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Verfahren zur Herstellung von 4-Thionylamino-2=oxy-benzoylchlorid
Es ist bekannt, die Säurechloride der 3-Amino-und q.-Aminobenzoesäure aus den freien
Säuren mittels siedenden Thionylchlorids herzustellen, wobei sowohl überschüssiges
Chlorierungsmittel als auch indifferente organische Lösungsmittel als Lösungsmittel
verwendet werden können. Ebenfalls ist es bekannt, die Natriumsalze der o-Oxy- und
der p-Oxy-benzoesäure mittels Thionylchlorids in die Säurechloride der Oxy-benzoesäuren
überzuführen. Das Säurechlorid der 4.-Amino-2-oxy-benzoesäure ist noch nicht beschrieben
worden. Hingegen ist es bekannt, daB an der Aminogruppe oder an der Amino- und der
Oxygruppe durch Acylierung, beispielsweise durch Acetylierung, oder durch Einführung
einer Carbäthoxygruppe geschützte Aminosahcylsäuren mit Thionylchlorid in die entsprechenden
Säurechloride umgewandelt werden können. Doch ist die Gewinnung des 4.-Amino-2-oxy-benzoesäurechlorids
auf diesem Wege nicht möglich, da bei der Abspaltung der eingeführten Gruppen durch
Verseifung auch die Säurechloridgruppe mitverseift wird.
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Es wurde nun gefunden, daB man bei der Umsetzung von q.-Aminosalicylsäure
mit Thionylchlorid unter milden Reaktionsbedingungen 4.-Thionylamino-2-oxybenzoylchlorid
erhält. Dieses neue Säurechlorid reagiert mit Verbindungen, die aktive Wasserstoffatome
besitzen, wie Wasser, Alkoholen, Aminen usw., in der Weise, daB zunächst das Chloratom
des Säurechlorids durch den jeweiligen Rest ersetzt wird, worauf durch Einwirkung
weiterer aktiver Wasserstoffatome die Aminogruppe unter Abspaltung von Schwefeldioxyd
bzw. dessen labilen Verbindungen zurückgebildet wird. Man erhält somit als Endprodukt
praktisch die gleichen Derivate, als ob man
von dem Säurechlorid
der 4-Aminosalicylsäure ausgehen würde.
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Die Herstellung des neuen Säurechlorids ist jedoch nur möglich, wenn
schonende Reaktionsbedingungen angewandt werden. Zu seiner Herstellung wird 4-Amino-2-oxy-benzoesäure
oder ein wasserfreies Salz dieser Säure, insbesondere ein Alkälisalz, oder Gemische
von freier Säure und einem Salz der Säure mit Thionylchlorid auf Temperaturen unterhalb
zoo° erwärmt. Bei Temperaturen, die dem Siedepunkt des Thionylchlorids entsprechen,
ist beispielsweise eine Reaktionsdauer von höchstens - 15 Minuten einzuhalten. Als
weitere wesentliche Maßnahme ist die Anwesenheit von Verdünnungsmitteln während
der Reaktion erforderlich. Als Verdünnungsmittel können überschüssige Mengen des
Chlorierungsmittels selber oder inerte Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff,
Trichloräthylen, sek. Butylchlorid, Toluol oder Xylol, angewandt werden. Bei Anwesenheit
solcher inerter Lösungsmittel genügt es, die Umsetzung mit _ der äquivalenten Menge
Thionylchlorid bei Temperaturen von 6o bis 8o° durchzuführen, um gute Ausbeuten
an 4-Thionylamino-2-oxy-benzoylchlorid zu erhalten.
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Zur Erzielung günstiger Ausbeuten ist es notwendig, die Reaktionsbedingungen
der Temperatur, die insbesondere durch die Wahl des Verdünnungsmittels bestimmt
werden, und der Einwirkungsdauer aufeinander abzustimmen, und es sind um so kürzere
Reaktionszeiten zu wählen, je höher die Reaktionstemperatur gewählt wird. Bei Anwendung
eines Überschusses an Thionylchlorid ist es besonders notwendig, eine bestimmte
Reaktionszeit einzuhalten, um zu erreichen, daß lediglich eine Chlorierung der Carboxygruppe
erfolgt und die Hydroxylgruppe unangegriffen bleibt.
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Ausgehend von freier 4-Amino-2-oxy-benzoesäure geht bei der Umsetzung
mit Thionylchlorid infolge des Freiwerdens von Chlorwasserstoff stets ein Teil der
Säure in das Hydrochlorid über und wird damit der Chlorierungsreaktion entzogen,
da sich 4-Amino-2-oxy-benzoesäurehydrochlorid unter den angegebenen Reaktionsbedingungen
Chlorierungsmitteln gegenüber indifferent verhält. Um diese Hydrochloridbildung
zu unterdrücken, ist es zweckmäßig, statt von freier 4-Amino-2-oxy-benzoesäure von
einem Gemisch dieser Säure und einem Salz dieser Säure, vorzugsweise ihren Alkalisalzen,
auszugehen, da hierdurch entsprechend folgender Gleichung
freie 4-Aminosalicylsäure zurückgebildet wird, die mit weiterem Thionylchlorid reagieren
kann. Falls jedoch ohne Zusatz von Salzen der 4-Amino-2-oxybenzoesäure die Chlorierungsreaktion
durchgeführt wird, kann das als Nebenprodukt entstehende 4-Amino-2-oxy-benzoesäurehydrochlorid
nach Auflösen - in Alkali öder Ammoniak durch Ausfällen mit Säuren, beispielsweise
Salzsäure, leicht wieder in 4-Amino-2-oxy-benzoesäure ' zurückverwandelt werden.
Die besten Ausbeuten werden erreicht, wenn die 4-Amino-2-oxy-benzoesäure in Form
ihrer Salze, insbesondere der Alkalisalze, der Chlorierung mittels Thionylchlorid
unterworfen wird.
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Zur Reinigung des rohen Säurechlorids wird es aus einem wasserfreien,
inerten Lösungsmittel, wie Toluol, sek. Butylchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff,
umkristallisiert. Man erhält das reine 4-Thionylamino-2-oxy-benzoylchlorid in Form
hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 78°, welches für weitere Umsetzungen ohne
weiteres verwendet werden kann.
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Das nach vorstehend beschriebenem Verfahren erstmalig dargestellte
-Säurechlorid der 4-Thionylamino-2-oxy-benzoesäure ist ein wertvolles Zwischenprodukt
für Synthesen, namentlich von Arzneimitteln. Beispielsweise läßt es sich mit Alkoholen,
wie Äthanol oder Dialkylaminoäthanol, in die entsprechenden Ester der 4-Amino-2-oxy-benzoesäure
umwandeln, die hochwertige Anästhetica darstellen. Beispiel r z,51 Thionylchlorid
werden auf 70° erhitzt und darin allmählich 251 g wasserfreies Natriumsalz der 4-Amino-2-oxy-benzoesäure
unter Rühren eingetragen. Nachdem die ersten Anteile hinzugegeben sind, setzt die
Reaktion ein, und man stellt die Heizung ab. Die Zugabe des Salzes wird so reguliert,
daß dauernd eine kräftige Reaktion stattfindet. Nach Zugabe der letzten Anteile
läßt man noch einige Minuten nachreagieren, so daß für die Gesamtreaktion 15 Minuten
gebraucht werden. Man nutscht vom Rückstand ab und entfernt im Vakuum das überschüssige
Thionylchlorid aus dem Filtrat. Es hinterbleibt ein orangeroter Rückstand, welcher
aus ziemlich reinem 4-Thionylamino-2-oxy-benzoylchlorid besteht. Zur Reinigung kristallisiert
man aus sek. Butylchlorid oder Toluol um. Der Schmelzpunkt der hellgelben Kristalle
ist 78°. Beispiel 2 In einer Mischung von 47,6g Tliionylchlorid in r50 cm3
trockenem Toluol werden 3o,6 g 4-Amino-2-oxy-benzoesäure 3o Minuten unter Rühren
auf 6o bis 8o° erwärmt. Anschließend wird vom Rückstand abgenutscht und das Filtrat
im Vakuum vom Verdünnungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt eine Flüssigkeit,
aus welcher beim Erkalten grobe, hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 77° auskristallisieren.
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Beispiel 3 30,6 g 4-Amino-2-oxy-benzoesaures Natrium werden in 150
cm3 Toluol unter Rühren aufgeschlämmt und auf 70° erwärmt. In diese Mischung werden
nach und nach 50 g Thionylchlorid eingetropft, wobei die Temperatur auf 78°
steigt. Man läßt 15 Minuten reagieren, kühlt ab und nutscht vom Rückstand ab. Aus
dem Filtrat wird bei 4o bis 5o° das Lösungsmittel im Vakuum bis zur beginnenden
Kristallisation abgedampft.
Man läBt erkalten, wobei sich das 4-Thionylamino-2-oxy-benzoylchlorid
in Form hellgelber Kristalle abscheidet, die bei 77 bis 78° schmelzen.
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Beispiel 4 3o,6 g 4-Amino-2-oxy-benzoesäure und 52 g wasserfreies
Natriumsalz der Säure werden innig gemischt, in =5o ccm Thionylchlorid aufgeschlämmt
und 15 Minuten unter RückfluB erhitzt. Man trennt vom Rückstand ab und arbeitet
wie im Beispiel I weiter auf. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes erhält
man das kristallisierte 4-Thionylamino-2-oxybenzoylchlorid vom Schmelzpunkt 77 bis
78°.