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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 3- (4-Bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-N-me- thyl-allylamins, seiner Stereoisomeren und seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Depressive Erkrankungen sind mit verschiedenen Verbindungen mehr oder weniger erfolgreich behandelt worden.
Die anti-depressiven Mittel mit der am meisten verbreiteten klinischen Verwendung sind tricyclische Tertiäramine wie Imipramin mit der Strukturformel
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mit Amitriptylin mit der Strukturformel
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Sekundäre Amine wie Desipramin mit der Strukturformel
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und Nortriptylin mit der Strukturformel
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werden in etwas geringerem Ausmass verwendet. Diese Substanzen besitzen jedoch Nebenwirkungen, die bei therapeutischer Verwendung unerwünscht sind, wie Orthostatismus, anticholinergische Wirkungen und vor allem eine arrhythmogene, d. h. Herzarrhythmie hervorrufende Wirkung bei Verabreichung in grossen Dosen an alte Patienten. Ausserdem haben alle erwähnten Substanzen den Nachteil, dass die antidepressive Wirkung erst nach einigen Wochen Behandlung beginnt.
Weiters ist aus der Literatur bekannt, dass gewisse 1, 1-Di- Jhenyl-3-aminoprop-1-ene, wie die Verbindung mit der Formel
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eine antidepressive Wirkung haben, vgl. J. Med. Chem. 14,161 bis 4 [1971].
Verbindungen mit der allgemeinen Formel
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worin X Chlor oder Brom ist und R Wasserstoff oder Methyl ist, haben laut Beschreibung eine antidepressive Wirkung, vgl. US-PS Nr. 3, 423, 510, doch besitzen diese Verbindungen auch eine starke Antihistaminwir- kung. Aus der Literatur ist auch bekannt, dass eine Verbindung mit der Formel
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bei Tieren eine antidepressive Wirkung hat, vgl. BE-PS Nr. 781105.
In der klinischen Praxis findet man verschiedene Arten depressiver Erkrankungen. An Depressionen leidende Patienten reagieren auf verschiedene Art auf die verschiedenen klinisch angewendeten antidepressiven Mittel. Die meisten dieser Substanzen hemmen die neuronale Aufnahme von Noradrenalin, und einige davon hemmen zusätzlich die Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin. Man glaubt, dass die Hemmung der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin der Mechanismus hinter der stimmungshebenden Eigenschaft ist, die bei einigen dieser Antidepressionsmittel beobachtet wird. Zusätzlich zu den absoluten Werten für die Hemmung der Aufnahme von entweder 5-Hydroxytryptamin oder Noradrenalin ist die Selektivität zur Aufnahme von einem dieser beiden Amine von grossem Interesse.
Ein Hauptziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung mit guter antidepressiver Wirkung zu entwickeln, welches eine vorteilhafte Methode zur industriellen Herstellung derselben mit guter Ausbeute darstellt. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer Verbindung mit antidepressiver Wirkung, welche nur geringe Nebenwirkungen, insbesondere arrhythmogene Wirkungen, besitzt. Ein weiteres Ziel ist die Herstellung einer Verbindung mit therapeutischer Wirkung gegen Beklemmung. Weitere Ziele der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung hat die Formel
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serlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können zweckmässig in Ampullen mit verschiedenen Dosierungseinheiten vorgesehen sein.
Die zweckmässigen Tagesdosen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur therapeutischen Behandlung betragen 25 bis 250 mg bei peroraler Verabreichung, vorzugsweise 50 bis 150 mg, und 5 bis 50 mg bei parenteraler Verabreichung, vorzugsweise 10 bis 30 mg. Ein Präparat in Dosierungseinheitsform zur oralen Verabreichung kann 10 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 25 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit enthalten.
Das bevorzugte Isomere der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung ist das Z-Isomere mit der Strukturformel
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Vorzugsweise wird die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form eines ihrer Salze hergestellt und verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Monomethylamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, alkyliert wird, die in E- oder Z-Form ) der als ein Gemisch beider Formen erhaltene Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz übergeführt wird und/oder dass die geometrischen Isomeren aus einer gegebenenfalls erhaltenen Isomerenmischung gewünschtenfalls rein isoliert werden.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische ) der organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- ; toffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke aliphatische Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brom- ) enzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Y insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
Die Umsetzung wird auf übliche Weise durchgeführt, vorzugsweise mit einem Überschuss an Amin.
Es erwies sich, dass bestimmte, bisher unbekannte Verbindungen für die Herstellung der Verbindungen ier Formel (I) als Zwischenprodukte wertvoll sein können.
Die Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
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gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, vorzugsweise Äthyl. Die Reduktion im ersten Schritt wird vorzugsweise unter Verwendung von LiAIH4 durchgeführt. Der letzte Schritt wird vorzugsweise unter Verwendung von PBr3 durchgeführt, was heisst, dass die Gruppe Y Br ist.
Dasselbe Ausgangsmaterial, worin Y Halogen darstellt, kann auch gemäss folgendem Reaktionsschema erhalten werden : z. B. Wittig-Reaktion
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genierungsmittel wie einem N-Halogensuccinimid durchgeführt.
Eine Isomerentrennung in die E-und Z-Form kann bereits in einer geeigneten Stufe zur Herstellung der Ausgangsverbindungen vorgenommen werden.
Pharmakologische Tests
Es ist mit experimentellen Mitteln nicht möglich, Depressionen bei Labor-Tieren hervorzurufen. Um eine mögliche anti-depressive Wirkung von neuen Substanzen auszuwerten, müssen biochemisch-pharmakologische Testmethoden verwendet werden. Eine solche Methode, die sich gut als Anzeigemittel für die möglichen, anti-depressiven Wirkungen der Testsubstanzen zu eignen scheint, wird im Europ. J. Pharmacol.
17,107, [1972] beschrieben.
Bei dieser Methode wird die Abnahme in der Aufnahme (Uptake) von 14 C-5-Hydroxytryptamin (14c-5-HT) und H-Noradrenalin ( H-NA) in Gehirnstücken von Mäusen nach Verabreichung der Testsubstanz in vivo und in vitro, gemessen.
Hemmung der Aufnahme von 14 C-5-HT und 3H-NA in vitro und in vivo.
Die Testsubstanzen wurden 1/2 h vor Tötung der Tiere intraperitoneal verabreicht. Das Mittelhirn wurde herausgenommen, zerschnitten und in einer Mischung inkubiert, die aus 0, 2nMol C-5-HT, 0, 2nMol
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3H-NA und 11 Mol Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit Puffer, PH 7, 4 pro 100 mg Gehirnstück, bestand. Die Inkubationszeit betrug 5 min mit 5 min Präinkubation, bevor die bezeichneten Amine zugegeben wurden. Die (B) Stücke bzw. Schnitte wurden in Soluene aufgelöst, und die Mengen der aufgenommenen radioaktiven Ami- ne durch Flüssig-Szintillation gemessen. Die Dosen, die eine 50%ige Abnahme der aktiven Aufnahme (ED50) von 14 C-5-HT und 3H-NA erzeugten, wurden graphisch aus Dosis-Response-Kurven ermittelt.
Die aktive Aufnahme wird definiert als jener Teil der radioaktiven Aufnahme, der durch eine hohe Konzentration von Kokain gehemmt wird.
Bei der in-vitro-Methode wurden Schnitte des Mittelhirns von Mäusen 5 min lang mit der Lösung der zu testenden Verbindung präinkubiert und darauf wie oben beschrieben inkubiert.
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Tabelle Hemmung der neuronalen Aufnahme von 5-Hydroxy- tryptamin und Noradrenalin in Schnitten von Mäusegehim
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<tb>
<tb> Verbindung
<tb> R <SEP> Isomere <SEP> Salz <SEP> Aufnahme <SEP> von <SEP> 14 <SEP> C-5-HT <SEP> Aufnahme <SEP> von <SEP> 3H-NA <SEP>
<tb> in <SEP> vitro <SEP> in <SEP> vivo <SEP> in <SEP> vitro <SEP> in <SEP> vivo
<tb> EC <SEP> ED <SEP> EC <SEP> ED
<tb> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> p. <SEP> Mol/kg <SEP> i.p. <SEP> M <SEP> Mol/kg <SEP> i.p.
<tb>
Erfindungsgemäss <SEP> H <SEP> Mischung <SEP> Oxalat <SEP> 0,5 <SEP> 32 <SEP> ¯1) <SEP> - <SEP> 1) <SEP>
<tb> erhältliche <SEP> H <SEP> Z <SEP> Oxalat <SEP> 0,5 <SEP> 18 <SEP> 2,5 <SEP> 102
<tb> Verbindungen <SEP> H <SEP> Z <SEP> Hydrochlorid <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 15,2 <SEP> 1,5 <SEP> > 101 <SEP> 2)
<tb> H <SEP> E <SEP> Oxalat <SEP> 2,5 <SEP> 102 <SEP> 0,8 <SEP> 25
<tb> Zum <SEP> Stand <SEP> der <SEP> CH3 <SEP> Z <SEP> Hydrochlorid <SEP> 1,7 <SEP> 49 <SEP> 24,4 <SEP> > <SEP> 98
<tb> Technik <SEP> gehören- <SEP> CH3 <SEP> E <SEP> Oxalat <SEP> 6,1 <SEP> > <SEP> 98 <SEP> 6,1 <SEP> 25
<tb> de <SEP> Verbindungen <SEP> Imipramin <SEP> Hydrochlorid <SEP> 0,3 <SEP> 125 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 63 <SEP>
<tb>
1) nicht getestet 2) 38% Hemmung verzeichnet bei der Dosis 101 Mol/kg i. p.
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Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen potente Inhibitoren der neuronalen Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin. Die Z-Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung zeigt eine stärkere Hemmung der Aufnahme von 5-HT in vivo als irgendwelche der getesteten, zum Stand der Technik gehörenden Verbindungen.
Die Z-Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, als Hydrochlorid getestet, ist weiters ein noch wirksamerer Inhibitor der Aufnahme von 5-HT in vitro als alle zum Stand der Technik gehörenden Verbindungen. (Man nimmt an, dass der zwischen dem Oxalat und dem Hydrochlorid aufscheinende Unterschied darauf zurückzuführen ist, dass das Hydrochlorid aus dem Oxalat hergestellt wurde, wodurch ein reineres Z-Isomeres erhalten wurde.) Die E-Form der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung hemmt in erster Linie die Aufnahme von Noradrenalin. Die Hemmung der neuronalen Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin, die sich zeigte, kann die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wertvoll als antidepressive Mittel machen. Gleichermassen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als anxiolytische Mittel geeignet sein.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel l : Schritt l
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Eine Mischung von 4-Bromphenyl-3-pyridylketon (CA 66, 37125h [1967] ; 50 g, 0, 19 Mol) und aktiviertes Zink (20 g) in Benzol (100 ml) wurde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. In Benzol (50 ml) aufgelöstes Äthylbromacetat (56 g, 0,35 Mol) wurde während 30 min vorsichtig zugegeben. Ein weiterer Teil Zink (50 g) wurde zugegeben und die Mischung 14 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen und Filtrieren wurde Benzol (300 ml) zu dem Filtrat gegeben, worauf die Benzollösung dreimal mit 10% figer wässeriger Essigsäurelösung gewaschen wurde.
Äthyläther (200 ml) wurde zugegeben und die Lösung mit 101/eiger Salzsäure sauer gemacht. Das Präzipitat wurdeabfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 75%, Fp. : 168 bis 175 C.
Schritt 2
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Diese Base (9, 5 g, 0, 027 Mol) aus -Äthyl-3- (4-bromphenyl) -3-hydroxy-3- (3-pyridyl) -propanoathydro chlorid (Schritt 1) wurde hergestellt und in Äthyläther (50 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise einer eiskalten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g, 0,027 Mol) und Äthyläther (150 ml) zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 5 h lang unter Rückfluss gehalten, gekühlt und sodann eine gesättigte Natriumsulfatlösung zugegeben, bis ein weisses Präzipitat gebildet war. Dieses wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert. Es wurde 1- (4-Bromphenyl) -1- (3-pyridyl) - - 1, 3-propandiol in 39%iger Ausbeute erhalten, Fp. : 130 bis 132 C.
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Schritt 3
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1- (4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-1, 3-propanol (hergestellt nach Schritt 2, 7,2 g, 0,023 Mol) wurde in trockenem Aceton (70 ml) aufgelöst. Bromwasserstoff wurde durch die Lösung hindurchgeleitet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Methylenchlorid (50 ml) und Phosphortribromid (6, 4 g, 0, 047 Mol) wurden zum Rückstand zugegeben und die Mischung 14 h lang unter Rückfluss gehalten, auf Eis gegossen und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Methanol (50 ml) wurde zur organischen Phase zugegeben und die Lösung im Vakuum bei 300C auf 30 ml eingeengt. Die Lösung wurde mit Monomethylamin (14 g, 0, 47 Mol) im Autoklaven 15 h lang auf 1100C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Äther (25 ml) und Wasser (25 ml) aufgelöst.
Der pH-Wert der Mischung wurde mit Ammoniak auf 9, 0 eingestellt und die Schichten getrennt.
Ein weiterer Teil Wasser wurde der ätherischen Schicht zugegeben und der pH-Wert mit HCl auf 2, 1 eingestellt. Die wässerige Phase wurde mit Aktivkohle behandelt, dann mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die verbliebene Base wurde in Äther aufgelöst (40 ml) und auf einem Eisbad gekühlt. Salzsäure in Äther wurde tropfenweise zugegeben, wodurch ein leicht gelbes Präzipitat erhalten wurde. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid von 3- (4-Bromphe- nyl)-N-methyl-3- (3-pyridyl)-allylamin wurde erhalten.
Ausbeute : 43%. Fp. : 138 bis 144 C.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 6, 9 g (Z)-3-(4-Bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylchlorid [Fp.: 188bis 192 C aus Aceton, DC auf Silicagel : Rf 0, 85 (Laufmittel : Aceton)], 24 ml wasserfreiem Methylamin und 600 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur etwa 48 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und (Z)-3-(4-Bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-N-methyl-allylamin als Oxalat isoliert und gereinigt. Dieses Salz wurde aus Propanol- (2) umkristallisiert. Es wurden 8, 9 g des Oxalates vom Fp. 206 bis 209 C erhalten, aus welchem das Hydrochlorid hergestellt wurde (Fp. : 162 bis 167 C, aus Acetonitril mit zirka 5% Wasser).
Be is pi el 3 : 7 g (E) -3- (4-Bromphenyl) -3- (3-pyridyl) -allylchlorid [Fp. : 170 bis 1740c Dc auf Sili- cagel : Rf # 0,8 (Laufmittel: Aceton)], 25 ml Methylamin und 600 ml Äthanol wurden gemischt und etwa 24 h lang gerührt. Das Oxalat des (E)-3- (4-Bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-N-methyl-allylamins wurde in gleicher Weise wie das Z-Isomere hergestellt und aus Acetonitril mit einem Gehalt von 15% Wasser umkristallisiert.
6 g bei 214 bis 217 C schmelzendes Produkt wurden isoliert.
Beispiel 4 : Schritt 1 1- (4- Bromphenyl) -1- (3-pyridyl) -propen Eine Mischung von Natriumhydrid (3, 0 g) und Dimethylsulfoxyd (DMSO) (100 ml) wurden 30 min lang auf 85 C erhitzt. Triphenyläthylphosphoniumjodid (26 g) in DMSO (100 ml) wurde dann bei Raumtemperatur und nach 30 min das Keton (11, 2 g) in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung
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versetzt und kaltgestellt wurde. Nach 1 h Verweilens bei -5oc wurde der Feststoff (PG 3PO) abfiltriert und das Filtrat destilliert. Das gewünschte Produkt wurde bei einem Druck von 1, 5 Pa im Siedebereich von 110
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auf Silicagel (Laufmittel : Methanol : Diisopropyläther l : 20) zeigte zwei Flecke mit einem Rf-Wert von 0, 32 bzw. 0, 29.
Säulenchromatographie von 1, 4 g des Produktes auf 90 g Silicagel (0, 063 bis 0, 200 mm) in Diisopropyläther ergab nach Eluierung mit 5% Methanol in Diisopropyläther 0, 4 g des reinen a-Isomeren. Das Oxalat wurde hergestellt und aus 15 ml Methylisobutylketon umkristallisiert.
Fp. : 120 bis 121 C.
Analyse : ber. : C 52, 77 H 3, 87 Br 21, 94 N 3, 85 0 17, 57% gef. : C 52, 10 H 3, 85 Br 22, 80 N 3, 70 0 17, 60%.
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Schritt 2 3 - (4- Bromphenyl) -3- (3-pyridyl) -allylbromid
Eine Mischung von 7, 0 g (0, 024 Mol) von 1- (4-Bromphenyl)-1- (3-pyridyl)-propen und 4, 6 g (0, 024 Mol)
N-Bromsuccinimid in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Rühren auf 80 C erhitzt. Sodann wurden
0, 5 g a, Of-Azo-bis-isobutyronitril als Radikalinitiator zugesetzt und die Mischung 2 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Das NMR-Spektrum der verbliebenen Lösung deutete auf eine 1 : 1-Mi- schung von E- und Z-Allylbromiden hin. Dieses Gemisch wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung direkt eingesetzt.
Schritt 3 N-Methyl-3- (4-bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-allylaminoxalat
Zu einer Tetrachlorkohlenstofflösung von 0, 003 Mol Roh-Allylbromid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 3 ml einer wässerigen Lösung (40%) von Methylamin (0, 040 Mol) zugesetzt. Das Rühren wurde 60 h lang fortgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden 3mal mit je 100 ml 1 M Hel ausgeschüttelt. Die wässerigen Phasen wurden vereinigt und durch Zusatz von 30%iger NaOH alkalisch gemacht. Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels, ergab 1, 2 g eines Öls.
DC auf Silicagel mit Diisopropyläther : Methanol : Tri- äthylamin 30 : 20 : 1 zeigte einen Fleck mit einem Rf-Wert von 0, 07, identisch mit demjenigen einer authentischen Probe von N-Methyl-3- (4-bromphenyl) -3- (3-pyridyl) -allylamin und zusätzliche Flecken mit höheren Rf-Werten. Die Trennung auf 120 g Silicagel (0, 063 bis 0, 200 mm) in Diisopropyläther : Methanol 1 : 1 ergab 0, 4 g des reinen Amins als eine Mischung der E- und Z-Formen gemäss dem Doppeltriplett bei 6, 3 ppm im NMR-Spektrum. Das Amin wurde mit 15 ml Isopropylalkohol versetzt und die Lösung einer heissen Lösung von 0, 15 g Oxalsäure-Dihydrat in 15 ml Methanol zugesetzt. Die Kristalle des Oxalats wurden abfiltriert und luftgetrocknet.
Ausbeute : 0, 34 g (26%), Fp. : 162 bis 165 C.
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