DE865441C - Verfahren zur Herstellung von Ketolverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Ketolverbindungen Die Herstellung von Nebennierenrindenhormonen, wie Corticosteron, Desoxycorticosteron, Cortison u.ä., ist sowohl bei der Isolierung aus der Nebennierenrinde als auch auf rein synthetischem Wege außerordentlich schwierig und stellt daher ein kostspieliges Verfahren dar.
• Es wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise auf synthetischem Wege Verbindungen erhält, welche den genannten Stoffen in ihrer therapeutischen Wirkung gleichkommen, wenn man solche Stilban- (Dibenzyl-) Derivate darstellt, die an einem Kohlenwasserstoffatom der Äthanbrücke eine gegebenenfalls acylierte Ketolgruppe tragen. Dabei sind besonders diejenigen Stilban-a-ketole von Bedeutung, welche in einem oder beiden Benzolkernen durch Oxy-, Alkoxy-, substituierte Alkoxy-, Alkoxymethyläther- oder Acyloxygruppen substituiert sind. Zur Herstellung derartiger Verbindungen kann man ausgehen von Stübana-carbonsäuren der Formel: worin unter R Wasserstoffatome, Oxy-, Alkoxy-, Alkoxymethyläther- oder Acyloxygruppen verstanden werden können.
• Die Herstellung dieser Stilbancarbonsäuren geschieht zweckmäßig so, daß man gegebenenfalls substituierte Benzylcyanide mit gegebenenfalls substituierten Benzaldehyden zu a-Phenylzimtsäurenitrüen kondensiert, diese zu a-Phenyldihydrozirntsäurenitrilen hydriert und letztere der Verseifung zu den entsprechenden Carbonsäuren unterwirft. Die angegebene Reäktionsfolge hat sich deshalb als vorteilhaft erwiesen, weil die a-PhenylzÜntsäurenitrile sehr schwer verseifbar sind, während die a-Phenyldihydrozü-ntsäurenitrile durch Kochen in alkoholischer Lauge quantitativ in die entsprechenden Carbonsäuren übergeführt werden können. Für die Hydrierung der a-Phenylzimtsäurenitrile hat sich die Verwendung von amalgamiertem Aluminium als optimal erwiesen. Das Hydrierungsprodukt wird hierdurch quantitativ erhalten.
• Aus den genannten Stilban-a-carbonsäuren können die gewünschten Ketolverbindungen vom Typus X = H oder Acyl dadurch gewonnen werden, daß man die Stüban-a-carbonsäuren in ihre Halogenide überführt, diese durch Behandlung mit überschüssigem Diazomethan in ätherischer Lösung bei tiefer Temperatur in die entsprechenden Diazoketone verwandelt und die Diazoketone durch Umsetzen mit Säuren in die entsprechenden Stilban-a-ketole bzw. ihre 0-Acylverbindungen überführt. Die kristallisierten Diazoketone lassen sich in guter Ausbeute isolieren und werden durch Umsetzung mit wäßrig-alkoholischen Mineralsäuren, z. B. wäßrigmethanolischer Schwefelsäure, in die Ketole oder durch Erwärmen mit organischen Säuren in die 0-Acylverbindungen dieser Ketole übergeführt.
• Als Ausgangsstoffe sind beispielsweise die folgenden Stilban-a-carbonsäuren verwendbar: a-Phenyldihydrozimtsäure, a-Phenyl-p-methoxydihydrozüntsäure, a-p-Anisyl-p-methoxydihydrozimtsäure, a-Phenyl-p-acetoxydihydrozi.intsä.ure, a-Phenyl-p-methoxymethylätherdihydroziintsäure und andere. Nach Bildung der Stilban-a-ketolverbindung kann zur Erzeugung einer freien phenohschen Hydroxylgruppe die Acetoxygruppe verseift oder die Methoxymethyläthergruppe entalkyliert werden. Beispiel.i Zu der ätherischen Lösung von a-Phenylzimtsäurenitril wird die gleiche Gewichtsmenge amalgamierten Aluminiumgrießes gegeben und durch portionsweise Zugabe von Wasser die Reduktion in lebhaftem Gang gehalten. Die filtrierte ätherische Lösung wird vom Äther befreit und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise a-Phenyldihydrozimtsäurenitrü vom Schmelzpunkt 58' in quantitativer Ausbeute.
• i Gewichtsteil a-Phenyldihydrozüntsäurenitrü wird mit 4 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 7o0/,igem wäßrigem Methanol 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Sodann wird die Hauptmenge des Methanols verdampft und die Restlösung mit Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren, durch das gegebenenfalls kleine Mengen von Säureamid entfernt werden, wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die hierbei abgeschiedene a-Phenyldihydrozirntsäure wird nach dem Umkristallisieren aus wenig Methanol mit dem Schmelzpunkt go bis gi' in einer Ausbeute von 8o erhalten.
• Das a-PhenyldihydrozÜntsäurechlorid wird durch Erhitzen der freien Säure mit überschüssigem Thionylchlorid in Benzol erhalten. Befin Eintragen des Säurechlorids in ätherische Diazomethanlösung bildet sich das Diazoketon, das nach Abdampfen des Äthers aus Methanol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt liegt bei 67', die Ausbeute beträgt 95 0/0.
• Beim Eintragen des Diazoketons in 0,05 n-methanolisch-wäßrige Schwefelsäure bildet sich unter Stickstoffentwicklung im Laufe mehrerer Stunden das Stilban-a-ketol (= i-Oxy-2-oxo-3,4-diphenylbutan). Zu seiner Reindarstellung wird die Lösung eingedampft und das Ketol mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers wird der Extrakt im Hochvakuum unter i mm Druck bei 57' destilliert. Man erhält so das bei Zimmertemperatur flüssige Reinprodukt in einer Ausbeute von 8o 0/0.
• Beispiel 2 Bei Verwendung von a-Phenyl-p-methoxyzimtsäurenitril wird nach den im Beispiel i angegebenen Arbeitsmethoden das a-Phenyl-p-methoxydihydrozimtsäurenitril. vom Schmelzpunkt 88' und daraus die a-Phenyl-p-raethoxydihydrozimtsäure vom Schmelzpunkt 121' erhalten. Hieraus entsteht weiter das a-Phenyl-p-methoxydihydrozüntsä,ur-echlorid vom Schmelzpunkt 66 bis 68', das 4-Methoxystilband-diazoketon vom Schmelzpunkt 74' und das 4-Methoxystüban-a'-ketol (i-Oxy-7,-oxo-3-phenyl-4-anisylbutan) vom Schmelzpunkt 39' (aus Methanol). Beispiel 3 Unter Verwendung von a-p-Anisyl-p-methoxyzüntsäurenitril wird nach den im Beispiel i angegebenen Arbeitsmethoden das a-p-Anisyl-p-methoxydihydrozimtsäurenitril vom Schmelzpunkt 117 bis 118' und daraus die a-p-Anisyl-p-methoxydihydrozüntsäure vom Schmelzpunkt 12,5 bis 126' erhalten. Daraus entsteht weiter das a-p-Anisyl-p-methoxydihydroziintsäurechlorid vom Schmelzpunkt 64 bis 66', das 4, 4!-Dimethoxystüban-a-diazoketon vom Schmelzpunkt 86 bis 87' und das 4, 4#-Dimethoxystilban-a-ketol (i-Oxy-?-oxo-3, 4-dianisylbutan) vom Schmelzpunkt 5o bis 52' (aus Methanol).

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Ketolverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Stilbana-carbonsäuren in ihre Halogenide überführt, diese durch Behandlung mit überschüssigem Diazomethan in ätherischer Lösung bei tiefer Temperatur in die Diazoketone verwandelt und die Diazoketone durch Hydrolyse zu den entsprechenden Stilban-a-ketolen umsetzt.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoffe solche Verbindungen verwendet werden, in denen einer oder beide Benzolkerne der Stilbane als Substituenten Oxy-, Alkoxy-, Alkoxymethyläther-, substituierte Alkoxy- oder Acyloxygruppen tragen, wobei im Falle der Herstellung von Alkoxymethyläther substituierten Stilban-a-ketolen dieselben gegebenenfalls durch Abspaltung der Alkoxymethylgruppen in phenolische OH-Gruppen enthaltende Stilban-a-ketole übergeführt werden. 3. Verfahren gemäß den Ansprüchen i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Diazoketone mit organischen Säuren erwärmt und die Stilbana-ketole dadurch in Form ihrer O-Acylverbindungen erhält.