DE1543941C

DE1543941C - Verfahren zur Herstellung von 1-Oxa-2-methyl-3-aminocarbonyl-4-thia-cyclohex-2-en-4-oxiden oder 4,4-dioxiden

Info

Publication number: DE1543941C
Authority: DE
Inventors: Marshall Ontario;;Thiara Dalel Singh Quebec; Harrison William Ashley Ontario; Kulka (Kanada)
Original assignee: Uniroy al, Inc., New York, N. Y. (V.St.A.)
Publication date: 1971-12-30

Description

1

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Oxa-l-methylO-aminocarbonyM-thia-cyclohex-2-en-4-oxiden oder 4,4-dioxiden der allgemeinen Formel

in der Y die Reste

CO-Y

N —

(CH₂),,, N —

darstellt, R¹ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R³ einen Alkylrest bedeutet, η 1 oder 2 und m 4, 5 oder 6 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein N-substituiertes a-Chlor-acetessigsäureamid der allgemeinen Formel

CH3COCHCICO — Y

in der Y die angegebene Bedeutung hat, mit 2-Mercaptoäthanol in einem üblichen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base umsetzt und das entstehende Zwischenprodukt durch Wasserabspaltung beim Ansäuern cyclisiert oder

b) ein a-Chloracetessigsäureester der allgemeinen Formel

CH₃ — CO — CH — COOR

Cl

in der R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, mit 2-Mercaptoäthanol in einem üblichen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base umsetzt, das entstehende Zwischenprodukt unter Ansäuern zu einem Ester cyclisiert, den Ester zu der entsprechenden Säure hydrolysiert, die Säure in Säurehalogenid überführt und das Halogenid mit einem Amin der allgemeinen Formel HY umsetzt und das erhaltene 1- Oxa^-methyl-S-aminocarbonyM-thiacyclohex-2-en-Derivat der allgemeinen Formel

CO-Y

in der Y die angegebene Bedeutung hat, mit Wasserstoffperoxid zum 4-Oxid oder gegebenenfalls via 4-Oxid zum 4,4-Dipxid oxydiert.

Die 4-Oxide werden durch Auflösen der 1-Oxa-2 - methyl - 3 - aminocarbony 1 - thia - cycl ohex - 2 - ene in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Aceton oder Lösungsmittelgemischen und Behandlung der Lösung mit 1 Mol 30%igem Wasserstoffperoxid (es können Konzentrationen von 15 bis 30% verwendet werden) bei einer Temperatur von bis .25° C, vorzugsweise 10° C, hergestellt. Die 4-Oxide werden aus dem Reaktionsgemisch durch Abtrennen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes gewonnen. Beispiele der 4-Oxidherstellung sind im folgenden angegeben.

Die 4,4-Dioxide werden durch Auflösen der 1-Oxa-2 - methyl - 3 - aminocarbonyl - 4 - thia - cyclohex - 2 - ene in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Aceton, oder in Lösungsmittelgemischen und Behandlung der Lösung mit 2 bis 3 Mol 30%igem Wasserstoffperoxid bei Temperaturen von 45 bis 95° C erhalten. Vorzugsweise wird die Lösung des l-Oxa-4-thiacyclohex-2-ens zuerst mit 30%igem Wasserstoffperoxid bei einer Temperatur von 45 bis 70⁰C behandelt. Dann, wenn die exotherme Reaktion nachgelassen hat, wird das Reaktionsgemisch auf 70 bis 9O⁰C erhitzt. Die 4,4-Dioxide werden durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Kristallisation des Niederschlages isoliert. Wird das leichter lösliche l-Oxa-4-thia-cyclohex-2-en in konzentrierter Lösung oxydiert, kristallisiert das Dioxid aus dem Reaktionsgemisch aus, ohne daß eine Verdünnung erforderlich ist. Die 4,4-Dioxide können auch durch Oxydation der 4-Oxide mit Wasserstoffperoxid hergestellt werden. Beispiele der Herstellung der Dioxide sind im folgenden angegeben.

Die erfindungsgemäß hergestellten 4-Oxide und 4,4-Dioxide sind neue Stoffe und für vielerlei Zwecke anwendbar. Sq sind sie nicht nur brauchbar als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen chemischen Stoffen, sondern sie finden Verwendung als Fungicide oder Bakterieide.

Die 1. Verfahrensstufe zur Herstellung der 1-Oxa-2 - methyl - 3 - aminocarbonyl - 4 - thia - cyclohex - 2 - ene ist neu; die Oxydation dieser Zwischenprodukte zu deren 4-Oxiden oder 4,4-Dioxiden in der 2. Stufe ist insofern eigenartig, als die l-Oxa-4-thia-cyclohex-2-ene eine durch eine benachbarte Methylgruppe und eine benachbarte Carboxylgruppe äußerst aktivierte Doppelbindung aufweisen, die bekanntlich der Oxydation sehr zugänglich ist. Der Sachkundige mußte daher, unabhängig davon, ob man sich die Struktur vom Cyclohexen oder von der Crotonsäure abgeleitet vorstellt, in beiden Fällen eine Oxydation der Doppelbindung oder eine eventuell unter Aufspaltung des Ringes ablaufende Oxydation entsprechend der sogenannten Säurespaltung des Acetessigesters erwarten. Daß dies nicht der Fall ist, sondern vielmehr eine glatte Umsetzung stattfindet, muß demgemäß als durchaus überraschend bezeichnet werden.

Die Verfahrensvarianten zur Herstellung der Thiaoxa-cyclohex-2-ene, aus welchen die 4-Oxide und die 4,4-Dioxide hergestellt werden, sind im folgenden . erläutert.

Die erste Variante, welche durch folgende Reaktionsgleichungen dargestellt ist, geht von bekannten a-Chloracetoacetamiden der Formel II aus, welche nach bekannten Verfahren, z. B. durch Chlorierung von Acetoacetamid der Formel I mit Sulfurylchlorid in Benzol hergestellt werden können. Diese a-Chloracetoacetamide der Formel II werden mit 2-Mercaptoäthanol der Formel III unter basischen Bedingungen umgesetzt. Das a-Bromacetoacetamid kann in gleicher Weise als Ausgangsverbindung Verwendung finden. Die Reaktion verläuft über zwei Zwischenverbindungen IV und V, welche beide nicht isoliert zu werden brauchen.

C-CH₃

H₂-C-C-N-R¹ + SO₂Cl₂ O R²
I

C-CH₃

Η — C — C — N — R¹

Cl 0 R²

II

OH

H₂C

H₂C
HS
III

+ II

OH 0

I Il

H₂C C — CH₃

H₂C C — CON^

S H
■» IV

R¹

H©

V-CH₃

\- con/

\_R2

Die Umsetzungen zwischen den Verbindungen der Formeln II und III in Gegenwart einer Base, und zwar entweder einer anorganischen Base, wie Alkalihydroxid-, -carbonat oder -bicarbonat, oder einer organischen Base, z. B. Pyridin oder N,N'-Dimethylanilin, verlaufen leicht bei Raumtemperatur. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Wasser, oder Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Butanol oder Propanol, oder einem anderen organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Hexan, Äther, Aceton, Pyridin, Dioxan oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. Zur Erleichterung der Isolierung des Produktes wird vorzugsweise ein flüchtiges Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion verläuft exotherm. Zur Vermeidung eines Temperaturanstiegs kann einer der Reaktionsteilnehmer, und zwar vorteilhaft in Lösung, allmählich zu dem anderen, der sich vorzugsweise ebenfalls in Lösung befindet, zugegeben werden. Falls erforderlich, kann gekühlt werden. Es ist jedoch in keinem Fall erforderlich, irgendeinen kritischen Temperaturbereich einzuhalten. Die Ausgangsverbindungen können in äquimolaren Mengen umgesetzt werden, oder es kann gegebenenfalls einer der Reaktionspartner im Überschuß eingesetzt werden. Verwendet man Kaliumhydroxid, wird während der Reaktion Kaliumchlorid gebildet. Dieses fällt, falls das Lösungsmittel nicht Wasser ist, aus und kann abfiltriert werden. Das Reaktionsgemisch enthält in diesem Stadium das Zwischenprodukt der Formel IV oder das Zwischenprodukt der Formel V oder beide.

Obwohl diese Zwischenprodukte durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden können, ist dies nicht erforderlich. Das Zwischenprodukt der Formel IV cyclisiert unter schwach sauren Bedingungen leicht zu dem Zwischenprodukt der Formel V, welches leicht zu dem Oxa-thia-cyclohex-2-en dehydratisiert wird. Die Dehydratisierung erfolgt durch Ansäuern der Lösung, z. B. mit einer kleinen Menge einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Chlorbenzolsulfonsäure oder einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Dehydratisierung wird durch Erwärmen erleichtert, insbesondere unter Rückfluß zum Austreiben des gebildeten Wassers, vorteilhaft als Azeotrop mit Benzol, von welchem das Wasser vor dem Zurückfließen des Rückflusses abgetrennt werden kann.

Wahlweise kann die Herstellung in einem einzigen Gefäß erfolgen. Ist die Chlorierung vollständig, werden der Chlorwasserstoff und das Schwefeldioxid mit Luft ausgeblasen, und dann die erhaltene Suspension oder Lösung des a-Chloracetoacetamids der Formel II in Benzol direkt mit 2-Mercaptoäthanol, wie oben ausgeführt, behandelt.

Nach einer zweiten Variante zur Herstellung der Oxathia-cyclohex-2-ene wird zuerst der Ring gebildet und dann die Amidgruppe eingeführt. Ein Alkylacetoacetat, wie das Äthylacetoacetat der Formel VI (oder eine äquivalente Verbindung, d. h. ein Acetoacetat mit einer C₁-C₄-Alkylgruppe) wird mit Sulfurylchlorid zum bekannten Äthyl-a-chloracetoacetat der Formel VII chloriert. (Es wird darauf hingewiesen, daß hierfür auch andere Halogene, z. B. Brom, geeignet sind.) Das Äthyl-a-chloracetoacetat der Formel VII wird mit dem 2-Mercaptoäthanol der Formel III in Anwesenheit einer Base in einer Weise behandelt, welche analog zu der für das erste Verfahren beschriebenen ist, wodurch die Bildung von zwei Zwischenprodukten der Formeln VIII und IX erfolgt, welche nicht isoliert zu werden brauchen.

Statt dessen werden die Zwischenprodukte durch Säure zur Verbindung der Formel X cyclisiert und wie bei dem ersten Verfahren dehydratisiert, vorteilhafterweise durch Erhitzen in einer Benzollösung

unter Rückfluß, wodurch das Wasser azeotrop abgetrennt wird. Dieser Ester der Formel X wird sodann zu der 2-Carbonsäure der Formel XI durch kurzes Kochen mit wäßrigem Alkali hydrolysiert. Die Säure der Formel XI wird zu dem Säurechlorid der Formel XII durch Thionylchlorid oder ein äquivalentes Halogenierungsmittel umgewandelt. Das Amid wird sodann aus der Verbindung der Formel XII durch Zugabe eines Amins erhalten. Das Säurechlorid der Formel XII reagiert mit jedem beliebigen

CH₃COCh₂COOC₂H₅ + SO₂Cl₂

VI primären oder sekundären Amin (eingeschlossen Hydrazin oder Ammoniak) ohne jede Einschränkung unter Bildung des Amides.

Bei der ersten der beiden Varianten, welche das direktere Verfahren ist, kommt es leichter zur Bildung von Nebenreaktionen. Die Ausbeuten an Oxa-thiacyclohex-2-enen nach diesem Verfahren können daher niedriger sein.

Die folgenden Reaktionsgleichungen stellen das zweite Verfahren dar:

> CH₃COCHCOOc₂H₅

Cl
VII

VIII + HSCH₂CH₂OH

III

Base. Ch₃COCHCOOC₂H₅

SCH₂CH₂OH
VIII

IX

H® ⁰VCH₃
^J-COOC₂H₅

Base _; Wasser

SOCU

HY

XI

⁰VCH₃

_Q)—co—γ

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Herstellung A

l-Oxa^-methyl^-anilinocarbonyM-thia-

cyclohex-2-en

Variante I (vom Acetoacetanilid)

Verfahrensschritt a)
Herstellung von a-Chloracetoacetanilid

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Zu einer gerührten Suspension von 15Og Acetoacetanilid (0,845 Mol) und 1 1 trockenem Benzol wurden 72 ml (120 g) Sulfurylchlorid (0,890 Mol) tropfenweise innerhalb von I¹J₂ Stunden zugegeben. Das Rühren wurde eine weitere halbe Stunde fortgesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert (das in einem zweiten Ansatz an Stelle von trockenem Benzol verwendete Filtrat ergab eine höhere Ausbeute an «-Chloracetoacetanilid), mit Wasser und Benzol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 131 g entsprechend 73,5% der Theorie. Schmelzpunkt: 136 bis 138⁰C. (N a i k, Trivedi XII

und Mankad, J.Indian Chem. Soc, 20, S. 365 [1943]; BuI ow und King, Ann. 439, S. 211 [1924]).

Verfahrensschritt b)

Herstellung von l-Oxa-2-methyl-3-anilinocarbonyl-4-thia-cyclohex-2-en unter Verwendung von K OH

Zu einer gerührten Suspension von 15Og Acetoacetoacetanilid (0,3 Mol) und 300 ml trockenem Benzol wurde eine Lösung von 20,4 g KOH, 22,2 ml (23,7 g) 2-Mercaptoäthanol (0,3 Mol) und 40 ml Methanol innerhalb von 2 Stunden tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 30⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann das ausgefallene Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde nun durch Destillation von den Lösungsmitteln befreit, zum Rückstand Benzol gegeben und dann mit Wasser neutral gewaschen. Die Benzollösung wurde mit 0,8 g p-Toluolsulfonsäure angesäuert und unter Rückfluß unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Sammlung des Wassers erhitzt. Es wurden 5 ml Wasser gesammelt (berechnet: 5,4 ml). Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und das Benzol abgetrennt. Der Rückstand erstarrte und wurde aus 95%igem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 45,8 g, entsprechend 65% der Theorie. Schmelzpunkt: 93 bis 95°C.

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Verfahrensschritt b)

Variante IA — unter Verwendung von Natriumcarbonat an Stelle von Kaliumhydroxid

Zu einer gerührten Suspension von 42,3 g u-Chloracetoacetanilid (0,2 Mol) in 200 ml Benzol und 17 g 2-Mercaptoäthanol wurde eine Lösung von 22 g Natriumbicarbonat in 150 ml Wasser portionsweise innerhalb einer Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weiter gerührt, bis alle festen Bestandteile in Lösung gegangen waren, was Y₂ Stunde beanspruchte. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure angesäuert und dann unter Rückfluß erhitzt, wobei 3,5 ml Wasser, das sich durch azeotrope Destillation bildete, unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle abgetrennt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgetrennt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 27 g; Schmelzpunkt: 93 bis 94°C.

Die Mutterlaugen wurden zur Trockne gebracht,

_ wobei jedoch der viskose ölige Rückstand nicht J kristallisieren wollte. Dieser Rückstand wurde in Benzol gelöst, mit wäßrigem Natriumhydroxid und mit Wasser gewaschen und das Benzol abgetrennt.

Der Rückstand erstarrte schnell und kristallisierte aus Methanol.

Ausbeute: 8,5 g; Schmelzpunkt: 92 bis 93°C; Gesamtausbeute: 35,5 g entsprechend 75% der Theorie.

Variante 2 [von Äthylacetoacetat (VI)]

Verfahrensschritt a)
Herstellung von Äthyl-u-chloracetoacetat (VII)

(1. Allihn, Ber., 11, S. 567 [1878];
2. Boehme, W.R. Org. Synth., Vol. 33, S. 43 [1953]).

Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 260 g Äthylacetoacetat (2 Mol) wurden 270 g Sulfurylchlorid (2 Mol) innerhalb von 3 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5° C .") gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen und dann das Schwefeldioxid und der Chlorwasserstoff an einer Wasserstrahlpumpe abgezogen. Die zurückbleibende dunkle Flüssigkeit wurde im Vakuum destilliert. Nach einem kleinen Vorlauf wurden 300 g, entsprechend 91% der Theorie, einer Flüssigkeit erhalten, welche zwischen 88 und 90°C/15mmHg destillierte.

Verfahrensschritt b)

Herstellung von l-Oxa^-methyl-S-carbäthoxy-4-thia-cyclohex-2-en (X)

Eine Lösung von 13,6 g Kaliumhydroxid, 15,0 ml (16 g) 2-Mercaptoäthanol und 30 ml Methanol wurden innerhalb von IY₂ Stunden zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 33 g Äthyl-a-chloracetoacetat (0,2 Mol) und 200 ml trockenem Benzol gegeben, wobei die Temperatur unter 30° C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Y₂ Stunde gerührt und dann das gebildete Kaliumchlorid abfiltriert. Nun wurden die Lösungsmittel von dem Filtrat abgetrennt, zu dem Rückstand Benzol gegeben und sodann mit Wasser gewaschen.

Die Benzollösung wurde mit p-Toluolsulfonsäurc angesäuert und 3,4 ml Wasser (berechnete Menge 3,6 ml) durch azeotrope Destillation unter Anwendung der Dean-Stark-Falle gesammelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser gewaschen und dann das Benzol abgetrennt. Der Rückstand wurde im hohen Vakuum destilliert und siedete bei 107 bis 110°C/mmHg. Die Ausbeute betrug 23 g, entsprechend 61,2% der Theorie.

ίο Diese Verbindung wurde auch unter Verwendung von Natriumbicarbonat, wie Verfahren IA, an Stelle von Kaliumhydroxid hergestellt. Ausbeute: 76% der Theorie.

Verfahrensschritt c)

Herstellung von l-Oxa^-methyl-S-carbäthoxy-4-thia-cyclohex-2-en

Eine Lösung von 60 g Natriumhydroxid in 400 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 188 g des vorstehenden Äthylesters in 50 ml 95%igem Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die beiden Schichten homogen geworden waren, was etwa Y₂ Stunde beanspruchte. Die Lösung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der farblose Niederschlag wurde sofort filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 134 g, entsprechend 84% der Theorie. Die Substanz schmolz bei 178 bis 180° C, nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 180 bis 181°C.

Verfahrensschritt d)

Herstellung von l-Oxa^-methyl-S-anilinocarbonyl-4-thia-cyclohex-2-en

16 ml Thionylchlorid wurden zu einer Suspension von 32 g der Carbonsäure der Formel XI (0,2 Mol) in 200 ml Chloroform gegeben und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt. Es wurden Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid entwickelt; sämtliche festen Stoffe gingen innerhalb von 2 Stunden in Lösung. Das überschüssige Thionylchlorid sowie das Lösungsmittel wurden im Vakuum abgetrennt.

Dann wurde eine Lösung von 37,2 g Anilin in Chloroform (es kann auch Benzol verwendet werden) zu dem in Chloroform (es kann Benzol verwendet werden) gelösten Rückstand, welcher die Verbindung der Formel XII enthielt, portionsweise zugegeben. Das gebildete Anilinhydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit sehr verdünnter Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Chloroform (oder gegebenenfalls das Benzol) wurde abgetrennt, wobei der Rückstand sofort erstarrte. Die Umkristallisation des Rückstandes erfolgte aus 95%igem Äthanol. Die Ausbeute betrug 38 g, entsprechend 80% der Theorie; Schmelzpunkt: 93 bis 94°C.

Herstellung B

Ein weiteres Zwischenprodukt ist das 1-Oxa-2-methyl - 3 - anilinocarbonyl -A- thia - cyclohex - 2- en.

Diese Verbindung kann in der folgenden Weise hergestellt werden: 480 g der Carbonsäure der Formel XI (3 Mol) [Einzelheiten der Herstellung dieser Säure siehe Herstellung A, oben, Variante 2, Verfahrensschritte a), b) und c)] wurden in 600 ml Chloroform suspendiert und dazu 393 g Thionylchlorid (3,3 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde

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unter mäßigem Rückfluß erhilzl, bis alle Festbesiandteile sich gelöst hatten, was 1.5 Stunden in Anspruch nahm. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei die Temperatur unter 50° C gehalten wurde. Das zurückbleibende Säurechlorid wurde in 100 ml Chloroform gelöst und die warme Lösung dann tropfenweise innerhalb einer ³/4 Stunde zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 660 g m-Toluidin in 600 ml Chloroform gegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 30° C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe des Säurechlorids gerührt, daraufhin mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser und mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter leicht verringertem Druck abgetrennt, und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute an fast farblosem festem Produkt, welches bei 82 bis 84° C schmolz, betrug 610 g oder 82% der Theorie.

Herstellung C

l-Oxa^-methyl-S-N-cyclohexylaminocarbonyl-4-thia-cyclohex-2-en

Zu einer Suspension von 40 g der Carbonsäure der Formel XI (1,4 Mol) (s. Herstellung A, oben) in 100 ml Chloroform wurden 33 g Thionylchlorid gegeben und dann das Reaktionsgemisch unter mäßigem Rückfluß so lange erhitzt, bis alle Festbestandteile gelöst waren, was etwa I¹Z₂ Stunden in Anspruch nahm. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter reduziertem Druck bei einer Temperatur unter 50⁰C abdestilliert. Das zurückbleibende Säurechlorid wurde in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung tropfenweise innerhalb etwa V2 Stunde zu einer gerührten Lösung von 60 g Cyclohexylamin in 150 ml Chloroform gegeben und dabei die Temperatur durch Kühlen bei 20 bis 30⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch 15 Minuten gerührt und schließlich mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgetrennt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 52 g eines farblosen festen Stoffes, der bei 130 bis 131° C schmolz, erhalten, was einer Ausbeute von 86% der Theorie entspricht.

Herstellung D

l-Oxa-2-methyl-3-(3,5-dichloranilinocarbonyl)-4-thia-cyclohex-2-en

Zu einer Suspension von 32 g der Carbonsäure der Formel XI (0,2 Mol) in 100 ml Chloroform wurden 26 g Thionylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter mäßigem Rückfluß so lange erhitzt, bis die Festbestandteile sich aufgelöst hatten, was etwa 172 Stunden in Anspruch nahm. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 50⁰C abdestilliert. Das zurückbleibende Säurechlorid wurde in 50 ml Benzol gelöst und die Lösung zu einer Lösung von 71 g 3,5-Dichloranilin in 300 ml Benzol gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer wäßrigen ' "t i

Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Benzol wurde abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei zwei Anteile eines farblosen festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 149°C erhalten wurden. Ausbeute: 46 g, entsprechend 76% der Theorie.

Herstellung E

l-Oxa-2-methyl-3-(2,4,5-trichloranilinocarbonyl)-4-thia-cyclohex-2-en

Zu einer Suspension von 32 g der Carbonsäure der Formel XI (0,2 Mol) in 100 ml Chloroform wurden 26 g Thionylchlorid gegeben und das Gemisch unter mäßigem Rückfluß so lange erhitzt, bis alle Festbestandteile aufgelöst waren, was etwa IV2 Stunden in Anspruch nahm. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 150° C abdestilliert, das zurückbleibende Säurechlorid in 50 ml Benzol gelöst und dann zu einer Lösung von 85 g 2,4,5-Trichloranilin in 300 ml Benzol gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann filtriert. Nach dem Waschen der benzolischen Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde das Lösungsmittel abgetrennt. Es wurden 13 g des Amids erhalten. Das in Benzol unlösliche Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol—Aceton umkristallisiert, wobei weitere -34,5 g des Amids erhalten wurden. Die Gesamtausbeute an Amid betrug 47,5 g, entsprechend 70% der Theorie. Der Schmelzpunkt lag bei 165 bis 167⁰C.

Herstellung F

1 - Oxa-2-methyl-3-(-n-octylaminocarbonyl)-4-thia-

cyclohex-2-en

^J

Zu einer Suspension von 40 g der Carbonsäure der Formel XI (V₄ Mol) in 100 ml Chloroform wurden 33 g.Thionylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch unter mäßigem Rückfluß so lange erhitzt, bis alle Festbestandteile gelöst waren, was etwa IV2 Stunden in Anspruch nahm. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter leicht vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 50⁰C abgetrennt, das zurückbleibende Säurechlorid in 60 ml Chloroform gelöst und die Lösung tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 33 g n-Octylamin, 36 ml Triäthylamin und 150 ml Chloroform gegeben, wobei die Temperatur zwischen 20 und 30⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch 15 Minuten gerührt, anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann das Lösungsmittel abgetrennt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei zwei Anteile eines farblosen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 75⁰C erhalten wurden. Die Gesamtausbeute betrug 56,5 g, entsprechend 84% der Theorie.

Bevorzugte Verbindungen, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind jene, in welchen R² Wasserstoff oder ein niedrigmolekularer Alkylrest (eingeschlossen ein substituierter Alkylrest, z. B. ein Cyanoäthylrest) ist und

R¹ eine der anderen angegebenen Bedeutungen besitzt, besonders Alkyl- (insbesondere Hexyl-) Aryl-(insbesondere Phenyl-), Alkaryl- (insbesondere ToIyI-), vorzugsweise o-Tolyl- und m-Tolyl-, 2,6-Diäthylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl- oder Cycloalkyl- (insbesondere Cyclohexyl), oder ähnliche Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Besonders brauchbar sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, in welchen R¹ eine Phenylgruppe ist, wobei hierunter als äquivalente Verbindüngen auch substituierte Phenylgruppen, wie sie durch die allgemeine Formel

dargestellt sind, verstanden werden sollen. In dieser Formel ist Y Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Jod), Alkyl (ζ. B. Methyl, Äthyl, Hexyl, Dodecyl), Alkoxy (ζ. B. Methoxy, Äthoxy, Dodecoxy), Carboxamido, Carboxyl, Benzo (zur Bezeichnung einer 1-Naphthylstruktur), Phenyl oder Hydroxyl und n' = O, 1, 2 oder 3.

Die folgenden Beispiele dienen zur ausführlicheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

l-Oxa^-methyl-S-anilinocarbonyM-thia-hex^-en-4-oxid

Eine Lösung von 12 ml 30%igem Wasserstoffperoxid und 13 ml Essigsäure wurden innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 25 g l-Oxa-2-methyl-3-anilinocarbonyl-4-thia-hex-2-en in 150 ml Essigsäure und 5 ml Wasser gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlen mit Eis bei 10 bis 13° C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann bei dieser Temperatur 5 Stunden gerührt und bei 10° C über Nacht stehengelassen. Nun wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und die letzten Spuren davon durch abwechselndes Zufügen und Abziehen von Benzol im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand, welcher beim Abkühlen und Anreiben erstarrte, kristallisierte aus Isopropanol in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121⁰C. Die Ausbeute aus zwei Kristallisationen betrug 23,5 g oder 80% der Theorie.

Beispiel 2

l-Oxa^-methyl-S-m-rnethylanilinocarbonyl^-thiacyclohex-2-en-4-oxid

8,5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid in 20 ml Aceton wurden innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 18 g l-Oxa-2-methyl-3 - m - methylanilinocarbonyl - 4 - thia - cyclohex - 2 - en in 100 ml Aceton gegeben. Die Temperatur wurde durch Kühlen bei 10 bis 12⁰C gehalten, dann 2 Stunden bei 10 bis 12⁰C gerührt und sodann 15 Stunden bei 1O⁰C stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der feste Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198°C erhalten wurden. Die Ausbeute aus zwei Kristallisationen betrug 15,5 g, entsprechend 80% der Theorie.

12
Beispiel 3

l-Oxa^-methyl-S-cyclohexylaminocarbonyM-thiacyclohex-2-en-4-oxid

17 ml 30%iges Wasserstoffperoxid in 18 ml Essigsäure wurden innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 36 g 1-Oxa-2 - methyl - 3 - cyclohexylaminocarbonyl - 4 - thia - cyclohex-2-en in 200 ml Essigsäure gegeben. Die Temperatur wurde durch Kühlen bei 10 bis 12⁰C konstant gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 10°C gerührt und dann bei 10⁰C über Nacht stehengelassen. Nun wurde das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad abgetrennt und die letzten Spuren davon durch abwechselndes Zufügen und Abdunsten von Benzol abgetrennt. Der Rückstand, welcher beim Kühlen und Anreiben sich verfestigte, wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei sich farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141⁰C ergaben. Die Ausbeute aus zwei Kristallisationen betrug 32 g, entsprechend 80% der Theorie.

Beispiel 4

1 - Oxa^-methyl-S-anilinocarbonyM-thiacyclohex-2-en-4,4-dioxid .

(a) 130 ml 30%iges Wasserstoffperoxid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 117,5 g 1 - Oxa - 2 - methyl -'3 - anilinocarbonyl - 4 - thia - cyclohex-2-en (0,5 Mol) in 500 ml Essigsäure gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Kühlen mit Eis bei 45 bis 50⁰C gehalten wurde. Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad 1 Stunde mäßig erhitzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur 92° C nicht überstieg. Dann wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die farblosen Kristalle, welche ausfielen, wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 126 bis 128°C. Die Ausbeute betrug 61 g. Das Filtrat ergab nach Konzentration weitere 60 g des 4,4-Dioxids mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127° C. Die Gesamtausbeute betrug 121 g, entsprechend 90% der Theorie. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130°C.

(b) Verfahren unter Anwendung von weniger
Lösungsmittel

Ein Gemisch aus 235 g l-Oxa-2-methyl-3-anilinocarbonyl-4-thia-cyclohex-2-en (1 Mol) und 90 ml Eisessig wurden zur Bildung eines flüssigen Breies erhitzt und dann auf 70° C abgekühlt. Zu diesem gerührten flüssigen Brei wurden innerhalb einer Stunde 250 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch, welches bald eine Lösung wurde, wurde bei einer Temperatur von 70 bis 75°C gehalten, und zwar während der Zugabe der ersten Hälfte des Peroxids durch Kühlen und während der Zugabe der zweiten Hälfte des Peroxids durch Erwärmen. Sodann wurde die hell gefärbte Lösung gerührt und 5 Stunden auf 70 bis 75° C und schließlich 1 Stunde auf 90 bis 95° C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte das 4,4-Dioxid aus der Lösung in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128⁰C. Ausbeute 223 g, entsprechend 84% der Theorie.

i 543

Beispiel 5

l-Oxa-2-methyl-3-(3,5-dichloranilinocarbonyl)-4-thia-cyclohex-2-en-4,4-dioxid

20 ml 30%iges Wasserstoffperoxid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 20 g 1-Oxa-2 - methyl - 3 - (3,5 - dichloranilinocarbonyl) - 4 - thiacyclohex-2-en in 275 ml Essigsäure und 50 ml Aceton gegeben, wobei die Temperatur bei 45 bis 50⁰C gehalten wurde. Die entstandene Lösung wurde 2 Stunden auf 40 bis 60° C erhitzt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 213' bis 214°C (Zers.). Ausbeute 13 g, entsprechend 59% der Theorie.

Beispiel 6

l-Oxa-2-methyl-3-(2,4,5-trichloranilinocarbonyl)-4-thia-cyclohex-2-en-4,4-di oxid

21 ml 30%iges Wasserstoffperoxid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 24 g 1-Oxa-2 - methyl - 3 - (2,4,5 - trichloranilinocarbonyl) - 4 - thiacyclohex-2-en in 350 ml Essigsäure und 360 ml Aceton gegeben, wobei die Temperatur bei 70⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden durch Erhitzen auf 70⁰C gehalten und dann mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol—Aceton umkristallisiert. Die farblosen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt von 210 bis 211°C (Zers.). Die Ausbeute betrug 18 g, entsprechend 69% der Theorie.

B e i s.ρ i e 1 7

l-Oxa^-methyl-S-n-octylaminocarbonyM-thiacyclohex-2-eri^4j,4-dioxid

24 ml 30%iges Wasserstoffperoxid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 20 g 1-Oxa-2 - methyl - 3 - η - octylaminocarbonyl - 4 - thia - cyclohex-2-en in 100 ml Essigsäure gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlen bei 45 bis 50⁰C gehalten wurde. Nachdem die exotherme Reaktion nachgelassen hatte, wurde die Lösung durch gelegentliches Erhitzen auf dem Dampfbad 1 Stunde bei einer Temperatur von 85 bis 92° C gehalten und sodann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die wäßrige Essigsäurelösung wurde konzentriert, wobei weiteres 4,4-Dioxid erhalten wurde. Die Kristallisation aus Äthanol ergab farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 140⁰C. Die Ausbeute betrug 19 g, entsprechend 80% der Theorie.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von l-Oxa-2-methyl-3-aminocarbonyl-4-thia-cyclohex-2-en-4-oxiden oder -4,4«-dioxiden der allgemeinen Formel

⁰V- CH₃ R¹

„ j— CO — Y in der Y die Reste

[O]_n

R²

N —

N— R³ —N

oder (CH,),,,

45

darstellt, R¹ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R³ einen Alkylrest bedeutet, η 1 oder 2 und m 4, 5 oder 6 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein N-substituiertes a-Chlor-acetessigsäureamid der allgemeinen Formel

CH3COCHCICO —Y

in der Y die angegebene Bedeutung hat, mit 2-Mercaptoäthanol in einem üblichen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base umsetzt und das entstehende Zwischenprodukt durch Wasserabspaltung beim Ansäuern cyclisiert oder

b) ein α-Chloracetessigsäureester der allgemeinen Formel

CH₃ — CO — CH — COOR

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Cl
in der R eine niedrig - molekulare Alkylgruppe bedeutet, mit 2-Mercaptoäthanol in einem üblichen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base umsetzt, das entstehende Zwischenprodukt unter Ansäuern zu einem Ester cyclisiert, den Ester zu der entsprechenden Säure hydrolysiert, die Säure in das Säurehalogenid überführt und das Halogenid mit einem Amin der allgemeinen Formel HY umsetzt und das erhaltene 1-Oxa-2-methyl-3-aminocarbonyl-4-thia-cyclohex-2-en-Derivat der allgemeinen Formel

-CH,

in der Y die angegebene Bedeutung hat, mit Wasserstoffperoxid zum 4-Oxid oder gegebenenfalls via 4-Oxid zum 4,4-Dioxid oxydiert.