-
Verfahren zur Herstellung von Ketolverbindungen Die Herstellung von
Nebennierenrindenhormonen, wie Corticosteron, Desoxycorticosteron, Cortison u.ä.,
ist sowohl bei der Isolierung aus der Nebennierenrinde als auch auf rein synthetischem
Wege außerordentlich schwierig und stellt daher ein kostspieliges Verfahren dar.
-
Es wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise auf synthetischem
Wege Verbindungen erhält, welche den genannten Stoffen in ihrer therapeutischen
Wirkung gleichkommen, wenn man solche Stilban- (Dibenzyl-) Derivate darstellt, die
an einem Kohlenwasserstoffatom der Äthanbrücke eine gegebenenfalls acylierte Ketolgruppe
tragen. Dabei sind besonders diejenigen Stilban-a-ketole von Bedeutung, welche in
einem oder beiden Benzolkernen durch Oxy-, Alkoxy-, substituierte Alkoxy-, Alkoxymethyläther-
oder Acyloxygruppen substituiert sind. Zur Herstellung derartiger Verbindungen kann
man ausgehen von Stübana-carbonsäuren der Formel:
worin unter R Wasserstoffatome, Oxy-, Alkoxy-, Alkoxymethyläther- oder Acyloxygruppen
verstanden werden können.
-
Die Herstellung dieser Stilbancarbonsäuren geschieht zweckmäßig so,
daß man gegebenenfalls substituierte Benzylcyanide mit gegebenenfalls substituierten
Benzaldehyden zu a-Phenylzimtsäurenitrüen kondensiert, diese zu a-Phenyldihydrozirntsäurenitrilen
hydriert und letztere der Verseifung zu den entsprechenden Carbonsäuren unterwirft.
Die angegebene
Reäktionsfolge hat sich deshalb als vorteilhaft erwiesen,
weil die a-PhenylzÜntsäurenitrile sehr schwer verseifbar sind, während die a-Phenyldihydrozü-ntsäurenitrile
durch Kochen in alkoholischer Lauge quantitativ in die entsprechenden Carbonsäuren
übergeführt werden können. Für die Hydrierung der a-Phenylzimtsäurenitrile hat sich
die Verwendung von amalgamiertem Aluminium als optimal erwiesen. Das Hydrierungsprodukt
wird hierdurch quantitativ erhalten.
-
Aus den genannten Stilban-a-carbonsäuren können die gewünschten Ketolverbindungen
vom Typus
X = H oder Acyl dadurch gewonnen werden, daß man die Stüban-a-carbonsäuren
in ihre Halogenide überführt, diese durch Behandlung mit überschüssigem Diazomethan
in ätherischer Lösung bei tiefer Temperatur in die entsprechenden Diazoketone verwandelt
und die Diazoketone durch Umsetzen mit Säuren in die entsprechenden Stilban-a-ketole
bzw. ihre 0-Acylverbindungen überführt. Die kristallisierten Diazoketone lassen
sich in guter Ausbeute isolieren und werden durch Umsetzung mit wäßrig-alkoholischen
Mineralsäuren, z. B. wäßrigmethanolischer Schwefelsäure, in die Ketole oder durch
Erwärmen mit organischen Säuren in die 0-Acylverbindungen dieser Ketole übergeführt.
-
Als Ausgangsstoffe sind beispielsweise die folgenden Stilban-a-carbonsäuren
verwendbar: a-Phenyldihydrozimtsäure, a-Phenyl-p-methoxydihydrozüntsäure, a-p-Anisyl-p-methoxydihydrozimtsäure,
a-Phenyl-p-acetoxydihydrozi.intsä.ure, a-Phenyl-p-methoxymethylätherdihydroziintsäure
und andere. Nach Bildung der Stilban-a-ketolverbindung kann zur Erzeugung einer
freien phenohschen Hydroxylgruppe die Acetoxygruppe verseift oder die Methoxymethyläthergruppe
entalkyliert werden. Beispiel.i Zu der ätherischen Lösung von a-Phenylzimtsäurenitril
wird die gleiche Gewichtsmenge amalgamierten Aluminiumgrießes gegeben und durch
portionsweise Zugabe von Wasser die Reduktion in lebhaftem Gang gehalten. Die filtrierte
ätherische Lösung wird vom Äther befreit und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise a-Phenyldihydrozimtsäurenitrü vom Schmelzpunkt
58' in quantitativer Ausbeute.
-
i Gewichtsteil a-Phenyldihydrozüntsäurenitrü wird mit 4 Gewichtsteilen
Natriumhydroxyd in 7o0/,igem wäßrigem Methanol 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Sodann
wird die Hauptmenge des Methanols verdampft und die Restlösung mit Wasser verdünnt.
Nach dem Filtrieren, durch das gegebenenfalls kleine Mengen von Säureamid entfernt
werden, wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die hierbei abgeschiedene
a-Phenyldihydrozirntsäure wird nach dem Umkristallisieren aus wenig Methanol mit
dem Schmelzpunkt go bis gi' in einer Ausbeute von 8o erhalten.
-
Das a-PhenyldihydrozÜntsäurechlorid wird durch Erhitzen der freien
Säure mit überschüssigem Thionylchlorid in Benzol erhalten. Befin Eintragen des
Säurechlorids in ätherische Diazomethanlösung bildet sich das Diazoketon, das nach
Abdampfen des Äthers aus Methanol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt liegt
bei 67', die Ausbeute beträgt 95 0/0.
-
Beim Eintragen des Diazoketons in 0,05 n-methanolisch-wäßrige
Schwefelsäure bildet sich unter Stickstoffentwicklung im Laufe mehrerer Stunden
das Stilban-a-ketol (= i-Oxy-2-oxo-3,4-diphenylbutan). Zu seiner Reindarstellung
wird die Lösung eingedampft und das Ketol mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen
des Äthers wird der Extrakt im Hochvakuum unter i mm Druck bei
57' destilliert. Man erhält so das bei Zimmertemperatur flüssige Reinprodukt
in einer Ausbeute von 8o 0/0.
-
Beispiel 2 Bei Verwendung von a-Phenyl-p-methoxyzimtsäurenitril wird
nach den im Beispiel i angegebenen Arbeitsmethoden das a-Phenyl-p-methoxydihydrozimtsäurenitril.
vom Schmelzpunkt 88' und daraus die a-Phenyl-p-raethoxydihydrozimtsäure vom
Schmelzpunkt 121' erhalten. Hieraus entsteht weiter das a-Phenyl-p-methoxydihydrozüntsä,ur-echlorid
vom Schmelzpunkt 66 bis 68', das 4-Methoxystilband-diazoketon vom
Schmelzpunkt 74' und das 4-Methoxystüban-a'-ketol (i-Oxy-7,-oxo-3-phenyl-4-anisylbutan)
vom Schmelzpunkt 39' (aus Methanol). Beispiel 3
Unter Verwendung von
a-p-Anisyl-p-methoxyzüntsäurenitril wird nach den im Beispiel i angegebenen Arbeitsmethoden
das a-p-Anisyl-p-methoxydihydrozimtsäurenitril vom Schmelzpunkt 117 bis 118' und
daraus die a-p-Anisyl-p-methoxydihydrozüntsäure vom Schmelzpunkt 12,5 bis 126' erhalten.
Daraus entsteht weiter das a-p-Anisyl-p-methoxydihydroziintsäurechlorid vom Schmelzpunkt
64 bis 66', das 4, 4!-Dimethoxystüban-a-diazoketon vom Schmelzpunkt
86 bis 87' und das 4, 4#-Dimethoxystilban-a-ketol (i-Oxy-?-oxo-3,
4-dianisylbutan) vom Schmelzpunkt 5o bis 52' (aus Methanol).