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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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Salzen, Razematen und optisch aktiven Isomeren.
Die Verbindungen der Formel (1) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze hievon sind anti-inflammatorisch, analgetisch und anti-rheumatisch wirksam.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet der Ausdruck "niederes Alkyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl u. dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet niedere Alkyläthergruppen, in welchen die niedere Alkylgruppe die obige Bedeutung hat, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy u. dgl.
Bevorzugte, erfindungsgemäss herstellbare Dibenzofurane sind diejenigen der allgemeinen Formel
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und die pharmazeutisch verwendbaren Salze hievon.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind :
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8-Brom-dibenzofuran-3-essigsäure-äthylester,
8-Chlor-dibenzofuran-3-propionsäure-äthylester, 8-Chlor-α,α-dimethyl-dibenzofuran-3-essigsäureäthylester,u.dgl.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R ; ; die obige Bedeutung hat, zur entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R, Chlor oder Brom bedeutet, chloriert oder bromiert, dass man gewünschtenfalls eine Säure der Formel (I) in ein Salz überführt und dass man gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat der Formel (I) in die optisch aktiven Isomeren auftrennt und das erwünschte Isomere isoliert.
Eine Verbindung der Formel (1) kann-wie erwähnt-durch Chlorierung oder Bromierung des entsprechenden Dibenzofurans der allgemeinen Formel
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worin Rz die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer katalytischen Menge von Eisenpulver hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen Alkancarbonsäure, z. B. Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen etwa OOC und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (II) kann auch mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Sulfurylchlorid, N-Bromsuccinimid od. dgl., vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Nitrobenzol bei einer Temperatur zwischen etwa 20 C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt werden.
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spielsweise mit'pharmazeutisch verwendbaren Basen. Beispiele solcher Basen sind Alkalimetallhydroxyde, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u. dgl. ; Erdalkalimetallhydroxyde, beispielsweise Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd u. dgl. ; Natriumalkoxyde, beispielsweise Natrium- äthanolat, Kaliumäthanolat u. dgl. ; organische Basen, beispielsweise Piperidin, Diäthanolamin, N-Methylglucamin u. dgl.
Es können auch Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), worin X und Y verschieden sind, fallen normalerweise in Form von racemischen Gemischen an. Die Auftrennung solcher Racemate in die optisch aktiven Isomeren kann mittels bekannter Verfahren durchgeführt werden. Einige racemische Gemische können beispielsweise als Eutektika ausgefällt und anschliessend getrennt werden. Die chemische Auftrennung ist jedoch bevorzugt. Hiebei werden aus dem racemischen Gemisch Diastereomeren gebildet mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel, wie beispielsweise einer optisch aktiven Base, wie d-a-Methylbenzylamin, welches mit einer Carboxygruppe reagieren kann. Die gebildeten Diastereomeren werden durch selektive Kristallisation getrennt und anschliessend in die entsprechenden optischen Isomeren übergeführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können wie folgt hergestellt werden :
Ein Halobenzol der Formel
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worin X'Halogen, vorzugsweise Fluor, bedeutet, kann mit einem Oxim der Formel
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worin R2 die obige Bedeutung hat, umgesetzt werden, wobei ein O-Phenyloxim der Formel
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worin R : : die obige Bedeutung hat, erhalten wird. Zweckmässig wird die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, zweckmässig wird jedoch bei einer Temperatur zwischen etwa 20 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet.
Das Molverhältnis zwischen den Reagentien ist nicht kritisch, zweckmässig werden diese jedoch in einem Molverhältnis von 1 : 1 verwendet.
Eine Verbindung der Formel (IX) kann beispielsweise mit einem sauren Katalysator, beispiels-
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Gemischen hievon zur entsprechenden Verbindung der Formel (111) cyclisiert werden. Zweckmässig wird die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol u. dgl., Wasser oder einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol od. dgl. durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, vorzugsweise wird jedoch bei einer Temperatur zwischen etwa 20 C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet. Anschliessend wird die erhaltene Verbindung der Formel
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in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Filtrieren, Kristallisation, Destillation od. dgl. aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Ein Ausgangsmaterial der Formel (111) kann auch dadurch hergestellt werden, dass man Phenol mit einem Haloketocycloalkan der Formel
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worin X'und R 2 die obige Bedeutung haben, zur entsprechenden Verbindung der Formel
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worin R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem nicht-polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol u. dgl. oder einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid u. dgl. durchgeführt. Reaktionstemperatur und Molverhältnis zwischen den verwendeten Reagentien sind nicht kritisch, zweckmässig wird jedoch bei einer Temperatur zwischen etwa 200C und Rückflusstemperatur und bei einem Molverhältnis von 1 : 1 gearbeitet.
Eine Verbindung der Formel (XIII) kann dann mit einem Cyclisierungsmittel, beispielsweise Polyphosphorsäure od. dgl. in die entsprechende Verbindung der Formel (111) umgesetzt werden.
Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und 120oC, gewünschtenfalls in einem Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure od. dgl., durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (111) können dann durch Umsetzung mit einem Aromatisierungsmittel, beispielsweise mit p-Chloranil, o-Chloranil, 2,3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon, Schwefel, Palladium auf Kohlenstoff, Bleioxyd u. dgl., in die entsprechenden Verbindungen der Formel (11) übergeführt werden. Diese Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Xylol, Benzol, Toluol, Chinolin, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid durchgeführt. Die Aromatisierung kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (11) können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Filtrieren oder Kristallisieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispiele solcher Verbindungen sind :
3-Oxyiminocyclohexanessigsäure-methylester,
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sig sä ure-propy lester,3-Oxyiminocyclohexanessigsäure-butylester u. dgl.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind neu.
Die Verbindungen der Formel (XII) können durch Halogenierung von Verbindungen der Formel
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worin R 2 die obige Bedeutung hat, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Halogenierung kann beispielsweise mit einem Halogen, z. B. Brom in Äther bei einer Temperatur von-10 C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (1) und die Salze hievon mit pharmazeutisch verwendbaren Basen oder Säuren haben anti-inflammatorische, analgetische und anti-rheumatische Wirkung und können somit als anti-inflammatorische, analgetische und anti-rheumatische Mittel verwendet werden, dies destomehr, dass die Verbindungen der Formel (l) eine sehr niedrige ulcerogene Wirkung haben. Diese wertvollen pharmakologischen Aktivitäten können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden.
So hat beispielsweise die 8-Chlor-dibenzofuran-3-essigsäure bei einer LD 5 D von 775 mg p. o. in Mäusen, eine anti-inflammatorische Aktivität mit einer ED 3, von 1, 6 bei einer Dosierung von 0, 03 p. o.
Die gleiche Verbindung zeigt ebenfalls bei Mäusen eine analgetische Aktivität mit einer ED 5 D von 74.
Die Verbindungen der Formel (1), Enantiomeren hievon sowie Salze, wie vorhergehend be-
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schieben, besitzen somit qualitativ ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon und Indomethacin, welche für ihre therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt sind.
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in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben oder in flüssiger Form, z.
B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : Herstellung der 8-Chlor-a-methyl-dibenzofuran-3-essigsäure
4, 8 g a-Methyl-dibenzofuran-3-essigsäure werden in 10 ml Essigsäure suspendiert und mit 0, 1 g Eisenpulver versetzt. Danach werden 20 ml einer 1, 36 g Chlor enthaltenden Essigsäurelösung bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 500C gelassen und dann werden 5 ml einer 0, 47 g Chlor enthaltenden Essigsäurelösung zugetropft und die Temperatur wird auf 950C erhöht. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei dieser Temperatur gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser bei Raumtemperatur versetzt. Der entstandene Niederschlag wird in Äther aufgenommen, die organische Phase dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert.
Nach Einengen erhält man 5, 7 g eines weissen Rückstandes. Nach zweimaligem Auskochen dieses Rückstandes mit je 200 ml n-Heptan erhält man 0, 9 g 2-Chlor- - a-methyl-dibenzofuran-3-essigsäure, Schmelzpunkt 180 bis 183OC. Das oben erhaltene Filtrat wird eingeengt und einer chromatographischen Auftrennung unterworfen, wobei man 0, 5 g S-Chlor-a- - methyl-dibenzofuran-3-essigsäure, Schmelzpunkt 155 bis 157 C erhält.
Beispiel 2 : Variante zur Herstellung der 8-Chlor-a-methyl-dibenzofuran-3-essigsäure
4, 8 g a-Methyl-dibenzofuran-3-essigsäure und 40 ml Nitrobenzol werden auf 120 C erhitzt.
Unter ständigem Rühren werden 2, 44 ml Sulfurylchlorid innerhalb von 10 min zugetropft. Danach lässt man 12 h bei 120 C weiterreagieren. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und in 500 ml Äther gelöst. Die entstandene Säure wird mittels 2-n-Natronlauge als Natriumsalz in die wässerige Phase verdrängt. Die organische Phase wird abgetrennt. Durch Ansäuern fällt die Säure wieder aus. Sie wird in Äther aufgenommen und nach zweimaligem Waschen mit Wasser getrocknet. Nach Einengen erhält man 5 g einer kristallinen Substanz, die anschliessend bei 170 bis 1840C destilliert wird.
Nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther und Benzol erhält man 1, 1 g 2-Chlor-a-methyl-dibenzofuran- - 3-essigsäure, Schmelzpunkt 180 bis 183OC. Die eingeengte Mutterlauge (1, 7 g) wird einer chromatographischen Trennung unterworfen, wobei man 680 mg 8-Chlor-a-methyl-dibenzofuran-3-essigsäure, Schmelzpunkt 156 bis 159 C, erhält.
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:0, 1 g Eisenpulver versetzt. Unter ständigem Rühren werden während 1, 5 h 40 ml einer 2, 8 g Chlor enthaltenden Essigsäurelösung zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch 12 h bei 50 C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand in 300 ml Äther aufgenommen.
Hierauf wird unter Eiszusatz zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zuletzt nochmals zweimal mit Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen wird der ölige Rückstand (5, 6 g) bei 148-165 C destilliert. Durch chromatographische Trennung erhält man 1, 1 g 8-Chlor-a-methyl-dibenzofuran-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt 43 bis 54 C.