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Verfahren zur Herstellung von < x-Pyrrolidinoketonen
In der österr. Patentschrift Nr. 227689 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen oc-Pyrrolidino- ketonen der allgemeinen Formel
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beschrieben, in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, R'einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten.
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umsetzt und, falls R eine Alkoxygruppe bedeutet, diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die Hydroxylgruppe überführt.
Es wurde nun gefunden, dass man in einfacher Weise in einem Arbeitsgang und in sehr guten Ausbeuten die K-Pyrrolidinoketone der Formel I erhält, wenn man < x-Pyrrolidinonitrile der allgemeinen Formel
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in der R'und R"die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Phenyllithiumverbindung der allgemeinen Formel
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in der R'"die Bedeutungen von R mit Ausnahme einer Hydroxylgruppe besitzt, zur Reaktion bringt.
Die Reaktion wird in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Petroläther, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, oder in einer geeigneten Mischung dieser Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Stickstoffatmosphäre, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen -100 und +400 C durchgeführt.
Es ist zweckmässig, die Phenyllithiumverbindung in einem Überschuss anzuwenden, der 0, 2 bis 1 Mol betragen kann.
Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz durch Zugabe von Wasser, zweckmässig in der Kälte und in mineralsaurem Medium, zersetzt, wobei ein Salz des ot-Pyrrolidinoketons entsteht und die nicht basischen Anteile abgetrennt werden können. Aus der wässerigen Lösung des Salzes wird in üblicher Weise das IX- Pyrrolidinoketon freigemacht.
Entsteht dabei eine Verbindung der Formel I, in der R eine Alkoxygruppe bedeutet, so kann diese gewünschtenfalls nachträglich in an sich bekannter Weise, z. B. mit Jodwasserstoff, in eine Hydroxylgruppe überführt werden.
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Ein we3entlicher Vorteil gegenüber dem Verfahren der österr. Patentschrift : Nr. 227689 besteht darin, dass man hier als billige Ausgangsprodukte die x-Pyrrolidinonitrile, die leicht und in sehr guter Ausbeute zugänglich sind, einsetzt, während man im anderen Falle auf die Verwendung von oc-Halogenketcn-. n angewiesen ist, die ihrerseits aus den bekanntlich in vielen Fällen schwierig zugänglichen Arylalkylketonen hergestellt werden müssen.
Es ist aus der Literatur bekannt (Morris und Hauser, J. Org. Chem. Band 27 [1962], Seite 465-71),
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7. -Dimethylamino-oc-phenylacetonitrilliegenden Verfahren verwendeten, in oc-Stellung gleichfalls ein Wasserstoffatom tragenden α-Pyrrolidino- nitrile der Formel II mit Phenyllithium, welches gegebenenfalls im Benzolring noch substituiert sein kann, die ox-Pyrrolidinoketone der Formel I in über 90%iger Ausbeute ohne Nebenreaktionen liefern.
Die zur Umsetzung benötigten oc-Pyrrolidinonitrile werden, soweit sie nicht in der Literatur beschrieben sind, in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung von Aldehyden mit Pyrrolidin und einem Alkalicyanid, erhalten (Migrdichian, The Chemistry of Organic Cyanogen Compounds, Reinhold Publishing Corp. 1947, S. 198 ff ; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band VIII, Seite 279 ff.).
Die Phenyllithiumverbindungen erhält man in üblicher Weise durch Einwirkung von Lithium oder Alkyllithium auf das gegebenenfalls substituierte Halogenbenzol in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Pe : roläther, Cyclohexan oder Tetrahydrofuran, oder in Gemischen derartiger
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1: 1-Phenyl-2-pyrrolidino-I-pentanon.
Zu einer Lösung von Phenyllithium, aus 4, 5 g Lithium und 51 g Brombenzol in 250 ml absolutem Äther, tropft man unter Rühren und Kühlen bei 200 C eine Lösung von 38 g (0, 25 Mol) oc-Pyrrolidinovaleronitril in 50 ml absolutem Äther zu. Nach beendeter Zugabe rührt man 2 h bei Raumtemperatur weiter, giesst dann auf Eis, versetzt mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion, trennt die Ätherschicht ab und verwirft sie. Die saure, wässerige Schicht wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und destilliert.
Man erhält 53 g Aminoketon vom Khi-17 = 103 C, dessen farbloses, kristallines Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 162 C schmilzt.
Beispiel 2: 1-Phenyl-2-pyrrolidino-1-hexanon.
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Zu einer ätherischen Lösung von p-Tolyllithium, aus 4, 15 g Lithium und 51, 5 g p-Bromtoluol in 150 ml khmer, tropft man innerhalb von 20 min bei einer Temperatur von 10 bis l50 C 30, 4 g oc-Pyrrolidino- vaieronitril. Man kocht 3 h unrer Rückfluss, lässt erkalten, zersetzt mit Eiswasser und säuert mit konzen- trierter Salzsäure an, bis die wässerige Phase etwa 5% Chlorwasserstoff enthält. Die ätherische Phase wird noch zweimal mit je 50 ml 5%iger Salzsäure ausgezogen, die vereinigten sauren Extrakte werden natronalkalisch gestellt, das hiebei abgeschiedene Aminoketon in Benzol aufgenommen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vom Lösungsmittel befreit.
Man destilliert das Rohprodukt im Feinvakuum und erhält 44, 3 g eines gelben Öls vom KpO'Ol = 104-106O C. Durch Zugabe von ätherischer Chlorwasserstoffsäure zur Lösung des Aminoketons in Äther erhält man das Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Essigsäureäthylester-Isopropanol-Gemisch bei 174-176 C schmilzt.
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4 : 1- (m-Methylphenyl) -2-pyrrolidino-I-pentanon.KpO'Ol = 106-108O C. Das aus einem Essigsäureäthylester-Isopropanol-Gemisch umkristallisierte, farblose Hydrochlorid schmilzt bei 1640 C.
Beispiel 5 : l- (p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-l-pentanon.
In eine ätherische Lösung von Butyllithium, aus 5, 5 g Lithium und 55 g n-Butylbromid in 300 ml
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CDie Verbindung wird wie im vorstehenden Beispiel angegeben hergestellt, statt p-Bromchlorbenzol verwendet man jedoch 75 g p-Bromanisol. Man erhält 26, 4 g eines gelben Öls vom Kapo, os = 123-126 C, dessen farbloses Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 175-178 C schmilzt.
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l- (p-Hydroxyphenyl)-2-pyrrolidino-l-pentanon.Ammoniak alkalisch gestellt und das abgeschiedene l- (p-Hydroxyphenyl)-2-pyrrolidino-pentanon in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat fällt man mittels ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, das nach dem Behandeln mit heissem Aceton eine farblose Substanz vom Schmelzpunkt 250 C darstellt.
Ausbeute : 2 g.