DE2018135A1

DE2018135A1 - Neue 1-Aminobenzocycloalkanderivate

Info

Publication number: DE2018135A1
Application number: DE19702018135
Authority: DE
Inventors: Reinhard Mystic Conn. Sarges (V.St.A.)
Original assignee: Charles Pfizer and Co Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1969-04-21
Filing date: 1970-04-16
Publication date: 1970-10-22
Also published as: FR2042354B1; BR6915181D0; GB1249375A; FR2042354A1; BE749166A; US3637740A; SE367182B; ES378823A1

Description

. WAITER BE₁L ¹⁵·

ALFRED HOEPPENER

DR JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP

DR. JUR. HANS CHR. BEIL ^

FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST

ONSIRASStSe

Unsere Nummer 1624-3

Chas. Pfizer & Co., Inc., New York, N.J., V. St. A.

Neue l-Amlnobenzocycloalkanderivate

Die Erfindung betrifft neue l-Aminobenzocycloalkanderivate, insbesondere verschiedene neue substituierte I,2,j5,4-Tetrahydro-1-naphthylamine und 1-Atninoindane sowie deren Säureanlagerungssalze., die sich durch besondere psychotherapeutische Eigenschaften auszeichnen.

Erfindungsgemäß konnte jetzt überraschenderweise festgestellt werden, daß verschiedene neue substituierte l-Aminobenzocycloalkane in hervorragender Weise als psychotherapeutische Mittel geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören alle zur Gruppe der l-Amlnobenzocycloalkanbasen der Formel:

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und der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze derselben; in der Formel bedeutet X Wasserstoff, Acyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio (jeweils mit bis zu drei Kohlenstoffatomen im Alkylteil), wobei Y jedoch nur dann Wasserstoff sein kann, wenn X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, R₁ und R₂ Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Teil eines heterocyclischen Ringes wie Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin oder N-Alkylpiperazin mit bis zu drei Kohlenstoffatomen im Alkylteil und η schließlich null oder eins. Typische Verbindungen sind b-Fluor-, 3-Chlor- und B-Acetyl-dl-N,N-dimethyl-5-methoxy-l,2,3,ⁱl— tetrahydro-1-naphthylamin, das dl-l-(5*i^thojcy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-lriaphthyl)-pyrrolidin, das dl-l-(5-Methoxy-ö-acetyl-l,2,^,4-tetrahydro-l-naphthyl) pyrrolidin und das dl-l-NjN-Dimethylamino-¹!— methoaty-7-chloriridan sowie die optischen d- und 1-Antipoden dieser Verbindungen«, Alle genannten Verbindungen sind für die Chemotherapie von Geisteskrankheiten verwendbar und bekämpfen Angstzustände und/oder Depressionen.

Ea ist dabei von besonderern Interesse, daß die Angstzustände bekämpfende Wirkung offenbar in den optischen Isomeren mit der R-Konfiguration auftritt, im Gegensatz zu denen mit S-Konfiguration, die im wesentlichen eine anti-depressorische Wirkung aufweisen. 1-N,N-Dimethyl-5-methoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin, 1-1-(5-Metho:xy~Ö-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) pyrrolidin, d-N-Methyl-t)-methoxy-»8»chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin, d-N-

Metho.xy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)-pyrrolidin, l-l-(3-Methoxy-B-acetyl-1,2,p,4-tetrahydro-l-naphthyl)pyrrolidin und l-N-Äthyl-5-

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methoxy-l,2,j5,4- tetrahydro-1-naphthylamin sind als Angst zustände bekämpfende Mittel brauchbar, während die entsprechenden optischen enantiomorphen Formen der S-Konfiguration als Depressionen bekämpfende Mittel wirksam sind. Dies gilt insbesondere für den Fall der optischen d- und 1-Isomeren des N^-Dimethyl^-methoxy-B-chlor-l^,;?,^- tetrahjrdro-l-naphthylamins, weil die letztgenannte Verbindung nach der Trennung beide genannten Wirkungen in überraschend starkem Maße und über eine erhebliche Zeitspanne hinweg zeigt..

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf verschiedene Weise erfolgen, wobei die verschiedenen Methoden von den eingesetzten Ausgangsmaterialien und bzw. oder den eingesetzten Zwischenprodukten abhängen. Beispielsweise kann ein bekanntes 5-Alkoxy-3*^- dihydro-l-(2H)-naphthalenon, z. B. 5-Methoxy-8-chlor-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalenon /H.W. Huff mann, Journal of Organic Chemistry, Bd. 24, S. 1759 (I959jt7in Gegenwart von Titantetra chlor id mit einem geeigneten sekundären Amin der Formel R,RpNH - wobei R, und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben - zu einem intermediären Enamin umgesetzt werden, welches dann entweder mit Ameisensäure oder mit Lithiumborhydrid in Gegenwart von Ameisensäure zu dem gewünschten Endprodukt, z.B. dl-N,N-Dimethyl-5-methoxy-8-chlor-l,2,5,4-tetrahydro-1-naphthylamin reduziert wird. Wird die anfängliche Kondensationsreaktion dagegen mit einem primären Amin der Formel R₁NH₂ durchgeführt und die dabei entstandene Schiff'sehe Base mit Natriumborhydrid reduziert, so erhält man ein 5-Alköxy-l,2,5,4-tetrahydro-l-naphthylamin wie dl-N-Methyl^-methoxy-B-chlor-l^jJ^-tetrahydro-l-naphthylamin, d.h. ein sekundäres Aminderivat.

Wird eine bekannte Verbindung wie 5-Methoxy-5,4-dihydro-l-(2H)-naph»J. thalenon /vergl. Chemical Abstracts . Bd. 4O, S. 8973 (1946}7<ier selben lleakt ions folge unterworfen, so fehlt in dem entsprechenden Endprodukt, z.B. dl-1-(5-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)pyrrolidin ein Substituent in der B-Stellung des Moleküls, so daß dieses weiter mit einem geeigneten Acylhalogenid in Gegenwart von Aluminiumchlorid umgesetzt werden kann, so daß man das entsprechende 8-Acylderivat gewinnt, z.B. ein 5-Alkoxy-ü-acyl-l,2,;?,4-tetrahydro-l-naphthy:Lamin-

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derivat wie dl-NjN-Dimethyl-S-methoxy-S-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin oder dl-1-(5-Methoxy-8-acetyl-1,2,^,4-tetrahydro-1-naphthyl)-pyrrolidin.

Andererseits kann ein 5-Alkoxy~3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalenonderivat wie 5-Methoxy-2,4-dihydro-l-(2H)-raphthalenon in einfacher V/eise mit Hilfe von Hydroxylamin in sein Oxim umgewandelt werden, welches dann -mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators zu dem primären Amin, d_oh_o dem entsprechenden 5-Alkoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylaminderivat reduziert werden kann. Bromierung des letztgenannten Zwischenproduktes unter

Verwendung von Ferrichlorid als Katalysator ergibt das entsprechende 8-Bromderivat, welches seinerseits bei Behandlung mit überschüssigem Formaldehyd in einer ameisensauren Umgebung das dl-N,N-Dimethyl-5-alkoxy-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin und bei Behandlung mit 1,4-Dibrombutan in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat das dl-l-(5-Alkoxy-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin)pyrrolidin ergibt.

Weiterhin kann eine Verbindung wie 5-Methoxy-8-chlor-5,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon oder 4-Methoxy-7-chlor-l-indanon in das Phenylhydrazon umgexvandelt werden, welches dann mit Zinkstaub in einer Säure, z.B. essigsäure, zu dem entsprechenden primären AmIn reduziert wird, so daß man entweder das 5-Alkoxy-6-chlor-l,2,^,4-tetrahydro-1-naphthylamin oder das 4-AIkoxy-7-chlor-1-indanamin gewinnt, Wird eine Verbindung der letztgenannten Art dann mit einem Überschuß (wenigstens einem dimolaren Überschuß) eines Alkylierung^- mittels, z.B» Ä'thyljodid, oder mit einem Überschu^von Formaldehyd in Ameisensäure behandelt, so handelt es sieh bei dem gewonnenen Endprodukt um die entsprechende Ν,Ν-disubstituierte Verbindung, ζ.B. dl-N,N-Diäthyl-5-methoxy-8-chlor-l,2₅p_a4-tetrahydro-l-nciphthylamin oder di«l-N,N-Dimethylamino~4-methoxy-7~chlorindan, Durch Atherspaltung von Verbindungen der letztgenannten Art mit Jodwasserstoff erhält man die entsprechende 5- oder 4-Hydroxyverbindun

die duTGh weitere Behandlung mit einem Alky!halogenid oder -sulfat als Alkylierungsmittel in, das entsprechende 5-

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1,2,3,4-tetrahydro-1-na ph thy larnin (z.B. dl-N,N-Diäthyl-5-methoxy-8-chlor-l,-2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin) oder l-Amino-4-alkoxyindan umgewandelt werden kann, je nach der Art der gewünschten Reaktionsteilnehmer und Reagenzien.

Die Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden, sind zum größten Teil bekannte Verbindungen wie das 5-Methoxy-3,4-dihydro-l(2H)naphthalenon und dessen ö-Chlorderivat oder sind für den Fachmann leicht aus einfach erhältlichen Materialien unter Anwendung bekannter Herstellungsmethoden gewinnbar. Beispielsweise kann man 4-Methoxy-7-ohlor-lindanon nach der allgemeinen Methode von L.FoFieser et al., Journal of the American Chemical Society. Bd. 74, S. 5s>6 (1952) gewinnen, wobei man von der bekannten Verbindung 2-Chlormethyl-4-chloranisol ausgeht. Andere als Ausgangsmaterialien eingesetzte Indanone können In entsprechender Weise hergestellt werden.

Die Trennung der racemischen primären und/oder sekundären 1-Aminobenzocycloalkanderivate gemäß der ürfindung wird dann in üblicher Weise durchgeführt, wobei man N-Acetyl-L-tyrosin in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, als Trennmittel verwendet; dabei wird das weniger lösliche diastereoisomere Salz gebildet und isoliert. Durch Behandlung der alkoholischen Mutterlaugen mit D(-)Mandelsäure erhält man das entsprechende diastereoisomere Salz des anderen optischen Isomeren. Auf diese Weise kann eine Verüindung wie dl-5-Methoxy-o-chlor-l, 2, j5, 4- tetrahydro-1- na ph thy lainin rjchlieijlich in die entsprechenden optischen d- und 1-Antipoden getrennt werden.

Die Ur.iv/andlung der optisch aktiven Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen in noch andere Derivate, die ebenfalls in den Bereich der Erfindung fallen, kann leicht mit Hilfe üblicher Methoden durchgeführt v/erden, worauf im folgenden noch hingewiesen werden wird. Beispielsweise kann man aus l-5-Methoxy-Ü-chlor-l,2_i^,4-tetrahydro-1-na ph thy la min durch Behandlung mit 1,4-Dibrornbutan in Gegenwart einer Base a-l-(ij-Methoxy-b~chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl) pyrrolidin gewinnen, während das letztgenannte Zwischenprodukt

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bei der Hydrierung über Palladium-auf-Kohle die entsprechende 8-Dehalogenverbindung ergibt. Durch Acylierung des gewonnenen d-l-(5-Methoxy-l,2,;5,4-tetrahydro-l-naphthyl)pyrrolidine in der bereits beschriebenen Weise mit der dl-Verbindung ergibt das entsprechende S-Acylderivat, z.B. d-l-(5-Methoxy-8-acetyl-l,2,j5,4-tet:ra. hydro-1-naphthyl)pyrrolidino

Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze gemäid der Erfindung verwendbar sind, sind solche, die zur Bildung nicht-toxischer Säureanlagerungssalze mit pharmakologisch akzeptablen Anionen, ζ.3. Hydrochlorid oder Sulfat, befähigt aind, wenn sie mit den genannten l-Aminobenzocycloalkanbasen umgesetzt werden. Besonders geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Zuckersäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäuren p-Toluolsulforisäure, Pikrinsäure, Amsonsäure, (4,4*-Diaminostilben-2,2¹ -disulfonsaure) und Pamoinsäure (1,1* -Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphtholsau-re).

Die erfindungsgemäi3en Verbindungen können als psychotherapeutische Mittel entweder oral oder parenteral verabreicht werden» Im allgemeinen verabreicht man sie in Dosierungen von etwa 0.,'ß bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei jedoch Abweichungen von diesen Vierten je nach dem Gewicht und dem Zustand des Patienten in der gewählten Art der Verabreichung auftreten können„

Für die orale Verabreichung können Taufetteη verwendet werden, die verschiedene Streckmittel wie Natriumnitrat, Calciumcarbonate oder CalciumphOophat neben verschiedenen den Verfall beschleunigenden Mit/celn wie Stärke (vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke) ₃ Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten sowie Bindemitteln vjis Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, GeIacine oder Aoaola-Sohleim entiaaltoiio Dia Tabletten können auch Gleitmittel wie Magnesiumütearat,,

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Natriumlaurylsulfat oder Talkum enthalten. Feste Präparate der genannten Art können auch als Füllstoffe in Hart- oder Weichgelatinekapseln verwendet werden. Materialien für die letztgenannten Verabreichungsformeη sollen vorzugsweise auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyäthylenglykole enthalten. Wässrige Suspensionen und/oder Elixire für die orale Verabreichung können das aktive Material auch in Kombination mit verschiedenen Süßstoffen und Geschmacksstoffen, Farbstoffen sowie gegebenenfalls Emul- <3 ie r- und/ oder Suspendier mit te In enthalten, wobei außerdem auch noch Verdünnungsmittel wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol und/oder Glycerin vorhanden sein können.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 51,5 S (0,15 Mol) 5-Methoxy-8-chlor-^,4-dihydro-l-(2H)-naphthalenon (H.W.Huffmann, I.e.) in όΟΟ ml Äthanol wurde mit 30 ml Phenylhydrazin in Gegenwart von 120 ml Eisessig behandelt] die Mischung wurde anschließend 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt« Nach dem Abkühlen kristallisierte das entstandene Phenylhydrazon aus der Lösung aus und wurde abfiltriert. Die Ausbeute war nahezu quantitativ (45 g); F. des gewonnenen Derivates l82-l8j5°C.

Analyse: Berechnet für C₁₇H₁₇ClN₂O:

C, 67,87; H, 5,69; N, 9,52. Gefunden: C, 67,81; H, 5,79) N, 9,27.

Das gewonnene Phenylhydrazon (45 g; 0,15 Mol) w.urde dann in 2.000 ml Eisessig suspendiert; die gewonnene Suspension wurde mit 111 g aktiviertem Zinkstaub behandelt, der in kleinen Portionen im Verlauf von 10 Minuten eingetragen wurde. Die gewonnene Mischung wurde dann unter Rühren auf 70⁰ C erhitzt und bei dieser Temperatur drei Stunden gehalten; anschließend wurde noch 20 Stunden bei Raumtemperatur (-ungefähr 25⁰C) gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert, um überschüssigen Zinkstaub zu entfernen und das gewonnene Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, so daß man einen Rückstand erhielt, der mit 500 ml Wasser verdünnt wurde. Die danach vorliegende

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bad

Ohlor>

wässrige Lösung wurde mit 6n<wasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und dreimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert, um das als Nebenprodukt gebildete Anilin zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde danach mit 4n Natriumhydroxidlösung stark basisch gemacht und anschließend dreimal mit je 300 ml Diäthyläther extrahiert; man erhielt so Ätherextrakte, die die gewünschte freie Base enthielten. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, so daß man ein trockenes Piltrat erhielt, welches anschließend unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt wurde.

Dieses Öl,welches im wesentlichen aus reinem dl-5-Methoxy-o-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin bestand, wurde dann in Diäthyläther gelöst; die Lösung wurde mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt, so daß man das entsprechende Hydrochloridsalz mit F. 269-272⁰C erhielt. Die Ausbeute an reinem dl-5-Methoxy-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-mphthylamin-Hydrochlorid betrug 31,²I- g (32 tf); der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei ⁰

Analyse: Berechnet für C₁₁H₁^

C, 5>>24; H, 6,10; N, 565. Gefunden: C, 53,28; H, 6,13; N, 5,54.

In einen trockenen Dreihals-Rundkolben, der mit magnetischem Rührer, Innenthermometer und Tropflriohter ausgerüstet war, gab man eine vorgekühlte Lösung (0,5°C) aus 15,8 g (0,075 Mol) 5-Methoxy-b-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon und 29,78 ml (0,45 Mol) wasserfreiem Dimethylamin in 225 ml Benzol; es wurde nach den allgemeinen Vorschriften von W.A* Wise et al. in Journal of Organic Chemistry^ Bd. 32, 3. 213 (1967) zur Herstellung von Enaminen gearbeitet. Danach wurde gerührt, wobei 4,13 ml (0,038 Mol) Titantetrachlorid in 25 ml Benzol langsam tropfenweise zu der Lösung gegeben wurden, und zwar unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre. Während der Zugabe hielt man die Temperatur des Rea ict ions gemisches unter 10⁰C* danach ließ man die Lösung langsam bis auf Raumtemperatur (unge-

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fähr 25?c) anwärmen. Die entstandene Mischung wurde dann etwa 1-3 Stunden kontinuierlich gerührt, d.h. so lange, bis die entnommenen Proben eine nahezu vollständige Umwandlung des Ketons in das Enamin zeigten, was jeweils durch Gas-Flüssigkeit-Chromatographie geprüft wurde. Sobald dieser Punkt erreicht war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die gewonnene feste Substanz wurde zweimal mit je 100 ml frischem Benzol aufgeschlämmt und wieder filtriert. Die vereinigten Benzolfiltrate wurden dann unter vermin dertem Druck eingedampft, wobei man 18 g eines öligen ünamins erhielt, d.h. eine nahezu quantitative Ausbeute an N,N-Dimethyl-5-methoxy-8-ehlor-3,4-dihydro-l-mphthylamin.

Zu dem so gewonnen JSnamin gab man dann tropfenweise 14 ml Ameisensäure, wobei eine Gasentwicklung und Wärmeentwicklung eintrat (Arbeitsweise nach den Vorschriften von M.J. Leonard et al, Journal of the American Chemical Society. Bd₀ 79, S. 6210 (1957). Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 100 ml Wasser verdünnt. Nach Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Lösung auf 1,0 mit on Chlorwasserstoffsäure vmrde mit Diäthyläther extrahiert. Die extrahierte wässrige Schicht wurde dann mit 4n Natriumhydroxidlösung auf pH = 12 eingestellt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ii'üherachichten wurden dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wurde das getrocknete ätherische Filtrat im Vakuum einfjeen^t, wobei man 14,5 g (8l#) dl-N,N-Dimethyl-5-methoxy-8-chlor-1,2,2,4-tetrahydro-naphthylamin in Form eines Öles erhielt.

Dieses ölige Produkt wurde dann mit trockenem Chlorwasserstoffgas in Diäthyläther behandelt, wobei man 16,2 g (78^) des entsprechenden Hyarochloridüalzes mit F. Io6-1B9°C erhielt« Durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton-Diäthyläther erhielt man 11,96 g (5'ö?o) reines ül-N,N-Dimethyl-5-"«iGthoxy-u-chlor-l,2,^,4-tetrahydro-lnaphthylarnin-Hydrochlorid als erste kristalline Ernte mit F. I9I-

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BAD ORIGINAL

Analyse: Berechnet für C^H-^

C, 56,54; H, 6,94; N, 5,Od. Gefunden: C, 56,46; H, 6,96; N, 4,92.

Beispiel 3

Man arbeitete erneut wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendete jedoch Pyrrolidin anstelle von Dimethylarnin as Reagenz bei der Umsetzung. Bei Anwendung derselben molaren Menge, wie vorstehend angegeben, wurde 5-Methoxy-o'-chlor-3,4-dihydro-l( 2H)-naphthalene on in l-(5-Methoxy-8-chlor-3J,4-dihydro-l-naphthyl)pyrrolidin umgewandelt, welches seinerseits in 53/wiger Ausbeute bei der Reduktion mit Ameisensäure dl-l-(5-Methoxy-8-chlor-l,2,5,4-tetrahydro-l-naphthyl·} pyrrolidin ergab₀ Durch Umwandlung mit Chlorwasserstoffsäure, wie vorstehend beschrieben, erhielt man reines dl-l-(5~Methoxy-8~chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)pyrrolidin-Hydrochlorid mit P. 205-206°Co

Analyse: Berechnet für C₁₅H₂₀OlNO.HCl:

C, 59,60; H, 7,01; N, 4,64. Gefunden: C, 59,62; H, 7,o4; N, 4,6^₀

Beispiel 4

Es wurde wiederum wie in Beispiel 2 angegeben gearbeitet, jedoch wurde Piperidin anstelle von Dimethylamin verwendet«, Es wurde mit denselben molaren Verhältnissen wie vorstehend angegeben gearbeitet, 1,^13 S 5-Methoxy-8-chlor-^'₉4-dihydro-l(2H)~naphthalerion wurden in 1,6 g 1-(5~Methoxy-8-ohlor-j>,4-dihydro-l-naphthyl)piperidin umgewandelt; letzteres ergab bei der Reduktion mit 500 mg Lithiumbürhydrid und 5 ml Ameisensäure in 20 ml Tetrahydrofuran dl-l-(5-Metho:iy-b-chlor-l,2,5,4-tetrahydro-l-naphthyl) piper lain. Die Umwandlung in das entsprechende Hydrochloridsalz erfolgte in der angegebenen V/eiaej man erhielt 0,65 g (35,ί) dl-l-[5-Methoxy-u-Ghlorl_,2_J5,4-tetrahydro-l-naphthyl)piperidin-Hydrochlorid mit P. 122-L2i3°C

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BAD ORIGINAL

- li -

Analyse: .Berechnet für C₁^H₂₂ClNO.HCl:

C, 60,75; H, 7,33; N, 4,4^. Gefunden: C, 59,^; H, 7,3b; N, 4,26.

Beispiel 5

Die in dem vorstehenden Beispiel beschriebene Methode diente zur Herstellung des analogen N-Methylpiperazinderivates des Produktes von Beispiel 4, indem man einfach N-Methylpiperazin anstelle von Piperidin in derselben Reaktion und auf gleicher molarer Basis benutzte. In diesem besonderen Fall wurde 5-Metnoxy-ö-chlor-jj^-dihydro-1-(2H) na pha le non zu l-(5-Methoxy-8-chlor-3/4-dihydro~l-naphtnyl)-4-methylpiperazin umgewandelt, welches dann durch Reduktion mit Ameisensäure und anschließende Behandlung mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran in dl-l-('5-Methoxy-o-chlor-l,2,3,4-tetrahydrol-naphthyl)-4-methylpiperazin (Verbindung 5A) übergeführt wurde. Bei der Umwandlung in das Hydrochloridsalz erhielt man das reine Hydrochlorid der Verbindung 5A, welches alB Semihydrat mit F. 2j55-⁰C isoliert werden konnte.

Analyse: Berechnet für C₁^H₂-XlN₂0.2HCl. 1/2H₂O:

C, 51,01; H, 6,965 N, 7,47. Gefunden: C, 51,5^3; H, 7,03; N, 7,40o

Beispiel 6

Eine Lösung aus 10,5 g (0,05 Mol) 5-Methoxy-b-chlor^5,4-dihydro-l-(2H)naphthalenon in Benzol wurde mit 9,5 g (0,30 Mol) Methylamin und 2,75 ml (0,025 Mol) Titantetrachlorid behandelt, wobei man die Methode von H. Weingarten et al., Journal of Organic Chemistry, Bd. 52, S. 3246 (1967) anwandte; man erhielt 11,5 S der entsprechenden Schiff¹ sehen Base, d.h. N-Methyl-^-methoxy-S-ehlor^^-dihydro-l-(2H)-näphthalenonimin in nahezu quantitativer Ausbeute (100^).

Dieses Zwischenprodukt wurde dann in 100 ml Methanol gelöst5 zu der Lösung gab man langsam in kleinen Teilmengen 1,9 g (0,05 Mol) Natri* umborhydrid in der von J.H. Billman et al., Journal of Organic?

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SAD ORJGINAL

Chemistry, Bd. 22, S. 1θ68 (1957) beschriebenen Weise. Nach Beendigung dieser Reaktionsstufe wurde das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Aufarbeitung erfolgte in der bereits beschriebenen Weise. Danach lagen 11 g (98$) dl-N-Methyl-5-rnethoxyd-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin (Verbindung 6A) in Form eines Öles vor.

Die Umwandlung in das Hydrochlorid erfolgte in üblicher Weise. Man erhielt schließlich 10,b g (83?o) des Hydrochlorides der Verbindung 6a mit P. 200-203°C. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol-Diäthyläther lag der Schmelzpunkt des reinen Salzes bei 202-204⁰C (Ausbeute 10,0 g).

Analyse: Berechnet für Ο^Η^ΙΝΟ'ΉΟΙ:

C, 5^,97; H, 6,54; N, 5,24. Gefunden C, 54,92; H, 6,5lj N, 5,37.

Beispiel 7

Es wurde wieder wie bei Beispiel 6 angegeben gearbeitet, jedoch wurde Äthylamin anstelle von Methylamin als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhielt bei Anwendung gleicher molarer Verhältnisse aus 5~Methoxy-8-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon N-Äthyl-5-methoxy-b-chlor-3,4-dihydro-l-(2H)naphthaIenonimin als Zwischenprodukt, welches seinerseits in 74$iger Ausbeute in dl-N-Athyl-5-methoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphtylamin (Verbindung 7A) umgewandelt werden konnte. In üblicher Weise wurde dann das Hydrochlorid der Verbindung 7A hergestellt, welches F. 2l0-21l°Caufwies.

Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₀CINO.HCl:

C, 56,52; H, $93; N, 5,08. Gefunden: G₉ 56,58; H, 6,99; N, 5,1^·

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Beispiel 8

i)s wurde wiederum wie bei Beispiel 6 angegeben gearbeitet, jedoch wurde Isopropylamin anstelle von Methylamin als Aus gangs material verwendet. Man erhielt bei Anwendung gleicher molarer Verhältnisse aus 5-Methoxy-8-chlor-3,4-dihydro-l(2H)naphthalenon N-Isopropyl-5-methoxy-8-chlor-3,4-d:üiydro-l-(2H)naphthalenonimin als Zwischenprodukt ,welches seinerseits schließlich in das d1-N-Isopropy1-5-rnethoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-Hydroohlorid mit F. 231-234 C umgewandelt werden konnte«

Analyse: Berechnet für C^H₂₀CINO.HCl:

C, 57,93; H, 7,29; N, 4,83. Gefunden: C, 58,21; H, 7,40; N, 4,77«

Beispiel 9

Eine Lösung aus 2,4 g (0,0094 Mol) dl-N-Isopropyl-S-methoxy^-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin (erhalten duroh Umwandlung des entsprechenden Hydrochlorides vonBeispiel 8 mit lO^iger wässriger Natriumoarbonat-Lösung)in 25 ml Ameisensäure wurde mit 25 ml 37£~ igem viässrigen Formaldehyd vermischt; die gewonnene Mischung wurde auf einem Dampfbad eine halbe Stunde erhitzt. Nach der Abtrennung des gewünschten Produktes in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise la^en 1,2 g (49#}.ge Ausbeute) dl-N-Methyl-N-isopropyl-S-methoxy-B-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin in Form des Hydrobromides mit F. 178-17y°C vor.

Analyse: Berechnet für C-^H₂₂C INO. HBr:

C, 51,66; H, 6,64; N, 4,01. Gefunden: C, 51,68; H, 6,70; N, 3,&3·

Beispiel 10

üine Mischung au;j 22 g (0,105 Mol) dl-5-Methoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-riaphthylamin, 92 g (1,10 Mol) Natriumbicarbonat und 567 g (3,65 Mol) Äthyljodid In 500 ml Toluol wurde 13 stunden κum

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BAD ORIGINAL

RückfluiS erhitzt und danach mit 46 g Natriumbicarbonat und 275 g
Äthyl jodid versetzt. Die Mischung wurde anschließend weitere
sieben Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt (d.h.
nach 20 Stunden am Rückfluß) wurden weitere 46 g Natriumbicarbonat und 275 g Äthyljodid zugesetzt, worauf das Erhitzen zum Rückfluß
wieder aufgenommen wurde, und zwar so lange bis insgesamt 4o Stunden seit Beginn des Aufheizens verstrichen waren» Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurde das gewünschte Produkt in der im Beispiel 2
beschriebenen Weise isoliert. Man erhielt schließlich 12,5 g (4θ?ό-ige Ausbeute) dl-N^-Diäthyl^-methoxy-B-chlor-l^^^-tetrahydro-1-naphthylamin-Hydrochlorid in Form eines Hydratsalzes mit F. 112-114⁰C,

Analyse: Berechnet für C₁₅H₂₂ClNO-HCl-H₂O:

C, 55,9oj H, 7,03; N, 4,35.
Gefunden: C, 55,72; H, 7,87; N, 4,44.

Beispiel 11

Eine Mischung aus 13,2 g (O,O48 Mol) dl-N,N-Dimethyl-5-methoxy-&-
chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-Hydrochlorid (hergestellt
wie in Beispiel 2 beschrieben), 4o ml Eisenessig und 59 ml 57/aigQr Jodwasserstoffsäure wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft; der verbleibende Rückstand wurde aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhielt 12,ο g (JO)O) dl-N,N-Dimethyl-5-hydroxy-ö-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin in Form des Hydrojodides mit F. lb7-loo°C.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁^

C, 40,74; H," 4,ü4j N,
Gefunden: C, 4l,lö; H, 4,ö^j N,

Beispiel I2

Zu einer Losung aus 63O mg (0,001ο Mol) dl-N,N-Dimethyl-5-hydroxyo-ühlor-l,2_J3_i4-tetrahydro-l-riaphthylamin-Hydrojodid (hergestellt
wie im vorstehenden Beispiel angegeben) in 30 ml Dimethylformamid
-ab man 210 mg (2,5 Äquivalent) 50j':iges Natriunüiydrid in Mineral,;!

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BAD ORIGINAL

die Mischung wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten und dann weitere 15 Minuten bei 5O⁰C gerührt. Zu der abgekühlten Mischung gab man da im ■ tropfenweise 309 mg Äthyljodid im Verlauf von 15 Minuten. Nach Anwärmen der Reaktionsmischung auf 6O⁰C in weiteren 1,5 stunden engte man das Gemisch im Vakuum ein und isolierte das basische Produkt in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise. Man erhielt 400 mg

thylamin in Form des Hydrochlorides mit F. l87~190°C.

Analyse: Berechnet für C-^

G, 57,95; H, 7,30; N, 4,85. Gefunden: G, 58,01; H, 7,27; N, 4,84.

Beispiel 13

Zu einer Lösung aus 40 g (0,227 Mol) 5-Methoxy-3,4-dihydro-l(2H) naphthalenon in 400 ml Äthanol gab man 25,6 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und anschließend eine Lösung aus 56 g wasserfreiem Natriumacetat, welches in 240 ml Wasser gelöst war. Das Gemisch wurde auf. einem Dampfbad 20 Minuten erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, wobei das kristalline Oxim auf demFiltertrichter zurückbliel· . Auf diese Weise erhielt man 45,2 g (lOOyiige Ausbeute) eines Produktes mit F. 156-156⁰C.

Die Hydrierung des vorstehenden Oxims (43,2 g) in 400 ml Eis—-essig mit 4 g 10;Oigem Palladium-auf-Kohle bei 25⁰C und 3,5 kg/cm Wasserstoffdruck ergab das entsprechende Amin, welches anschließend aus der Mischung isoliert wurde, indem man zunächst filtrierte und dann das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eindampfte. Die Umwandlung des Rückstandes in das Hydrochlorid erfolgte in der bereits beschriebenen Weisej man erhielt 33,4 g (70$) reines dl-S-Methoxy-l^^^-tetrahydro-l-naphthylamin-Hydrochlorid mit F. 249-251^oC.

Analyse: Berechnet für O₁₁HgNOJICl:

C, 61,82; H, 7,53i N, 6,55. Gefunden: G, 6l,93i H, 7,^9; N, 6,78.

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BAD ORIGINAL

- ιβ -

Beispiel 14

Zu einer Lösung aus 6,42 g (0,03 Mol) dl-5-Metho:xy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-Hydrochlorid (hergestellt gemäß Beispiel 13) und 100 mg Ferrichlorid in 315 ml Eisenessig gab man tropfenweise bei 5 - 10⁰C 1,6 ml Brom. Die Mischung wurde dann 2 stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Verreiben des Rückstandes mit 75 ml aceton erhielt man J,83 g (c*9#) dl-5-Methoxy-b-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin-Hydrochlorid in Form von Kristallen mit F. 262-264°C. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Diäthyläther konnte der Schmelz punkt des letztgenannten Materiales auf 274-275°C angehoben werden.

Analyse: Berechnet für G₁₁H₁J₁BrNOJICl:

C, 45,10; H, 5,17; N, 4,79; Gefunden: C, 44,98; H, 5,21; N, 4,92.

Beispiel 15 "

Eine Mischung aus 5,9 g (0,02 Mol) dl-5-Methoxi'-b-brom-l,2,p,'itetrahydro-1-naphthylamin (erhalten durch Behandeln des Hydrochlorides von Beispiel 14 mit lO^iger wässriger Natriumcarbonatlüsung), 100 ml 37^igen wässrigem Formaldehyd und 100 ml ameisensäure wurde auf einem Dampfbad 15 Stunden erhitzt. Nach der Abtrennung des gewünschten Produktes in üblicher V/eise lagen 1,5 (23^) dl-N,N-Dimethyl-5-methoxy-b-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin als IIyo.rochlorid mit F. 176-170⁰C vor.

Analyse: Berechnet für Ο-,-,Η^ΒγΝΟ.ΗΟΙ:

C, 48,60, H, 5,96; N, 4,37. Gefunden: C, 48,59; H, 6,04; N, 4,23.

Beispiel 16

Eine Lösung aus 5,y g (0,02 Mol) dl-5-Methoxy-b»brom-l,2,3,4-teti'ahyaronaphthylamiri in 35 ml Toluol, welches 4,24 g (0,0^ Mol) l,^:l-Dibrombutan enthielt _s wurde 4 stunden sum Rückfluß erhitzt. Am hncie

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2018133

dieser Zeit wurden 3,4 g (0,04 Mol) Natriumbioarbonat zu dem Reak-' tionsgemisch gegeben, worauf weitere 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde. Auf diese Weise, d.h. nach der Methode von R.B. Moffit, Jour nal of 0rp,-anic Chemistry, Bd. 14, 3. 862 (1949) erhielt man schliett lich 1,37 g (24;o) dl-l-(5-Methoxy-B-brom-l,2,5,4-tetrahydro-l-na phthyl) pyrrolidin als Hydrochlorid mit F. l9o-199°C.

Analyse: Berechnet für C₁-JH₁₁₁BrNCHCl:

Lj Io

C, 51,93; H, 6,29; N, 4,06. Gefunden: C, 52,Hj H, 6,29; N, 3,95·

Beispiel 17

wurde wiederum wie bei Beispiel 2 angegeben gearbeitet, jedoch wurde 5-Methoxy-3i4-dihydro-l(2H)naphthalenon anstelle des entsprechenden ü-Chlorderivates als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhielt bei anwendung der gleichen molaren Verhältnisse aus 5-Methoxyj5,4-dihydro-l(2H)naphthalenon N,N-Dimethyl-5-methoxy-3,4-dihydro-lnapht hy lamin, welches seinerseits bei der Reduktion mit Ameisensäure in 75^i^er Ausbeute dl-^N-Dimethyl-S-methoxy-l^^jJ^-tetrahydro-lnaphthylamin (Verbindung I7A) lieferte. Als Endprodukt wurde das reine Hydrochlorid der Verbindung I7A mit F. l67-l6B°C gewonnen.

Analyse: Berechnet für C₁^H₁₉NCHCl:

C, 64,5öi H, 0,34; N, 5,79. Gefunden: C, 64,12; H, 0,25; N, 5

Beifjplel 18

Durch Um:jetzan_til mit i-yrrolidin in der vorstehend beschriebenen V/eise wurde 5-Kethoxy-ji,4-dihydro-l-(2ll)naphthalenon in l-(5-Methoxy-3,4-dihydro-l-naphthyl)p5ürrolidin umgewandelt, welches seinerseits bei der Redaktion mit Ameisensäure dl-l-(5-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)pyrrolidin (Verbindung 1ÖA;diese Verbindung wird im folgenden mit der abkUrzung MOTHN^ bezeichnet) ergab. Als Endprodukt wurde das reine Hydrochlorid der Verbindung 1ÖA mit F. 17I-I72 C

gewonnen.

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BAD ORIGINAL

- ib -.

Analyse: Berechnet für C₁C-Hp₁NO.HCl:

C, 67,26; H, υ,2b; N, 5,2;) Gefunden: C, 67,03; H, b,45; N, 5,13

Beispiel ±y

Zu einer Lösung aus 2,6b g (0,01 Mol) des Hydroohlorides der Verbindung MOTHNP (Verbindung IbA von Beispiel b) in 40 ml Nitrobenzol gab man 3,6o g (0,04 Mol) Propionylchlorid und kühlte die entstandene Mischung auf 0⁰C ab, Anschließend setzte man 5,^2 g (0,04 Mol) Aluminiumchlorid zu, und zwar unter Rühren in kleinen Teilmengen im Verlauf von 15 Minuten, wobei die Temperatur immer unter 10°C ge-, halten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das üemisch 2,5 atunden bei Raumtemperatur gerührt bis eine klare Lösung vorlag; letztere wurde dann in eine Mischung aus Eis und 50 ml bn Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach vorausgehendem zweimaligen .extrahieren mit je 250 ml Diäthylather (zur Entfernung organischer Verunreinigungen) wurde die wässrige Schicht bis auf pH 10 basisch gemacht und dann dreimal mit gleichen Teilen Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ä'therextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert; das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diäthyläther umkristallisiert und ergab 1,7 g (60#>) reines dl-l-(5-Methoiiy-ü-propionyl)-1,2,;?,4-tetrahydro-l-naphthyl) pyrrolidin mit F. 96-y7^üC.

Analyse: Berechnet für C-joHg

C, 75,22; H, 8,775 N, 4,t/7. Gefunden: C, 75,00; H, b,72; N, 4,o4.

Beispiel 20

In der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Weise wurde auch das entsprechende 8-Acetylderivat des MOTHNi hergeuoellt, indem man Acetylchlorid anstelle von Fropionylchlorid in entsprechenden mola ren Mengen verwendebe. Man erhielt reines dl-l-(5-Methoxy-b~acetyl 1,2 /j,4-tetrahydro-1-riäphthyl) pyrrolidin mit P. 124-125°c.

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BAD ORIGINAL

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Analyse: Berechnet für C₁₇H₂₂

C, 74,β9; H, ü,4ö; N, 5,12. Gefunden: C, 7^,7ö; H, 8,71j N, 5,11.

Beispiel 21

Die Arbeitsweise von Beispiel I9 wurde wiederholt, um das entsprechende b-n-Butyrylderivat des MOTHNP herzustellen; hierzu verwendete man n-Butylchlorid anstelle von Propionylchlorid; man arbeitete mit denselben molekularen Verhältnissen. Es konnte das reine ö-n-Butyrylderivat des MOTHNP mit F. 68-69⁰C gewonnen werden.

Analyse: Berechnet für C-IqH₂₇₂

C, 75,71; H, 9,05; N, 4,65. Gefunden: C, 75,61; H, 9,22; N, 4,52,

Beispiel 22

Die Arbeitsweise von Beispiel 19 wurde wiederholt, um die entsprechende Ν,Ν-Dimethylverbindung, d_oh₀ das 8-Propionylderivat des dl-N,N-Diraethyl-5-ni6'bhoxy-l,2,^,4-tetrahydro-l-naphthylamin (Verbindung 22A; diese Verbindung wird im folgenden mit der Abkürzung DMMOTHNA bezeichnet) herzustellen; hierzu wurde das Produkt von Beispiel 17 anstelle des vorstehend beschriebenen Materiales als Ausgangsmaterial benutzt. Man erhielt bei Anwendung derselben molekularen Verhältnisse aus dem DMMOTHNA-Hydrochlorid reines dl-NjN-Dimethyl-S-methoxy-ü-propionyl-l^^j^-tetrahydro-l-raphthylamin mit F. 74-75°C.

Analyse: Berechnet für ⁰IgH₂₅NO₂:

C, 75,55; H, 6,b7; N, 5,56. Gefunden: C, 75,50; H, 0,91; N, 5,59.

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BAD ORIGINAL

ZU Ib

- 2 ο -

23

Mit Hilfe der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Methode wurde auch das entsprechende d-Acetylderivat des DMMOTHNA (Verbindung 22A vom vorhergehenden Beispiel) hergestellt, indem man äquivalente Mengen Acetylohlorid anstelle von Propionylchlorid verwendete. Man erhielt so reines dl-N,N-Dimethyl-5-methoxy-B-acetyl-l,2,]5,4-tetrahydro-1-naphthylamin mit F. 115-ll6°C.

Analyse: Berechnet für C-,f-Hg-,ΝΟ:

C, 72,84; H, 8,56; N, 5,66. Gefunden: C, 72,80; H, 8,54; N, 5,62.

Beispiel 24

In der im Beispiel 22 beschriebenen Weise wurde auch das o-n-Butyrylderivat des DIMOTHNA hergestellt,· indem man n-Butyrylchlorid in äquivalenten Mengen anstelle von Propionylchlorid einsetzte. Man erhielt so das 8-n-Butyrylderivat des DMMOTHNA mit P. 72-75⁰C.

Analyse: Berechnet für ^C27^H25^N02^:

G, 74,14; H, 9,15; N, 5,09. Gefunden: G, 73,98; N, 9,275 N, 5,08.

Beispiel 25

Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde wiederholt, jedoch wurde 5-Methoxy-j5,4-dihydro-l(2H)napththalenon anstelle des b-Chlorderivates als Ausgangsmaterial verwendet. Bei Verwendung äquivalenter Mengen erhielt man N-Äthyl-5-methoxy-3,4-dihydro-l(2li)napththalinamin, aus welchem bei der Reduktion mit Natx'iumborhydrid dl-N-k'thyl-5-methoxy«l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin (Verbindung 25A) entstand. Als Endprodukt konnte das reine Hydrochlorid der Verbindung 25A mit F. 192-194⁰C gewonnen werden.

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BAD ORIGINAL

2018133

Analyse; Berechnet für C₁₃H₁₉N

C, 64,5ö; H, b,34; N, 5,79. Gefunden: C, 64,33; H, Ö,4O; N, 5,60.

Beispiel 26

Die folgenden racemischen 1-Araino te tra linder iva te wurden in der in den vorauf gehenden Beispielen beschriebenen Vie is e hergestellt:

dl-l-(5-Methoxy-b-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-raphthyl)-pyrrolidin, P. 2O7-2O9°G.

dl-^N-Diäthyl-S-methoxy-l^^^-tetrahydro-l-raphthylamin, F. 174-176⁰C.

dl-l-(5-Methoxy-Ö-isobutyryl-l,2,5,4-tetrahydro-1-najÄithyl) pyrrolidin-Hydrochlorid, F. Iüb-1Ü9°G»

dl-l-N,N-Dimethyl-5-methoxy-c5-(n-valeryl)-l,2,5,4-tetrahydro-1-naphthylamin-Hydrochlorid, F. 15b-159°C.

dl-N,N-Dimethyl-5-methoxy-8-isovaleryl~l,2,5,4-tetrahydrol-na^hthylamin-Hydrochlorid, F. 153-155°C.

dl-N,N-DiInethyl-5-methoxy-ü-isobutyryl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin, F. 69-7O⁰C*

dl-l-(5-Methoxy-b-.n-valeryl-l,2,5,4-tetrahydro-l-naphthyl) pyrrolidin-Hydrochlorid, F. 154-155°C.

dl-l-(5-Methoxy-b-isovaleryl-l,2,5,4-tetrahydro-l-naphthyl) pyrrolidiri-Hydrochlorid, F. 177-17b°C.

27

lüi; wjrde die Arbeitsweise von Be is wie 1 1 angewandt, jedoch wurden ^/-»c 4-Methoxy-7-ohlor-l-indanon mit F, 123-124⁰GaIs A us gangs material eingesetzt und mit Hienylhydrazin anstelle von Dihydronaphthalenon umgesetzt; das genannte Indanori wurde nach der Methode von L.F. Fieser et al., Journal of _ _the_ American Chemical Society, Bd. 74, ü. 530 (Iy52) hergestellt, wobei man von 2-Chlormethy1-4-chlorani.sol ausgiri··,. Das entsprechende i'henyliiydrazon wurde in nahezu

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- BAD ORIGINAL

quantitativer Ausbeute gewonnen und wies einen ochuielzpunKt von 162-165°C auf.

Analyse: Berechnet für Cv-RV-CIlI₀O:

lO d·} d

C, 07,02; H₁ 5,27i N, 9,77» Gefunden: C, 67,36; H, 5,59; N, y,o7„

Durch Behandlung des Phenylhydrasons mit Zinkstaüb in Kisessig in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhielt man dl-4-Methoxy-7-chlor-l-indanamin, und zwar in Form des Hydrochlorides mit P. 275-277⁰C.

. Analyse: Berechnet für C₁₀H₁

	Gefunden:	N,	13	9o.
	28	N,		,77
Beispiel

Die Arbeitsweise von Beispiel 9 wurde wiederholt, jedoch wurde dl-4-Hethoxy-7~chlor-l~indanamin (welches durch Behandlung des entsprechenden Hydrochlorides von Beispiel 27 mit !Geiger wässriger Natriiuncarbonatlosung hergestellt worden wai), als Ausgangsmaterial eingesetzt und mit überschüssigem Formaldehyd in Ameisen säure umgesetzt. Man erhielt ein Endproduktedl-l-N,ii-Dimethyl-4-methoxy-7-chlorindan in Form des Hydrochlorides mit F₀ 1u6-1oo°C.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₀NO₀HCl:

C, 54-j97J H* ö,3²rj N, 5,54. Gefunden: C, 3^,72; H, 6,'12; N, 15,47.

Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch wurde Y-Chlor-1-indanon (das ist eine bekannte Verbindung, α ie nach dem Verfahren von L.P, Fieser et al., I.e., hergestellt werden icann) als A uu gangs mate rial anstelle von ^-l-iot

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BAD ORlGiNAL

l(2H)naphthalenon«verwendet« Bei 1,66 g 7-Chlor-l-indanon

konnten 0,44 g ul-N,N-Dimethylamino-7-chlorindan als Hydroehlorid-Hemihydrat rait F. 123-IjX)⁰C isoliert werden.

Analyse: Berechnet für C_nH₁₂₁p

C, 54,79; n, 6,69; n, 5,Bo. Gefunden: C, 5^,75; H, 6,71; H, 5,65.

Beispiel 29

Eine Lösung aus 25,ü g (0,115 Mol) dl-5-Methoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetraliydro-1-naphthylamin (hergestellt gemäß Beispiel 1) und 12,b g (0,0574 Hol) N-Acetyl-L-tyrosin in 25 ml warmem Methanol (vor Herstellung der Losung auf den Siedepunkt erhitzt) wurde gerührt und dann sum langsamen Abkühlen auf Raumtemperatur (oa, 25⁰C) abgestellt. Nachdem die Lösung bei dieser Temperatur etwa l6 Stunden übernacht gestanden hatte, bildeten sich weii3e KristaL-Ie. Diese Kristalle (24,7 s) wurden dann auf einem Saugfilter von der Mutterlauge, welche aufbewahrt wurde, abgetrennt und anschließend aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert; man erhielt 30 reines l-5-Methoxy-8-chlor-l,2,5,4-tetrahydro-l-riaphthylamin-N-acetyl~L-tyrosinat mit F. 17b-lb5°G. Nach der Umwandlung in das entsprechende Hydrochloridsalz lagen 10,4 g l_3_Hethoxy-c-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-Hydrochlorid mit P. 293-293,5⁰C vor;

alpha 2^° - 36 (c=l, Methanol).

Die bei der beschriebenen Arbeitsweise gewonnene Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck nahezu zur Trockne eingedampft und der verbleibende Rückstand wurde in 20 rnl Methanol gelöst. Diese inethanolische Lösung vjurde- mit b,c5 g D(-)Mandelsäure (1-Mandelsäure) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann erhitzt bis eine klare Lösung vorlag, worauf 20 ml Diäthyläther nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur zugesetzt wurden. Es wurde übernacht etwa 16 Stunden abgestellt; danach hatten sich Kristalle gebildet, die auf einem Saugfilter abgetrennt und aus Methanöl-Diäthyläther umkristallisiert wurden. Man erhielt so 14,7 g reines

0 Q 9 8 A 3 / 1 9 6 8

BAD ORIGINAL

d-5-Methoxy-8-chlor-l₄2,3i²i-tetrahydro-l-naphthylamin-.l-mande-Iat rait F. 174-18O°C. Nach Umwandlung in das Hydrochlorid in der für das bereits beschriebene Diastereoisomer beschriebenen Weise erhielt man 8,b g (62$) d-5-Methoxy-B-chlor-l,2,5,4-tetra hydro-l-naphthylamin-Hydrochlorid mit F. ⁰

alpha_D 25⁰C + J? (c=l, Methanol).
Beispiel ^O

iiine Mischung aus 2,1 g (0,01 Mol) l-5~Methoxy-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin (gewonnen durch Behandlung des Hydroohlorides von Beispiel 29 mit 10>iiger wässriger Natriumcarbonatlosung), 25 ml Ameisensäure und 25 ml 57/^ji6^em wässrigen Formaldehyd wurde auf einem Dampfbad j50 Minuten erhitzt. Nach Isolierung des gewünschten Produktes in der üblichen V/eise lagen 2,0 g ) d-.N,N-Dimethyl-5-methoxy-8-chlor-l,2,5,4-tetrahydro-l-naph-

thylamin in Form des Hydrochlorides mit F. 19b-19b,5⁰C vor. alpha_D 25⁰ + 34° (c=l, in Methanol).

In entsprechender Weise wurde d-5-Methoxy-b-ohlor-l,2,2,4-tetrahydro-1-naphthylamin in B'orm der freien Base mit Ameisensäure und 57^igem wässrigen Formaldehyd zu l-N,N-Dimethyl-5-methoxyb-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin umgesetzt, welches als Hydrochlorid abgetrennt wurde,dessen Schmelzpunkt bei 19b-19^*5°C lag j
alpha_D 2^3° ->:° (c=l, in Methanol).

Beispiel ~pl

Eine Lösung aus 2,1 g (0,01 Mol) l-5-Methoxy-ü-ohlor-l,2,5,^ltetrahydro-1-naphthylamin (in Form der freien Base) in 40 ml Toluol wurde mit 2,1 g (0,01 Mol) 1,4-Dibrombutan in Gegenwart von l,6d g Natriumbioarbonat etwa 16 Stunden übernaoht aum Kiickl'lui'i erhitzt. In der im Beispiel 15 beschriebenen Weise erhielt man sohließlioh l,p g O%d d-l-(5-Methoxy-8-chlor-l,2,5,-'f-tetra hydro-1-naphtliyl) pyrrolidin in Form des Ilydrochlorides mit F. 235-236⁰Cj

alpha,, 23^υ -οθ° (c=l. Methanol).
^D 0098 4 3/1968

BAD ORIGINAL

In entsprechender V/eise konnte d-5-Methoxy-o-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin in l~l-(5-Methoxy-ö-chlor-l,2,3,4-tefcrahydro-1-naphthyl)pyrrolidin umgewandelt werden, welches als Hydrochlorid mit P. 235-256⁰C abgetrennt wurde; alpha_D 25⁰ -64° (c=l, Methanol).

üiine Lösung aus 2,0 g (0,00o7 Mol) l-l-(3-Mefcho:iy-b-chlor-l,2, 3,4-tetrahydro-l-naphthylJpyrrolidin-Hydrochlorid in 20 ml Methanol wurde mit Hilfe von 2 g lQ^igem Palladium-auf-Kohle bei 25⁰C unter einem Wasserstoffdruck hydriert, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet werden konnte, was etwa 4,5 Stunden erforderte. An diesem Punkt wurden weitere 1,0 g Palladium-auf -Kohle zu der Mischung gegeben, worauf die Hydrierung für weitere 2 stunden fortgesetzt wurde, um die vollständige Umsetzung sicherzustellen. Nach Beendigung dieser Verfahrensstufe wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das PiItrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man l,o g eines öligen Rückstandes erhielt. .Dieses letztgenannte Material wurde in Methanol aufgenommen und in üblicher Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Man erhielt so 96O mg des Laevo-Isomeren mit F. 154-157°C. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton erhielt man reines l-i-(5-Metnoxy-l,2,^,4-tetrahydro-l-naphthyl)pyrrolidiri-Hydrochlorid mit ΐ·^:. 1>j-159^üC;
al^'i^ 25⁰ -52⁰ (c=l, Methanol).

In entsprechender Welse konnte d-l-(5-Metlioxy-ü-chlor-i,2,p,4-tetranydro-1-xia ohthyl) pyrr olid in-Hydrochlor id in d-l-(5~Methoxyl,2,^,4-tetrahydro-l-naphtxiyl)ijyrrolidin-Hydrochlorid mit F, 15o-l>i/°C umgewandelt werden;
aLU 25° +25°' (c-1, Methanol).

Die in jjelnpiel 20 beschriebene Acetylierung wurde wiederholt, urn α ie untspreuhencten optischen d- urid 1-Isomeren des u-Acetyl-

0098Λ3/1968

BAD OBlGiNAL

derivates von l-(5-Methoxy-l,2,3,4-zetrahydro-1-naphthyl)pyrrolidin herzustellen, wobei man die Produkte von Beispiel 32 als aiisganijsmaterialien einsetzte. Auf diese Weise konnte d-l-(5-Methojcy l,2,3,4-tetrahydro-l-mphthyl)pyrrolidin-Hydroohlorid in d-l-(^- Methoxy-o-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-na ph tliyl)-pyrrolidin mit P. 136-137⁰C umgewandelt werden; alpha 2_D° + ;_Λ° (g=1, Methanol).

In entsprechender l/eise erhielt man aus l-l-(5-Metho;;:y-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)pyrrolidin-Hydrochlorld l-l(5-Methoxj'-aoetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-raphthyl)pyrrolidin mit F. 13£-137°C; alpha_D 25⁰ -o4° (c=l, Methanol).

Beispiel ^'i-

Die in Beispiel 29 beschriebene Trennung wurde wiederholt, um die d- und 1-Formen von N~Methyl-5-metho.xy-b-chlor-l,2,3,4-tetrahyaro-1-na ph thy la min herzustellen» aus dl-H-Hethyl-5-Kiethoxy-ü-Ghlorl,2,3*4-tetrahydro-l-naphthylamin (hergestellt _fjema.j Beispiel C) und N-Acetjrl-L-tyrosin erhielt man sohlieülich 1-N-Kethyl->)-taetho::y-Ü-ohlor-l,2,3*^-tetrahydro-l-naphthylamin-Hydroühloria mit· P. l^G-l9y°C; alpha_D 25° -1_υ° (ο=1, Methanol).

Analyse: Berechnet L"uv C_1ΟΙΙ_Ί -ClHO₀HCl:

C, 54,97J H, 6,i54j N, ij,^. Gefunden: C, ^4,o5; H, 6,52; N, 5,30.

In entsprechender ",-/eise erhielt man mit Hilfe von j_i(-)MandelüUure aus den Mutterlaugen d-Ν-Γ-iethy 1-5-nietlioxy-o"-chlor-· 1,2,3,4-hydro-1-naphthylaiain-Hydrochlorid mit F, 19^-1^9 Cj alpha_D 25° +15° (c=l, Methanol.

Die iirbeiu.iweije von Beispiel p^:\ wai'iic wiederholt;, um auch die d- und 1-Formen von Ij-Ätiiyl-^-inetho::_ly-.,-clilor-j.,cJ,3,'r-i:eura]i5'ürü-

herzustellen. Man eriiLelt aus dam _;.emüu Beispiel (

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BAD ORIGINAL

hergestellten Raoemat und N-Acetyl-L-tyrosin schließlich 1-N-Hthyl-3-metIioxy-ti-chlor-l,2,5,4-tetrahydro-1-naphthylamin-Hydrochlorid mit P. 1üO-1ü1°C; alpha_D 25° -G° (c=l, Methanol).

Analyse: Berechnet für C₁-H₁OCINO.HCl:

C, 36,52; H, 6,93; N, 5,0o. Gefunden: C, 56,43J H, 6,93; N, 5,03.

In entsprechender Weise erhielt man aus den Mutterlaugen nach Behandlung rait D(-)Mandelsäure das reine d-Isomer in Form des Hydrochlorides mit F. IbO-IuI⁰C; alpha_D 25⁰ +6° (c=l, Methanol)

BeIa pie 1 p6

In der in Beispiel 29 beschriebenen Weise konnten die folgenden l-Aininobenzocycloalkane in Form der optisch »aktive η d- und 1-Isoineren aus dem betreffenderiRacemat gewonnen werden:

d-!I-Ätllyl-5-lnethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-Hydrochlorid, F. loo-lo7°C; alpha_D 25⁰ + 11° (o«l, Methanol).

l_N_Ätiiyl-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-Hydrochlorid, F. lo6-lS7°C; alpha_D 25⁰ -25° (c=l, Methanol).

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BAD ORIGINAL

Claims

IM lö

Patentansprüche

I-Aminobenzocycloalkane - einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze - der !Formel

(0H₂)
₂)_n

in welcher

X Wasserstoff, Acyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom,

Y Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu drei Kohlenstoffatomen im Alkylteil wobei Y jedoch nur dann Wasserstoff sein kann, wenn X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat -,

R.J und Rp beide oder getrennt Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Teil eines heterocyclischen Ringes wie Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin oder N-Alkylpiperazin mit bis zu drei Kohlenstoffatomen im Alkylteil und

η 0 oder 1 bedeuten.

2. I-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η 0 bedeutet.
3. I-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 ist.
4. 1-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor, Y Methoxy und R. und R„ Methyl bedeuten.

009843/1968
5. 1-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Fluor, Y Methoxy und R₁ und R₂ Methyl bedeuten.
6. 1-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor, I Alkoxy mit bis zu drei Kohlenstoffatomen und R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten.
7. I-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor, Y Alkoxy mit bis zu drei Kohlenstoffatomen und R₁ und R₂ Alkylgruppen mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten.
8. 1-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor und Y Alkoxy mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeuten, während R.. und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatomen, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring vervollständigen.
9. I-Aminobenzöcycloalkanderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Acyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen und Y Alkoxy mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeuten, während R₁ und Rp jeweils eine Alkylgruppe mit ein bis drei Kohlenstoffatomen darstellen.
10. 1-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Acyl mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen und Y Alkoxy mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeuten, während R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring vervollständigen.
11. I-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor und Y Alkoxy mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeuten, während R₁ Wasserstoff und R₂ Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen darstellen.

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12. 1-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch. 7, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor, Y Methoxy und E^ und R_p Alkylgruppen mit ein bis drei Kohlenstoffatomen darstellen.
13. 1-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor, Y Methoxy, R₁ Wasserstoff und R₂ Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten.
14. I-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Rp Methylgruppen bedeuten.
* 15. I-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Methyl bedeutet.
16. 1-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß X Acetyl, Y Methoxy und R. und Rp Methylgruppen bedeuten.
17. 1-Aminobenzocycloalkanderivat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß X Acetyl und Y Methoxy bedeuten.

Für

Chas. Pfizer & Co. Inc., New York, F.Y., V.St.A.

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Rechtsanwalt

0098/»3/1968