DE1795099A1 - Neue Piperidinderivate und Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

J. R. G E I GY A. G. BA SEL

Neue vollständige Anmoldungsunterlagen P 17 95 O99.I-44 4-2668*

Neue Piperidinderivate und

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, sowie pharmazeutische Präparate und deren Anwendung.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel I,

CH₂ CO-O-R₂

Hr)C CHq

²I I ²

HqC CHq

^Rl

in welcher

R, eine Alkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrupp'e mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder in der Phenylgruppe durch die Nitro- oder Aminogruppen ein Halogenatom bis Atoinnurnmer 35, Alkoxygruppen oder die 3,4-Methylendioxygruppe substituiert sein kann und in der die Phenylgruppe

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mit der Alkylgruppe statt direkt auch über Sauerstoff, die Carbonylgruppe, Hydroxyrnethylengruppe, Iminogruppe, Alkanoyloxymethylengruppe mit höchstens A Kohlenstoffatomen oder Alkanoyliminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen verbunden sein kann, oder die Cinnarr.ylgruppe, Rp eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und w ' Ro Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten,

und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologisphe Eigenschaften,'insbesondere antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index besitzen. Mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen R-, Alkyl bedeutet, zeigen sie auch eine analgetische Wirkung mittlerer Stärke, die sowohl bei entzündungsbedingten als auch bei wärmebedingten Schmerzreaktionen nachgewiesen werden kann.

Die neuen Piperidinderivate eignen sich daher als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Dämpfung des ' Hustenreizes, sowie zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese, bei deren Anwendung nicht mit der Ausbleibung von GewÖhnungs- und Suchterscheinungen gerechnet werden muss.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R-,

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beispielsv/eise durch Alkylgruppen, wie die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Heptyl-, n-Octyl- oder n-Konylgruppe durch die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4-Dichlor-, die Nitro-, die Amino-, p-Methoxy-, p-Aethoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-DiKethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy- oder 3,4-Kethylen-dioxybenzylgruppe, die im Benzolkern unsubstituierte Phenylaihyl-, " 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl-, 3-Benzoylpropyl-, 2-Hydroxy-2-phenyläthyl-, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl-, 4-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 2-Acetoxy-2-phenyläthyl-, 2-Propioiioxy-2~phenyläthyl-, S-Acetoxy-S-phenylpropyl-, S-Propionoxy-S-phenylpropyl- oder 4-Acetoxy-4-phenylbutylgruppe oder die entsprechenden, im Benzolkern analog den vor—

*■ '■'.*■ .■■■■■'

genannten Benzylgruppen substituierten Gruppen; durch Aethyl-, n-Propyl- und n-Butylgruppen, die in ihrer ^-Stellung |

durch die Anilino-, m-Fluoranilino-, p-Fluoranilino-, o-Chloranilino-, m-Chloranilino-, p-Chlor anilino-, p-Broraanilino-, o-Anisidino-, m-Anisidino-, p-Anisidino-, o-Phenetidino-, ra-Phenetidino-, p-Phenetidino-, p-Propoxy-anilino-, (E-m-Fluorphenyl-acetamido)^,(N-p-Fluorphenyl-acetamido)-, (K-o-Chlorphenyl-acetamido)-, (H-rn-Chlorphenyl-acetaniido)-, (Il-p-Chlorphenyl-acetamido)-, (lJ-3,4-Dichlorphenyl-acetaniido)-j (R-p-Bromphenyl-acetaniido)-, (15-m-Kethoxypheiiyl-acetamido)-, (N-p-Methoxyphenyl-acetamido)-, (N-p-Aethoxyphenyl~acetaiaido)-

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BADORlGfNAt

oder (N-p-Propoxyphenyl-acetamido)-gruppe substituiert sind, .· oder durch die Cinnamylgruppe verkörpert.

Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

Ro - CH₉ - CO
3 I

»Ro - CH₉
3 I

CH₉ CO-O-R₉

N /

/ \ (ID

H₉C CH₉

²I I ²

H₉C CH₉

in welcher

Ro und R₃ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III, -

R₁-OH (III)

in welcher R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um und fuhrt gewiinschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol,

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BAD QRIGlßJAli' ' > -<

Aceton, Diäthylketon oder Dimethylformamid. Gewünschtenfalls. wird sie durch Zusatz säurebindender Mittel, wie z.B. Kaliumcarbonat, und/ oder von Katalysatoren, wie z.B. Kaliumiodid, beschleunigt. Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III eignen sich insbesondere Halogenwasserstoff säureester, wie Bromide, Chloride und Jodide, weiter Arensulfonsäureester, z.B. p-Toluolsulfensäureester. Die Aus- ' ■" gangsstoffe der allgemeinen Formel Il sind Ihrerseits neue Verbindungen, deren Herstellung weiter unten erläutert wird.

Gemäss einem zweiten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

C — C

CH₂ CO - O — R₂ (IV)

in welcher R·^, R₂ und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung habenι mit einer Quecksilberionen enthaltenden, wasserhaltigen MinePälsMütfe bei Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur behandelt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der

BAD GRIGfMAL

allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Als wasserhaltige Mineralsäure eignet sich beispielsweise 5-8A%ige Schwefelsäure. Die Reaktionstemperatur wird bei steigender Säurekonzentrati.on niedriger gewählt, bei Verwendung von 84#iger Schwefelsäure wird die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit 5-lO^iger Schwefelsäure bei 50-60° durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren benötigten Verbindungen der allgemeinen .Formel IV sind ebenfalls neu. Ihre Herstellung wird anschliessend an das dritte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erläutert.

Ein drittes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dej» allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze oesteht ι darin, dass man eine Alkalimetallverbindung eines Isonipecotinsäureesters entsprechend der allgemeinen Formel V,

X ^-"^ _^ PO — Ο — Rp

H₂C ^H₂ . (V)

CH

N R-

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BAD ORfOfNAL

in welcher

χφ ein Alkalimetallion, insbesondere ein Lithiumion, R-, ' eine Gruppe entsprechend der Definition für R-^ mit Ausnahme solcher Gruppen, die eine Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder Iminogruppe enthalten, bedeutet, undR₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem reaktionsfähigen . (| Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

O — CH - R₄

R₃-CH₂-C J (VI)

' ^ 0 — CH - R₅

^G«2
OH

in welcher

Ri und Rr Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, und B-y die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, aus dem zunächst erhaltenen Ketal einer Verbindung der allgemeinen Formel I die letztere Verbindung gegebenenfalls unter gleichzeitiger Umwandlungeiner in R,¹ enthaltenen Alkylendioxymethylengruppe in die Carbonylgruppe freisetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganisehen oder organischen Säure überführt.

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6ad original

Als reaktionsfähige Ester der alkylsubstituierten 1,3-. Dioxolan-2-rnethanole der allgemeinen Formel VI kommen insbesondere deren Halogenide, wie Bromide, Jodide und Chloride, ferner Alkansulfonsäure- und Arensulfonsäureester, wie Methansulf onsäure- bzw. p-Toluolsulfonsäureester, in Betracht.

k Als Reaktionsmedium für die Hauptreaktion eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran mit 1,2-Dimethoxyäthan (Aethylenglykoldimethyläther) Die Alkalimetallverbindungen der allgemeinen Formel V werden ir situ aus anderen geeigneten Alkalimetallverbindungen hergestellt. Das als solche besonders geeignete Triphenylmethyllithium wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer andern organischen Lithiusverbindung, wie Phenyllithium, gebildet, indem man z.B. zu dem in bekannter Weise hergestellten, in Diäthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1,2-Dimethoxyäthan zufügt. Da das Triphenylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sich seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch den anschliessend zugefügten Isonipecotinsäureester leicht verfolgen. Anstelle von Triphenylmethyllithium kann beispielsweise auch Triphenylmethy!natrium oder -kalium verwendet werden. Die erfindungs- ' gemässen Verfahrensschritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen, je nach Ausgangsstoffen und Ansatzgrösse muss das -

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JAHIOrHt:. .0Λ3 .

BAD ORlGINAt.

Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.

Bei der anschliessend durchzuführenden Freisetzung der /Verbindung I kann es sich beispielsweise um eine saure Hydrolyse, wie die Behandlung der entsprechenden Produkte der Hauptreaktion mit verdünnter,,z.B. bis 6 η HCl, wässriger Salzsäure bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur der Säure, oder um eine Transketalisierung, z.B. die Umsetzung mit Aceton in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur, handeln.

Eine Anzahl 1-substituierter Isonipecotinsäurealkylester, die den Alkalimetallverbindungen der allgemeinen Formel V zugrunde liegen, ist bekannt und weitere sind analog den bekannten in einfacher Weise herstellbar. Beispielsweise erhält man solche Ausgangsstoffe durch Quaternierung von niederen Isonicotinsäurealkylestern mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel

R₁' - Hal (VII)

in welcher '

Hai Chlor) Brom oder Jod bedeutet

and Rv¹ die unter Formel V angegebene Bedeutung hat, und anschltessen&e katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Rhodiuia-Aluniiniumoxyd-Katalysatoren. Noch allgemeiner, d.h auefc für Ausgangsstoffe mit aliphatisch ungesättigter Gruppe R₁ anwendbar, ist die Umsetzung eines niederen Isonipecotinsäure-

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BAD ORIGINAL

- ίο -

alkylesters mit einem Halogenid der allgemeinen Formel VII oder einem entsprechenden Kethansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Analog der Hauptreaktion des vorgenannten Verfahrens kann man Ausgangsstoffe für das zv/eitgenannte Verfahren mit

einem Rest Ri' als 1-Substituenten herstellen, indem man Alkalimetallverbindungen der allgemeinen Formel V mit einem reaktionsfähigen Ester von gegebenenfalls methylsubstituiertem 2-Propinol der allgemeinen Formel VIII,

R₃ - C ⁼ C - CH₂ - OH (VIII)

in welcher R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Zu denselben Verbindungen wie auch zu solchen mit einem X-Substituenten entsprechend der breiteren Definition von R-, gelangt man durch analoge Umsetzung einer Alkalimetallverbindung eines niederen l-Benzyloxycar'bonyl-isonipecotinsäurealkylesters mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe des erhaltenen l-Benzyloxycarbonyl-4-(2-alkinyl)-isonipeeotinsäure-alkylesters, z.B, mittels Bromwasserstoff in Eisessig, und Umsetzung des entstandenen 4-(2-Alkinyl)-isonipecotinsäure-alkylesters mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I. ^l

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. BAD

Zu gewissen Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II für das erstgenannte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel' I gelangt man beispielsweise durch Hydratisierung der vorgenannten, niederen 4-(2-Alkinyl)-isonipecotinsäure-alkylester analog dem zweitgenannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Dieselben Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich auch durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von niederen l-Benzyloxycarbonyl-isonipecotinsäure-alkylestern mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel VI gefolgt von der Freisetzung der Ketogruppe und der Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe nach den bereits erwähnten Verfahren, gegebenenfalls im gleichen Arbeitsgang, herstellen. Auf weitere HerstellungsmöglichKeiten für Verbindungen der allgemeinen Formel II und IV wird anschliessend an das nächste Verfahren hingewiesen.

'.■■■'< Gemäss einem vierten Verfahren stellt man Verbindungen

der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,

- CH₂ - CO

CH₂ CN

/^CC ^(IX)

H_aC CH₂

H₉C CH₀

Y -

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in welcher R₁ und R₃ die unter Formel I angegebene Bedeutung , ' haben, in an sich bekannter V/eise der Alkoholyse unterwirft und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure'überführt. Die Alkoholyse erfolgt durch gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Einwirkung einer fc Mineralsäure,' eines niederen Alkanols und gegebenenfalls Wasser. Beispielsweise kocht man die Nitrile der allgemeinen Formel IX in niederen Alkanolen in Gegenwart einer konz. Mineralsäure, insbesondere Schwefelsäure, mehrere Stunden unter Rückfluss. Gemäss einer anderen Ausführungsform des Verfahrens lässt man auf ein Nitril der allgemeinen Formel IX in der Kälte Chlorwasserstoff einv/irken, setzt das entstandene Imidchlorid-hydrochlorid mit einem niederen, wasserfreien Alkanol zum entsprechenden Imidoalkylester-hydrochlorid um und zersetzt letzteres mit Wasser zum Alkylester der allgemeinen Formel I bzw,

- ■ ■ ■■-.■

dessen Hydrochlorid.

Die als Ausgangsstoffe für diese Verfahren benötigten Nitrile der allgemeinen Formel IX lassen sich ihrerseits beispielsweise ausgehend vom Isonipecotamld herstellen. Dieses wird zunächst mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel VII zum entsprechenden, 1-substituierten Isonipecotamid umgesetzt und letzteres in das entsprechende Nitril umgewandelt, z.B. durch Kochen mit Thionylchlorid in Benzol oder Chloroform. Die Alkalimetallverbindungen der so

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^BAD

erhaltenen 1-substituierten Isonipecotonitrile lassen sich ganz analog den Alkalimetallverbindungen der allgemeinen Formel V mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VIII umsetzen. Die unmittelbaren Reaktionsprodukte werden schliesslich noch einer Ketalspaltung^bzw. einer Hydratisierung unterworfen. Zu Nitrilen der allgemeinen Formel IX mit anderen 1-Substituenten entsprechend der Definition für R₁ gelangt man, indem man eine Alkalimetallverbindung des 1-Benzyloxycarbonylisonipecotonitrils mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VIII umsetzt, vor oder nach der Ketalspaltung bzw. Hydratisierung die Benzyloxycarbonylgruppe mittels Bromwasserstoff in Eisessig oder vor der Ketalspaltung hydrogenolytisch abspaltet und das schliesslieh erhaltene 4-(2-Oxoalkyl)~isonlpecotonitril mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III, analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I, umsetzt. Unterwirft man aber die vorgenannten, in !-Stellung noch nicht substituierten 4-(2-0xoalkyl)-isonipecotonitrile der Älkoholyse, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Pprmel H₁ d.h. Ausgangsstoffe für das erstgenannte Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I, während man zu Ausgangsstoffen der. allgemeinen Formel IV für das zweitgenannte Herstellungsverfahren gelangt, wenn man

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BAD te

die weiter oben erwähnten Reaktionsprodukte der Alkalimetallverbindungen von 1-substituierten Isonipecotonitrilen mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII der Alkoholyse unterwirft, anstatt sie zu hydratisieren.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additions salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Aethanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.

Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Sauren, deren ■ Auionen- bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff-

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BAD ORlGJMAL

säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethan-. sulfonsäure, ß-Kydroxyäthansulfcnsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalin- disulfonsäure verwendet werden.

Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I " und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 5 und 600 mg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. ·

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1% und 90$ eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz

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von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten-oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsv/eise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder LÖsungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstem enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der. Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten.Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Ferner kommen besonders für die Behandlung des Hustens z.B. auch Lutschtabletten sowie nicht-einzeldosierte orale Applikationsformen, wie z.B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen in Betracht.

Als Doseneiriheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorion, welche aus einer Kombination eines Piperidin

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BAD ORIGIN^:i5-P(_; om

derivates der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Keutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsv/eise ein wasserlösliches Salz eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5%y gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsraitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung«

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von erfindungsgemässen Applikationsformen näher erläutern?

• ■ · -

a) 1000,0 g Wirkstoff, z.B. l-(2-Anilinoäthyl}-4-acetonyl isonipeeotinsäure-äthylester-hydrochlorId, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man: 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst , die Mischung zu 10¹QOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und lÖÖ mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

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BADORlGiNAL

b) Aus 500,0 g Wirkstoff, z.B. l-(3-Phenylpropyl)-4-

·. acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester-hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, dass man nach dem Trocknen mit 56,60 g hochdispersem Siliciumdioxid, 165,0 g Talk, 20,0 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6,0 g Schellack, 10,0 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 145 mg und enthalten je 50 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 100 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 100,0 g bzw. l-Cinnamyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester-hydrochlorid mit 173,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässerigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat vermischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatine Kapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Suppasitorienmasse aus 7,5g l-(2-Phenoxyäthyl)-4-acetonyl-isohipecotinsäure-äthylester-

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BAD ÖRf&Ä.'

hydrochlorid und 161 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 75 mg Wirkstoffgehalt.

e) Zur Bereitung eines Hustensirups mit 0,5$ Wirkstoffgehalt löst man in 3 Litern dest. Wasser 1,5 Liter Glycerin, 42 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester, 18 g ρ-Hydroxybenzoesäuren-propylester und unter leichtem Erwärmen 50 g l-Benzyl-4- , acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester-hydrochlorid, fügt 4 Liter 70$ige Sorbitlösung, 1000 g krist. Saccharose, 350 g Glucose und einen Aromastoff, z.B. 250 g "Orange Peel Soluble Fluid" von Eli Lilly and Co., Indianapolis oder je 5 g natürliches Zitronenaroma und 5 g "Halb und Halb"-Essenz, beide von der Firma Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zu, filtriert die erhaltene Lösung und ergänzt das Flltrat mit dest. Wasser auf 10 Liter. ■

f) Ein Hustensirup mit 0,25$ Wirkstoff gehalt wird v/ie ⁽ folgt hergestellt: In einem Gemisch von 2,5 Liter Wasser und 0,5 Liter Aethanol (96$) v/erden 25 g l-Methyl-4-acetonylisonipecotinsäure-äthylester-hydrochlorid unter Erwärmen gelöst. Anderseits wird aus 30 Litern Wasser, 1 Liter 70$iger Sorbitlösung, 3000 krist. Saccharose, 42 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 18 g ρ-Hydroxybenzoesäure-n-propylester ein Sirup gekocht, der mit der Wirkstofflösung sorgfältig gemischt wird. Nach Zusatz von Aromastoffen, z.B. den unter d) genannten, und nötigenfalls Filtrieren ergänzt man dc-n erhaltenen Sirup mit dest.. Wasser'-auf 10 Liter.

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BADORiGINAl.,, ν>_Λ *

g) Zur Bereitung von Hustentropfen mit 2,5$ Wirkstoff- . gehalt löst man 250 g l-n-HeptylM-acetonyl-isonipecotinsäureäthylester-hydrochlorid und 30 g Natriumcyclamat in einem Gemisch von 4 Liter Aethanol (96$) und 1 Liter Propylenglykol. Anderseits mischt man 3,5 Liter 70$ige Sorbitlösung mit-1 Liter Wässer und fügt die Mischung zur obigen Wirkstofflösung. Hierauf wird ein Aromastoff, z.B. 5 g Hustenbonbon-Aroma oder 30 g Grapefruit-Essenz, beide von der Firma "Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutsehland, zugegeben, das Ganze gut gemischt, filtriert und mit dest. Wasser auf 10 Liter ergänzt.

, h) 2g l-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester-hydrochlorid und 2,2 g Glycerin werden in destilliertem V/asser zu 100 ml gelöst und die Lösung in 100 Ampullen von je 1 ml mit je 20 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind In Celsinsgraden angegeben.

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BAD Οί^ΘϊΝΑΕΟ GA8

B e i s ρ i el 1 ,

2,13 g^-Acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester werden mit 3 g 2-Phenyläthylbromid, 6 g Natriumcarbonat und 0,2 g Kaliumiodid in 50 ml Aceton 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird da's Reaktionsgemisch filtriert, das Filtergut mit Aceton nachgewaschen, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der erhaltene l-(2-Phenyläthyl}-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 14O-146°/O,O8 Torr. Das mit ätherischer ChIorwasserstofflösung bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 199-200°.

In analoger Weise werden erhalten:

l-Methyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-methylester, Kp. 134-136°/ 12!porr, Gltrat Smp. 177-178° (mit Citronensäure in Aceton hergestellt, aus Methanol-Dimethylformamid umkristallisiert)j

l~Methyl-4~acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 130-136°/

12 Torr, Citrat 172-173°5
l-Aethyl~4-acetonyl~isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 138-151°/

12 Üorr, Hydrochlorid Smp. 177-178°} l~n-Hefptyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 170-190°/ O₁OS Torr (Luftbad), Fumarat Smp. 108-110°5

l-(3Ä|iheiiylpropyl)-4-acetonyl~isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 150-164o/O,Ql Torr, Hydrochlorid Smp. 165°5

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BAD ORlMAL

l-n-Octyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 123-125°/

0,02 Torr, Hydrochlorid Srap. 108-111°; • l-Benzyl-^-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 143-1152°/

0,06 Torr, Hydrochlorid Smp. 183-184°; l-(4-Phenylbutyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester,

Kp. 170-195°/0,l Torr, Hydrochlorid Smp. 192-193°; l~(2-Phenoxyäthyl)~4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 172-179°/O,l Torr, Hydrochlorid Smp. 164-165°; l-Cinnamyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 170-175°/

0,01 Torr, Hydrochlorid Smp. 166-168°; l-n-Nonyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Fumarat Smp.

104-106-;
l-"[2-Anilino-äthyl]-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Fumarat Smp. 134-137°;

l-[2-(N-Phenyl-propionamido)-äthyl]-4~acetonyl-isonipecotinsäur e-äthylest er, Fumarat Smp. 109-110°; l-[2-Benzoyl-äthyl]-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester,·

Fumarat Smp. 139-1420}
l-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-

äthylester, Fumarat, Smp. 133-135°; l-(3-Propionoxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäureäthylester, Fumarat, Smp. 120°;

l-(3-Acetoxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotirisäureäthylester, Fumarat Smp. 132-133°}

10 3 6 5 3/1928
BAD OBiGINAL.

l-[2-(N-Phenyl-acet-aniido)-äthyl]-4-acetonyl-isonipecotinsäure-

äthylester, Hydrochloride Smp. 81-82° 5 ''

l_[2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl]~4-acetonyl-isonipecotinsäure-

äthylester, Fumarat Smp. 139-140°; 1-[3~(4-Nitrophenyl)-propyl]-4-aeetonyl-isonipecotinsäure-

äthylester, Fumarat Smp. 208-209° ·, 1-[3-(4-Aminophenyl)-propyl]-4-acetonyl-isonipecotinsäure-

äthylester, Kp, 0,01 Torr, 180-190°$ l-[2-(4-Chlorophenyl)-äthyl]-4-aeetonyl-isonipecotinsäure-äthyl

ester, Fumarat, Smp. 158-160° und l-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-4-acetonyl-isonipecotinsäureäthylester, Fumarat Smp. 128-130°,

Der als Ausgangsstoff genötigte 4-Acetonyl-isonipecotin-. säure-'äthylester wird wie folgt hergestellt:

a) In einem 750 ml Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 22,8 g Brombenzol in 180 ml abs. Aether unter Rühren 2,03 g in kleine Stücke zerschnittener und mit Petroläther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Aether zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 2% Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 35,4 g Triphenylmethan in 150 ml abs. l,2~Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten

1098B3/1928

Rühren bei Raumtemperatur werden 42,3 g 1-BenzyloxycarbonyI-.isonipecotinsäure-äthylester (hergestellt durch Umsetzung von Isonipecotinsäure-äthylester mit Chlorameisensäure-benzylester in Gegenwart von 1-n. NatriumbicarbonatlÖsung) in 50 ml abs. Aether bei 28° zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 18 g Propargyl- " ,' bromid (3-Brompropion) in 50 ml abs. Aether auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2J£ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer fast bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Aether aufgenommen und dreimal mit 2-n-V Salzsäure ausgezogen. Die Aetherlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Nacht stehengelassen, wobei das Tripheny!methan auskristallisiert. Dann wird das ganze Gemisch in kaltem Methanol suspendiert, das Triphenylmethan abgenutscht, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der l-Benzyloxycarbonyl-4-(2-propionyl)-isonipecotinsäure-äthylester geht bei 170-192°/ 0,07 Torr über.

b) 8g l~Benzyloxycarbonyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester werden mit 40 ml einer 25-3O$igen Lösung von Broiwasserstoff in Eisessig und 9 ml abs. Aether in einem 100 ml

109853/1928

BAD ORtätoJÄfiO OfB

Rundkolben mittels Magnetrührer 2 Stunden gerührt. Die am ·. Anfang starke Kohlendioxidentwicklung lässt allmählich nach. Dann wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in 6-n. Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird mit Aether ausgezogen, dann unter guter Kühlung mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, ein- ä gedampft und der zurückbleibende 4-(2-Propionyl)-isonipecotinsäure-äthylester sofort weiter umgesetzt.

Analog a) und b) lassen sich auch andere niedere Alkylester der 4-(2-Propinyl)-isonipecotinsäure herstellen.

c) Der gemäss b) erhaltene, rohe 4-(2-Propinyl)-3sonipecotinsäure-äthylester v;ird analog Beispiel 2 durch dreistündiges Erwärmen mit der zehnfachen Menge 1-n. Schwefelsäure, die ifo Quecks über (II) sulfat enthält, auf 60° hydratisiert und der entstandene 4-Acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester analog Beispiel 2 isoliert und als Rohprodukt weiter umgesetzt.

1098 5 3/1923
BAD ORDINAL

Beispiel 2

15,7 g l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester werden mit 150 ml 1-n. Schwefelsäure und 1,5 g Quecksilber(II)sulfat 3 Stunden unter Rühren auf 60-70° erwärmt. Hierauf wird die Suspension filtriert, das Filtrat mit konz. wässriger Ammoniaklösung unter Kühlen alkalisch gestellt und zweimal mit Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Chloroformlösungen v/erden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der l-(3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 150-164°/0,01 Torr. Mittels ätherischer Chlorwasser stoff lösung wird daraus das Hydrochlorid hergestellt und aus Aceton umkristallisiert, Smp. 165°.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-Methyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-methylester, Kp. 134-136°/ 12 Torr, Citrat Smp. 177-178° (mit Citronensäure in Aceton hergestellt; aus Methanol-Dimethylformamid umkristallisiert);

l-Methyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 130-136°/ 12 Torr, Citrat Smp. 172-173°;

l-Aethyl~4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 138-151°/ 12 Torr, Hydrochlorid Smp. 177-178°;

l-n-Heptyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 170-190°/ 0,05 Torr (Luftbad), Fumarat Smp. 108-110°;

109853/1928
BAD PÄML -r*-' ϊ

l-(3-Phenylpropyl)~4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 15O-164°/O,O1 Torr, Hydrochlorid Smp. 165°;

' l-n-Octyl-^-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 123-125°/ 0,02 Torr, Hydrochlorid Smp. 108-111°} l-Benzyl-4-acetonyl-isonipecotinsä'ure-äthylester, Kp. 143-152°/ 0,06 Torr,-Hydrpchlorid Smp. 183-184°; l-(4-Phenylbutyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, '

Kp. 17O-195°/O,l Torr, Hydrochlorid Smp. 192-193°·, l-(2-Phenoxyäthyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester,

Kp. 172-179°/O,l Torr, Hydrochlorid Smp. 164-165°·, l-Cinnamyl-4-acetojiyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 170-175°/

0,01 Torr, Hydrochlorid Smp. 166-168°; l-n-Konyl-^-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Fumarat Smp.

104-106°;
l-(2-Anilinoäthyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester,

Fumarat Smp. 134-137°;
l-[2-(N-Phenyl-propionamidO)-äthyl]-4-acetonyl-isonipecotin-

säure-äthylester; Fumarat Smp. 109-110°; l-(2-Benzoyläthyl)-4-acetonyl-isonlpecotinsäure-äthylester,

Fumarat Smp. 139-142°;
i-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-

äthylester, Fumarat Smp. 133-135°; ·

l-(3-Propionoxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-

äthylester, Fumarat Smp. 120°; .

109853/1928
BAD

l_(3-Acetoxy-3-phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure--

äthylester, Fumarat Smp. 132-133°; l-[2-(N-Phenyl-acetamido)-äthyl]-.4-acetonyl-isonipecotinsäure-

äthylester, Hydrochloric!j Smp. 81-82°; l_[2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-acetonyl-isonipecotinsäure-

äthyiester, Fumarat Smp. 139-140°; l-[3-( 4-Nitrophenyl)-propyl J-'i-acetonyl-isonipecotinsäure--

äthyiester, Fumarat Smp. 208-209°; l-[3-(4-Aminophenyl)-propyl]-4-acetonyl-isonipecptinsäure-

äthylester, Kp. 0,01 Torr, 180-190°; l-[2-(4-Chlorophenyl)-äthyl]-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthyl· ester, Fumarat, Smp. 158-160° und

l-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-4-acetonyl-isonipecotinsäure-. äthyiester, Fumarat Smp. 128-130°.

Die für die Herstellung der vorgenannten Verbindungen als Ausgangsstoffe benötigten 1-substituierten 4-(2-Propinyl)-isonipecotinsäure-alkylester lassen sich z.B. wie folgt herstellen:

a) 20 g Isonicotinsäure-äthylester werden mit 75,5 g 3-Phenylpropylbromid in 100 ml Diäthylketon 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Diäthylketon unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässerige Lösung dreimal mit Aether extrahiert. Reim Ein-

109853/192-8 BAD

dampfen der wässrigen Lösung unter Vakuum und zuletzt Hochvakuum bleibt der Aethylester des 4-Garboxy-l-(3-phenylpropy'l)-pyridinium-bromids zurück.

b) 24,1 g des obigen quaternären Salzes werden in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysator (5$ Rh) in 200 ml Aethanol bei Raumtemperatur und 3-4 atm. Druck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat | eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform überschichtet und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Chloroform wird abgetrennt und die wässerige Phase erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen

• werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknei und eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der !-(S-PhenylpropylJ-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 130-132°/0,08 Torr.

Analog a) und b) (Quaternierung jeweils in dem als '

Esterkomponente vorliegenden Alkanol) werden erhalten: l-Methyl-isonipecotinsäure-methylester, Kp. 73-75°/12 Torr; l-Methyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 78-80°/ll Torr; l-Aethyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 100-107°/12 Torr; , l-n-Heptyl-isonipecotlfisäure-äthylester, Kp. 120°/0,01 Torr; l-n-Octyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 130-135°/0,l Torr; l-Benzyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 110-115°/0,2 Torr; l-C^-Phenyläthyiy-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 140-146°/ 0,08 Torr;

109853/1928 . ^BAD ORIGINAL.

l-(4-Phenylbutyl)-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 142-153°/

0,01 Torr;
l-(2-Phenoxyäthyl)-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 143-143°/ 0,03 Torr;

l-Cinnamyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 15O-16O°/O,O1 Torr; l-n-Propyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 1O7-11O°/O,5 Torr; l-(3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäure-methylester, Kp. 115-118°/ W 0,01 Torr;

l-(2-Phenylpropyl)-isonipeeotinsäure-athylester, Kp. 130-145°/

0,01 Torr;
l-[2-(N-Phenyl-propionamid,o)-äthyl]-isonipecotinsäuit;-äthylester, Kp. 19O-216°/O,O1 Torr.

c5 In einem 350 ml Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 11 g Brombenzol in 100 ml abs. Aether unter Rühren 0,98 g in kleine Stücke und mit Petroläther gewaschener zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Aether zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 2% Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur er-• haltenen Lösung von Phenyllithium werden bei 30° 17,1 g Triphenylmethan in 80 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 18,3 g l-(3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäure-äthylester in 20 ml abs. Aether bei 28°

109853/1928

-'3Ir.'

zugegeben. Unter leichter Temperatur-erhöhung entfärbt sich · die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur 'gerührt und anschli-essend mit 8 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs. Aether auf einmal versetzt. Das Gemisch .wird 1% Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser-zersetzt und im '" Rotationsverdampfer eingedampft. 'Zum Rückstand wird Methylenchlorid gegeben und die erhaltene Methylenchloridlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, die Aetherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Der l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäureäthylester siedet bei 17O-172^C/O?O5 Torr. Das OeI wird in | Aether gelöst und '95% der theoretischen Menge Fumarsäure dazugegeben. Das Fumarat wird abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert. Das l-(3-Phenylpropyl)-4~(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester-fumarat schmilzt bei 153°.

In analoger V/eise werden hergestellt: '

l-Methyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-methylester, Kp. 100-102°/l2 Torr, Citrat Smp. 167-168°;

109853/1928
BAD ORK

Kp. 112°/35 Torr, Citrat Smp.. 169-170°;; .;..■■■ l-Aet:hyl:-4-(2-propinyl)-isonipeGotinsäurer-ä.thylester, :

Kp. 117-119°/12 Torr; " - , ;·■.:·

l-n-Hepty'l-4-C2.-propinyl)-isonipecOtinsäure-ä±hyl^!es^ .

-Kp. 130-135⁰Zq₅OI Torr, Fumar at 118-120°;; l-n-Oetyl^-^-prOpinyl^-isonipecotinsäüre-äithylester,, . '-··■■

Kp» 128-135^D/O,,02 Torr, Fumarat Smp. ll^-^O^;, .V. l-Benzyl-^-C^-proplnyli-iSOnipeGotinsaiire-a-.t^

Kp._; 131-159^ο/0,05 Torr, Fumarat Smp_:. 15?-158° ;_v . ■-.. ., ■ 1- (2 -Phenylä t hyl) - 4 - (2 -pr op iny 1) - i s onlp e co t in säur e *-ä thy 1 - .

ester, Kp. 139-143°/0,08 Torr, Hydrochlorid Sinp, 212-213Ρ;_{ l-( 4-Phenyn3utyl) -A- (2-propinyl) -isonipecot insäur e-ä.thyl-

epter, Kp. 165-185°/0,01 Torr, Fumarat Smp. 117-118°;, l-( 2-Phenoxyäthyl) -4-( 2-propinyl) -isonipecotinsäur e-äthylester,,.

Kp. 168-16-9°·/1 Torr, Fumarat Smp. 138-139°;. l-Cinnamyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester,

Kp. 170-178°/0,02 Torr, Fumarat 164-165°; l-n-Propyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester,

Kp. 112-ll4°/2 Torr, Hydrochlorid Smp. 168-169°; l-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-methylester.

Kp. 134-139°/0,01 Torr, Fumarat Smp. 153-154°; l-(2-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester; l-[2-(N-Phenyl-propionamido)-äthyl]-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester.

109853/1928
BAD ORIGINAL

1 g l-[3-(4-Nitrophenyl)-propyl]-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester werden unter Rühren bei 50° in Eisessig gelöst. Dann wird in 2 Minuten eine Lösung von"3,5 ml konz. Salzsäure und 2,5 g Zinnchlorid zugetropft, und während 30 Minuten auf 90° erhitzt. Es wird abgekühlt, mit 2 ml konz. Natronlauge auf pH 3,5 gestellt, vom Schlamm abgetrennt, mit Wasser gut gewaschen, die saure Lösung mit konz. Ammoniak alkalisch ge-

■■■■■■■ ι

stellt und mit Aether ausgezogen. Die ätherische Lösung wird ^ getrocknet und.eingedampft. Der l-[3-(4-Aminophenyl)-propyl]-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester wird im Kugelrohr bei Kp 180-190° und 0,01 Torr destilliert.

1098 53/192 8'

-3A-

Beispiel3

In einem 350 ml SuIfierkolben werden unter Rühren und unter Stickstoff 0,64 g Lithium und 7,4 g Brombenzol in 32 ml abs. Aether zur Reaktion gebracht und anschliessend zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Dann v/erden 11,4 g Triphenylmethan in 65 ml Dirnethoxyäthan bei 30° zugegeben und 30 Minuten weiter gerührt, v/obei eine rote Lösung entsteht. Hierauf werden 6,5 g l-(3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäure-äthylester in 32 ml abs. Aether zugetropft, 7 Minuten bei 30° gerührt und anschliessend 8,5 g 2-Kethyl-2-broiranethyl-l,3-dioxolan in 13,5 ml abs. Aether so zugegeben, dass Rückfluss herrscht. Es wird dann 2 Stunden am Rückfluss gekocht, mit 30 ml Wasser zersetzt, die Aetherphase abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit Aether extrahiert und die vereinigten Aetherauszüge im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Alkohol unter Erwärmen gelöst; beim Abkühlen kristallisiert das Tr-iphenylmethan aus, worauf abfiltriert, mit Alkohol gewaschen, und das Filtrat eingedampft wird. Der Rückstand wird in 6 η Salzsäure aufgenommen und 4 Stunden auf 70° erhitzt. Es wird abgekühlt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether erschöpfend ausgezogen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird im Kugelrohr bei Kp 160-180° und 0,01 Torr destilliert, und daraus auf übliche V/eise das Hydrochlorid hergestellt. Das l-(3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester-hydrochlorid schmilzt bei 165° und ist mit einem auf anderem Weg hergestellten Küster identisch.

10 9853/1920

B e i s ρ l· e 1 4 ₍.

a.). In einem 2OQ ml; Vierhalskolben werden unter. Stickstoff 5-j-5 g Brombenzol· in 50 ml abs. Aether unter Rühren 0,49 g in kleine Stücke, zerschnittener und mit Petroläther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, vrobei der Aether zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch _f 2^S/_Z Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von I Phenyllithium werden 7,6 g Tripheny!methan in 25 ml abs. 1,2-Diraethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 6,4 g l-(2-Phenyläthyl)-isonipecotonitril in 5 ml abs. Aether bei 28° zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 4,0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs. Aether auf einmal versetzt. Das Gemisch wird t 2% Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Aether gegeben und die erhaltene Aetherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in

109853/1928

Aether aufgenommen, die Aether lösung getrocknet und. eingedampft •und der Rückstand destilliert. Das l-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotonitril geht bei l4l-17O°/O,Ö5 Torr über.

b) 12,6 g'l-(-2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotonitril

■ - V

werden mit,150 ml l-n. Schwefelsäure und 1,5 g Queek-

^ silber(II)-sulfat 3 Stunden unter Rühren auf 60-70° erwärmt. .^! Hierauf wird die Suspension filtriert, das Piltrat mit konz. wässriger Ammoniaklösung unter Kühlen alkalisch gestellt und zweimal mit Chloroform ausgezogen. Die vereinigten ChIoroformlösungen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das l-(2-Phenyläthyl)-4-acetonyl-isonipecotonitril . siedet «bei 140-15Q^o/0,01 Torr.

c) 2,7 g l-(2-Phenyläthyl)-4-acetonyl-isonipecotonitril

werden mit 10 ml abs.-Aethanol und. 2,3 ml konz. Schwefelsäure 11 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das R'eaktionsgemisch mit konz. Ammoniak unter Kühlen alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Der Extrakt wird getrocknet, das Chloroform abgedampft und der Rückstand destilliert. Der l-(2-Phenyläthyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 14O-156°/O,O7 Torr. Das mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid hat einen Smp.von 199-200°.

1098 5 3/192« BAD ORiGINAL

Claims (9)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I,

-CH₂-CO

CH₂ CO-O-R₂ ,js

HoC CHo

HoC CHq

^{2 2}

in welcher

R, eine Alkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder in der Phenylgruppe durch die Nitro- oder Aminogruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35, Alkoxy.gruppen oder die 3,4-Methylendioxygruppe substituiert sein kann und in der die Phenylgruppe mit der Alkylgruppe statt direkt auch über Sauerstoff, die Carbonylgruppe, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe, Alkanoyloxymethylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyliminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen verbunden sein kann oder die Cinnamylgruppe,

R2 eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und

Neue Unterlage^ ·· ^

1098 53/102

R₃ Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, ·. und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

Ro - CH₉ - CO
3 2,

CHn · CO-O- R₉ (II)

fe CHn · CO-O- R₉

HqC CH

² {

HqC CH
²\ /

N-

in welcher R2 ^un<^ ^q die unter Formel I angegebene .Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

R₁-OH (III)

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünsentenfalls die erhaltene. Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

109853/1928 BAD

-39 ~ \

CO — O — Kp ΥτνΛ

/ V

H₂C CH

CH₉

in welcher R-, , R₂ und R^ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden, wasserhaltigen Mineralsäure behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. -

3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Alkalimetallverbindung eines Isonipecotinsäureesters entsprechend der allgemeinen Formel V,

f^ JCO - 0 - R₂

_(v)

\ Y

N
\

109853/1928

■- 40 -

in weicher

Xw ein Alkalimetaliion, insbesondere ein MthiMftion*^ Rt¹ eine Gruppe entsprechend der im Anspruch 1 unter Formel I angegebene !Definition für ϊΐ| Sit solcher Gruppen, die eine Carbonyl-^ ^ä . oder Iminogruppe enthalten, bedeutet ¹UUd &2 ^{äie itä} Anspruch 1 unter Formel I S W ■ &ä%> in einem inerten organischen Lösu&isM:t%fel ftife eiiiea reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der VI,

₀ - C
2

Q.

iäi welcher ·

R4 und R^ Wasserstoff oder niedere A und R^ die im Anspruch 1 unter Formel I t hat, umsetzt, aus dem zunächst erhaltenen ICeta! eihfer Verbindung der allgemeinen Formel I die letztere gegebenenfalls unter gleichzeitiger ÜffiwQltdlLüng einer lit 1^ * enthaltenen Alkylendioxymethylengrüppe in die ßärböh^lirupp freisetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der

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allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,

- , Ro- CH₉ - CO

' CH₂ CN

■^xc— (ix)

H₉C

²I I

oC q

^Rl

in welcher R₁ und R₃ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise der Alkoholyse unterwirft und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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ν.ι*.·; .■-■ ■-" -;■;■.

42 -

5· Neue Piperidinderivate der allgemeinen Formel

CH₂ - CO

H~ JCO - 0
⁰

in welcher

R₁ eine Alkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoff atomen,, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen* die unsubstituiert oder in der Phenylgruppe durch die Nitro- oder Aminogruppe, ein Halogenated bis Atoranun^er Alkoxygruppen oder die jJi^^Methylendioxygruppe substituiert sein kann und in der die Phenylgruppe mit der Al&ylgruppe statt direkt auch Über Sauerstoff, die Carbonylgruppe, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe, Alkanoyloxymethylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyliminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen verbunden sein kann oder die Cinnamylgruppe«

R₂ eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und R^ Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, und ihren Addi~ tionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren.

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6. i-Methyl-^acetonyl-isonipecötm^
7· 1-(3

äthylester.
8. 1-(2

äthylester·

9. i-Cinn^yl-^-aeetönyl-iso 10. 1-($)

säure-äthylester*

i1· iHierapetitiseile Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Forael I^ in welcher S.j I„ und R^die dort angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Trägetstoffes und gegeisehenfalls weiterer
Zuschlagstoffe.

: A

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