AT240850B - Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenverbindungen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenverbindungen der allgemeinen Formel   I :   
 EMI1.1 
 sowie ihrer Salze oder quartären Verbindungen. In dieser Formel bedeutet    Alkl eine   gerade oder ver-   zweigte Alkylidengruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen. Alk2 ist eine gerade oder verzweigte. gesättigte niedere Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen als Kette zwischen der Gruppe. NR und dem Phenylrest, wobei eines dieser Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann. R ist   Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe.   R2   und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe. 



   Gemäss der Erfindung werden diese neuen Verbindungen dadurch erhalten, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel   H :   
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 



   Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann eine solche Verbindung der F, mel II eingesetzt werden, in welcher Alk2 eine in der Kette unsubstituierte Alkylengruppe bedeutet.   Gi   
 EMI2.2 
 von 2- {N-[3'-Phenyl-3'-thienyl- (2) -3'-hydroxy-propyl- (l') J} -amino-3-phenyl-pJmäss erhältlichen Thiophenderivaten auszeichnet. 



   Es empfiehlt sich, die Abspaltung des Wassers in einem sauren, nicht oxydierenden Medium   clurc   zuführen, vorzugsweise bei pH-Werten von 3 oder weniger. Hiebei ist es in vielen Fällen zweckmäss bei erhöhter Temperatur zu arbeiten. 



   Einer andern bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zufolge kann man so vorgehen, dass m eine Verbindung der Forme] II einsetzt, in welcher Alk eine gerade oder verzweigte gesättigte niede Alkylengruppe mit   2 - 5   Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das der Phenylgruppe unmittelbar benac barte Kohlenstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist. In diesem Falle entspricht also die At gangsverbindung der allgemeinen Formel III : 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 ist das bei der Wasserabspaltung erhaltene   2- {N- [3'-Phenyl-3'-thienyl- (2)-propen-2'-yl- (l')]}-aminc     - 3-phenyl-3-hydroxy-propan   ein im Rahmen der Erfindung besonders geeignetes Thiophenderivat. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Basen können mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Man kann auch mit Hilfe von Alkalihalogeniden odE andern Alkylsäurederivaten die entsprechenden quartären Salze gewinnen. 



   Die neuen Verbindungen und ihre Salze haben wertvolle zentralstimulierende und coronarerweiternd Eigenschaften. 



   Bei den für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden gesättigten Thiophenver bindungen, die am zentralen Kohlenstoffatom eine Hydroxylgruppe enthalten, handelt es sich der Haupt sache nach ebenfalls um neue Verbindungen, deren Herstellung auf verschiedenen Wegen, insbesonder aber   über Grignardverbindungen   möglich ist. In den nachfolgenden, zur Erläuterung der Erfindung dienen den Ausführungsbeispielen sind auch mehrere Herstellungsmöglichkeiten für die Ausgangsstoffe ange geben. 



   Beispiel 1 : Aus 4, 8 g Magnesiumspänen (0, 2 Mol) und 31, 4 g   Brombenzol (0, 2 Mol) wird il   üblicher Weise die Grignardverbindung bereitet. Zu dieser Lösung lässt man 31 g (0, 1 Mol   2- {N-[3 "     - Thienyl-3'-oxo-propyl- (l')]}-amino-3-phenyl-propan-hydrochlorid   in Äther suspendiert eintropfen. E wird 4 h unter leichtem Sieden gehalten und anschliessend in der Kälte mit Ammoniumchlorid und Was. ser zersetzt. Das   -{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-(2)-3'-hydroxy-propyl-(1')]}-amino-3-phenyl-propan wir@   wie üblich isoliert. 



   In eine Lösung von 40 g 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-(2)-3'-hydroxy-propyl-(1')]}-amino-3-phenyl- - propan in 400 ml Eisessig wird 20 min trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Anschliessend wird 11 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 am Rückfluss gekocht, der Eisessig abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das   2- {N- [3'-Phenyl-3'-thienyl- (2)-propen-2'-yl- (l')]}-amino-3-phenyl-propanwird   als Öl isoliert. Die Base wird mit isopropanolischer Salzsäure neutralisiert und das Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert; Fp.   174 C.   



   Die Herstellung der bei diesem Beispiel als Ausgangsstoff eingesetzten gesättigten Thiophenverbindung kann auch in folgender Weise vorgenommen werden : Aus 4, 8 g Mg-Spänen (0, 2 Mol) und 32, 6 g 2-Bromthiophen wird in üblicher Weise die Grignardlösung bereitet. Zu dieser Lösung lässt man 60, 6 g (0, 2   Mol) 2- {N- [3'-Phenyl-3'-oxo-propyl- (l')]}-amino-3-phenyl-propan-hydrochlorid   in Äther suspendiert eintropfen. Die Reaktion ist danach sofort beendet. Es wird mit Ammoniumchlorid und Wasser zersetzt und   das 2-tN- [3'-Phenyl-3'-thienyl- (2)-3'-hydroxy-propyl- (1')] 1-amino-3-phenyl-propan   als Öl isoliert. Die Base wird mit isopropanolischer Salzsäure neutralisiert. Fp. des HCl-Salzes 190oC, Ausbeute 47 g =   67%.   



    Beispiel 2: In eineSuspensionvon 9 g 2-{[3-Phenyl-3-thienyl-(2)-3-hydroxypropyl-(1)]-amino}-      - 3- (p-chlor-phenyl)-propan-hydrochlorid   in 100 ml Eisessig wird so lange Chlorwasserstoff eingeleitet, bis alles gelöst ist. Nach Abdestillieren des Eisessigs wird mit konzentriertem Ammoniak der Rückstand alkalisch gemacht und mit insgesamt 500   m1   Äther extrahiert. Aus der getrockneten Ätherlösung wird mit   isopropanolischer Salzsäurelösung das 2- { [3-Phenyl-3-thienyl- (2)-propen- (2)-yl- (l)]-amino}-3- (p-chlor-      -phenyl)-propan-hydrochlorid   erhalten (7 g,   81%   Ausbeute). Aus Isopropanol umkristallisiert, liegt der Schmelzpunkt bei 193-1940C. 



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 77 g Butyllithium (1, 17 Mol) in 1030 ml Isopentan wird auf 150C gekühlt. Dann lässt man 49 g Thiophen (0, 58 Mol) bei dieser Temperatur zutropfen. Nach einer halben Stunde wird auf 50C gekühlt und 177 g   (0, 58 Mol) 2-f N- [3'-Phenyl-3'-oxo-propyl- (l-')] 1-amino-3-phe-   nyl-3-hydroxy-propan in Äther zugegeben. Danach wird noch 1 h gerührt und   schliesslich   unter Kühlung   mit wässeriger Ammoniumchloridlösung   zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Fraktion zwischen 200 und 2450C bei 0,02 Torr enthält das 2- {N- [3'-Phenyl-3'-   - thienyl- (2)-3'-hydroxy-propyl- (l')]}-amino-3-phenyl-3-hydroxy-propan.   Die Base bildet ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2030C (aus Isopropanol). 



   Diese als Ausgangsstoff für das vorliegende Beispiel bestimmte gesättigte Thiophenverbindung kann auch in der Weise hergestellt werden, dass man aus 24, 3 g Mg-Spänen   (1   Mol) und 163 g 2-Bromthiophen   (1   Mol) zunächst in üblicher Weise die Grignardverbindung bereitet. Zu dieser Lösung lässt man dann 
 EMI3.1 
 
7Ammoniumchlorid und Wasser zersetzt und wie üblich aufgearbeitet.   Das2- {N- [3'-Phenyl-3'-thienyl-     - (2) -3'-hydroxy-propyl- (l') ]} amino-3-phenyl-3-hydroxy-propan   kann mit Benzin und wenig Benzol zur Kristallisation gebracht werden. Fp.   72 - 730C.   Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 2030C und. ist identisch mit der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Verbindung. 



     36, 7   g (0, 1 Mol) der auf einem der beiden vorgenannten Wege hergestellten Hydroxylverbindung werden in 63 ml Eisessig gelöst und durch zweistündiges Kochen unter Rückfluss mit Jodwasserstoff in statu nascendi dehydratisiert. Die Lösung wird mit Natriumbisulfit entfärbt, die Essigsäure abdestilliert und die Base mit Ammoniak in Freiheit gesetzt. Das rohe 2- {N-[2'-Phenyl-3'-thienyl-(2)-propen-2'-yl-(1')]}- -amino-3-phenyl-3-hydroxy-propan wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus Isopropanol umkristallisiert. Fp.   2040C.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenverbindungen der allgemeinen Formel I : EMI3.2 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 oder verzweigte gesättigte niedere Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen in der Kette deuten, wobei eines der Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R Was stoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halo ! eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihrer Salze oder quartären Verbindung dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeirien Formel 11 ;

   EMI4.2 worin Alk2, R, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Alk3 die der Alkylidengruppe, entsprechende Alkylengruppe ist, Wasser abspaltet, worauf man die so erhaltenen Basen gegebenenfall die entsprechenden Säuresalze oder quartären Verbindungen überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung Formel II einsetzt, in welcher Alk2 eine in der Kette unsubstituierte Alkylengruppe bedeutet.

   3. Verfahren nach Anspruch 2,. dadurch gekennzeichnet, dass man die. Wasserabspaltun ! einem sauren Medium, vorzugsweise bei einem pH-Wert unter 3 durchführt.

   4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wasser spaltung bei erhöhter Temperatur durchführt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man EMI4.3 Formel II einsetzt, in welcher Alk2 eine gerade oder verzweigte gesättigte niedere Alkylengruppe 2 - 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das der Phenylgruppe unmittelbar benachbarte Kohlenstoffat durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der F mel II das 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-(2)-3'-hydroxy-propyl-(1')]}-amino-3-phenyl-3-hydroxy-pro einsetzt und das nach der Wasserabspaltung erhaltene 2-IN- [3'-Phenyl-3'-thienyl- (2)-propen-2'- -(1')]}-amino-3-phenyl-3-hydroxy-propan in das Hydrochlorid überführt.