ
チルホルムアミドで洗浄した。P液及び洗液を合液し、
40℃及び減圧下で濃縮し、油33tを得た。この油を
水200WLtと混合し、エーテル各200m1で3回
抽出した。有機層を順次水200m111N水酸化ナト
リウム各100m1で3回、水各200mtで3回洗浄
し、無水硫酸ナトリウム土で乾燥し、そして蒸発させ、
黄色油として3−(4−クロルフエノキシ)−4−オキ
ソシクロヘキシル酢酸エチルエステル23tを得た。油
の一部を蒸留し、178テ/0.5511の沸点を有す
る淡黄色油としてこのエステルを生じた。(c) 8−
クロル−1・2・3・4−テトラヒトロー3−ジベンゾ
フラン酢酸エチルエステルの製造3−(4−クロルフエ
ノキシ)−4−オキソシクロヘキシル酢酸エチルエステ
ル70r及びポリリン酸700Vの混合牡な窒素雰囲気
下にて室温で2.75時間撹拌し、1.5時間放置し、
水蒸気浴上で0.25時間撹拌した。
生じた熱い粘性のある塊を氷上に注いで分解し、生じた
冷混合物を水各500dで3回、1N水酸化ナトリウム
各100mtで3回及び水各100dで4回抽出し、次
に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、
濁つた油56.1yを得た。この物質の一部を蒸留し、
166〜167を/0.03熊の沸点を有する8−クロ
ル−1・2・3・4−テトラヒトロー3−ジベンゾフラ
ン酢酸エチルエステル17.4fを得た。実施例 2 8−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸の製造熱エタノー
ル40mt中の8−クロル−3−ジベンゾフラ7酢酸エ
チルエステル568〜の溶液に1N水酸化ナトリウム1
0m?加えた。
冷混合物を水各500dで3回、1N水酸化ナトリウム
各100mtで3回及び水各100dで4回抽出し、次
に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、
濁つた油56.1yを得た。この物質の一部を蒸留し、
166〜167を/0.03熊の沸点を有する8−クロ
ル−1・2・3・4−テトラヒトロー3−ジベンゾフラ
ン酢酸エチルエステル17.4fを得た。実施例 2 8−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸の製造熱エタノー
ル40mt中の8−クロル−3−ジベンゾフラ7酢酸エ
チルエステル568〜の溶液に1N水酸化ナトリウム1
0m?加えた。
この溶液を窒素雰囲気下にて還流温度で2時間撹拌し、
減圧下で蒸発させた。残渣をベンゼンと共に3回蒸発さ
せて乾燥し、次に塩化メチレンでくり返し温浸した。固
体分を▲別し、乾燥し、そして熱水にJl溶解した。
減圧下で蒸発させた。残渣をベンゼンと共に3回蒸発さ
せて乾燥し、次に塩化メチレンでくり返し温浸した。固
体分を▲別し、乾燥し、そして熱水にJl溶解した。
この熱溶液を木炭で処理し、そして沢過した。沢液を濃
塩酸によりPH値1に調節し、この混合物を冷却した。
生じた固体を沢別し、乾燥し、メタノール/エーテルか
ら結晶化させ、融点221〜222℃を有する8−クロ
ル−3−ジベンゾフラン酢酸179ηを得た。実施例
3 2−(8−クロル−3−ジベンゾフエニル)エタノール
の製造エーテル75m1中の8−クロル−3−ジベンゾ
フラン酢酸エチルエステル653〜の溶液を窒素雰囲気
下にて、エーテル100m1中の水素化リチウムアルミ
ニウム447〜の懸濁液に15分間にわたり加えた。
塩酸によりPH値1に調節し、この混合物を冷却した。
生じた固体を沢別し、乾燥し、メタノール/エーテルか
ら結晶化させ、融点221〜222℃を有する8−クロ
ル−3−ジベンゾフラン酢酸179ηを得た。実施例
3 2−(8−クロル−3−ジベンゾフエニル)エタノール
の製造エーテル75m1中の8−クロル−3−ジベンゾ
フラン酢酸エチルエステル653〜の溶液を窒素雰囲気
下にて、エーテル100m1中の水素化リチウムアルミ
ニウム447〜の懸濁液に15分間にわたり加えた。
この混合物を室温で2.5時間、還流温度で8時間、最
後に室温で10.5時間撹拌し次いで反応混合物を氷水
浴中で冷却し、水10m1で分解し、2時間冷却しなが
ら撹拌した。ケイソウ土及び木炭を加えた。固体分を沢
別し、エーテルで洗浄した。沢液及び洗液を蒸発させた
後、残渣を塩化メチレンーエーテルーペンタンから2回
結晶化させ、融点115.5〜117℃を有する2一(
8−クロル−3−ジベンゾフラニル)エタノール229
119を得た。実施例 4 8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸エチ
ルエステルの製造沸点146〜147℃/0.0231
1を有する蒸留した8−クロル−α−メチル−1・2・
3・4テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢酸エチルエ
ステル3.15′!il!、2・3−ジクロル−5・6
一ジシアノ一1・4−ベンゾキノン5.22f及びベン
ゼン125m1からなる混合物を窒素雰囲気下にて還流
温度に18時間加熱し、冷却し、そしてf過した。
後に室温で10.5時間撹拌し次いで反応混合物を氷水
浴中で冷却し、水10m1で分解し、2時間冷却しなが
ら撹拌した。ケイソウ土及び木炭を加えた。固体分を沢
別し、エーテルで洗浄した。沢液及び洗液を蒸発させた
後、残渣を塩化メチレンーエーテルーペンタンから2回
結晶化させ、融点115.5〜117℃を有する2一(
8−クロル−3−ジベンゾフラニル)エタノール229
119を得た。実施例 4 8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸エチ
ルエステルの製造沸点146〜147℃/0.0231
1を有する蒸留した8−クロル−α−メチル−1・2・
3・4テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢酸エチルエ
ステル3.15′!il!、2・3−ジクロル−5・6
一ジシアノ一1・4−ベンゾキノン5.22f及びベン
ゼン125m1からなる混合物を窒素雰囲気下にて還流
温度に18時間加熱し、冷却し、そしてf過した。
沢液を減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し
、そして沢過した。沢液を蒸発させて油2.55Vが得
られ、このものは結晶し、49〜57℃の融点をもつて
いた。蒸留により、沸点131℃/0.02311及び
融点45〜55.5℃を有する8−クロル−α−メチル
ジベンゾフラン−3一酢酸エチルエステル2.3fを得
た。上で用いた8−クロル−α−メチル−1・2・3・
4−テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢酸エチルエス
テルは次の如くして製造することができた:エーテル1
25m1中の2−(4−オキソシクロヘキシル)プロピ
オン酸エチルエステル167の攪拌され且つ−10℃に
冷却された溶液に、臭素4.16m1を滴下した。
、そして沢過した。沢液を蒸発させて油2.55Vが得
られ、このものは結晶し、49〜57℃の融点をもつて
いた。蒸留により、沸点131℃/0.02311及び
融点45〜55.5℃を有する8−クロル−α−メチル
ジベンゾフラン−3一酢酸エチルエステル2.3fを得
た。上で用いた8−クロル−α−メチル−1・2・3・
4−テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢酸エチルエス
テルは次の如くして製造することができた:エーテル1
25m1中の2−(4−オキソシクロヘキシル)プロピ
オン酸エチルエステル167の攪拌され且つ−10℃に
冷却された溶液に、臭素4.16m1を滴下した。
このエーテル溶液を水各100m1で2回、飽和重炭酸
ナトリウム125m1及びエーテル各100m1で3回
洗浄した。有機層を合液し、木炭で処理し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色油として
2−(3−ブロム−4−オキソシクロヘキシル)プロピ
オン酸エチルエステル22.67を得た。4−クロロフ
エノール10.427、無水炭酸カリウム22.4f7
及びジメチルホルムアミド50m1からなる混合物を窒
素雰囲気下にて還流温度で15〜20分間撹拌し、冷却
し、ジメチルホルムアミド50m1中の2−(3−ブロ
ム−4−オキソシクロヘキシル)プロピオン酸エチルエ
ステル22.5tの溶液で45分間にわたり処理した。
ナトリウム125m1及びエーテル各100m1で3回
洗浄した。有機層を合液し、木炭で処理し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色油として
2−(3−ブロム−4−オキソシクロヘキシル)プロピ
オン酸エチルエステル22.67を得た。4−クロロフ
エノール10.427、無水炭酸カリウム22.4f7
及びジメチルホルムアミド50m1からなる混合物を窒
素雰囲気下にて還流温度で15〜20分間撹拌し、冷却
し、ジメチルホルムアミド50m1中の2−(3−ブロ
ム−4−オキソシクロヘキシル)プロピオン酸エチルエ
ステル22.5tの溶液で45分間にわたり処理した。
この混合物を室温で65時間、100℃で2時間、最後
に室温で2.5時間攪拌した。残つている固体分を沢別
し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。沢液を40℃及
び減圧下で濃縮し、残渣をエーテル500m1及び水1
00m1に分配させた。エーテル層を水100m111
N水酸化ナトリウム各100m1で3回及び水各100
dで2回洗浄した。水層をエーテル各250m1で2回
抽出し、合液したエーテル相を木炭で処理し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。固体分を沢別し、沢液を減圧下
で蒸発させ、ほぼ162〜168℃/0.4〜0.51
1の沸点を有する幾何異性体混合物として2−〔3一(
4−クロルフエノキシ)−4−オキソシクロヘキシル〕
−プロピオン酸エチルエステル19.7fを得た。沸点
167〜168℃/0.4nHgを有する蒸留した2−
〔3−(4−クロルフエノキシ)−4ーオキソシクロヘ
キシル〕−プロピオン酸エチルエステル3.69r及び
ポリリン酸38fの混合物を窒素雰囲気下にて室温で1
2時間、次に80〜85℃で20分間撹拌した。
に室温で2.5時間攪拌した。残つている固体分を沢別
し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。沢液を40℃及
び減圧下で濃縮し、残渣をエーテル500m1及び水1
00m1に分配させた。エーテル層を水100m111
N水酸化ナトリウム各100m1で3回及び水各100
dで2回洗浄した。水層をエーテル各250m1で2回
抽出し、合液したエーテル相を木炭で処理し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。固体分を沢別し、沢液を減圧下
で蒸発させ、ほぼ162〜168℃/0.4〜0.51
1の沸点を有する幾何異性体混合物として2−〔3一(
4−クロルフエノキシ)−4−オキソシクロヘキシル〕
−プロピオン酸エチルエステル19.7fを得た。沸点
167〜168℃/0.4nHgを有する蒸留した2−
〔3−(4−クロルフエノキシ)−4ーオキソシクロヘ
キシル〕−プロピオン酸エチルエステル3.69r及び
ポリリン酸38fの混合物を窒素雰囲気下にて室温で1
2時間、次に80〜85℃で20分間撹拌した。
この反応塊を氷水125TIL1で分解し、生じた混合
物をエーテル各150dで3回抽出した。有機層を順茨
水100d、1N水酸化ナトリウム100d及び水各1
00m1で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。固体分を沢別し、P液を蒸発させ、ジアステレオマ一
の混合物として8−クロル−α−メチル−1・2・3・
4−テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢酸エチルエス
テル2.95tを得た。実施例 58−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−3一酢酸の製造8−クロル−α−
メチルジベンゾフラン−3−酢酸エチルエステル1.7
8y1エタノール100d及び1N水酸化ナトリウム3
0mtからなる混合物を還流温度で2時間攪拌し、減圧
下で濃縮した。
物をエーテル各150dで3回抽出した。有機層を順茨
水100d、1N水酸化ナトリウム100d及び水各1
00m1で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。固体分を沢別し、P液を蒸発させ、ジアステレオマ一
の混合物として8−クロル−α−メチル−1・2・3・
4−テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢酸エチルエス
テル2.95tを得た。実施例 58−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−3一酢酸の製造8−クロル−α−
メチルジベンゾフラン−3−酢酸エチルエステル1.7
8y1エタノール100d及び1N水酸化ナトリウム3
0mtからなる混合物を還流温度で2時間攪拌し、減圧
下で濃縮した。
残渣を熱水125dに溶解し、木炭及びケイソウ土で処
理した。固体分を熱F過によつて除去し、水で洗浄した
。沢液を濃塩酸5dの滴下によつて酸性にしながら攪拌
し且つ氷水中で冷却した。沈殿物をF別し、水で洗浄し
、乾燥し、固体1.36rを得た。エーテル−ペンタン
から結晶させ、145℃/0.02111で昇華させ、
エーテル−ペンタンから再結晶し、融点159〜162
℃を有する8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3
−酢酸6207Rfを得た。実施例 6 2−(8−クロル−3−ジベンゾフラニル)プロパノー
ルの製造ベンゼン50m1!中の8−クロル−α−メチ
ルジベンゾフラン−3一酢酸エチルエステル977ηの
溶液に、窒素雰囲気下にて室温で撹拌しながら、ベンゼ
ン5dで希釈した水素化ナトリウムビス(2−メトキシ
エトキシ)−アルミニウムの70%ベンゼン溶液1dに
10分間にわたり加えた。
理した。固体分を熱F過によつて除去し、水で洗浄した
。沢液を濃塩酸5dの滴下によつて酸性にしながら攪拌
し且つ氷水中で冷却した。沈殿物をF別し、水で洗浄し
、乾燥し、固体1.36rを得た。エーテル−ペンタン
から結晶させ、145℃/0.02111で昇華させ、
エーテル−ペンタンから再結晶し、融点159〜162
℃を有する8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3
−酢酸6207Rfを得た。実施例 6 2−(8−クロル−3−ジベンゾフラニル)プロパノー
ルの製造ベンゼン50m1!中の8−クロル−α−メチ
ルジベンゾフラン−3一酢酸エチルエステル977ηの
溶液に、窒素雰囲気下にて室温で撹拌しながら、ベンゼ
ン5dで希釈した水素化ナトリウムビス(2−メトキシ
エトキシ)−アルミニウムの70%ベンゼン溶液1dに
10分間にわたり加えた。
この混合物を室温で4.25時間撹拌しだ。この間に、
ベンゼン5〜10mt中の上記水素化物各0.1dを0
.75及び1.5時間に加えた。アセトン5dを加え、
更に15分間撹拌した後、反応混合物を水25dを徐々
に添加して分解し、更に20〜25分間撹拌した。水相
を分離し、ベンゼン各10011Ltで3回抽出した。
有機層を飽和重炭酸ナトリウム25d、水各25′11
1tで4回及び飽和塩化ナトリウム25dで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残
つた油を蒸留し、沸点163〜164℃/0.4〜0.
5鰭Hg及び融点60〜73℃を有する2−(8−クロ
ル−3−ジベンゾフエニル)−プロパノール604ηを
得た。実施例 7 8−クロル−3−ジベンゾフランアセトアミドの製造テ
トラヒドロフラン225d中の8−クロル−3−ジベン
ゾフラン酢酸9.45tの溶液を98%1・1仁カルボ
ニルジイミダゾール6.01tで処理し、窒素雰囲気下
にて室温で16時間撹拌した。
ベンゼン5〜10mt中の上記水素化物各0.1dを0
.75及び1.5時間に加えた。アセトン5dを加え、
更に15分間撹拌した後、反応混合物を水25dを徐々
に添加して分解し、更に20〜25分間撹拌した。水相
を分離し、ベンゼン各10011Ltで3回抽出した。
有機層を飽和重炭酸ナトリウム25d、水各25′11
1tで4回及び飽和塩化ナトリウム25dで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残
つた油を蒸留し、沸点163〜164℃/0.4〜0.
5鰭Hg及び融点60〜73℃を有する2−(8−クロ
ル−3−ジベンゾフエニル)−プロパノール604ηを
得た。実施例 7 8−クロル−3−ジベンゾフランアセトアミドの製造テ
トラヒドロフラン225d中の8−クロル−3−ジベン
ゾフラン酢酸9.45tの溶液を98%1・1仁カルボ
ニルジイミダゾール6.01tで処理し、窒素雰囲気下
にて室温で16時間撹拌した。
生じた懸濁液中にアンモニアを3時間通し、更に1.5
時間撹拌を続けた。固体分をf別し、テトラヒドロフラ
ン及びエーテルで洗浄し、融点258〜263℃を有す
る8−クロル−3−ジベンゾフランアセトアミド8.1
4rを得た。水性メタノールから結晶化し、234℃/
0.1m1で昇華させた試刺は265.5〜266.5
℃で洛融した。
時間撹拌を続けた。固体分をf別し、テトラヒドロフラ
ン及びエーテルで洗浄し、融点258〜263℃を有す
る8−クロル−3−ジベンゾフランアセトアミド8.1
4rを得た。水性メタノールから結晶化し、234℃/
0.1m1で昇華させた試刺は265.5〜266.5
℃で洛融した。
実施例 8
8−クロル−3−ジベンゾフランアセトニトリルの製造
オキシ塩化リン10WLtに、窒素雰囲気下にて室温で
攪拌しながら、8−クロル−3−ジベンゾフランアセト
アミド905ηを15〜20分間にわたり一部づつ加え
た。
オキシ塩化リン10WLtに、窒素雰囲気下にて室温で
攪拌しながら、8−クロル−3−ジベンゾフランアセト
アミド905ηを15〜20分間にわたり一部づつ加え
た。
この懸濁液をまず室温で45分間、次に氷水浴中で10
分間撹拌した。その後、この懸濁液をトリエチルアミン
1.4m1で15〜20分間にわたり滴下処理した。更
に15分間冷却しながら撹拌した後、この混合物を油浴
上で90〜100℃に2時間加熱し、冷却し、真空下で
濃縮した。残渣を水25dで処理し、塩化メチレン各7
5m1で4回抽出した。有機層を水各25dで3回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固させ
た。残渣を塩化メチレンに再溶解し、この溶液を▲過し
た。▲液を蒸発乾固させ、残渣を塩化メチレン−エーテ
ルから結晶化させ、融点175〜176℃を有する8−
クロル−3−ジベンゾフランアセトニトリル447〜を
得た。実施例 9 8−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸2−ジメチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩の製造8−クロル−3−ジベン
ゾフラン酢酸1,0r1無水炭酸カリウム1.17f及
びジメチルホルムアミド507!Ltの混合物を室温で
1時間撹拌し、冷却し、ジメチルアミノエチルクロライ
ド塩酸塩1.22Vで処理し、次に室温で16時間撹拌
した。
分間撹拌した。その後、この懸濁液をトリエチルアミン
1.4m1で15〜20分間にわたり滴下処理した。更
に15分間冷却しながら撹拌した後、この混合物を油浴
上で90〜100℃に2時間加熱し、冷却し、真空下で
濃縮した。残渣を水25dで処理し、塩化メチレン各7
5m1で4回抽出した。有機層を水各25dで3回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固させ
た。残渣を塩化メチレンに再溶解し、この溶液を▲過し
た。▲液を蒸発乾固させ、残渣を塩化メチレン−エーテ
ルから結晶化させ、融点175〜176℃を有する8−
クロル−3−ジベンゾフランアセトニトリル447〜を
得た。実施例 9 8−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸2−ジメチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩の製造8−クロル−3−ジベン
ゾフラン酢酸1,0r1無水炭酸カリウム1.17f及
びジメチルホルムアミド507!Ltの混合物を室温で
1時間撹拌し、冷却し、ジメチルアミノエチルクロライ
ド塩酸塩1.22Vで処理し、次に室温で16時間撹拌
した。
固体分をf別し、f液を40℃以下で真空下にて濃縮し
た。残渣を水100dで希釈し、塩化メチレン各100
m1で3回抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム1
00m1で1回、水各100m1で3回洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして沢過した。沢液を減
圧下で濃縮し、油が得られ、このものをメタノールに溶
解し、塩化水素で酸性にした。この溶液を蒸発乾固させ
、残渣を共沸蒸留(ベンゼンで3回及び塩化メチレンで
1回)により乾燥した。メタノール−エーテルから結晶
化させ、融点201〜202.5℃を有する8−クロル
−3−ジベンゾフラン酢酸2−ジメチルアミノエチルエ
ステル塩酸塩349〜を得た。
た。残渣を水100dで希釈し、塩化メチレン各100
m1で3回抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム1
00m1で1回、水各100m1で3回洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして沢過した。沢液を減
圧下で濃縮し、油が得られ、このものをメタノールに溶
解し、塩化水素で酸性にした。この溶液を蒸発乾固させ
、残渣を共沸蒸留(ベンゼンで3回及び塩化メチレンで
1回)により乾燥した。メタノール−エーテルから結晶
化させ、融点201〜202.5℃を有する8−クロル
−3−ジベンゾフラン酢酸2−ジメチルアミノエチルエ
ステル塩酸塩349〜を得た。
実施例 10
8−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸メチルエステルの
製造0℃にて塩化水素で飽和したメタノール100m1
中の8−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸1.07の溶
液を室温で16時間撹拌し、次に還流温度に2時間加熱
した。
製造0℃にて塩化水素で飽和したメタノール100m1
中の8−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸1.07の溶
液を室温で16時間撹拌し、次に還流温度に2時間加熱
した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルーペンタンか
ら結晶させ、融点126.5〜128℃を有する8−ク
ロル−3−ジベンゾフラン酢酸メチルエステル850T
I19を得た。実施例 11ラセミ8・α−ジメチルジ
ベンゾフラン−3−酢酸の製造8・α−ジメチル−1・
2・3・4−テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢酸エ
チルエステル3.2yをベンゼン100m1に溶解し、
2・3−ジクロル−5・6−ジシアノ−1・4−ベンゾ
キノン5.3f7と共に還流温度に16時間加熱した。
ら結晶させ、融点126.5〜128℃を有する8−ク
ロル−3−ジベンゾフラン酢酸メチルエステル850T
I19を得た。実施例 11ラセミ8・α−ジメチルジ
ベンゾフラン−3−酢酸の製造8・α−ジメチル−1・
2・3・4−テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢酸エ
チルエステル3.2yをベンゼン100m1に溶解し、
2・3−ジクロル−5・6−ジシアノ−1・4−ベンゾ
キノン5.3f7と共に還流温度に16時間加熱した。
この混合物を冷却し、固体分を沢別し、ベンゼンで洗浄
した。暗色の沢液を沢過し、沢液を蒸発させ、融点52
〜62℃の粗製の8・α−ジメチルジベンゾフラン−3
一酢酸エチルエステル2.4Vを得た〜 エタノール100Wf中の上記物質2.35tの溶液を
、窒素雰囲気下にて1N水酸化カリウム50m1と共に
還流温度に2.5時間加熱し、次に蒸発させた。
した。暗色の沢液を沢過し、沢液を蒸発させ、融点52
〜62℃の粗製の8・α−ジメチルジベンゾフラン−3
一酢酸エチルエステル2.4Vを得た〜 エタノール100Wf中の上記物質2.35tの溶液を
、窒素雰囲気下にて1N水酸化カリウム50m1と共に
還流温度に2.5時間加熱し、次に蒸発させた。
残渣を水に溶解し、木炭で処理し、そして沢過した。沢
液を濃塩酸5〜6mI1で酸性にし、生じた沈殿物を沢
別し、アセトンに溶解した。アセトン溶液を蒸発させ、
ベンゼンと共に共沸蒸留によつて水を除去し、エーテル
ーペンタンから結晶化させ、融点151〜153.5℃
(142℃で半融)の8・α−ジメチルジベンゾフラン
−3一酢酸1.57を得た。132〜140℃/0.0
35〜0.065m1で昇華させ、融点155〜157
℃の白色結晶として純粋な酸を得た。
液を濃塩酸5〜6mI1で酸性にし、生じた沈殿物を沢
別し、アセトンに溶解した。アセトン溶液を蒸発させ、
ベンゼンと共に共沸蒸留によつて水を除去し、エーテル
ーペンタンから結晶化させ、融点151〜153.5℃
(142℃で半融)の8・α−ジメチルジベンゾフラン
−3一酢酸1.57を得た。132〜140℃/0.0
35〜0.065m1で昇華させ、融点155〜157
℃の白色結晶として純粋な酸を得た。
上で用いた8・α−ジメチル−1・2・3・4テトラヒ
トロー3−ジベンゾフラン酢酸は次の如くして製造する
ことができた:p−クレゾール8.75f7及びナトリ
ウムメチレート4.37yから製造したナトリウムp−
クレゾレートをベンゼン100m1に懸濁させ、ベンゼ
ン70m1中の2−(3−ブロム−4−オシソシクロヘ
キシル)プロピオン酸エチルエステルの溶液を加えなが
ら20℃で攪拌した。
トロー3−ジベンゾフラン酢酸は次の如くして製造する
ことができた:p−クレゾール8.75f7及びナトリ
ウムメチレート4.37yから製造したナトリウムp−
クレゾレートをベンゼン100m1に懸濁させ、ベンゼ
ン70m1中の2−(3−ブロム−4−オシソシクロヘ
キシル)プロピオン酸エチルエステルの溶液を加えなが
ら20℃で攪拌した。
生じた混合物を18時間還流させ、冷却し、順次水各2
50rfL1で2回、1N水酸化ナトリウム各150d
で2回そして水各150m1で2回洗浄した。水層をベ
ンゼン各250m1で2回抽出し、合液した有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、油20.27が得
られ、このものを蒸留し、沸点48℃/0.4m!の粗
製の2−(3−p−クレゾキシ一4−オキソシクロヘキ
シル)プロピオン酸エチルエステル17.6yを得た。
粗製の2−(3−p−クレゾキシ一4−オキソシクロヘ
キシル)プロピオン酸エチルエステル14.8y及びポ
リリン酸150tの混合物を室温で40分間攪拌し、氷
水の添加によつて分解し、エーテル各250m1で3回
抽出した。
50rfL1で2回、1N水酸化ナトリウム各150d
で2回そして水各150m1で2回洗浄した。水層をベ
ンゼン各250m1で2回抽出し、合液した有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、油20.27が得
られ、このものを蒸留し、沸点48℃/0.4m!の粗
製の2−(3−p−クレゾキシ一4−オキソシクロヘキ
シル)プロピオン酸エチルエステル17.6yを得た。
粗製の2−(3−p−クレゾキシ一4−オキソシクロヘ
キシル)プロピオン酸エチルエステル14.8y及びポ
リリン酸150tの混合物を室温で40分間攪拌し、氷
水の添加によつて分解し、エーテル各250m1で3回
抽出した。
有機層を順次水各200m1で2回、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液各200m1で2回及び水各1501111で
2回洗浄した。合液したエーテル相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させ、残渣を2回蒸留し、沸点95〜1
20℃/0.0751!lの粗製の8・α−ジメチル−
1・2・3・4−テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢
酸エチルエステル3.2yを得た。実施例 12ラセミ
8−アミノ−α−メチルジベンゾフラン3]詐酸エチル
エステル塩酸塩の製造p−アセトアミドフエノール15
.1f及びナトリウムメチレート5.4yから製造した
ベンゼン200111中のナトリウムp−アセトアミド
フエノレートの懸濁液を、ベンゼン150W11中の2
一(3−ブロム−4−オキソシクロヘキシル)プロピオ
ン酸エチルエステルの溶液を滴下しながら、窒素雰囲気
下にて室温で撹拌した。
ウム溶液各200m1で2回及び水各1501111で
2回洗浄した。合液したエーテル相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させ、残渣を2回蒸留し、沸点95〜1
20℃/0.0751!lの粗製の8・α−ジメチル−
1・2・3・4−テトラヒトロー3−ジベンゾフラン酢
酸エチルエステル3.2yを得た。実施例 12ラセミ
8−アミノ−α−メチルジベンゾフラン3]詐酸エチル
エステル塩酸塩の製造p−アセトアミドフエノール15
.1f及びナトリウムメチレート5.4yから製造した
ベンゼン200111中のナトリウムp−アセトアミド
フエノレートの懸濁液を、ベンゼン150W11中の2
一(3−ブロム−4−オキソシクロヘキシル)プロピオ
ン酸エチルエステルの溶液を滴下しながら、窒素雰囲気
下にて室温で撹拌した。
この混合物を還流温度に50時間加熱し、冷却し、順次
水各100m1で2回、飽和重炭酸ナトリウム溶液10
0m1で1回及び水各50m1で3回洗浄した。水相を
酢酸エチル各250m1で2回抽出し、合液した有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、゛蒸発させ油32.65P
が得られ、このものを塩化メチレンに溶解し、そしてf
過した。P液を蒸発させ、粗製の2−〔3−(4−アセ
トアミドフエノキシ)−4−オキソシクロヘキシル〕プ
ロピオン酸エチルエステル24yを得た。上記の物質2
3f及びポリリン酸2307の混合物を20℃で30分
間はげしく撹拌し、氷及び水で分解し、エーテルで3回
(全容量1t)抽出した。
水各100m1で2回、飽和重炭酸ナトリウム溶液10
0m1で1回及び水各50m1で3回洗浄した。水相を
酢酸エチル各250m1で2回抽出し、合液した有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、゛蒸発させ油32.65P
が得られ、このものを塩化メチレンに溶解し、そしてf
過した。P液を蒸発させ、粗製の2−〔3−(4−アセ
トアミドフエノキシ)−4−オキソシクロヘキシル〕プ
ロピオン酸エチルエステル24yを得た。上記の物質2
3f及びポリリン酸2307の混合物を20℃で30分
間はげしく撹拌し、氷及び水で分解し、エーテルで3回
(全容量1t)抽出した。
有機層を順次水250m1で1回、1N水酸化ナトリウ
ム各1007f11で2回及び水各100m1で4回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、油12.8
Vが得られ、このものを塩化メチレンーエーテルーベン
タンから1回及び塩化メチレン−エーテルから2回結晶
化させ、融点140.5〜143℃の8−アセトアミド
−α−メチル−1・2・3・4−テトラヒトロー3−ジ
ベンゾフラン酢酸エチルエステル1.45f7を得た。
上記の工程による最初の再結晶母液を蒸発させ、半結晶
性の残渣7.7Vをベンゼン200m1に溶解し、2・
3−ジクロル−5・6−ジシアノ−1 ・4−ベンゾキ
ノン11.2yと混合し、窒素雰囲気下にて還流温度に
17時間加熱した。
ム各1007f11で2回及び水各100m1で4回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、油12.8
Vが得られ、このものを塩化メチレンーエーテルーベン
タンから1回及び塩化メチレン−エーテルから2回結晶
化させ、融点140.5〜143℃の8−アセトアミド
−α−メチル−1・2・3・4−テトラヒトロー3−ジ
ベンゾフラン酢酸エチルエステル1.45f7を得た。
上記の工程による最初の再結晶母液を蒸発させ、半結晶
性の残渣7.7Vをベンゼン200m1に溶解し、2・
3−ジクロル−5・6−ジシアノ−1 ・4−ベンゾキ
ノン11.2yと混合し、窒素雰囲気下にて還流温度に
17時間加熱した。
冷却した混合物をf過し、残渣をベンゼン及び塩化メチ
レンで洗浄した。暗色のF液を蒸発させ、残渣をアルミ
ナ152V上で、順次ベンゼン、塩化メチレン、酢酸エ
チル及びアセトンで溶離してクロマトグラフにかけた。
塩化メチレン溶離液を蒸発させ、褐色のゴム1.58f
が得られ、このものを0℃にて塩化水素で飽和したエタ
ノール200m1に溶解した。この溶液を0℃で1時間
撹拌し、還流温度に2時間加熱し、20℃で15時間放
置した。溶媒を蒸発させ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸
留によつて乾燥し、固体1.45rが得られ、このもの
をまずエタノール−エーテルから、次にメタノール−エ
ーテルから結晶化させ、融点192〜193℃の白色結
晶化で8−アミノ−α−メチルジベンゾフラン−3一酢
酸エチルエステル塩酸塩718ηを得た。実施例 13 8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3−アセトア
ミドの製造テトラヒドロフラン100m1中の8−クロ
ル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸2.75Vの
溶液を1・1′一カルボニルジイミダゾール1.667
と共に窒素雰囲気下にて20℃で16時間撹拌し、氷水
浴中で冷却し、アンモニアで飽和させた。
レンで洗浄した。暗色のF液を蒸発させ、残渣をアルミ
ナ152V上で、順次ベンゼン、塩化メチレン、酢酸エ
チル及びアセトンで溶離してクロマトグラフにかけた。
塩化メチレン溶離液を蒸発させ、褐色のゴム1.58f
が得られ、このものを0℃にて塩化水素で飽和したエタ
ノール200m1に溶解した。この溶液を0℃で1時間
撹拌し、還流温度に2時間加熱し、20℃で15時間放
置した。溶媒を蒸発させ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸
留によつて乾燥し、固体1.45rが得られ、このもの
をまずエタノール−エーテルから、次にメタノール−エ
ーテルから結晶化させ、融点192〜193℃の白色結
晶化で8−アミノ−α−メチルジベンゾフラン−3一酢
酸エチルエステル塩酸塩718ηを得た。実施例 13 8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3−アセトア
ミドの製造テトラヒドロフラン100m1中の8−クロ
ル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸2.75Vの
溶液を1・1′一カルボニルジイミダゾール1.667
と共に窒素雰囲気下にて20℃で16時間撹拌し、氷水
浴中で冷却し、アンモニアで飽和させた。
この混合物を蒸発させ、固体4.32yが得られ、この
ものを沸騰エーテルで数回温浸した。沢過によつて得ら
れた不溶性物質をテトラヒドロフラン−エーテルから結
晶化させ、融点210〜211℃の白色結晶性の8−ク
ロル−α−メチルジベンゾフラン−3−アセトアミド1
.63f7を得た。実施例 148−クロル−α−メチ
ル−3−ジベンゾフラン酢酸2−ジメチルアミノエチル
エステル塩酸塩の製造ジメチルホルムアミド25m1中
の8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸1
.1rの溶液を無水炭酸カリウム1.22yと共に窒素
雰囲気下にて20℃で85分間撹拌し、次にジメチルホ
ルムアミド10m1中の2−クロル−N−N−ジメチル
エチルアミン塩酸塩の懸濁液で10〜12分間にわたり
処理した。
ものを沸騰エーテルで数回温浸した。沢過によつて得ら
れた不溶性物質をテトラヒドロフラン−エーテルから結
晶化させ、融点210〜211℃の白色結晶性の8−ク
ロル−α−メチルジベンゾフラン−3−アセトアミド1
.63f7を得た。実施例 148−クロル−α−メチ
ル−3−ジベンゾフラン酢酸2−ジメチルアミノエチル
エステル塩酸塩の製造ジメチルホルムアミド25m1中
の8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸1
.1rの溶液を無水炭酸カリウム1.22yと共に窒素
雰囲気下にて20℃で85分間撹拌し、次にジメチルホ
ルムアミド10m1中の2−クロル−N−N−ジメチル
エチルアミン塩酸塩の懸濁液で10〜12分間にわたり
処理した。
この混合物をまず20℃で69時間、次に100℃で1
時間撹拌し、冷却し氷100t上に注ぎ、水で希釈し、
塩化メチレン各200WLIで3回抽出した。有機層を
水各150m1で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させて油1.7Vが得られ、このものをメタノー
ルに溶解し、4.17Nエタノール性塩化水素で酸性に
した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール−エーテルか
ら2回結晶化させ、融点178〜182℃の白色結晶状
で8−クロル−α−メチル−3ジベンゾフラン酢酸2−
ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩半水和物953〜
を得た。105℃/0.11!lで16時間乾燥して、
無水の8−クロル−α−メチル−3−ジベンゾフラン酢
酸2−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩、融点17
7〜182℃が得られた。
時間撹拌し、冷却し氷100t上に注ぎ、水で希釈し、
塩化メチレン各200WLIで3回抽出した。有機層を
水各150m1で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させて油1.7Vが得られ、このものをメタノー
ルに溶解し、4.17Nエタノール性塩化水素で酸性に
した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール−エーテルか
ら2回結晶化させ、融点178〜182℃の白色結晶状
で8−クロル−α−メチル−3ジベンゾフラン酢酸2−
ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩半水和物953〜
を得た。105℃/0.11!lで16時間乾燥して、
無水の8−クロル−α−メチル−3−ジベンゾフラン酢
酸2−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩、融点17
7〜182℃が得られた。
実施例 15
8−フルオル−α−メチルジベンゾフラン−3−酢酸の
製造ベンゼン200m1中の8−フルオル−α−メチル
−1・2・3・4−テトラヒトロー3−ジベンゾラキノ
ン酢酸エチルエステル7.87の溶液を、2・3−ジク
ロル−5・6−ジシアノ−1・4ベンゾキノン12.8
yと共に還流温度に16時間加熱し、冷却し、そして沢
過した。
製造ベンゼン200m1中の8−フルオル−α−メチル
−1・2・3・4−テトラヒトロー3−ジベンゾラキノ
ン酢酸エチルエステル7.87の溶液を、2・3−ジク
ロル−5・6−ジシアノ−1・4ベンゾキノン12.8
yと共に還流温度に16時間加熱し、冷却し、そして沢
過した。
▲液を水で1回、1N水酸化ナトリウムで1回及び飽和
塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させた。残渣をアルミナ60y土でクロマ
トグラフにかけ、順次ベンゼン、塩化メチレン、酢酸エ
チル及びアセトンで溶離した。ベンゼン溶離液を蒸発さ
せ、8−フルオル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢
酸エチルエステル4.6tを得た。エタノール1001
11中の8−フルオル−α−メチルジベンゾフラン−3
一酢酸エチルエステル208W9の溶液を1N水酸化ナ
トリウム10m1と共に窒素雰囲気下にて還流温度に2
.5〜3時間加熱し、減圧下で蒸発させた。
塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させた。残渣をアルミナ60y土でクロマ
トグラフにかけ、順次ベンゼン、塩化メチレン、酢酸エ
チル及びアセトンで溶離した。ベンゼン溶離液を蒸発さ
せ、8−フルオル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢
酸エチルエステル4.6tを得た。エタノール1001
11中の8−フルオル−α−メチルジベンゾフラン−3
一酢酸エチルエステル208W9の溶液を1N水酸化ナ
トリウム10m1と共に窒素雰囲気下にて還流温度に2
.5〜3時間加熱し、減圧下で蒸発させた。
残渣を熱水に溶解しこの溶液を木炭で処理し、そして沢
過した。沢液を濃塩酸で酸性にし、沈殿物を生じ、この
ものを沢別し、水で洗浄し、アセトンに溶解した。この
溶液を蒸発させ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸留して乾
燥し、135〜145℃/0.0211で昇華させた。
昇華物をエーテル−ペンタンから2回結晶化させ、融点
153〜155℃の白色結晶性8−フルオル−α−メチ
ルジベンゾフラン−3一酢酸28ηを得た。上で用いた
8−フルオル−α−メチル−1・2・3・4−テトラヒ
トロー3−ジベンゾフラン酢酸エチルエステルは次の如
くして製造することができた:4−フルオルフエノール
11.2t及びナトリウムメチレート5.4yから製造
したベンゼン100m1中のナトリウム4−フルオルフ
エノレートの懸濁液に、ベンゼン25m1中の2−(3
−ブロム−4−オキソシクロヘキシル)プロピオン酸エ
チルエステル27.7Vの溶液を徐々に加えた。
過した。沢液を濃塩酸で酸性にし、沈殿物を生じ、この
ものを沢別し、水で洗浄し、アセトンに溶解した。この
溶液を蒸発させ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸留して乾
燥し、135〜145℃/0.0211で昇華させた。
昇華物をエーテル−ペンタンから2回結晶化させ、融点
153〜155℃の白色結晶性8−フルオル−α−メチ
ルジベンゾフラン−3一酢酸28ηを得た。上で用いた
8−フルオル−α−メチル−1・2・3・4−テトラヒ
トロー3−ジベンゾフラン酢酸エチルエステルは次の如
くして製造することができた:4−フルオルフエノール
11.2t及びナトリウムメチレート5.4yから製造
したベンゼン100m1中のナトリウム4−フルオルフ
エノレートの懸濁液に、ベンゼン25m1中の2−(3
−ブロム−4−オキソシクロヘキシル)プロピオン酸エ
チルエステル27.7Vの溶液を徐々に加えた。
この混合物を20℃で16時間及び還流温度で1時間撹
拌し、次に冷却し、順次水各100dで2回、11N水
酸化ナトリウム100m1で1回及び水各100m1で
3回洗浄した。水層をベンゼン各150m1で2回抽出
し、合液した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て蒸発させた。残つた油を蒸留し、沸点120〜140
℃/0.05龍の2−〔3−(4−フルオルフエノキシ
)−4−オキソシクロヘキシル〕プロピオン酸エチルエ
ステル9.75yを得た。上記の物質及びポリリン酸1
40yの混合物を20℃で10分間攪拌し、氷及び水で
分解し、エーテル各250m1で3回抽出した。
拌し、次に冷却し、順次水各100dで2回、11N水
酸化ナトリウム100m1で1回及び水各100m1で
3回洗浄した。水層をベンゼン各150m1で2回抽出
し、合液した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て蒸発させた。残つた油を蒸留し、沸点120〜140
℃/0.05龍の2−〔3−(4−フルオルフエノキシ
)−4−オキソシクロヘキシル〕プロピオン酸エチルエ
ステル9.75yを得た。上記の物質及びポリリン酸1
40yの混合物を20℃で10分間攪拌し、氷及び水で
分解し、エーテル各250m1で3回抽出した。
有機層を順次水150m1で1回、1N水酸化ナトリウ
ム150m1で1回及び水各150m1で3回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、8−フルオル−
α−メチル−1・2・3・4−テトラヒトロー3ジベン
ゾフラン酢酸エチルエステル7.8yを得た。実施例
16 (一)−8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一
酢酸(+)−α−メチルベンジルアミン塩の製造エタノ
ール30m1及びアセトニトリル30m1中のラセミ8
−クロル−α−メチルジベンゾフランー3〜酢酸5.4
9yの熱溶液をd−(+)一αメチルベンジルアミン2
.58m1で処理し、20℃で2時間放置した。
ム150m1で1回及び水各150m1で3回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、8−フルオル−
α−メチル−1・2・3・4−テトラヒトロー3ジベン
ゾフラン酢酸エチルエステル7.8yを得た。実施例
16 (一)−8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一
酢酸(+)−α−メチルベンジルアミン塩の製造エタノ
ール30m1及びアセトニトリル30m1中のラセミ8
−クロル−α−メチルジベンゾフランー3〜酢酸5.4
9yの熱溶液をd−(+)一αメチルベンジルアミン2
.58m1で処理し、20℃で2時間放置した。
沈殿物を沢別し、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し
、白色固体、融点172〜180℃、分解:α2′1)
゜4=+4.3O.98%、メタノール)、6.547
が得られ、このものを順次エタノール−アセトニトリル
、メタノール−アセトニトリル及びエタノールから結晶
化させ、白色結晶性の(−)−8−クロル−αメチルジ
ベンゾフラン−3一酢酸(+)−α一メチルベンジルア
ミン塩574ηを得た:融点184〜185℃;α2も
゜4=+14.2点(c=0.99%、メタノール)。
実施例 17 (一)−8−クロル−α−メチルベンゾフラン−3−r
??酸の製造(一)−8−クロル−α−メチルジベンゾ
フラン−3一酢酸(+)−α−メチルベンジルアミン塩
503η及び1N水酸化ナトリウム5111の混合物を
透明な溶液を生じるまで攪拌した。
、白色固体、融点172〜180℃、分解:α2′1)
゜4=+4.3O.98%、メタノール)、6.547
が得られ、このものを順次エタノール−アセトニトリル
、メタノール−アセトニトリル及びエタノールから結晶
化させ、白色結晶性の(−)−8−クロル−αメチルジ
ベンゾフラン−3一酢酸(+)−α一メチルベンジルア
ミン塩574ηを得た:融点184〜185℃;α2も
゜4=+14.2点(c=0.99%、メタノール)。
実施例 17 (一)−8−クロル−α−メチルベンゾフラン−3−r
??酸の製造(一)−8−クロル−α−メチルジベンゾ
フラン−3一酢酸(+)−α−メチルベンジルアミン塩
503η及び1N水酸化ナトリウム5111の混合物を
透明な溶液を生じるまで攪拌した。
水10m1で希釈し、濃塩酸1Tf11の滴下によつて
酸性にし、沈殿が得られ、このものを沢別し、水で洗浄
し、アセトンに溶解した。溶媒の蒸発及び残渣をエーテ
ルーペンタン及び塩化メチレンーエーテルーペンタンか
ら結晶化させ、白色結晶性の(−)−8−クロル−α−
メチルジベンゾフラン−3]詐酸236ηが得られた:
融点156〜157℃:α21)1 =−44.4に(
c=0.99%、メタノール)。実施例 18 (+)−8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一
酢酸(−)−α−メチルベンジルアミン塩の製造(−)
−8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一3一酢酸
(+)−α−メチルベンジルアミン塩の製造による反応
母液及び最初の3回の再結晶母液を合液し、そして蒸発
させ、残渣3.27yが得られ、このものを1N水酸化
ナトリウム25dで処理し、水で希釈し、木炭と共に加
温し、そして沢過した。
酸性にし、沈殿が得られ、このものを沢別し、水で洗浄
し、アセトンに溶解した。溶媒の蒸発及び残渣をエーテ
ルーペンタン及び塩化メチレンーエーテルーペンタンか
ら結晶化させ、白色結晶性の(−)−8−クロル−α−
メチルジベンゾフラン−3]詐酸236ηが得られた:
融点156〜157℃:α21)1 =−44.4に(
c=0.99%、メタノール)。実施例 18 (+)−8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一
酢酸(−)−α−メチルベンジルアミン塩の製造(−)
−8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一3一酢酸
(+)−α−メチルベンジルアミン塩の製造による反応
母液及び最初の3回の再結晶母液を合液し、そして蒸発
させ、残渣3.27yが得られ、このものを1N水酸化
ナトリウム25dで処理し、水で希釈し、木炭と共に加
温し、そして沢過した。
透明な沢液を濃塩酸で酸性にし、生じた沈殿物をf別し
、水で洗浄し、アセトンに溶解した。有機溶媒を蒸発さ
せ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸留により乾燥し、粗製
の酸3.17Vが得られ、このものを熱エタノール12
51!11に溶解し、1−(−)−α−メチルベンジル
アミン1.5m1で処理した。生じた混合物を室温で撹
拌し、沈殿物をf別し、冷エタノールで洗浄し、固体分
2.36yを得た:融点173〜182℃:α21)゜
4=−8.81(c=0.99%、メタノール)エタノ
ールから6回結晶させ、白色結晶性の(+)8−クロル
−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸(−)−α−メ
チルベンジルアミン塩642二〜を得た:融点179〜
180.5℃:α佇=−14.2融(c=1.0%、メ
タノール)。実施例 19(+)−8−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−3一酢酸の製造1N水酸化ナトリ
ウム6m1中の(+)−8−クロル−α−メチルジベン
ゾフラン−3一酢酸(−)一α−メチルベンジルアミン
塩600ηの溶液を水157n1で希釈し、濃塩酸1r
111で酸性にし、20℃で1時間攪拌した。
、水で洗浄し、アセトンに溶解した。有機溶媒を蒸発さ
せ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸留により乾燥し、粗製
の酸3.17Vが得られ、このものを熱エタノール12
51!11に溶解し、1−(−)−α−メチルベンジル
アミン1.5m1で処理した。生じた混合物を室温で撹
拌し、沈殿物をf別し、冷エタノールで洗浄し、固体分
2.36yを得た:融点173〜182℃:α21)゜
4=−8.81(c=0.99%、メタノール)エタノ
ールから6回結晶させ、白色結晶性の(+)8−クロル
−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸(−)−α−メ
チルベンジルアミン塩642二〜を得た:融点179〜
180.5℃:α佇=−14.2融(c=1.0%、メ
タノール)。実施例 19(+)−8−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−3一酢酸の製造1N水酸化ナトリ
ウム6m1中の(+)−8−クロル−α−メチルジベン
ゾフラン−3一酢酸(−)一α−メチルベンジルアミン
塩600ηの溶液を水157n1で希釈し、濃塩酸1r
111で酸性にし、20℃で1時間攪拌した。
沈殿物を沢別し、水で洗浄 5し、アセトンに溶解した
。この溶液を蒸発させ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸留
によつて乾燥して固体が得られ、このものをエーテル−
ペンタンから2回結晶化させ、白色結晶性の(+)−8
−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸
,253ηを得た:融点155〜157℃:α2b゜1
=+43.75(C=1.0%、メタノール)。
。この溶液を蒸発させ、残渣をベンゼンと共に共沸蒸留
によつて乾燥して固体が得られ、このものをエーテル−
ペンタンから2回結晶化させ、白色結晶性の(+)−8
−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸
,253ηを得た:融点155〜157℃:α2b゜1
=+43.75(C=1.0%、メタノール)。
実施例 203−(8−クロル−3−ジベンゾフラニル
)プロピオン酸エチルエステルの製造ベンゼン250m
1中の3−〔8−クロル−1・2・3・4−テトラヒト
ロー3−ジベンゾフラニル〕プロピオン酸エチルエステ
ル3,07rの溶液を窒素雰囲気下にて、ベンゼン30
0m1中の2・3−ジクロル−5・6−ジシアノ−1・
4−ベンゾキノン4.8tの懸濁液を0.5時間にわた
り添加しながら、還流温度に加熱した。
)プロピオン酸エチルエステルの製造ベンゼン250m
1中の3−〔8−クロル−1・2・3・4−テトラヒト
ロー3−ジベンゾフラニル〕プロピオン酸エチルエステ
ル3,07rの溶液を窒素雰囲気下にて、ベンゼン30
0m1中の2・3−ジクロル−5・6−ジシアノ−1・
4−ベンゾキノン4.8tの懸濁液を0.5時間にわた
り添加しながら、還流温度に加熱した。
この混合物を還流温度に66時間加熱し、冷却し、固体
分をr別し、ベンゼンで洗浄した。沢液を蒸発させ、半
固体が得られ、このものを塩化メチレンに溶解し、そし
て沢過した。沢液を蒸発させて褐色油が得られ、これを
エーテル150mtに溶解し、順次1N水酸化ナトリウ
ム50m1で1回及び水各50m1で4回洗浄した。水
層をエーテル各150m1で2回抽出し、合液したエー
テル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、油2.0
2fが得られ、このものを2回蒸留し、沸点176〜1
81℃/0.15詣の3−(8−クロル−3−ジベンゾ
フラニル)プロピオン酸エチルエステル832〜を得た
。上で用いた3−〔8−クロル−1・2・3・4−テト
ラヒトロー3−ジベンゾフラニル〕プロピオン酸エチル
エステルは次の如くして製造することができた:エーテ
ル200111中の3−(4−オキソシクロヘキシル)
プロピオン酸エチルエステル16.8rの溶液を、臭素
4.36mtを10分間にわたり滴下しながら−20℃
で撹拌した。
分をr別し、ベンゼンで洗浄した。沢液を蒸発させ、半
固体が得られ、このものを塩化メチレンに溶解し、そし
て沢過した。沢液を蒸発させて褐色油が得られ、これを
エーテル150mtに溶解し、順次1N水酸化ナトリウ
ム50m1で1回及び水各50m1で4回洗浄した。水
層をエーテル各150m1で2回抽出し、合液したエー
テル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、油2.0
2fが得られ、このものを2回蒸留し、沸点176〜1
81℃/0.15詣の3−(8−クロル−3−ジベンゾ
フラニル)プロピオン酸エチルエステル832〜を得た
。上で用いた3−〔8−クロル−1・2・3・4−テト
ラヒトロー3−ジベンゾフラニル〕プロピオン酸エチル
エステルは次の如くして製造することができた:エーテ
ル200111中の3−(4−オキソシクロヘキシル)
プロピオン酸エチルエステル16.8rの溶液を、臭素
4.36mtを10分間にわたり滴下しながら−20℃
で撹拌した。
次にこれを更に40分間20℃で攪拌し、順次水各10
0mtで3回、飽和重炭酸ナトリウム溶液100711
1で1回及び水各100m1で3回洗浄した。水相をエ
ーテル各100m1で2回抽出し、合液したエーテル層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、3−(3ブロ
ム−4−オキソシクロヘキシル)プロピオン酸エチルエ
ステル23.6Vを得た。4−クロルフエノール10.
9f、無水炭酸カリウム23.6f及びジメチルホルム
アミド45m1の混合物を20℃で16時間及び100
℃で15分間撹拌し、冷却し、ジメチルホルムアミド4
5m1中の3−(3−ブロム−4−オキシシクロヘキシ
ル)プロピオン酸エチルエステル23.6yの溶液で1
.25時間にわたり処理した。
0mtで3回、飽和重炭酸ナトリウム溶液100711
1で1回及び水各100m1で3回洗浄した。水相をエ
ーテル各100m1で2回抽出し、合液したエーテル層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、3−(3ブロ
ム−4−オキソシクロヘキシル)プロピオン酸エチルエ
ステル23.6Vを得た。4−クロルフエノール10.
9f、無水炭酸カリウム23.6f及びジメチルホルム
アミド45m1の混合物を20℃で16時間及び100
℃で15分間撹拌し、冷却し、ジメチルホルムアミド4
5m1中の3−(3−ブロム−4−オキシシクロヘキシ
ル)プロピオン酸エチルエステル23.6yの溶液で1
.25時間にわたり処理した。
生じた懸濁液を1.5時間100℃に加熱し、20℃で
16時間撹拌し、そして▲過した。f液を40℃以下に
て減圧下で蒸発させ、残渣を水200m1と混合し、エ
ーテル各200m1で3回抽出した。エーテル相を順次
水各200m1で1回、1N水酸化ナトリウム各100
111で3回及び水各200m1で3回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させ、3−〔3(4−クロル
フエノキシ)−4−オキソシクロヘキシル〕プロピオン
酸エチルエステル19yを得た。3−〔3−(4−クロ
ルフエノキシ)−4−オキソシクロヘキシル〕プロピオ
ン酸エチルエステル15.87及びポリリン酸1627
の混合物を20℃で65分間、次に85〜90℃で10
分間攪拌し、氷及び水で分解し、全量1tのエーテルで
3回抽出した。
16時間撹拌し、そして▲過した。f液を40℃以下に
て減圧下で蒸発させ、残渣を水200m1と混合し、エ
ーテル各200m1で3回抽出した。エーテル相を順次
水各200m1で1回、1N水酸化ナトリウム各100
111で3回及び水各200m1で3回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させ、3−〔3(4−クロル
フエノキシ)−4−オキソシクロヘキシル〕プロピオン
酸エチルエステル19yを得た。3−〔3−(4−クロ
ルフエノキシ)−4−オキソシクロヘキシル〕プロピオ
ン酸エチルエステル15.87及びポリリン酸1627
の混合物を20℃で65分間、次に85〜90℃で10
分間攪拌し、氷及び水で分解し、全量1tのエーテルで
3回抽出した。
有機層を順次水150m1で1回、1N水酸化ナトリウ
ム100m1で1回及び水各150m1で4回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状の残渣にし、
このものを塩化メチレンに溶解し、そして沢過した。沢
液を蒸発させ、3−〔8−クロル−1・2・3・4−テ
トラヒトロー3−ジベンゾフラニル]プロピオン酸エチ
ルエステル10.1Vを得た。実施例 21 3−(8−クロル−3−ジベンゾフラニル)プロピオン
酸の製造エタノール507n1申の3−(8−クロル−
3ジベンゾフラニル)プロピオン酸エチルエステル1.
05Vの溶液を1N水酸化ナトリウム25W11と共に
還流温度に1時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。
ム100m1で1回及び水各150m1で4回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状の残渣にし、
このものを塩化メチレンに溶解し、そして沢過した。沢
液を蒸発させ、3−〔8−クロル−1・2・3・4−テ
トラヒトロー3−ジベンゾフラニル]プロピオン酸エチ
ルエステル10.1Vを得た。実施例 21 3−(8−クロル−3−ジベンゾフラニル)プロピオン
酸の製造エタノール507n1申の3−(8−クロル−
3ジベンゾフラニル)プロピオン酸エチルエステル1.
05Vの溶液を1N水酸化ナトリウム25W11と共に
還流温度に1時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。
残つた懸濁液を水で希釈し、濃塩酸10m1で処理し、
20℃で16時間攪拌した。固体分を沢別し、水で洗浄
し、テトラヒドロフランに溶解した。蒸発及びベンゼン
と共に共沸蒸留により残渣を乾燥して固体が得られ、こ
のものをアセトン一塩化メチレンから結晶化させ、16
『C/0.1571gmで昇華させ、融点174〜17
8℃の白色結晶性の3−(8−クロル−3−ジベンゾフ
ラニル)プロピオン酸を得た。実施例 22 8−クロルージベンゾフラン一3一酢酸の製造メチル8
−クロルージベンゾフラン一3−グリオキシレート80
0W9、ジグリム15d1水5m1及び水酸化カリウム
200〜の混合物を20℃で18時間撹拌した。
20℃で16時間攪拌した。固体分を沢別し、水で洗浄
し、テトラヒドロフランに溶解した。蒸発及びベンゼン
と共に共沸蒸留により残渣を乾燥して固体が得られ、こ
のものをアセトン一塩化メチレンから結晶化させ、16
『C/0.1571gmで昇華させ、融点174〜17
8℃の白色結晶性の3−(8−クロル−3−ジベンゾフ
ラニル)プロピオン酸を得た。実施例 22 8−クロルージベンゾフラン一3一酢酸の製造メチル8
−クロルージベンゾフラン一3−グリオキシレート80
0W9、ジグリム15d1水5m1及び水酸化カリウム
200〜の混合物を20℃で18時間撹拌した。
ヒドラジン水和物2mjの添加後、この混合物を20℃
で5時間及び180℃で4時間攪拌した。混合物を20
℃に冷却し、水50m1に注ぎ込んだ。固体分を沢過し
、p−ジオキサン50m1に溶解した。1NHC110
m1を加え、この混合物を12時間還流させた。
で5時間及び180℃で4時間攪拌した。混合物を20
℃に冷却し、水50m1に注ぎ込んだ。固体分を沢過し
、p−ジオキサン50m1に溶解した。1NHC110
m1を加え、この混合物を12時間還流させた。
溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解
し、塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥し、再び蒸発させた
。クロロホルム/エーテルから結晶させた後、融点22
0〜223℃の8−クロルージベンゾフラン一3一酢酸
300ηが得られた。上で用いた8−クロルージベンゾ
フラン一3グリオキシレートは次の如くして製造するこ
とができた:(a)メチル6・7・8・9−テトラヒド
ロージベンゾフラン一3−グリオキシレートの製造ジク
ロルメタン300mj中の1・2・3・4テトラヒドロ
ージベンゾフラン18.97の溶液をO〜5℃に冷却し
た。
し、塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥し、再び蒸発させた
。クロロホルム/エーテルから結晶させた後、融点22
0〜223℃の8−クロルージベンゾフラン一3一酢酸
300ηが得られた。上で用いた8−クロルージベンゾ
フラン一3グリオキシレートは次の如くして製造するこ
とができた:(a)メチル6・7・8・9−テトラヒド
ロージベンゾフラン一3−グリオキシレートの製造ジク
ロルメタン300mj中の1・2・3・4テトラヒドロ
ージベンゾフラン18.97の溶液をO〜5℃に冷却し
た。
この溶液にモノエチルオキザレートクロライド10m1
を加えた。はげしく撹拌しながら、0〜5℃で細かい粉
末にした塩化アルミニウム32.27を少量ずつ加えた
。この混合物を上記温度で6時間攪拌し、次に氷上に注
いだ。水相をジクロルメタン200m1で3回抽出した
。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム土で乾燥し、減圧下で蒸発させた
。残つた油を蒸留し、沸点180〜185℃/0.00
i71Lの黄色油としてメチル6・7・8・9−テトラ
ヒドロージベンゾフラン一3−グリオキシレート11.
1yを得た。(b)メチルジベンゾフラン−3−グリオ
キシレートの製造メチル6・7・8・9−テトラヒドロ
ージベンゾフラン一3−グリオキシレート9y、2・3
−ジクロル−5・6−ジシアノ−1・4−ベンゾキノン
(DDQ)17.47及びトルエン180m1の混合物
を14時間還流させ、次に5℃に冷却し、そして沢過し
た。
を加えた。はげしく撹拌しながら、0〜5℃で細かい粉
末にした塩化アルミニウム32.27を少量ずつ加えた
。この混合物を上記温度で6時間攪拌し、次に氷上に注
いだ。水相をジクロルメタン200m1で3回抽出した
。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム土で乾燥し、減圧下で蒸発させた
。残つた油を蒸留し、沸点180〜185℃/0.00
i71Lの黄色油としてメチル6・7・8・9−テトラ
ヒドロージベンゾフラン一3−グリオキシレート11.
1yを得た。(b)メチルジベンゾフラン−3−グリオ
キシレートの製造メチル6・7・8・9−テトラヒドロ
ージベンゾフラン一3−グリオキシレート9y、2・3
−ジクロル−5・6−ジシアノ−1・4−ベンゾキノン
(DDQ)17.47及びトルエン180m1の混合物
を14時間還流させ、次に5℃に冷却し、そして沢過し
た。
沢液を減圧下で蒸発させた。残つた暗褐色の結晶をトル
エン及び酢酸エチルの1:1混合物に溶解し、そして沢
過した。▲液を真空下で蒸発させた。暗赤色の残渣(1
1.17)を酢酸エチルから晶出させた。融点139〜
140℃のメチルジベンゾフラン−3−グリオキシレー
ト3.1yを単離した。(c) メチル8−クロルージ
ベンゾフラン一3−グりオキシレートの製造氷酢酸30
0111中のメチルジベンゾフラン一3−グリオキシレ
ート3tの溶液に、55℃で乾いた塩素を通した。
エン及び酢酸エチルの1:1混合物に溶解し、そして沢
過した。▲液を真空下で蒸発させた。暗赤色の残渣(1
1.17)を酢酸エチルから晶出させた。融点139〜
140℃のメチルジベンゾフラン−3−グリオキシレー
ト3.1yを単離した。(c) メチル8−クロルージ
ベンゾフラン一3−グりオキシレートの製造氷酢酸30
0111中のメチルジベンゾフラン一3−グリオキシレ
ート3tの溶液に、55℃で乾いた塩素を通した。
出発物質が消費された後、この混合物を真空下で蒸発さ
せ,た。残渣をクロロホルムに溶解し、O〜2℃にて1
N重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を塩水及び硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。ベンゼン/メ
タノールから再結晶後、融点159〜161℃のメチル
8−クロルージベンゾフラン一3−グリオキシレート2
.0fが得られた。実施例 238−クロル−3−ジベ
ンゾフラン−酢酸の製造メチル−8−クロルージベンゾ
フラン一3−ケトン4t1硫黄粉末0.78r及びモル
ホリン2.2tの混合物を撹拌しそして18時間還流さ
せた。
せ,た。残渣をクロロホルムに溶解し、O〜2℃にて1
N重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を塩水及び硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。ベンゼン/メ
タノールから再結晶後、融点159〜161℃のメチル
8−クロルージベンゾフラン一3−グリオキシレート2
.0fが得られた。実施例 238−クロル−3−ジベ
ンゾフラン−酢酸の製造メチル−8−クロルージベンゾ
フラン一3−ケトン4t1硫黄粉末0.78r及びモル
ホリン2.2tの混合物を撹拌しそして18時間還流さ
せた。
生成物をクロロホルムに溶解し、そしてP過した。F液
をメタノール/クロロホルムから結晶させ、融点185
〜187℃の8−クロル−3−ジベンゾフラン−チオ酢
酸モルホリド41が得られた。8−クロル−3−ジベン
ゾフラン−チオ酢酸モルホリド4y、氷酢酸200m1
及び濃塩酸20m1の混合物を5時間還流させ、次に減
圧下で蒸発させた。
をメタノール/クロロホルムから結晶させ、融点185
〜187℃の8−クロル−3−ジベンゾフラン−チオ酢
酸モルホリド41が得られた。8−クロル−3−ジベン
ゾフラン−チオ酢酸モルホリド4y、氷酢酸200m1
及び濃塩酸20m1の混合物を5時間還流させ、次に減
圧下で蒸発させた。
残渣をクロロホルム/p−ジオキサン5:1100m1
に溶解した。この溶液を塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして蒸発させた。ジオキサン/シクロヘキサンか
ら再結晶し、融点220〜225℃の8−クロル−3−
ジベンゾフラン−酢酸2.4fが得られた。上で用いた
8−クロルージベンゾフラン一3−ケトンは次の如くし
て製造することができた:(a) 8−クロルージベン
ゾフラン一3−カルボン酸クロライドの製造ジオキサン
100m1中の8−クロルージベンゾフラン一3−カル
ボン酸4.9tの溶液を90℃に加熱し、塩化チオニル
10tを滴下した。
に溶解した。この溶液を塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして蒸発させた。ジオキサン/シクロヘキサンか
ら再結晶し、融点220〜225℃の8−クロル−3−
ジベンゾフラン−酢酸2.4fが得られた。上で用いた
8−クロルージベンゾフラン一3−ケトンは次の如くし
て製造することができた:(a) 8−クロルージベン
ゾフラン一3−カルボン酸クロライドの製造ジオキサン
100m1中の8−クロルージベンゾフラン一3−カル
ボン酸4.9tの溶液を90℃に加熱し、塩化チオニル
10tを滴下した。
この混合物を90℃で25時間撹拌し、次に真空下で蒸
発させた。残渣をベンゼンに溶解し、減圧下で蒸発させ
、80℃/0.1111で2時間乾燥した。粗製の8−
クロルージベンゾフラン一3−カルボン酸クロライドは
155〜158℃で溶融した。(b)ジエチル8−クロ
ルージベンゾフラン一3−カルボニルーマロネートの製
造亜鉛細片1.44t及び乾いたエタノール12dを7
8℃に加熱し、これに乾いたエタノール12m1中のマ
ロン酸ジエチル16.77の溶液を徐々に滴下した。
発させた。残渣をベンゼンに溶解し、減圧下で蒸発させ
、80℃/0.1111で2時間乾燥した。粗製の8−
クロルージベンゾフラン一3−カルボン酸クロライドは
155〜158℃で溶融した。(b)ジエチル8−クロ
ルージベンゾフラン一3−カルボニルーマロネートの製
造亜鉛細片1.44t及び乾いたエタノール12dを7
8℃に加熱し、これに乾いたエタノール12m1中のマ
ロン酸ジエチル16.77の溶液を徐々に滴下した。
この混合物を78℃で16時間撹拌し、次に40℃/1
0m1で蒸発させた。残渣を100℃/0.0111E
mで6時間乾燥し、乾いたエーテル200m1に溶解し
、溶液158.7yを生じた。この溶液93,4tを、
上で得られた乾いたベンゼン150m1中の粗製の8−
クロルージベンゾフラン一3−カルボン酸クロライドの
溶液中に25℃で注いだ。沸融が80℃になるまで、溶
媒を大気圧下で留去した。この混合物をこの温度に16
時間保持し、冷却し、そして氷上に注いだ。有機相を順
次冷1N塩酸100d11N重炭酸ナトリウム100m
I3及び塩水50m1で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロルメタン
/n−ヘキサンから結晶化させ、融点101〜104℃
のジエチル8−クロルージベンゾフラン一3−カルボニ
ルーマロネート7.57を得た。(c) メチル8−ク
ロル−3−ジベンゾフラン−ケトンの製造ジエチル8−
クロルージベンゾフラン一3−カルボニルーマロネート
7.5yを氷酢酸70m11水40m1及び硫酸(96
%)1WLIと混合した。
0m1で蒸発させた。残渣を100℃/0.0111E
mで6時間乾燥し、乾いたエーテル200m1に溶解し
、溶液158.7yを生じた。この溶液93,4tを、
上で得られた乾いたベンゼン150m1中の粗製の8−
クロルージベンゾフラン一3−カルボン酸クロライドの
溶液中に25℃で注いだ。沸融が80℃になるまで、溶
媒を大気圧下で留去した。この混合物をこの温度に16
時間保持し、冷却し、そして氷上に注いだ。有機相を順
次冷1N塩酸100d11N重炭酸ナトリウム100m
I3及び塩水50m1で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロルメタン
/n−ヘキサンから結晶化させ、融点101〜104℃
のジエチル8−クロルージベンゾフラン一3−カルボニ
ルーマロネート7.57を得た。(c) メチル8−ク
ロル−3−ジベンゾフラン−ケトンの製造ジエチル8−
クロルージベンゾフラン一3−カルボニルーマロネート
7.5yを氷酢酸70m11水40m1及び硫酸(96
%)1WLIと混合した。
この混合物を油浴中で140℃に4時間加熱し、次に真
空下で約50Vになるまで蒸発させ、そしてジクロルメ
タン100!!11に溶解した。この溶液を塩水50m
11N炭酸ナトリウム50m1そして再び塩水50m1
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。ジクロルメタン/n−ヘキサンから再結晶し、融点
155〜157℃のメチル8−クロル−3−ジベンゾフ
ラン−ケトン3yを得た。実施例 24 8−クロル−3−ジベンゾフラン−酢酸メチルエステル
の製造8−クロル−3−ジベンゾフラン−酢酸2f7、
メタノール200m1及び硫酸0.5!nlの混合物を
8時間還流させ、約20m1に減圧下で蒸発させた。
空下で約50Vになるまで蒸発させ、そしてジクロルメ
タン100!!11に溶解した。この溶液を塩水50m
11N炭酸ナトリウム50m1そして再び塩水50m1
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。ジクロルメタン/n−ヘキサンから再結晶し、融点
155〜157℃のメチル8−クロル−3−ジベンゾフ
ラン−ケトン3yを得た。実施例 24 8−クロル−3−ジベンゾフラン−酢酸メチルエステル
の製造8−クロル−3−ジベンゾフラン−酢酸2f7、
メタノール200m1及び硫酸0.5!nlの混合物を
8時間還流させ、約20m1に減圧下で蒸発させた。
残渣を氷土に注ぎ、この混合物をジクロルメタン100
mtで抽出した。有機相を0〜5℃にて塩水50m1、
飽和重炭酸ナトリウム50dで洗浄し、塩水50d及び
硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させ、ジクロルメタン
/n−ヘキサンから結晶化させた後、融点122〜12
3℃の8−クロル−3−ジベンゾフラン−酢酸メチルエ
ステル1.6fが得られた。実施例 25 2−(8−クロル−3−ジベンゾフラン)−プロピオン
酸メチルエステルの製造乾いたヘキサメチルリン酸トリ
アミド15m1中の8−クロル−3−ジベンゾフラン−
酢酸メチルエステル584ワの溶液を、ナトリウム48
〜から製造した液体アンモニア50mt中のナトリウム
アミドの懸濁液に、10分間で滴下した。
mtで抽出した。有機相を0〜5℃にて塩水50m1、
飽和重炭酸ナトリウム50dで洗浄し、塩水50d及び
硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させ、ジクロルメタン
/n−ヘキサンから結晶化させた後、融点122〜12
3℃の8−クロル−3−ジベンゾフラン−酢酸メチルエ
ステル1.6fが得られた。実施例 25 2−(8−クロル−3−ジベンゾフラン)−プロピオン
酸メチルエステルの製造乾いたヘキサメチルリン酸トリ
アミド15m1中の8−クロル−3−ジベンゾフラン−
酢酸メチルエステル584ワの溶液を、ナトリウム48
〜から製造した液体アンモニア50mt中のナトリウム
アミドの懸濁液に、10分間で滴下した。
この混合物を還流温度で2時間撹拌し、次にヨウドメタ
ン312ηを加え、撹拌を2.5時間続け、塩化アンモ
ニウム400W9を加えた。アンモニアの蒸発後、残渣
をベンゼンに溶解し、この溶液を約5℃にて水20!R
ll、1N塩酸20m1、1N炭酸ナトリウム2011
1及び10%チオ流酸ナトリウムを含む溶液207n1
で洗浄した。塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
液を減圧下で蒸発させた。ジクロルメタン中のこの残渣
の溶液を沢過し、蒸発後、2−(8−クロル−3−ジベ
ンゾフラン)−プロピオン酸メチルエステル87%及び
2−(8−クロル−3−ジベンゾフラン)−イソ酪酸メ
チルエステル11.5%からなる結晶性物質500ηを
得た。この物質をシリカゲル上で、溶離剤としてジエチ
ルエーテル/シクロヘキサンの1:1混合物によりクロ
マトグラフにかけ、融点68℃の2一(8−クロル−3
−ジベンゾフラン)−プロピオン酸メチルエステル36
0ηを得た。実施例 26 2−(8−クロル−3−ジベンゾフラン)−プロピオン
酸の製造2−(8−クロル−3−ジベンゾフラン)−プ
ロピオン酸メチルエステル360〜を、メタノール10
m1及び1N水酸化ナトリウム11n1の混合物に溶解
し、この混合物を22℃で24時間放置した。
ン312ηを加え、撹拌を2.5時間続け、塩化アンモ
ニウム400W9を加えた。アンモニアの蒸発後、残渣
をベンゼンに溶解し、この溶液を約5℃にて水20!R
ll、1N塩酸20m1、1N炭酸ナトリウム2011
1及び10%チオ流酸ナトリウムを含む溶液207n1
で洗浄した。塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
液を減圧下で蒸発させた。ジクロルメタン中のこの残渣
の溶液を沢過し、蒸発後、2−(8−クロル−3−ジベ
ンゾフラン)−プロピオン酸メチルエステル87%及び
2−(8−クロル−3−ジベンゾフラン)−イソ酪酸メ
チルエステル11.5%からなる結晶性物質500ηを
得た。この物質をシリカゲル上で、溶離剤としてジエチ
ルエーテル/シクロヘキサンの1:1混合物によりクロ
マトグラフにかけ、融点68℃の2一(8−クロル−3
−ジベンゾフラン)−プロピオン酸メチルエステル36
0ηを得た。実施例 26 2−(8−クロル−3−ジベンゾフラン)−プロピオン
酸の製造2−(8−クロル−3−ジベンゾフラン)−プ
ロピオン酸メチルエステル360〜を、メタノール10
m1及び1N水酸化ナトリウム11n1の混合物に溶解
し、この混合物を22℃で24時間放置した。
次に1N水酸化ナトリウム1!nlを加え、更に22℃
で24時間後、この溶液を真空下で蒸発させた。残渣を
クロロホルムに溶解し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し
た。アルカリ性抽出液を濃塩酸でPH値2の酸性にし、
再びクロロホルムで抽出した。塩水及び硫酸ナトリウム
で乾燥した後、蒸発させてそしてジエチルエーテル/n
−ヘキサンから結晶化させ、融点167〜169℃の純
粋な2−(8−クロル−3−ジベンゾフラン)−プロピ
オン酸200rf9が得られた。実施例 27 8−クロル−3−ヒドロキシメチルージベンゾフランの
製造乾いたエーテル400m1中の8−クロル−3−ジ
ベンゾフラン−カルボン酸エチルエステル127の溶液
を、乾いたジエチルエーテル100m1中の水素化リチ
ウムアルミニウム27の懸濁液に窒素雰囲気下にて35
℃で加えた。
で24時間後、この溶液を真空下で蒸発させた。残渣を
クロロホルムに溶解し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し
た。アルカリ性抽出液を濃塩酸でPH値2の酸性にし、
再びクロロホルムで抽出した。塩水及び硫酸ナトリウム
で乾燥した後、蒸発させてそしてジエチルエーテル/n
−ヘキサンから結晶化させ、融点167〜169℃の純
粋な2−(8−クロル−3−ジベンゾフラン)−プロピ
オン酸200rf9が得られた。実施例 27 8−クロル−3−ヒドロキシメチルージベンゾフランの
製造乾いたエーテル400m1中の8−クロル−3−ジ
ベンゾフラン−カルボン酸エチルエステル127の溶液
を、乾いたジエチルエーテル100m1中の水素化リチ
ウムアルミニウム27の懸濁液に窒素雰囲気下にて35
℃で加えた。
この混合物を35℃で1時間攪拌し、次に冷却し、氷で
分解し、再びO〜5℃で1時間撹拌した。1N塩酸30
0m1を加えた。
分解し、再びO〜5℃で1時間撹拌した。1N塩酸30
0m1を加えた。
エーテル溶液を塩水70!nlで3回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をクロロホ
ルム/n−ヘキサンから結晶化させた。融点160〜1
63℃の8−クロル−3−ヒドロキシメチルージベンゾ
フラン8rを単離した。実施例 28 8−クロル−3−ジベンゾフラン−アセトニトリルの製
造純ジメチルスルホキシド50m1中の8−クロル3−
クロルメチルージベンゾフラン6.2rの溶液を純粋な
ジメチルスルホキシド80d中のシアン化ナトリウム1
.55tの溶液に60℃で加えた。
リウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をクロロホ
ルム/n−ヘキサンから結晶化させた。融点160〜1
63℃の8−クロル−3−ヒドロキシメチルージベンゾ
フラン8rを単離した。実施例 28 8−クロル−3−ジベンゾフラン−アセトニトリルの製
造純ジメチルスルホキシド50m1中の8−クロル3−
クロルメチルージベンゾフラン6.2rの溶液を純粋な
ジメチルスルホキシド80d中のシアン化ナトリウム1
.55tの溶液に60℃で加えた。
この混合物を60℃で5時間撹拌し、冷却後、冷水20
0!FLl中の氷100tの懸濁液に注ぎ込んだ。固体
物質を沢過し、クロロホルム500ifL1に溶解し、
そして沢過した。この溶液を1N塩酸200mj及び飽
和重炭酸ナトリウム2001!Llで洗浄し、次に塩水
及び硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をクロ
ロホルム/エーテルから結晶化させ、融点170〜17
4℃の8−クロル−3−ジベンゾフラン−アセトニトリ
ル4.5yを得た。上で用いた8−クコル一3−クロル
メチルージベンゾフランは次の如くして製造することが
できた:乾いたベンゼン300m1及び乾いたp−ジオ
キサン120m1中の8−クロル−3−ヒドロキシメチ
ルージベンゾフラン61の溶液を50℃で撹拌した。
0!FLl中の氷100tの懸濁液に注ぎ込んだ。固体
物質を沢過し、クロロホルム500ifL1に溶解し、
そして沢過した。この溶液を1N塩酸200mj及び飽
和重炭酸ナトリウム2001!Llで洗浄し、次に塩水
及び硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をクロ
ロホルム/エーテルから結晶化させ、融点170〜17
4℃の8−クロル−3−ジベンゾフラン−アセトニトリ
ル4.5yを得た。上で用いた8−クコル一3−クロル
メチルージベンゾフランは次の如くして製造することが
できた:乾いたベンゼン300m1及び乾いたp−ジオ
キサン120m1中の8−クロル−3−ヒドロキシメチ
ルージベンゾフラン61の溶液を50℃で撹拌した。
乾いたピリジン2.1111Lt、次に塩化チオニル2
.681fL1を徐々に加えた。この混合物を50℃で
4時間攪拌し、次にO℃にて飽和重炭酸ナトリウムで抽
出した。塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を
蒸発させ、結晶性の8−クロル−3−クロルメチルージ
ベンゾフラン6.2yを得た。実施例 292−(8−
クロル−3−ジベンゾフラン)−プロピオニトリルの製
造乾いたヘキサメチルリン酸トリアミド15d中の8−
クロル−3−ジベンゾフラン−アセトニトリル483t
の溶液を液体アンモニア50m1中のナトリウム50.
6ηから得られたナトリウムアミドの懸濁液に滴下した
。
.681fL1を徐々に加えた。この混合物を50℃で
4時間攪拌し、次にO℃にて飽和重炭酸ナトリウムで抽
出した。塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を
蒸発させ、結晶性の8−クロル−3−クロルメチルージ
ベンゾフラン6.2yを得た。実施例 292−(8−
クロル−3−ジベンゾフラン)−プロピオニトリルの製
造乾いたヘキサメチルリン酸トリアミド15d中の8−
クロル−3−ジベンゾフラン−アセトニトリル483t
の溶液を液体アンモニア50m1中のナトリウム50.
6ηから得られたナトリウムアミドの懸濁液に滴下した
。
この混合物を還流温度で2時間撹拌し、次にヨードメタ
ン313ηを加え、攪拌を1時間続けた。塩化アンモニ
ウム200η及びジエチルエーテル100m1を加えた
。アンモニアの蒸発後、この溶液を順次1N塩酸、飽和
重炭酸ナトリウム及び10%チオ硫酸ナトリウムで洗浄
し、塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をジメチルエーテル/シクロヘキサン1:2に
溶解し、そして沢過、融点113〜116℃の2−(8
−クロル−3−ジベンゾフラン)−プロピオニトリルを
得た。実施例 30 8−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸の製造n−ブタノ
ール15!Fll及びジオキサン577!lの混合物中
の8−クロル−3−ジベンゾフラン−アセトニトリル3
00ηの溶液に1N水酸化ナトリウム5!!1tを加え
た。
ン313ηを加え、攪拌を1時間続けた。塩化アンモニ
ウム200η及びジエチルエーテル100m1を加えた
。アンモニアの蒸発後、この溶液を順次1N塩酸、飽和
重炭酸ナトリウム及び10%チオ硫酸ナトリウムで洗浄
し、塩水及び硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をジメチルエーテル/シクロヘキサン1:2に
溶解し、そして沢過、融点113〜116℃の2−(8
−クロル−3−ジベンゾフラン)−プロピオニトリルを
得た。実施例 30 8−クロル−3−ジベンゾフラン酢酸の製造n−ブタノ
ール15!Fll及びジオキサン577!lの混合物中
の8−クロル−3−ジベンゾフラン−アセトニトリル3
00ηの溶液に1N水酸化ナトリウム5!!1tを加え
た。
この溶液を還流温度で48時間撹拌し、減圧下で蒸発さ
せた。残渣を熱水で抽出した。▲液を濃塩酸でPH値1
に調節し、そしてこの混合物を冷却した。生じた固体を
クロロホルム/ジエチルエーテルから結晶化させ、融点
220〜223℃の8−クロル−3−ジベンゾフラン酢
酸120W1fを得た。実施例 31 実施例30に述べた方法と同様にして、2−(8−クロ
ル−3−ジベンゾフラン)−プロピォニトリルを、融点
159〜161℃を有する2−(8−クロル−3−ジベ
ンゾフラン)−プロピオン酸に変えた。
せた。残渣を熱水で抽出した。▲液を濃塩酸でPH値1
に調節し、そしてこの混合物を冷却した。生じた固体を
クロロホルム/ジエチルエーテルから結晶化させ、融点
220〜223℃の8−クロル−3−ジベンゾフラン酢
酸120W1fを得た。実施例 31 実施例30に述べた方法と同様にして、2−(8−クロ
ル−3−ジベンゾフラン)−プロピォニトリルを、融点
159〜161℃を有する2−(8−クロル−3−ジベ
ンゾフラン)−プロピオン酸に変えた。
実施例 32
8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一3一アセト
アルデヒドの製造8−クロル−α−メチルジベンゾフラ
ン−3一酢酸5.48Vを塩化チオニル15dと共に5
時間還流させた。
アルデヒドの製造8−クロル−α−メチルジベンゾフラ
ン−3一酢酸5.48Vを塩化チオニル15dと共に5
時間還流させた。
次にこの混合物を蒸発乾固させ、得られた残渣を148
〜155℃で蒸留し、融点80〜83℃の結晶性酸塩化
物5.67fを得た。パラジウム/酸化パラジウム一硫
酸バリウム5%1.8f7をo−キシレン200!nl
に懸濁させた。生じた懸濁液を予備水素添加し、次に上
で得られた酸塩化物に加えた。水素添加を78〜80℃
で2時間行なつた。次いで反応混合物を蒸発させ、生じ
た油状残渣を209〜212℃で蒸留し、融点87℃の
8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一3−アセト
アルデヒド5.67Vを得た。また上記のアルデヒドは
、活性化した二酸化マンガンによる対応するアルコール
、即ち2−(8一クロル一3−ジベンゾフラニル)プロ
パノールの酸化によつて、或いは−70℃〜−50℃で
水素化ナトリウムジメトキシエトキシアルミニウムによ
るエチル−8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一
3−アセテートの還元によつても製造することができた
。実施例 33 8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸のナ
トリウム塩の製造メタノール20m1中のナトリウム0
.23tの溶液を無水メタノール1501ILI中の8
−クロル−α一メチルージベンゾフラン一3一酢酸2.
74f7の溶液に滴下した。
〜155℃で蒸留し、融点80〜83℃の結晶性酸塩化
物5.67fを得た。パラジウム/酸化パラジウム一硫
酸バリウム5%1.8f7をo−キシレン200!nl
に懸濁させた。生じた懸濁液を予備水素添加し、次に上
で得られた酸塩化物に加えた。水素添加を78〜80℃
で2時間行なつた。次いで反応混合物を蒸発させ、生じ
た油状残渣を209〜212℃で蒸留し、融点87℃の
8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一3−アセト
アルデヒド5.67Vを得た。また上記のアルデヒドは
、活性化した二酸化マンガンによる対応するアルコール
、即ち2−(8一クロル一3−ジベンゾフラニル)プロ
パノールの酸化によつて、或いは−70℃〜−50℃で
水素化ナトリウムジメトキシエトキシアルミニウムによ
るエチル−8−クロル−α−メチルージベンゾフラン一
3−アセテートの還元によつても製造することができた
。実施例 33 8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸のナ
トリウム塩の製造メタノール20m1中のナトリウム0
.23tの溶液を無水メタノール1501ILI中の8
−クロル−α一メチルージベンゾフラン一3一酢酸2.
74f7の溶液に滴下した。
10分後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、白色残
渣2,91fを得た。
渣2,91fを得た。
メタノール/エーテルから再結晶後、融点302〜30
5℃のナトリウム塩2.6tが得られた。実施例 34
8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸のア
ルミニウム塩の製造上記の如くしてナトリウム0.23
t及び8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢
酸2.74tから得られたナトリウム塩の溶液を無水メ
タノール100m1中の乾いた塩化アルミニウム0.4
4rの溶液と滴下混合した。
5℃のナトリウム塩2.6tが得られた。実施例 34
8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸のア
ルミニウム塩の製造上記の如くしてナトリウム0.23
t及び8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢
酸2.74tから得られたナトリウム塩の溶液を無水メ
タノール100m1中の乾いた塩化アルミニウム0.4
4rの溶液と滴下混合した。
10分後、生じた白色沈殿物を沢別し、順次水、メタノ
ール及びエーテルで洗浄し、融点300℃を有するアル
ミニウム塩2fを得た。
ール及びエーテルで洗浄し、融点300℃を有するアル
ミニウム塩2fを得た。
実施例 35
8−クロル−α−メチルジペンゾフラン一3−酢酸の製
造α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸4.87を酢酸
10m1に懸濁させ、鉄粉末0.1yと混合した。
造α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸4.87を酢酸
10m1に懸濁させ、鉄粉末0.1yと混合した。
次に20℃で塩素1.36f7を含む酢酸溶液20m2
を滴下した。反応混合物を50℃で12時間放置し、次
に塩素0.477を含む酢酸溶液5m1を滴下し、温度
を95℃に上昇させた。反応混合物をこの温度で3時間
放置した。この反応混合物を20℃で水50m1と混合
した。生じた沈殿物をエーテルに採り入れ、有機相を水
各20m1で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして沢過した。蒸発後、白色の残渣5.7f7が得ら
れた。この残渣をn−ヘプタン各200m1で2回還流
させた後、融点180〜183℃の2−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−3一酢酸0.97が得られた。上
で得られた沢液を蒸発させ、クロマトグラフ分離に付し
、かくして融点155〜157℃の8−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−3一酢酸0.57が得られた。上
で用いたα−メチルジベンゾフラン−3一酢酸は実施例
25または29に述べた方法と同様にして、ジベンゾフ
ラン−3一酢酸のメチル化によつて製造することができ
た。
を滴下した。反応混合物を50℃で12時間放置し、次
に塩素0.477を含む酢酸溶液5m1を滴下し、温度
を95℃に上昇させた。反応混合物をこの温度で3時間
放置した。この反応混合物を20℃で水50m1と混合
した。生じた沈殿物をエーテルに採り入れ、有機相を水
各20m1で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして沢過した。蒸発後、白色の残渣5.7f7が得ら
れた。この残渣をn−ヘプタン各200m1で2回還流
させた後、融点180〜183℃の2−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−3一酢酸0.97が得られた。上
で得られた沢液を蒸発させ、クロマトグラフ分離に付し
、かくして融点155〜157℃の8−クロル−α−メ
チルジベンゾフラン−3一酢酸0.57が得られた。上
で用いたα−メチルジベンゾフラン−3一酢酸は実施例
25または29に述べた方法と同様にして、ジベンゾフ
ラン−3一酢酸のメチル化によつて製造することができ
た。
実施例 36
8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3−酢酸の製
造に対する他の方法α−メチルジベンゾフラン−3一酢
酸4.87及びニトロベンゼン40m1を120℃に加
熱した。
造に対する他の方法α−メチルジベンゾフラン−3一酢
酸4.87及びニトロベンゼン40m1を120℃に加
熱した。
撹拌を続けながら、塩化スルフリル2.44m1を10
分間にわたり滴下した。120℃で更に12時間、反応
を続行させた。
分間にわたり滴下した。120℃で更に12時間、反応
を続行させた。
反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。残渣を水で洗浄
し、エーテル500m1に溶解した。生じた酸を、2N
水酸化ナトリウムを用いて、ナトリウム塩として水相に
移した。有機相を分離した。酸性にしてもう一度酸を沈
殿させた。次にエーテルに採り入れ、水で2回洗浄した
後に乾燥した。蒸発後、結晶性生成物が得られ、このも
のを最後に170〜184℃で蒸留した。高沸点石油エ
ーテル及びベンゼンから再結晶した後、融点180〜1
83℃の2−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一
酢酸1.1yが得られた。上記の母液(1.7f)をク
ロマトグラフ分離に付し、かくして融点156〜159
℃の8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸
680ηが得られた。実施例 37 エチル〔8−クロル−α−メチル−3−ジベンゾフラン
〕アセテートの製造エチル〔α−メチル−3−ジベンゾ
フラン〕アセテート6Vを酢酸10dに溶解し、鉄粉末
0.17を加えた。
し、エーテル500m1に溶解した。生じた酸を、2N
水酸化ナトリウムを用いて、ナトリウム塩として水相に
移した。有機相を分離した。酸性にしてもう一度酸を沈
殿させた。次にエーテルに採り入れ、水で2回洗浄した
後に乾燥した。蒸発後、結晶性生成物が得られ、このも
のを最後に170〜184℃で蒸留した。高沸点石油エ
ーテル及びベンゼンから再結晶した後、融点180〜1
83℃の2−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一
酢酸1.1yが得られた。上記の母液(1.7f)をク
ロマトグラフ分離に付し、かくして融点156〜159
℃の8−クロル−α−メチルジベンゾフラン−3一酢酸
680ηが得られた。実施例 37 エチル〔8−クロル−α−メチル−3−ジベンゾフラン
〕アセテートの製造エチル〔α−メチル−3−ジベンゾ
フラン〕アセテート6Vを酢酸10dに溶解し、鉄粉末
0.17を加えた。
攪拌を続けながら1.5時間にわたり、塩素2.87を
含む酢酸溶液40aを滴下した。次に反応混合物を50
℃に12時間保持した。冷却後、混合物を蒸発させ、残
渣をエーテル300m1に採り入れた。氷を添加して、
このエーテル溶液を水(2回)、飽和重炭酸ナトリウム
溶液(2回)及び再び水(2回)で抽出した。乾燥しそ
して蒸発させた後、油状残渣(5.6y)を148〜1
65℃で蒸留した。クロマトグラフ分離により、融点4
3〜54℃のエチル〔8−クロル−α−メチル−3−ジ
ベンゾフラン〕アセテート1.1tが得られた。実施例
38 下記組成の錠剤を普通の方法で製造した:実施例 39 下記組成のカプセル剤を普通の方法で製造した:下記組
成の錠剤を普通の方法で製造した:実施例 41 下記組成の坐薬を普通の方法で製造した:なお、本発明
の主な実施態様を示せば次のとおりである。
含む酢酸溶液40aを滴下した。次に反応混合物を50
℃に12時間保持した。冷却後、混合物を蒸発させ、残
渣をエーテル300m1に採り入れた。氷を添加して、
このエーテル溶液を水(2回)、飽和重炭酸ナトリウム
溶液(2回)及び再び水(2回)で抽出した。乾燥しそ
して蒸発させた後、油状残渣(5.6y)を148〜1
65℃で蒸留した。クロマトグラフ分離により、融点4
3〜54℃のエチル〔8−クロル−α−メチル−3−ジ
ベンゾフラン〕アセテート1.1tが得られた。実施例
38 下記組成の錠剤を普通の方法で製造した:実施例 39 下記組成のカプセル剤を普通の方法で製造した:下記組
成の錠剤を普通の方法で製造した:実施例 41 下記組成の坐薬を普通の方法で製造した:なお、本発明
の主な実施態様を示せば次のとおりである。
(1)式
〔式中、Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ3一低級アルキルスルフアモ
イルまたはジフルオル−メチルスルホニルであり:R,
はハロゲン、シア人低級アルキル、ヒドロキシ一低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベン
ジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ
、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルま
たはジフルオルメチルスルホニルであるか、或いは隣接
R1といつしよになつてRは低級アルキレンジオキシで
あり:R2はAさ )−Aであり、ここにAはシアノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシまたは基−C−Bであり、Bは水素、ヒドロキシ、
カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、−アミノ
−低級アルコキシ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ一低級アルコキシであり:X及びYは水素または低
級アルキルであり:そしてnは1〜7である〕の化合物
及びその塩を製造するにあたり、〔式中、R,.Rl及
びR2は上記の通りである〕の化合物を芳香族化剤(A
rOmatizingagent)と反応させるか、式
〔式中、R2lは一( + )−A1 であり、 ここに A1はシア八低級アルコキシまたは基 −C−B1であり、B1はヒドロキシ、低級アルコキシ
またはジ一低級アルキルアミノであり、そしてN,.X
及びYは上記の通りである〕の化合物を塩素化または臭
素化して、R1が塩素または臭素であり、Rが水素であ
りそしてR2がR,lである対応する式1の化合物にす
るか、式〔式中、Rllは塩素または臭素であり、そし
てzはカルボ一低級アルコキシである]の化合物を同時
に還元及びケン化して、Rが水素であり、R1がRll
でありそしてR2がカルボキシメチルである対応する式
1の化合物にするか、式〔式中、Rllは上記の通りで
ある〕 の化合物を硫黄の存在下において低沸点アミンと反応さ
せ、得られる化合物を、Rが水素であり、R1がR,l
でありそしてR2がカルボキシメチルである対応する式
1の酸にケン化するか、或いは式〔式中、Rll及びz
は上記の通りである〕の化合物を、Rが水素であり、R
1がRllでありそしてR2がヒドロキシメチルである
対応する式1のアルコールに還元し、Bがヒドロキシで
ある式1の酸を製造するために、Bが低級アルコキシで
ある式1のエステルをケン化し:必要に応じてR,.R
l及び−C−Bの少なくとも一つがカルボ一低級アルコ
キシである式1のエステルを、カルボ一低級アルコキシ
がヒドロキシメチルで置換されている対応するアルコー
ル、に還元し:必要に応じて式1の酸におけるヒドロキ
シ基Bをアミノ基に変え;必要に応じてAがカルバモイ
ルである式1のアミドを対応するニトリルに脱水し:必
要に応じてBがヒドロキシである式1の酸または塩基に
よるその塩をエステル化するか、またはかかる酸もしく
は塩における基Bをアミノ一低級アルコキシまたはモノ
一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに
変え:必要に応じてアシルアミド基R1をアミノ基に脱
アシル化し、必要に応じてBがヒドロキシである式1の
酸を対応する酸・・ロゲン化物に・・ロゲン化し、そし
てこの化合物をBが水素である対応する式1のアルデヒ
ドに水素添加し:必要に応じてAがヒドロキシメチルで
ある式1のアルコールまたはAがカルボ一低級アルコキ
シである式1のエステルにおける基Aをホルミルに変え
、必要に応じてRまたはR1がアミノである式1の化合
物において、この基をジ一低級アルキルアミノにアルキ
ル化し:必要に応じて式1のエーテルに含まれる低級ア
ルコキシ基R,.RlまたはAを脱アルキル化してヒド
ロキシ基にし;必要に応じて式1のアルコールに含まれ
るヒドロキシ基Aを低級アルコキシ、アミノ一低級アル
コキシまたはモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一
低級アルコキシに変え:必要に応じてRが水素、・・ロ
ゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アシル、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル
、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、スルフア
モイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルまたはジフル
オル−メチルスルホニルであり:R1はハロゲン、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルア
ミド、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、
アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、スル
フアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルまたはジ
フルオルメチルスルホニルであるが、または隣接R1と
いつしよになつたRが低級アルキレンジオキシである式
1のアルコールにおけるヒドロキシ基Aをハロゲン原子
と交換し、得られた化合物をアルカリ金属シアン化物と
反応させて、Aがシアノである対応する式1の化合物に
し:必要に応じてRが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、低級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級
アルコキシ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級ア
ルコキシ、ニトロアミノ、モノ一もしくはジ一低級アル
キルアミノまたはジフルオルメチルスルホリニルであり
:R1がハロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ
一低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミ
ド、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオル
メチル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコ
キシ、ニトロアミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキル
アミノまたはジフルオルメチルスルホニルであるか、ま
たは隣接R1といつしよになつたRが低級アルキレンジ
オキシであり:A,.R及びR1の少なくとも一つがシ
アノである式1のニトリルを、シアノがカルボキシで置
換されている対応する酸にケン化し:必要に応じてRが
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低
級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低
級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキル
スルフアモイルまたはジフルオルメチルスルホニルであ
り:R1がハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アル
コキシ、アシル、アシルアミド、ベンゾイルオキシ、低
級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、カルボ一低級アルコ tキシ、ニトロ、アミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、スルフア
モイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルまたはジフル
オルメチルスルホニルであるか、または隣接R1といつ
しよになつたRが低級アルキレンジオキシであり:nが
1であり、Aがシアノまたは−C−Bであり、ここにB
が水素または低級アルコキシであり、そしてx及びYの
少なくとも一つが水素である式1の化合物を、X及びY
の少なくとも一つが低級アルキルである対応する化合物
にアルキル化し:必要に応じて式1の酸または塩基を塩
に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光
学的に活性な異性体に分割し、且つ所望の異性体を単離
することを特徴とする上記式1の化合物及びその塩の製
造方法。
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ3一低級アルキルスルフアモ
イルまたはジフルオル−メチルスルホニルであり:R,
はハロゲン、シア人低級アルキル、ヒドロキシ一低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベン
ジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ
、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルま
たはジフルオルメチルスルホニルであるか、或いは隣接
R1といつしよになつてRは低級アルキレンジオキシで
あり:R2はAさ )−Aであり、ここにAはシアノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシ
、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコ
キシまたは基−C−Bであり、Bは水素、ヒドロキシ、
カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、−アミノ
−低級アルコキシ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ一低級アルコキシであり:X及びYは水素または低
級アルキルであり:そしてnは1〜7である〕の化合物
及びその塩を製造するにあたり、〔式中、R,.Rl及
びR2は上記の通りである〕の化合物を芳香族化剤(A
rOmatizingagent)と反応させるか、式
〔式中、R2lは一( + )−A1 であり、 ここに A1はシア八低級アルコキシまたは基 −C−B1であり、B1はヒドロキシ、低級アルコキシ
またはジ一低級アルキルアミノであり、そしてN,.X
及びYは上記の通りである〕の化合物を塩素化または臭
素化して、R1が塩素または臭素であり、Rが水素であ
りそしてR2がR,lである対応する式1の化合物にす
るか、式〔式中、Rllは塩素または臭素であり、そし
てzはカルボ一低級アルコキシである]の化合物を同時
に還元及びケン化して、Rが水素であり、R1がRll
でありそしてR2がカルボキシメチルである対応する式
1の化合物にするか、式〔式中、Rllは上記の通りで
ある〕 の化合物を硫黄の存在下において低沸点アミンと反応さ
せ、得られる化合物を、Rが水素であり、R1がR,l
でありそしてR2がカルボキシメチルである対応する式
1の酸にケン化するか、或いは式〔式中、Rll及びz
は上記の通りである〕の化合物を、Rが水素であり、R
1がRllでありそしてR2がヒドロキシメチルである
対応する式1のアルコールに還元し、Bがヒドロキシで
ある式1の酸を製造するために、Bが低級アルコキシで
ある式1のエステルをケン化し:必要に応じてR,.R
l及び−C−Bの少なくとも一つがカルボ一低級アルコ
キシである式1のエステルを、カルボ一低級アルコキシ
がヒドロキシメチルで置換されている対応するアルコー
ル、に還元し:必要に応じて式1の酸におけるヒドロキ
シ基Bをアミノ基に変え;必要に応じてAがカルバモイ
ルである式1のアミドを対応するニトリルに脱水し:必
要に応じてBがヒドロキシである式1の酸または塩基に
よるその塩をエステル化するか、またはかかる酸もしく
は塩における基Bをアミノ一低級アルコキシまたはモノ
一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに
変え:必要に応じてアシルアミド基R1をアミノ基に脱
アシル化し、必要に応じてBがヒドロキシである式1の
酸を対応する酸・・ロゲン化物に・・ロゲン化し、そし
てこの化合物をBが水素である対応する式1のアルデヒ
ドに水素添加し:必要に応じてAがヒドロキシメチルで
ある式1のアルコールまたはAがカルボ一低級アルコキ
シである式1のエステルにおける基Aをホルミルに変え
、必要に応じてRまたはR1がアミノである式1の化合
物において、この基をジ一低級アルキルアミノにアルキ
ル化し:必要に応じて式1のエーテルに含まれる低級ア
ルコキシ基R,.RlまたはAを脱アルキル化してヒド
ロキシ基にし;必要に応じて式1のアルコールに含まれ
るヒドロキシ基Aを低級アルコキシ、アミノ一低級アル
コキシまたはモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一
低級アルコキシに変え:必要に応じてRが水素、・・ロ
ゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アシル、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル
、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、スルフア
モイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルまたはジフル
オル−メチルスルホニルであり:R1はハロゲン、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルア
ミド、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニトロ、
アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、スル
フアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルまたはジ
フルオルメチルスルホニルであるが、または隣接R1と
いつしよになつたRが低級アルキレンジオキシである式
1のアルコールにおけるヒドロキシ基Aをハロゲン原子
と交換し、得られた化合物をアルカリ金属シアン化物と
反応させて、Aがシアノである対応する式1の化合物に
し:必要に応じてRが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、低級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級
アルコキシ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級ア
ルコキシ、ニトロアミノ、モノ一もしくはジ一低級アル
キルアミノまたはジフルオルメチルスルホリニルであり
:R1がハロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ
一低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミ
ド、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオル
メチル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコ
キシ、ニトロアミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキル
アミノまたはジフルオルメチルスルホニルであるか、ま
たは隣接R1といつしよになつたRが低級アルキレンジ
オキシであり:A,.R及びR1の少なくとも一つがシ
アノである式1のニトリルを、シアノがカルボキシで置
換されている対応する酸にケン化し:必要に応じてRが
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低
級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低
級アルキルアミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキル
スルフアモイルまたはジフルオルメチルスルホニルであ
り:R1がハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アル
コキシ、アシル、アシルアミド、ベンゾイルオキシ、低
級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、カルボ一低級アルコ tキシ、ニトロ、アミ
ノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、スルフア
モイル、ジ一低級アルキルスルフアモイルまたはジフル
オルメチルスルホニルであるか、または隣接R1といつ
しよになつたRが低級アルキレンジオキシであり:nが
1であり、Aがシアノまたは−C−Bであり、ここにB
が水素または低級アルコキシであり、そしてx及びYの
少なくとも一つが水素である式1の化合物を、X及びY
の少なくとも一つが低級アルキルである対応する化合物
にアルキル化し:必要に応じて式1の酸または塩基を塩
に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光
学的に活性な異性体に分割し、且つ所望の異性体を単離
することを特徴とする上記式1の化合物及びその塩の製
造方法。
リ 式
〔式中、Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイ
ルまたはジフルオルメチルスルホニルであり:R1はハ
ロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ一低級アル
キル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベンジ
ルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、モノ一もしくはジ低級アルキルアミノ、ス
ルフアモイル、ジ低級アルキルスルフアモイルまたはジ
フルオルメチルスルホニルであるか、或いは隣接R1と
いつしよになつてRは低級アルキレンジオキシであり:
R2,は−A ◆ )−A−2五1であり、ここにAは
シア人ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アル
コキシ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級
アルコキシまたは基−C−B2であり、B2はヒドロキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ
アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、アミ
ノ一低級アルコキシ、モノーもしくはジ一低級アルキル
アミノ一低級アルコキシであり、X及びYは水素または
低級アルキルであり、そしてnは1〜7である〕の化合
物及びその塩を製造するに当り、式〔式中、R.Rl及
びR22は上記の通りである〕の化合物を芳香族化剤と
反応させ、B2がヒドロキシである式1aの酸を製造す
るために、B2が低級アルコキシである式1aのエステ
ルをケン化し、必要に応じて、R.Rl及びI −C−B2の少なくとも一つがカルボ一低級アルコキシ
である式1aのエステルを対応するアルコールに還元し
、その際にカルボ一低級アルコキシはヒドロキミメチル
で置換され、必要に応じてB2がヒドロキシである式1
aの酸またぱ塩基によるその塩をエステル化するか、或
いはかかる酸または塩における基B2をアミノ一低級ア
ルコキシまたはモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ
一低級アルコキシに変え、必要に応じてアシルアミド基
R1を脱アシル化してアミノ基にし、必要に応じてRま
たはR1がアミノである式1aの化合物におけるこの基
をジー低級アルキルアミノにアルキル化し、必要に応じ
て式1aのエーテルに含まれる低級アルコキシ基R.R
lまたはAを脱アルキル化してヒドロキシ基にし、必要
に応じて式1aのアルコールに含まれるヒドロキシ基A
を低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシまたはモノ
一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに
変え、必要に応じて式1aの酸または塩基を塩に変え、
そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的に活
性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離することか
らなる上記1による方法。
級アルキル、ヒドロキシ一低級アルキル、低級アルコキ
シ、アシル、ベンジルオキシ、低級アルキルチオ、トリ
フルオルメチル、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ
、ニトロ、アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルア
ミノ、スルフアモイル、ジ一低級アルキルスルフアモイ
ルまたはジフルオルメチルスルホニルであり:R1はハ
ロゲン、シアノ、低級アルキル、ヒドロキシ一低級アル
キル、低級アルコキシ、アシル、アシルアミド、ベンジ
ルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオルメチル、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、カルボ一低級アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、モノ一もしくはジ低級アルキルアミノ、ス
ルフアモイル、ジ低級アルキルスルフアモイルまたはジ
フルオルメチルスルホニルであるか、或いは隣接R1と
いつしよになつてRは低級アルキレンジオキシであり:
R2,は−A ◆ )−A−2五1であり、ここにAは
シア人ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アル
コキシ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級
アルコキシまたは基−C−B2であり、B2はヒドロキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ
アミノ、モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ、アミ
ノ一低級アルコキシ、モノーもしくはジ一低級アルキル
アミノ一低級アルコキシであり、X及びYは水素または
低級アルキルであり、そしてnは1〜7である〕の化合
物及びその塩を製造するに当り、式〔式中、R.Rl及
びR22は上記の通りである〕の化合物を芳香族化剤と
反応させ、B2がヒドロキシである式1aの酸を製造す
るために、B2が低級アルコキシである式1aのエステ
ルをケン化し、必要に応じて、R.Rl及びI −C−B2の少なくとも一つがカルボ一低級アルコキシ
である式1aのエステルを対応するアルコールに還元し
、その際にカルボ一低級アルコキシはヒドロキミメチル
で置換され、必要に応じてB2がヒドロキシである式1
aの酸またぱ塩基によるその塩をエステル化するか、或
いはかかる酸または塩における基B2をアミノ一低級ア
ルコキシまたはモノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ
一低級アルコキシに変え、必要に応じてアシルアミド基
R1を脱アシル化してアミノ基にし、必要に応じてRま
たはR1がアミノである式1aの化合物におけるこの基
をジー低級アルキルアミノにアルキル化し、必要に応じ
て式1aのエーテルに含まれる低級アルコキシ基R.R
lまたはAを脱アルキル化してヒドロキシ基にし、必要
に応じて式1aのアルコールに含まれるヒドロキシ基A
を低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシまたはモノ
一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに
変え、必要に応じて式1aの酸または塩基を塩に変え、
そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的に活
性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離することか
らなる上記1による方法。
3)式
〔式中、Rl2はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル
、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルカノイルアミドまたはトリフルオルメチルであ
り、A2はシアノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシまた
は基−C−B3であり、ここにB3は水素、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、モノ一
もしくはジ一低級アルキルアミノまたはジ一低級アルキ
ルアミノ一低級アルコキシであり:そしてXは水素また
は低級アルキルである〕の化合物及びその塩を製造する
ために、式〔式中、Rl2、X及びA,は上記の通りで
ある〕の化合物を芳香族化するか、式〔式中、A3はシ
アノまたは基−C−B4であり、ここにB4はヒドロキ
シ、低級アルコキシまたはジ一低級アルキルアミノ゛で
あり、そしてXは上記の通りである〕の化合物を、Rl
2が塩素または臭素であり、そしてA,がA3である対
応する式1bの化合物に塩素化もしくは臭素化するか、
式〔式中、Rllは塩素または臭素であり、そしてZは
カルボ一低級アルコキシである〕の化合物を、Xが水素
であり、Rl2はRllでありそしてA2はカルボキシ
である対応する式Ibの化合物に同時に還元及びケン化
するか、式〔式中、Rllは上記の通りである〕 の化合物を硫黄の存在下において高沸点アミンと反応さ
せ、得られる化合物を、xが水素でありそしてA,がカ
ルボキシである対応する式Ibの酸にケン化するか、或
いは式〔式中、Rl,及びzは上記の通りである〕の化
合物を、Rl2がRl,であり、Xが水素でありそして
A,はヒドロキシである対応する式Ibのアルコールに
還元し、B3がヒドロキシである式1bの酸を製造する
ために、B3が低級アルコキシである式1bのエステル
をケン化し、必要に応じてA2がカルボ一低級アルコキ
シである式1bのエステルにおいて、この基ヒドロキシ
メチルに還元し、必要に応じて式1bの酸におけるヒド
ロキシ基B,をアミノ基に変え、必要に応じてA2がカ
ルバモイルである式Ibのアミドを対応するニトリルに
脱水し、必要に応じてB,がヒドロキシである式1bの
酸または塩基によるその塩をエステル化するか、または
かかる酸もしくは塩における基B,をジ一低級アルキル
アミノ一低級アルコキシに変え、必要に応じて低級アル
カノイルアミド基Rl2をアミノ基に脱アシル化し、必
要に応じてB,がヒドロキシである式1bの酸を対応す
る酸ハロゲン化物にハロゲン化し、そしてこの化合物を
B3が水素である対応する式1bのアルデヒドに水素添
加し、必要に応じてA,がヒドロキシメチルである式1
bのアルコールまたはA2がカルボ一低級アルコキシで
ある式1bのエステルにおける基A2をホルミル基に変
え、必要に応じて式1bのエーテルに含まれる低級アル
コキシ基Rl2をヒドロキシ基に脱アルキル化し、必要
に応じてR,2がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル
、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルカノイル
アミドまたはトリフルオルメチルである式1bのアルコ
ールにおけるヒドロキシ基A2をハロゲン原子と置換し
、そして得られた化合物をアルカリ金属シアン化物と反
応させて、対応するA2がシアノである式1bの化合物
にし、必要に応じてA2がシアノである式1bの化合物
を対応する酸にケン化し、必要に応じてA2がミアノま
たは−C−B,であり、B3が水素または低級アルコキ
シでありそしてXが水素である式1bの化合物をXが低
級アルキルである対応する化合物にアルキル化し、必要
に応じて式1の酸または塩基を塩に変え、そして必要に
応じて得られるラセミ体をその光学的に活性な異性体に
分割し、且つ所望の異性体を単離することからなる上記
1による方法。
、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルカノイルアミドまたはトリフルオルメチルであ
り、A2はシアノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシまた
は基−C−B3であり、ここにB3は水素、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、モノ一
もしくはジ一低級アルキルアミノまたはジ一低級アルキ
ルアミノ一低級アルコキシであり:そしてXは水素また
は低級アルキルである〕の化合物及びその塩を製造する
ために、式〔式中、Rl2、X及びA,は上記の通りで
ある〕の化合物を芳香族化するか、式〔式中、A3はシ
アノまたは基−C−B4であり、ここにB4はヒドロキ
シ、低級アルコキシまたはジ一低級アルキルアミノ゛で
あり、そしてXは上記の通りである〕の化合物を、Rl
2が塩素または臭素であり、そしてA,がA3である対
応する式1bの化合物に塩素化もしくは臭素化するか、
式〔式中、Rllは塩素または臭素であり、そしてZは
カルボ一低級アルコキシである〕の化合物を、Xが水素
であり、Rl2はRllでありそしてA2はカルボキシ
である対応する式Ibの化合物に同時に還元及びケン化
するか、式〔式中、Rllは上記の通りである〕 の化合物を硫黄の存在下において高沸点アミンと反応さ
せ、得られる化合物を、xが水素でありそしてA,がカ
ルボキシである対応する式Ibの酸にケン化するか、或
いは式〔式中、Rl,及びzは上記の通りである〕の化
合物を、Rl2がRl,であり、Xが水素でありそして
A,はヒドロキシである対応する式Ibのアルコールに
還元し、B3がヒドロキシである式1bの酸を製造する
ために、B3が低級アルコキシである式1bのエステル
をケン化し、必要に応じてA2がカルボ一低級アルコキ
シである式1bのエステルにおいて、この基ヒドロキシ
メチルに還元し、必要に応じて式1bの酸におけるヒド
ロキシ基B,をアミノ基に変え、必要に応じてA2がカ
ルバモイルである式Ibのアミドを対応するニトリルに
脱水し、必要に応じてB,がヒドロキシである式1bの
酸または塩基によるその塩をエステル化するか、または
かかる酸もしくは塩における基B,をジ一低級アルキル
アミノ一低級アルコキシに変え、必要に応じて低級アル
カノイルアミド基Rl2をアミノ基に脱アシル化し、必
要に応じてB,がヒドロキシである式1bの酸を対応す
る酸ハロゲン化物にハロゲン化し、そしてこの化合物を
B3が水素である対応する式1bのアルデヒドに水素添
加し、必要に応じてA,がヒドロキシメチルである式1
bのアルコールまたはA2がカルボ一低級アルコキシで
ある式1bのエステルにおける基A2をホルミル基に変
え、必要に応じて式1bのエーテルに含まれる低級アル
コキシ基Rl2をヒドロキシ基に脱アルキル化し、必要
に応じてR,2がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル
、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルカノイル
アミドまたはトリフルオルメチルである式1bのアルコ
ールにおけるヒドロキシ基A2をハロゲン原子と置換し
、そして得られた化合物をアルカリ金属シアン化物と反
応させて、対応するA2がシアノである式1bの化合物
にし、必要に応じてA2がシアノである式1bの化合物
を対応する酸にケン化し、必要に応じてA2がミアノま
たは−C−B,であり、B3が水素または低級アルコキ
シでありそしてXが水素である式1bの化合物をXが低
級アルキルである対応する化合物にアルキル化し、必要
に応じて式1の酸または塩基を塩に変え、そして必要に
応じて得られるラセミ体をその光学的に活性な異性体に
分割し、且つ所望の異性体を単離することからなる上記
1による方法。
4)式
〔式中、R,2はハロゲン ヒドロキシ、低級アルキル
、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルカノイルアミドまたはトリフルオルメチルであ
り、A4はシアノ、ヒドロキシメチルまたは基−C−B
5であり、ここにB5はヒドロキシ、低級アルコキシ、
アミノ、ヒドロキシアミノ、モノ一もしくはジ一低級ア
ルキルアミノまたはジ一低級アルキルアミノ一低級アル
コキシであり、そしてXは水素または低級アルキルであ
る]の化合物及びその塩を製造するために、式〔式中、
Rl2、X及びA4は上記の通りである〕の化合物を芳
香族化剤と反応させ、B5がヒドロキシである式1cの
酸を製造するために、B5が低級アルコキシである式1
cの化合物をケン化し、必要に応じてA4がカルボ一低
級アルコキシである式1cのエステルにおけるこの基を
ヒドロキシメチルに還元し、必要に応じてB5がヒドロ
キシである式cの酸または塩基によるその塩をエステル
化するか、またはかかる酸もしくは塩における基B5を
ジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに変え、必要
に応じて低級アルカノイルアミド基Rl2をアミノ基に
脱アシル化し、必要に応じて式[cのエステルに含まれ
る低級アルコキシ基R,2をヒドロキシ基に脱アルキル
化し、必要に応じて式1の酸または塩基をその塩に変え
、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的に
活性な異性体に分割し、且つ所望の異性体を単離するこ
とからなる上記1、2または3による方法。
、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、
低級アルカノイルアミドまたはトリフルオルメチルであ
り、A4はシアノ、ヒドロキシメチルまたは基−C−B
5であり、ここにB5はヒドロキシ、低級アルコキシ、
アミノ、ヒドロキシアミノ、モノ一もしくはジ一低級ア
ルキルアミノまたはジ一低級アルキルアミノ一低級アル
コキシであり、そしてXは水素または低級アルキルであ
る]の化合物及びその塩を製造するために、式〔式中、
Rl2、X及びA4は上記の通りである〕の化合物を芳
香族化剤と反応させ、B5がヒドロキシである式1cの
酸を製造するために、B5が低級アルコキシである式1
cの化合物をケン化し、必要に応じてA4がカルボ一低
級アルコキシである式1cのエステルにおけるこの基を
ヒドロキシメチルに還元し、必要に応じてB5がヒドロ
キシである式cの酸または塩基によるその塩をエステル
化するか、またはかかる酸もしくは塩における基B5を
ジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキシに変え、必要
に応じて低級アルカノイルアミド基Rl2をアミノ基に
脱アシル化し、必要に応じて式[cのエステルに含まれ
る低級アルコキシ基R,2をヒドロキシ基に脱アルキル
化し、必要に応じて式1の酸または塩基をその塩に変え
、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的に
活性な異性体に分割し、且つ所望の異性体を単離するこ
とからなる上記1、2または3による方法。
(5) Rが水素でありそしてR1がハロゲンである式
1の化合物及びその塩を製造する際の上記1〜4のいず
れかによる方法。
1の化合物及びその塩を製造する際の上記1〜4のいず
れかによる方法。
(6)R2が一( さ )−C−Bである式1の化合物
及びその塩を製造する際の上記1〜5のいずれかによる
方法。
及びその塩を製造する際の上記1〜5のいずれかによる
方法。
(7) Bがヒドロキシである式1の化合物及びその塩
を製造する際の上記1〜6のいずれかによつ方法。
を製造する際の上記1〜6のいずれかによつ方法。
(8)式
〔式中、Rl3は・・ロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシであり、そしてX及びYは水素または低級ア
ルキルである〕の化合物及びその塩を製造する際の上記
1〜7のいずれかによる方法。
アルコキシであり、そしてX及びYは水素または低級ア
ルキルである〕の化合物及びその塩を製造する際の上記
1〜7のいずれかによる方法。
(9) ラセミ性8−クロル−α−メチルージベンゾフ
ラン一3一酢酸を製造する際の上記1〜8のいずれかに
よる方法。
ラン一3一酢酸を製造する際の上記1〜8のいずれかに
よる方法。
(11 (+)−8−クロル−α−メチルージベンゾフ
ラン一3一酢酸を製造する際の上記1〜8のいずれかに
よる方法。
ラン一3一酢酸を製造する際の上記1〜8のいずれかに
よる方法。
(自) (一)−8−クロル−α−メチルージベンゾフ
ラン一3]詐酸を製造する際の上記1〜8のいずれかに
よる方法。
ラン一3]詐酸を製造する際の上記1〜8のいずれかに
よる方法。
(自) 8−クロルージベンゾフラン一3一酢酸を製造
する際の上記1〜8のいずれかによる方法。
する際の上記1〜8のいずれかによる方法。
(L38−クロルージベンゾフラン一3−アセトアミド
を製造する際の上記1〜6のいずれかによる方法。(1
4)R,が ! り 》−A5であり、ここにX,.Y及びnが上記
1に定義した通りのものであり、A5がシアノ、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシまたは
モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキ
シである式1の化合物及びその塩を製造する際の上記1
〜5のいずれかによる方法。
を製造する際の上記1〜6のいずれかによる方法。(1
4)R,が ! り 》−A5であり、ここにX,.Y及びnが上記
1に定義した通りのものであり、A5がシアノ、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、アミノ一低級アルコキシまたは
モノ一もしくはジ一低級アルキルアミノ一低級アルコキ
シである式1の化合物及びその塩を製造する際の上記1
〜5のいずれかによる方法。
(至)Aがヒドロキシである式1の化合物及びその塩を
製造する際の上記1〜5及び14のいずれかによる方法
。
製造する際の上記1〜5及び14のいずれかによる方法
。
(自)式
〔式中、Rl3は・・ロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシであり、X及びYは水素または低級アルキル
である〕の化合物を製造する際の上記1〜5、14及び
15のいずれかによる方法。
アルコキシであり、X及びYは水素または低級アルキル
である〕の化合物を製造する際の上記1〜5、14及び
15のいずれかによる方法。
7) 2−(8−クロル−3−ジベンゾフラニル)一プ
ロパノールを製造する際の上記1〜5、14、15及び
16のいずれかによる方法。
ロパノールを製造する際の上記1〜5、14、15及び
16のいずれかによる方法。
Q2−(8−クロル−3−ジベンゾフラニノリーエタノ
ールを製造する際の上記1〜5、14、15及び16の
いずれかによる方法。IBが水素である式1の化合物及
びその塩を製造する際の上記1〜6のいずれかによる方
法。
ールを製造する際の上記1〜5、14、15及び16の
いずれかによる方法。IBが水素である式1の化合物及
びその塩を製造する際の上記1〜6のいずれかによる方
法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、R_1はハロゲンまたは低級アルキルであり;
R_2は▲数式、化学式、表等があります▼であり、こ
こにAはシアノ、ヒドロキシまたは基▲数式、化学式、
表等があります▼であり、Bは水素、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル
アミノ−低級アルコキシであり;X及びYは水素または
低級アルキルであり;そしてnは1または2である〕の
化合物を芳香族化剤(aromatizing age
nt)と反応させ、必要に応じて得られる酸または塩基
を塩に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をそ
の光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単
離することを特徴とする式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ I 〔式中、R、R_1及びR_2は上記の通りである〕の
化合物及びその塩の製造方法。 2 式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、R_2_1は▲数式、化学式、表等があります
▼であり、ここにA_1はシアノまた基▲数式、化学式
、表等があります▼であり、B_1はヒドロキシまたは
低級アルコキシであり;X及びYは水素または低級アル
キルであり;そしてnは1または2である〕の化合物を
塩素化または臭素化し、必要に応じて得られる化合物を
塩に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその
光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離
することを特徴とする式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ I −1〔式中、R_1_1は塩素または臭素であ
り、そしてR_2_1は上記の通りである〕の化合物及
びその塩の製造方法。 3 式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、R_1_1は塩素または臭素であり、そしてZ
はカルボ−低級アルコキシである〕の化合物を同時に還
元及びケン化し、必要に応じて得られる化合物を塩に変
え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的
に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離するこ
とを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1、は上記の通りである〕 の化合物及びその塩の製造方法。 4 式 ▲数式、化学式、表等があります▼V 〔式中、R_1_1は塩素または臭素である〕の化合物
を硫黄の存在下において低沸点アミンと反応させ且つ得
られる化合物をケン化し、必要に応じて得られる化合物
を塩に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をそ
の光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単
離することを特徴とする式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ I −2〔式中、R_1_1は上記の通りである
〕の化合物及びその塩の製造方法。 5 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −3〔式中、R
_1はハロゲンまたは低級アルキルであり;R_2_2
は▲数式、化学式、表等があります▼であり、B′は低
級アルコキシであり;X及びYは水素または低級アルキ
ルであり;そしてnは1または2である〕 の化合物をケン化し、必要に応じて得られる化合物を塩
に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光
学的に活性な異性体に分解し且つ所望の異性体を単離す
ることを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります
▼ I −4〔式中、R_2_3は▲数式、化学式、表等
があります▼であり;そしてR_1、X、Y及びnは上
記の通りである〕の化合物及びその塩の製造方法。 6 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −3〔式中、R
_1はハロゲンまたは低級アルキルであり;R_2_2
は▲数式、化学式、表等があります▼であり;B_2は
低級アルコキシであり;X及びYは水素または低級アル
キルであり;そしてnは1または2である〕 の化合物を還元し、そして必要に応じて得られるラセミ
体をその光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性
体を単離することを特徴とする式▲数式、化学式、表等
があります▼ I −5〔式中、R_2_4は▲数式、化
学式、表等があります▼であり;そしてR_1、X、Y
及びnは上記の通りである〕の化合物の製造方法。 7 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −4〔式中、R
_1はハロゲンまたは低級アルキルであり;R_2_3
は▲数式、化学式、表等があります▼であり;X及びY
は水素または低級アルキルであり;そしてnは1または
2である〕 の化合物をアミド化し、必要に応じて得られる化合物を
塩に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその
光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離
することを特徴とする式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ I −6〔式中、R_2_5は式であり;そし てR_1、X、Y及びnは上記の通りである〕の化合物
及びその塩の製造方法。 8 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −4〔式中、R
_1はハロゲンまたは低級アルキルであり;R_2_3
は▲数式、化学式、表等があります▼であり;X及びY
は水素または低級アルキルであり;そしてnは1または
2である〕 の化合物またはその塩基との塩をエステル化し、必要に
応じて得られる化合物を塩に変え、そして必要に応じて
得られるラセミ体をその光学的に活性な異性体に分割し
且つ所望の異性体を単離することを特徴とする式▲数式
、化学式、表等があります▼ I −7〔式中、R_2_
6は▲数式、化学式、表等があります▼であり;B″は
低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ−低級アルコキシであり;そしてR_1、X、Y及び
nは上記の通りである〕の化合物及びその塩の製造方法
。 9 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −4〔式中、R
_1はハロゲンまたは低級アルキルであり;R_2_3
は▲数式、化学式、表等があります▼であり;X及びY
は水素または低級アルキルであり;そしてnは1または
2である〕 の化合物をハロゲン化して対応する酸ハライドに変え且
つこの化合物を水素添加して対応するアルデヒドにし、
そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的に活
性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離することを
特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ I −
8〔式中、R_2_7は▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり;そしてR_1、X、Y及びnは上記の通り
である〕の化合物の製造方法。 10 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −5〔式中、R
_1はハロゲンまたは低級アルキルであり;R_2_4
は▲数式、化学式、表等があります▼であり;X及びY
は水素または低級アルキルであり;そして nは1または2である〕 の化合物におけるヒドロキシメチル基をホルミル基に変
え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光学的
に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離するこ
とを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼
I −8〔式中、R_2_7は▲数式、化学式、表等があ
ります▼であり;そしてR_1、X、Y及びnは上記の
通りである〕の化合物の製造方法。 11 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −9〔式中、R
_1はハロゲンまたは低級アルキルであり;R_2_8
は▲数式、化学式、表等があります▼であり;X及びY
は水素または低級アルキルであり;そしてnは1または
2である〕 の化合物を対応するハライドに変えた後、アルカリ金属
シアニドと反応させ、そして必要に応じて得られるラセ
ミ体をその光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異
性体を単離することを特徴とする式▲数式、化学式、表
等があります▼ I −10〔式中、R_2_9は▲数式
、化学式、表等があります▼であり;そしてR_1、X
、Y及びnは上記の通りである〕の化合物の製造方法。 12 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −10〔式中、
R_1はハロゲンまたは低級アルキルであり;R_2_
9は▲数式、化学式、表等があります▼であり;X及び
Yは水素または低級アルキルであり;そしてnは1また
は2である〕 の化合物をケン化し、必要に応じて得られる化合物を塩
に変え、そして必要に応じて得られるラセミ体をその光
学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体を単離す
ることを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります
▼ I −4〔式中、R_2_3は▲数式、化学式、表等
があります▼であり;そしてR_1、X、Y及びnは上
記のとおりである〕の化合物及びその塩の製造方法。 13 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I −11〔式中、
R_1はハロゲンまたは低級アルキルであり:R_2_
1_0は▲数式、化学式、表等があります▼であり、こ
こにA′はシアノまたは基▲数式、化学式、表等があり
ます▼であり、B″′は水素または低級アルコキシであ
り;X_1は水素または低級アルキルである〕の化合物
をアルキル化し、そして必要に応じて得られるラセミ体
をその光学的に活性な異性体に分割し且つ所望の異性体
を単離することを特徴とする式▲数式、化学式、表等が
あります▼ I −12〔式中、R_2_1_1は▲数式
、化学式、表等があります▼であり、X_2は水素また
は低級アルキルであり且つY_1は低級アルキルであり
;そしてR_1及びA′は上記の通りである〕の化合物
の製造方法。
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---|---|---|---|
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---|---|
JPS50121260A JPS50121260A (ja) | 1975-09-23 |
JPS5910356B2 true JPS5910356B2 (ja) | 1984-03-08 |
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---|---|---|---|
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---|---|
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AR (1) | AR223797A1 (ja) |
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BR (1) | BR7501324A (ja) |
CA (1) | CA1041106A (ja) |
CH (1) | CH618165A5 (ja) |
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