DE2206424A1

DE2206424A1 - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Anthranilsäurederivaten

Info

Publication number: DE2206424A1
Application number: DE19722206424
Authority: DE
Inventors: S A Christensen
Original assignee: Dumex AS
Current assignee: Xellia Pharmaceuticals ApS
Priority date: 1971-02-15
Filing date: 1972-02-11
Publication date: 1972-08-24
Also published as: CH564548A5; DK142579B; DK142579C; NL7201885A; AT324318B; SE373580B

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Anthranilsäurederivaten Für diese Anmeldung wird die Priorität der britischen Patentanmeldung No. 4672/71 vom 15. Februar 1971 in Anspruch genommen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Anthranilsäurederivaten der Formel worin X ein Halogenatom (z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom-, oder Jodatom), eine Trifluoro@ethylgruppe, eine Alkoxygruppe (z. B. ein. Methoxy-, Athoxy- oder Propoxygruppe) einer Aryloxy- oder Alkylaryloxygruppe (z. 3. eine Phenoxy-, Methylphenoxy- oder p-Isopropenylphenoxygruppe) darstellt.
Es sind mehrere Sulphamylanthranilsäurederivate bekannt, und Verfahren zu ihrer Herstellung sind ebenfalls beschrioben worden, z. B. in den deutschen Patenten 1 122 541 und 1 129 501. Es wurde gezeigt daß derartige derivate wertvolle diuretische oder saluretische Aktivität aufweisen, wobei gefunden wurde, daß 2-£Nirfurylaminoderivate besonders aktiv sind. Jedoch stieß man bei der Ausführung der bekannten Verfahren zur herstellung derartiger Verbindungen auf Schwierigkeiten, die beispielsweise auf die Bildung harzartiger Verbindungen zurückzuführen waren. Dieses wurde insbesondere bei der Herstellung der Furfurylverbindungen von Furfurylamin und einer geeignet substituierten 5-Suiphamylbenzoesäure, z. B. 2,4-Dichloro-5-Sulphamylbenzoesäure gefunden.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Verfügung zu stellen, bei dem der vorerwähnte Nachteil vermieden wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der oben definierten Formel I zur Verfügung gestellt, welches die Behandlung eines substituierten Anthranilsäureesters der Formel in welcher X die oben definierte Bedeutung besitzt, umfaßt, um eine Umlagerung zu bewirken, durch die eine Verbindung der Formel I hergestellt wird.
Die Umlagerung wird vorteilhafterweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel II auf eine erhdhte Temperatur, beispielsweise auf etwa 1600 C bewirkt0 Die Umlagerung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel hervorgerufen, vorzugsweise in Furfurylalkohol. Die Verbindungen der Formel II, die für das Verfahren nach der Erfindung erforderlich sind, konnen mittels bekannter Verfahren hergestellt werden. Bs wurde gefunden, daß es vorteilhaft ist, die Yerbindungen der Formel II beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel herzustellen, worin X die oben definierte Bedeutung besitzt und R' eine C1-o6 Alkylgruppe, z. B. eine Nethylgruppe, mit Furfurylalkohol darstellt, Diese Reaktion schließt einen Esteraustausch ein und kann durch bekannte Verfahren bewirkt werden. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, den Esteraustausch in Gegenwart eines Katalysators hervorzurufen, zum Bespiel in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie etwa Alkalimetallalkoxyd, z. B. Natriummethoxyd.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, in denen X ein Chloratom darstellt, kann auch vorteilhaft bewirkt werden durch Reaktion der bekannten Verbindung der Formel (siehe Ondekar & Frederick, J. Org. Chem., 27, 1384, 1962) mit Furfurylalkohol, wodurch ein Estersustausch hervorgerw fen und eine Verbindung der Formel II hergestellt wird, welche folgende Formel besitzt: Daraufhin kann eine Umlagerung der Verbindung der Formel V durch das Verfahren nach der Erfindung bewirkt werden, um die Verbindung der Formel herzustellen. Die Verbindung der Formel VI und die entsprechende 4-Phenoxyverbindung (d.h. die Verbindung der Formel 1, in welcher X eine Phenoxygruppe ist) sind wegen ihrer guten diuretischen und salurstischen Eigenschaften besonders brauchbare Verbindungen der Formel I. Diese Verbindungen können vorteilhaft durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, und wenn es gewünscht wird, dann kann die Herstellung in industriellei Auslaß erfolgen.
Das Verfahren ist allgelein vorteilhafter als die bekannten Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen der Formel 1, besonders deswegen weil die erforderlichen Ausgangsiate rialien verhältnismäßig billig erhältlich sind. Es wurde gefunken, daß die vorliegende Erfindung insbesondere deswegen brauchbar bzw. von Vorteil ist, weil gute Ausbeuten der gewünschten Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Die folgenden bevorzugten Ausführungsbeispiels dienen sur näheren Erläuterung der Erfindung ohne daß die Erfindung hierauf beschränkt ist: Beispiel 1 4-Chloro-5-Sulphamyl-2-Furfurylaminobenzoesäure 26,5 gr (0,1 Mol) Methyl-4-Chlors-5-Sulphamyl-2-Amine-Benzoat wurden in 250 ml Furfurylalkohol gelöst, und 5,4 gr Natriummothoxyd wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 110 - 1200 0 erhitst, und das entstandene Methanol herausverdampft. Die Mischung wurde dann über Nacht ii Rüokfluß behandelt (während 16 Stunden), und der Überschuß an Furfurylalkohol wurde herausverdampft. Der Rückstand wurde in 1RJ Natriumhydroxydlösung aufgelöst, und die Lösung wurde mit Äthylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit aktivierter Kohle behandelt, und sie wurde dann mit einer Mischung von 50 % Essigsäure und konzentriert er Salzsäure auf ein pH von 3 behandelt, um sie etwa zur Prezipitation zu bringen. Die Lösung wurde in einen Kühler gelassen, um das Produkt zu kristallisieren. Die Ausbeute betrug 24,5 gr 4-Chloro-5-Sulphamyl-2-Furfuryleminobenzoesäure, welche nach Rekristallisierung von Äthanol einen Schmelzpunkt von 2090 C besaß.
Beispiel 2 4-Chloro-5-Sulphamyl-2-Furfurylaminobenzoesäure 29,6 gr (0.1 Nol) von 4-Chloro-5-Sulph@myl-Isatinachydrid wurden in 500 ml Äthylonglycol-di-methylester (Diglyme) gelöst und 1 gr fein pulverisiertes Natriumhydroxyd wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde über Naoht im Rückfluß behandelt, und das Lösungsaittel wurde in vaouo verdampft. Der Rückstand wurde wie ii Beispiel 1 beschrieben behandelt, so daß nan 25 gr 4-Ohloro-5-Sulphamyl-2-Furfurylaminobenzoesäure mit einen Schmelzpunkt von 205 - 207° a erhielt.
Beispiel 3 4-Phenoxy-5-Sulphamyl-2-Fufurylaminobenzoesäure 32,4 gr Methyl-4-Phenoxy-5-Sulphamyl-2-Aminobenzoat wurden mit 250 ml Furfurylelkohol und 5,4 gr Natriummethoxyd erhitzt, bis das entstandene Methanol verdampft war. Danaoh wurde die Mischung während 16 8tunden unter kräftigem Rühren bei ungefähr 1600 C in einer Stickstoffatmosphäre ii Rückfluß behandelt. Das überschüssige Lösungsmittel wurde in vapuo verdampft, und der Rückstand wurde aufgearbeitet, wie im Beispiel 1 1 beschrieben. Die Ausbeute an 4-Phenoxy-5-Sulphamyl-2- Furfurylaminobenzoesäure betrug 26 gr. Nach Rekristallisation von Äthanol lag der Schmelzpunkt bei 228 - 231° C.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E

9 Verfahren sur Herstellung von N-substituierten Anthranilsäurederivaten der Formel worin X ein Halogenatom oder eine Alkoxy- oder Alkylaryloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein substituierter Anthranilsäureester der Formel behandelt wird, um eine Umlagerung hervorzurufen, die zu einer Verbindung der Formel I führt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung durch Erwürmung auf einer erhöhten Temperatur hervorgerufen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Furfurylalkohol als ein Lösungsmittel verwendet und die Umlagerung durch Erwärmen auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bewirkt wird.