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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R für Wasserstoff, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), eine niedrige Alkyl- (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-), niedrige Alkoxy- (z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-), Trifluormethyl-oder Nitrogruppe steht und R2 eine niedrige Alkyl- (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-) oder eine gegebenenfalls mit einem Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), mit einer niedrigen Alkylgruppe (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Die Bezeichnung "niedrig" hat in dieser Beschreibung die Bedeutung "mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen".
Das Atom oder die Gruppe, die durch R1 dargestellt wird, können am Benzolring der Formel (I) oder einer andern der im folgenden beschriebenen Formeln in einer beliebigen Position, d. h. also in Stellung 5,6, 7 oder 8, vorhanden sein.
Die Chinazolinon-Verbindungen (I) sind als Antiphlogistika bekannt. Es ist auch bekannt, dass sie als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Chemikalien, wie Antiphlogistika und auf das Zentralnervensystem wirkende Depressionsmittel, verwendet werden.
Bis jetzt wurden die Chinazolinon-Verbindungen (I) hergestellt durch Kondensation einer AminoketonVerbindung der folgenden allgemeinen Formel
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gen Chinazolinon-Verbindungen (I) unter Anwendung einer neuen Umsetzung in guter Ausbeute und in eigenartiger Reaktionsweise hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren und die Herstellung seiner Ausgangsstoffe wird durch das folgende Schema veranschaulicht :
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worin A und B je für eine Carbonylgruppe stehen oder zusammen eine Gruppe der Formel
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bilden und Ri und R2 die obige Bedeutung haben.
Im ersten Verfahrens schritt wird die Indolcarbonsäure-Verbindung (II) mit einer Urethan-Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R ein niedriges Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) bedeutet, umgesetzt.
In dieser Umsetzung kann die Indolcarbonsäure-Verbindung (II) gewünschtenfalls in Form eines reaktiven Derivats, wie eines Säurehalogenids oder Säureesters, verwendet werden. Die Umsetzung wird
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vorzugsweise unter Erhitzen, durchgeführt.
Im zweiten Verfahrensschritt wird die so erhaltene Indoldicarbonimid-Verbindung (III) oxydiert.
Die Oxydation kann durch Behandlung der Indoldicarbonimid-Verbindung (III) mit einem Oxydationsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen oder Kühlen durchgeführt werden. Als Oxydationsmittel kann Ozon, Wasserstoffperoxyd, eine Persäure (z. B. Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure), Chromsäure, Permanganat (z. B. Kaliumpermanganat), Mangandioxyd usw. verwendet werden. Die Behandlung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, das zweckmässig je nach der Art des Oxydationsmittels ausgewählt wird, durchgeführt.
Meist wird Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure od. dgl. verwendet.
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Wenn Ozon als Oxydationsmittel verwendet wird, erhält man je nach den Umsetzungsbedingungen die Ozonid-Verbindung
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oder die Parabansäure-Verbindung [IV : A=B = Carbonyl1 oder ihre Mischung.
Wenn ein anderes Oxydationsmittel verwendet wird, erhält man meist die Parabansäure-Verbindung [IV : A=B=Carbonyl].
Im folgenden werden spezifische Imidazolidin-Verbindungen (IV) angegeben.
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Gemäss der Erfindung wird die Imidazolidin-Verbindung (IV) durch Erhitzen und/oder Einwirkung von Wasser cyclisiert.
Die Cyclisierung kann durch Erhitzen der Imidazolidin-Verbindung (IV) auf ihre Schmelz-oder Zerfalltemperatur mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel mit einem hohen Kochpunkt (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diglym) durchgeführt werden. Die Cyclisierung kann auch durch Behandlung der Imidazolidin-Verbindung (IV) mit Wasser, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, durchgeführt werden. Die verwendete Säure kann eine Mineralsäure sein, wie Salz-, Schwefel-, Salpeter- oder Phos- phorsäure. Die verwendeten Basen sind z, B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium-und Kaliumhydroxyd, Al-
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und Ammonium-Verbindungen, wie Ammoniumhydroxyd. Die Verwendung von Hydroxyden von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wird besonders bevorzugt.
Beispiele der so erhaltenen Chinazolinon-Verbindungen (I) sind im folgenden angegeben :
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Wie oben ausgeführt, sind die Chinazolinon-Verbindungen (I) bekannt und als Antiphlogistika nützlich.
Die Imidazol1din-Verbindung (IV) Ist neu und erfindungsgemäss als Ausgangsstoff für die Herstellung der Chinazolinon-Verbindung (I) anwendbar. Ausserdem soll festgehalten werden, dass die Imidazolidin-Verbindungen (IV) an sich als Antiphlogistika und als auf das zentrale Nervensystem wirkende Depressionsmittel wirksam sind.
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Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den folgenden Beispielen angegeben.
Beispiel 1 : a) Eine Mischung von 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure (30 g) und Thionylchlorid (60 ml) wird unter Rückfluss 2 h erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck ab- destilliert. Zu dem Restsäurechlorid wird Urethan (30 g) zugegeben, die Mischung wird unter Rüh- ren erhitzt, während als Nebenprodukt sich ergebendes Äthanol durch Destillation entfernt wird. Wenn die Reaktion vollendet ist, wird überschüssiges Urethan bei vermindertem Druck wegdestilliert. Der
Rückstand wird mit Äther gewaschen und durch Filtrieren gesammelt, was 3 (o-Fluorphenyl)- - 5-chlorindol-1, 2-dicarbonimid (29, 6 g) ergibt.
Rekristallisation aus Aceton ergibt Kristalle, die bei 253 bis 2540C schmelzen. b) In eine Suspension von 3- (0-Fluorphenyl) -5-chlorindol-1, 2-dicarbonimid (1, 0 g) inEssigsäure (25ml) wird unter Rühren eine Ozon-Sauerstoffmischung eingeleitet. Nach etwa 30 min wird eine Lösung er- halten, worauf die Ausfällung der Kristalle beginnt. Die Einleitung einer Ozon-Sauerstoffmischung wird weitere 3 h fortgesetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und ge- trocknet, was 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-1,2-dicarbonimidozonid (0,43 g) ergibt. Fp. 136, 5 bis
1370C (Zerfall), Weitere 0, 10 g des Produkts werden aus dem Filtrat erhalten.
Analyse für CHN C1F :
Berechnet : C 52, 98 H 2, 22 N 7, 72 Cl 9, 77
Gefunden : C 52, 64 H 2, 40 N 7, 62 Cl 9, 78
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IRNMassenspektrum : 346 (21%, M+), 275 (16), 223 (8), 180 (21), 123 (100), IRom : 3550, 3220, 3080,1784, 1746,1665, 1708.
Nujol c) Eine Suspension von 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-1,2-dicarbonimidozonid (100 mg) in Wasser (3 ml) wird 1 h auf einem Wasserbad erhitzt. Nach dem Kühlen werden die ausgefällten Kristalle ge- sammelt und getrocknet, was 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H0-chinazolinon (70mg) ergibt. Fp. über 30000.
Beispiel 2 : a) Zu einer Suspension von 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-1,2-dicarbonimid (2,0 g) in Essigsäure (30 ml) wird eine Lösung von Chromsäureanhydrid (3,0 g) in Wasser (3 ml) zugegeben, und die Mi- schung wird 5 h bei 650C gerührt. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt. Der
Rückstand wird mit Wasser (100 ml) gemischt, und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trock- ne eingedampft. Der Rückstand wird mit n-Pentan gewaschen, was 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlor- phenyl]-parabansäure (1, 74 g) als Pulver ergibt.
Die Extraktion mit Äther ergibt alsunlösliche Substanz (0,5 g) 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2-(1H0-chin- azolinon. Diese geringfügige Menge Cyclisationsprodukt ist während der Oxydation unter Verwendung von Chromsäureanhydrid und Essigsäure als Nebenprodukt entstanden. b) Zu einer Lösung von 1-[2-o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-parabansäure (200 mg) in Äthanol (6 ml) wird eine 20% wässerige Lösung von Natriumhydrixyd (0, 8 ml) zugegeben, und die Mischung wird unter Rückfluss 45 min erhitzt. Das Äthanol wird bei vermindertem Druck wegdestilliert. Der Rück- stand wird mit Wasser (5 ml) gemischt, und die Mischung wird mit verdünnter Salzsäure sauer ge- macht. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, was 4- (o-Flu- orphenyl)-6-chlor-2 (lH)-chinazolinon (150 mg) ergibt.
Fp. über 3000C.
Beispiel3 :IneinemErlenmeyer-Kolbenwird3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-1,2-dicarbonimidozonid (200 mg) bei 180 C in einem Ölbad geschmolzen, wodurch 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon (50 mg, 33%) erhalten wird. Fp. über 3000C.
Beispiel4 :InDimethylformamid(1ml)wird1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-parabansäure (200 mg) gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf 1500C erhitzt und hierauf gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, und man erhält 4- (o-Fluorphenyl)-6-chlor-2 (lH)-chinazolinon (40 mg, 22, 9%). Fp. über 300 C.
Beispiel 5 : Eine Mischung von 30 g 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonsäure und 60 ml Thionylchlorid wird unter Rückfluss 2 h lang erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird unter reduziertem Druck verdampft. Dem Rückstand an Säurechlorid werden 30 g Urethan zugegeben. Die Mischung wird 2 h lang auf
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170 bis 1800C erhitzt. Das sich ergebende Äthanol und überschüssiges Thionylchlorid werden unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther trituriert und durch Filtration gesammelt, wodurch 39, 2 g 5-Nitro-3-phenylindol-1, 2-dicarboximid erhalten werden. Rekristallisierung aus Aceton ergibt gelbe Nadeln, Fp. 262 bis 262, 50C.
Beispiel 6 : In eine gerührte Suspension von 5, 0 g 5-Nitro-3-phenylindol-1, 2-dicarboximid in 125 ml Essigsäure wird 3,5 h lang bei 250C ein Ozon-Sauerstoffstrom geleitet. Die sich ergebende Lösung wird mit kaltem Wasser verdünnt, und die gebildete Ausfällung wird durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, wodurch 4, 4 g 5-Nitro-3-phenylindol-1, 2-dicarboximidozonid erhalten werden. Fp. 960C (Zer- fall).
Beispiel 7: Einer Suspension von 5,0 g 5-Nitro-3-phenylindol-1,2-dicarboximid in 75 ml Essigsäure wird eine Lösung von 7, 5 g Chromsäureanhydrid in 7,5 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird bei 65 C 5 h lang gerührt. Die Essigsäure wird unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Was- ser behandelt und getrocknet, wodurch 5,5g 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-parabansäure, Fp 135 bis 140 C, erhalten werden. Das Produkt wird mit heissem Äther extrahiert, und das unlösliche Material wird wegfiltriert. Das Ätherfiltrat wird auf ein kleines Volumen konzentriert und in einem Kühlapparat abgekühlt. Das gebildete Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, wodurch eine kristalline Substanz, enthaltend ein Molekül Äther im Kristallgitter, erhalten wird.
Fp. 90 bis 940C (Zerfall). Diese Substanz wird bei Erhitzen auf 700C in einem Vakuumexsikkator in reine 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-parabansäure rückverwandelt. Fp.
165 bis 1680C (Zerfall ; Erweichen bei 1170C).
Beispiel 8 : Eine Suspension von 0,20 g 5-Nitro-3-phenylindol-1, 2-dicarboximidozonid in 6 ml Wasser wird auf einem Wasserbad 1 h lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Präzipitat durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 0, 14 g 6-Nitro-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon erhalten werden ; Fp. über 3000C.
Beispiel 9 : Eine Mischung von 0, 50 g 1- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl) -parabansäure, 15 ml Äthanol und 2 ml 20% iger Natriumhydroxydiösung wird 45 min unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft. Dem Rückstand wird Wasser zugegeben, und die Mischung wird mit Salzsäure angesäuert. Das sich ergebende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 0, 38 g 6-Nitro-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon erhalten werden. Fp. über 3000C.
Beispiel 10 : Auf die gleiche Art und Weise, wie in den Beispielen 5,7 und 9 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen erhalten :
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<tb> 6-Methoxy-4-phenyl-2 <SEP> (lH)-chinazolinon, <SEP> Fp. <SEP> 287 C, <SEP>
<tb> 4-Phenyl-2 <SEP> (1H)-chinazolinon, <SEP> Fp, <SEP> 251-252 C,
<tb> 6-Trifluormethyl-4-phenyl-2 <SEP> (IH)-chinazolinon, <SEP> Fp. <SEP> 2990C, <SEP>
<tb> 6-Chlor-4-o-tolyl-2 <SEP> (1H0-chinazolinon, <SEP> Fp. <SEP> 267-268 C,
<tb> 6-Methyl-4-phenyl-2 <SEP> (1H)-chinazolinon, <SEP> Fp. <SEP> über <SEP> 2900C.
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