DE2346938A1 - Verfahren zur herstellung von isatinen - Google Patents

Description

1 7. SEP. 1973

Verfahren zur Herstellung von Isatinen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges und technisch leicht durchführbares Verfahren zur Herstellung von teilweise bekannten Isatinen, die als Zwischenprodukte für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden können.

Es ist bereits bekannt geworden, daß Isatine, deren Reaktionsfähigkeit in o-Stellung durch den Einfluß geeigneter Substituenten erhöht ist, durch Ringschluß von Oxalsäureanilidchloriden mit Aluminiumchlorid, in Nitrobenzol als Lösungsmittel, hergestellt werden können / R. Stolle, Chemische Berichte 46 (1913), 3915 und DRP 5 H 595J⁷. Diese Reaktion wird durch Reaktionsschema a) veranschaulicht:

1101,

NH-GO-CO-Cl

-HCl

R = ₃
η = 1 - 2

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60981 5/-1 204

Dieses Verfahren hat jedoch verschiedene Nachteile. Isatin selbst ist nach diesem Verfahren nicht herstellbar. Weiterhin ist der Teilschritt, der aus einer Friedel-Krafte-Reaktion be steht, technisch schwierig-durchführbar und weiterhin das alB Ausgangsverbindung verwendete Oxalylchlorid technisch nicht leicht zugänglich, üarüberhinaus schafft Nitrobenzol, das ala Lösungsmittel verwendet wird, Abwasserprobleme.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von isatin, deren Methyl- oder Halogenderivate, geht aus von Oximinoacetaryliden, die mit konzentrierter Schwefelsäure zum Ring geschlossen werden können /T. Sandmeyer, Helvetica chimica acta 2, 234 (1919)J- Diese Reaktion wird in Reaktionsuchema b) veranschaulicht t

R.

H₂O

konz.

NH-CO-CH=NOH

-H₂O

R=H, CH₃, Cl η = 1 - 2

Die see Verfahren hat folgende Nachteilet Oximinoacetarylide, die aus Arylaminen mit Chloral und Hydroxylaminsalz in Gegenwart von Natriumsulfat hergestellt werden, fallen sehr häu fig in öliger oder schmieriger form an und können nicht gereinigt werden. Daher ist, falls solche AusgangsproduJcte ein-

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gesetzt werden, die Reinheit der dargestellten Isatine sehr gering. Hinzu kommt noch, daß die Ringschlußreaktion meist sehr stürmisch verläuft. Sie wird meist mit 85 bis 96 proz. Schwefelsäure bei Temperaturen von 75 bis 90⁰C durchgeführt /Organic Synthesis Collective Vol. I, 327-330 (1958) John Wiley, New York_7· Dabei kann, insbesondere bei der Durchführung des Verfahrens im technischen Maßstab, Explosionsgefahr eintreten. Ist der Ringschluß erschwert, wie bei Isatin selbst, seinen Methyl- oder Methoxyderivaten, so tritt als Nebenreaktion eine Sulfonierung ein. Weiterhin können Oxidations- und Polymerisationsreaktionen ablaufen und die Reinheit der gewünschten Isatine weiter herabsetzen.

Zwei weitere Verfahren wurden bislang nur im Labormaßstab durchgeführt und haben keinerlei technische Bedeutung, da die erhaltenen Ausbeuten zu gering und die Ausgangsprodukte zu teuer sind / J.M. Gulland et al. J. Chem. Soc. 1929» 2924-2941, und H. Burton et al. J. Chem. Soc. 1937, 402-403, sowie P.N. Lahey et al. Australien J.Sei. Research 3 A, 155-171 (1950) ref. CA. 46, 4016 f (1952) J_t Diese beiden Reaktionen werden durch die Reaktionsschemeη c) und d) veranschaulicht t

c) Herstellung aus Oxazolen OCH

10 proz. NaOH

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+
OCH

COOH

OOH

OCH,

OC

^H3

d) Herstellung aus Chinolinen

OCH,OH

30 proz. H₂SO₄

OH

OCH,

OCH,

Es wurde gefunden, daß man die teilweise bekannten Isatine der Formel

(D

in welcher R

für Wasserstoff, Alkyl und Alkoxy steht und

die Bedeutung 1 bis 4 hat,

in sehr guten Ausbeuten und ausgezeichneter Reinheit erhält, wenn man Oximinoacetanilide der Formel

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	(R1>m	ζ^Λ-N-C 0-CH=HOH H	(ID
in	welcher
S1	und m	die oben angegebene	Bedeutung
		haben,

bei Temperaturen von -10 bis +50⁰C in Gegenwart von 70-96 proz. Schwefelsäure als Katalysator und Lösungs- und Verdünnungsmittel zyklisiert.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Isatine der Formel I, von denen manche bis jetzt schwer oder gar nicht zugänglich waren, in ausgezeichneter Reinheit und in guten Ausbeuten hergestellt werden können, da im Hinblick auf den Stand der Technik erwartet werden mußte, daß eine Zyklisierung bei tiefen Temperaturen wie z.B. Raumtemperatur gar nicht stattfindet, da ja der Ringschluß durch die angegebenen Substituenten erschwert sein sollte [_ siehe hierzu auch J. F. Wibaut, M.C. Geerling, Recueil des Traveaux chimiques des Pays-Bas 50 (1931) 41-43_7. Dort wird behauptet, daß sich bei einer Zyklisierung bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 15 bis 50 proz. HpSO. das Oximinoacetanilid restlos zersetzt (also kein Isatin gebildet wird) und selbst bei Durchführung der Reaktion bei 70⁰C in Gegenwart 96 proz. Schwefelsäure der Ringschluß zum Isatin nicht vollständig abläuft.

Es war daher nicht zu erwarten, daß Ringschlußreaktionen von Oximinoacetaniliden der Formel II bei Temperaturen von -10 bis +50⁰C, insbesondere bei Zimmertemperatur, in Gegenwart von 70 bis 96 proz. Schwefelsäure mit guten Ausbeuten ablaufen, wobei die erhaltenen Isatine bereits so rein anfallen,

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daß sie nicht mehr umkristallisiert werden müssen.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So kann eine Überhitzung der Schwefelsäure nicht mehr auftreten, da die TemperaturfUhrung der Reaktion durch Außenkühlung steuerbar, geworden ist. Weiterhin laufen praktisch keine Nebenreaktionen wie Sulfonierung und Oxidation mehr ab. Ein Umkristallisieren der erfindungsgemäßen Ieatine ist nicht erforderlich. Abwasserprobleme treten nicht auf.

Verwendet man Oximinoacet-o-toluidid und Schwefelsäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden»

'NH-CO-CH=NOh

H₂O

- NH,

+ H₂SO₄

-H₂O

In der Formel II steht H vorzugsweise für geradkettlges oder verzweigtes Alkyl mit.1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Methyl- und XthyIrest genannt. Außerdem steht R¹ vorzugsweise für Alkoxy mit 1 bis 3, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Methoxy- und Äthoxyrest genannt. Vorzugsweise steht m für die ganzen Zahlen 1 bis 3·

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Die erfindungsgemäß verwendbaren Oximino-acetanilide sind bereits bekannt /_ A. Mangini, R. Passerini, BoIl. Sei. chim. ind. Bologna 12, 137-152 (1954) ref. CA. 49, 8701d (1955); dieselben Autoren Gazzetta chimica italiana 85, 769 (1955) und ibidem 85, 840-880 (1955) ref. CA. 1465b ^«195) _7 oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden /~T. Sandmeyer, Helvetica chimica acta 2 (1919) 237-239, W. Schäfer et al. Archiv der Pharmazie 267/39, 578 (1929), S. Gronowitz et al. Arkiv for kemi 23 (1965) 3/4, 307, ibidem 27 (1967) 15, 145-151, Baker et al. Journal of Organic Chemistry 17 (1952) 149_7f darüberhinaus sind sie teilweise in der deutschen Patentanmeldung P. 22 62 830 beschrieben.

Als Beispiel für die erfindungagemäß verwendbaren Oximinoacetanilide seien genannt:

Oximinoacetanilid

Oximinoacet-o-toluidid

Oximinoacet-m-toluidid

Oximinoacet-p-toluidid

Oximinoacet-o-xylidid

Oximinoacet-m-xylidid

Oximinoacet-p-xylidid

Oximinoacet-2-methoxyanilid

Oximinoacet-3-methoxyanilid

Oximinoacet-5-methoxyanilid

Oximinoacet-2,3-dimethoxyanilid

Oximinoacet-3,4-dimethoxyanilid

0ximinoacet-2-methyl-5-methoxyanilid 0ximinoacet-2,4,5-trimethoxyanilid

Oximinoace t-2,3,4-trime thoxyanilid

Oximinoacet-2,3,5-trimethoxyanilid

Oximinoacet-2,3,5~trimethylanilid

Oximinoace t-2-methyl-4', 5-dime thoxyanilid

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Ala Verdünnungsmittel kommt bei der erfindungsgemäßen Reaktion Schwefelsäure einer Konzentration von 70 bis 96#, vorzugsweise von 75 bis 87$, infrage, die gleichzeitig als Katalysator wirkt.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen -10 und +50 C, vorzugsweise zwischen -5 und +35°C, ganz besonders bei +10 bis +30⁰C, vorgenommen. Sie wird normalerweise bei Normaldruck durchgeführt.

Zur Isolierung der Isatine der Formel I wird die Reaktionalösung bei ca. O⁰C mit Eis versetzt. Nach beendeter Hydrolyse wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet.

Nach einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bei der Aufarbeitung nach beendeter Hydrolyse ein organisches, mit Wasser mischbares Lösungsmittel, z.B. Aceton, zugegeben, um etwaige Verunreinigungen in Lösung zu halten.

Isatine der Formel I sind wichtige Zwischenprodukte. Sie werden verwendet zur Herstellung von indigoiden Farbstoffen, ferner zur Herstellung von Phenylglyoxylsäurediazonium-Salzen, die bei der Diazotypie eine Rolle spielen /"Deutsche Auslegeschrift 1 212 098_7, außerdem zur Herstellung von Arzneimitteln wie Röntgenkontrastmittel auf Isophthalsäurebasis /"Journal für praktische Chemie 4 (23) 1964, Seite 301J oder Lokalanästhetika /"Deutsche Auslegeschrift 1 018 O7O_7.

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Beispiel 1

In einem 500 1 Emaillekessel werden 30,6 kg Eis vorgelegt. Dazu läßt man unter kräftigem Rühren und Kühlung (Sole-Kühlung) 237 kg 96%ige Schwefelsäure so einlaufen, daß die Temperatur nicht über 50 C ansteigt. Danach wird auf eine Temperatur von 12 bis 15⁰C abgekühlt und portionsweise innerhalb von 4 bis 5 Stunden 48 kg (270 Mol) Oximinoacet-o-toluidid so zugegeben, daß die Temperatur während des Eintragevorganges 20°C nicht übersteigt. Bei 12 bis 2O⁰C wird anschliessend noch 15 bis 20 Stunden gerührt und dann die entstandene, rote dickflüssige Lösung auf O⁰G abgekühlt. Während der folgenden Hydrolyse mit 200 kg'Eis ist es zweckmäßig, die Temperatur nicht über 1O⁰C ansteigen zu lassen. Wenn alles Eis geschmolzen ist, werden bei 0 bis 1O⁰C 103 kg Aceton innerhalb von 10 bis 15 Minuten zugegeben und das Reaktionsgemisch 1- Stunde bei 20 bis 25⁰C gerührt.

Der entstandene Niederschlag wird über eine Kastennutsehe gedrückt, mit 50⁰C warmem Leitungswasser neutral gewaschen und 12 Stunden bei 12O⁰C im Trockenschrank getrocknet.

Man erhält 38 kg 7-MethyIisatin vom Schmelzpunkt 264-266⁰C in 98-100#iger Reinheit.

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Beispiel 2

In einem 1 Liter Dreihalskolben, der mit Rührer und Innenthermometer versehen ist, werden 31 g Eis vorlegt. Dazu läßt man unter kräftigem Rühren und Kühlung 237 g 96 proz. Schwefelsäure so zutropfen, daß die Temperatur nicht über 50 C ansteigt. Danach wird auf eine Temperatur von 10 bis 20°C abgekühlt und portionsweise innerhalb von 5 bis 7 Stunden 522 g (2,7 -Mol) Oximinoacet-p—xylidid so zugegeben, daß die Temperatur während des Eintragevorgangs 20⁰O nicht übersteigt. Bei 10 bis 15°C wird anschließend noch 10 bia 15 Stunden gerührt und anschließend mit 200 g Eis vorsichtig hydrolysiert. Die Hydrolyse wird dabei zweckmäßig im Temperaturbereich von 10 bis 30⁰C vorgenommen. Nach der Zugabe von 100 g Aceton im gleichen Temperaturinvervall wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt, mit warmem Wasser neutral gewaschen und bei 100⁰C im Trockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 400 g (85 ?ί der Theorie) 4,7-Dimethylisatin vom Schmelzpunkt >270°C (Zers.)

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Beispiel 3

In einem 500 ml-Dreihalskolben, der mit Rührer und Innenthermometer versehen ist, werden 300 g 85 #ige Schwefelsäure vorgelegt. Anschließend werden bei Raumtemperatur (15-25⁰C) 590 g 0ximinoacet-3»4-dimethoxyanilid portionsweise innerhalb von 4 bis 7 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt, dann wird mit 600 g zerstoßenem Eis hydrolysiert. Nach der Zugabe von 200 g Aceton wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abfiltriert und nach dem Neutralwaschen mit Wasser bei 80°C im Trockenschrank getrocknet.

Man erhält 469 g (85 i» der Theorie) 5,6-Dimethoxyisatin vom Schmelzpunkt >193°C (Zers.).

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Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Isatinen der Formel

in welcher

R₁ für Wasserstoff, Alkyl und Alkoxy steht und

m die Bedeutung 1 bis 4 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man Oximinoacetanilide der Formel

(R )

1'm Q^^-N-C 0-CH=NOH

in welcher

R₁ und m die oben angegebene Bedeutung

haben,

bei Temperaturen von -10° bis +50⁰G in Gegenwart von 70 proz. Schwefelsäure zyklisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei +10° bis +3O⁰C durchführt.

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