DE3003505A1

DE3003505A1 - Neue benzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitung

Info

Publication number: DE3003505A1
Application number: DE19803003505
Authority: DE
Inventors: Muneyoshi Ikezaki; Masanori Inamasu; Hajime Iwai; Katsuyuki Noguchi
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1979-01-31
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1980-08-14
Also published as: US4276304A; CH646136A5; GB2042525B; FR2447904A1; FR2447904B1; IT8067134A0; JPS6010021B2; IT1133054B; GB2042525A; NL8000589A; JPS55102546A; BE881419A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Benzylalkoholderivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere befaßt sie sich mit Verbindungen der Formel

OH

CH

CH₃

worin R für Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen steht und der Ring A Monomethoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl ist, oder mit pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon;

Es ist bekannt, daß 0^-/"(3 , 4-Dimethoxyphenäthylamin)niethyl7-2-hydroxybenzylalkohol, (X-/"(3 , 4-Dimethoxyphenäthylamino) methyl/-2^methoxybenzylalkohol sowie (X-£{3,4-Dimethoxyphenäthylamino) -methyl/-2~benzyloxybenzylalkohol eine Blutzucker-herabsetzende Aktivität besitzen (vgl. die US-PS •4 032 575 und 4 131 686 sowie die JP-OS71428/1977).

Es wurde nunmehr gefunden, daß ein Benzylalkoholderivat (I) eine bemerkenswerte Herabsetzung des Blutzuckers bewirken kann und daher als Antidiabetesmittel geeignet ist. Wird beispielsweise die Blutzucker-vermindernde Aktivität durch orale Verabreichung einer Testverbindung an Mäuse unmittelbar vor einer subkutanen Injektion von Glukose untersucht, dann stellt man fest, daß die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ungefähr um das 100- bis ungefähr 1000-fache größer ist als diejenige von Phenformin (chemische Bezeichnung: 1-Phenäthylbiguanid).

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Das erfindun.gsgemäße Benzylalkoholderivat (I) zeigt ferner eine schützende Wirkung gegenüber einer Aggregation von Blutplättchen und kann zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Thrombosen verwendet werden, während die in den vorstehend angegebenen Literaturstellen beschriebenen Verbindungen 0f-/"(3, 4-Dimethoxyphenäthylamino)methyl/-2-hydroxybenzylalkohol und Qf-/~(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-methyl/-2-hydroxybenzylalkohol keine merkliche verhindernde Wirkung gegenüber der Aggregation von Blutplättchen aufweisen. Ferner zeigen die Benzylalkoholderivate (I) keine wesentliche adrenergetische ß-Wirkung, wie eine das Herz zusammenziehende Wirkung (eine der Nebenwirkungen eines Antidiabetesmittels), wobei ferner die akute Toxizität dieser Verbindungen gering ist. Beispielsweise beträgt die maximale Toleranzdosis (M.T.D.) von Qf-/*(Oc , & -Dimethyl-S^-dimethoxyphenäthylamino)methyl/-2-benzyloxybenzylalkoholoxalat und OC-{{ Oc, Oc -Dimethy 1-3 ,4 -dimethoxyphenäthylamino) methy 17~2 chlorbenzylalkoholhydrochlorid, bestimmt 48 Stunden nach einer intraperitonealen Injektion in einer Gruppe von 4 Mäusen, nicht weniger als 100 mg/kg.

Repräsentative Beispiele für R in der vorstehend angegebenen Formel (I) sind Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und n-Butoxy sowie Halogen, wie Chlor und Brom. Repräsentative Beispiele für den Ring A sind Monomethoxyphenyl, wie 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl und 4-Methoxyphenyl, Dirnethoxyphenyl, wie 2,3-Dimethoxyphenyl und 3,4-Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, wie 2,3,4-Trimethoxyphenyl und 3,4,5-Trimethoxyphenyl, sowie 3,4-Methylendioxyphenyl. Bevorzugte Verbindungen einer Unterklasse von Verbindungen der Formel (I) sind solche, in denen R für Hydroxy, Benzyloxy, Methoxy, n-Butoxy oder Chlor steht und der Ring A 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl ist. Andere Verbindungen einer bevorzugten Unterklasse der Verbindungendar Formel (I) sind solche, in denen R für Hydroxy,

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Benzyloxy, Methoxy, n-Butoxy oder Chlor steht, während der Ring A 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl ist. Eine andere Unterklasse umfaßt Verbindungen der Formel (I), in denen R für Benzyloxy, Methoxy oder Chlor steht und der Ring A 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl ist. Eine weitere bevorzugte Unterklasse umfaßt Verbindungen der Formel (I)f in denen R Benzyloxy oder Chlor ist und der Ring A für 3/4-Dimethoxyphenyl steht.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen (I) nach folgenden Stufen hergestellt werden:

1) Kondensieren eines Phenylglyoxalderivats der Formel

(II),

worin R^r für Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Halogen steht, oder eines Hydrats mit einem 0(',(X -Dimethylphenäthylaminderivat der Formel

(III),

wobei der Ring A der weiter oben angegebenen Definition entspricht, unter Gewinnung eines Acetophenonderivats der Formel _{Rf Q}

, . ^CH3

worin R¹ und der Ring A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzer

BAD ORIGINAL

2) Reduktion des Acetophenonderivats (IV) zur Gewinnung eines Benzylalkoholderivats der Formel

R·

OH

CH.

NH-C-CH.

CH..

worin R¹ und der Ring A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Steht R¹ für Benzyloxy, dann kann diese Verbindung (I¹) erforderlichenfalls·weiter einer katalytischen Hydrierung zur Gewinnung eines Benzylalkoholderivats der Formel

OH

CH.

NH-C-CH

CH.

unterzogen werden, wobei der Ring A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) lassen sich leicht herstellen. Beispielsweise kann die Verbindung (III) durch Oxidation eines Acetophenonderivats der Formel

R¹

CH.

worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Selendioxid hergestellt werden.

Die Verbindung (III) kann durch Umsetzen eines Benzaldehydderivats der Formel

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CHO

wobei, der Ring A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit 2-Nitropropan zur Gewinnung eines 2-Methyl-2-nitropropanolderivats der Formel,

OH CH.

l I ³

wobei der Ring A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, Umsetzung des 2-Methyl-2-nitropropanolderivats mit Thionylchlorid zur Gewinnung eines 1-Chlor-2-methyl-2-nitropropanderivats der Formel,

Cl CH₇

I I ³

CH-C-NO₂
CH₃

wobei der Ring A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und anschließende katalytisch^ Hydrierung des 1-Chlor-2-methy!-2-nitropropanderivats hergestellt werden.

Die Kondensationsreaktion des Phenylglyoxalderivats (II) oder dessen Hydrats mit dem OC₁ GC-Dimethyl-phenäthylaminderivat (ITJ) läßt sich leicht durchführen. Beispielsweise wird das Acetophenonderivat (IV) durch Vermischen der Ausgangsverbindungen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Geeignete Beispiele für Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid und Alkanole (beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol). p-Toluolsulfonsäure ist als Katalysator geeignet.

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BAD ORIGINAL

Es ist vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 50⁰C durchzuführen. Das auf diese Weise erhaltene Acetpphenonderivat (IV) kann zur Durchführung der anschließenden Reaktion ohne Isolation aus der Reaktionslösung verwendet werden.

Das Benzylalkoholderivat (I¹) wird durch Behandeln der Verbindung (IV) mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Geeignete Beispiele für Reduktionsmittel sind Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrod, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Aluminiumhydrid. Geeignete Beispiele für Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder eine Mischung aus einem Alkanol und Wasser oder Dimethylsulfoxid. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -10 und 50⁰C durchgeführt.

Das Benzylalkoholderivat (I¹), in welchem R¹ für Benzyloxy steht, kann erforderlichenfalls einer weiteren katalytischen Hydrierung unterzogen werden. Diese katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Beispiele für Katalysatoren sind Platin, Platindioxid, Palladiumruß sowie Palladium-Kohlenstoff. Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder eine Mischung aus einem Alkanol und Wasser ist als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 5O⁰C durchgeführt. Ferner wird die Reaktion vorzugsweise unter einem Druck von 5 Atmosphären ausgeführt.

Die erfindungsgemäßen Benzylalkoholderivate (I) können .als Pharmazeutika entweder in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Die Base und das Salz sind leicht ineinander nach bekannten Methoden umwandelbar, beispielsweise

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ίίΙ'ί f.s_? U

durch Behandeln einer Lösung der freien Base mit einer Säure oder durch Neutralisieren einer Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Alkalimetallsalz, wie Kaliumcarbonat. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Phosphate, Nitrate und Sulfate, sowie organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Lactate, Tartrate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Succinate, Methansulfonate sowie Benzoate. Das Benzylalkoholderivat (I) kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden, ferner kann es in Verbindung oder in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger, der für eine orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, verabreicht werden. Der Träger darf nicht mit dem Benzylalkoholderivat (I) .reagieren. Geeignete Träger sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glukose, Natriumchlorid, Stärke, Maynesiumstearat, Talk, pflanzliche öle oder Benzylalkohol. Die pharmazeutische Zubereitung kann in fester Dosierungsform, beispielsweise in Form von Pulvern, Tabletten und Kapseln, oder in einer flüssigen Dosierungsform, beispielsweise einer Lösung, Emulsion oder Suspension, vorliegen. Eine tägliche Dosis des Benzylalkoholderivats (I), die als antidiabetisches Mittel geeignet ist, kann zwischen 1 μg und 10 mg und insbesondere zwischen 5 μg und 5 mg pro kg Körpergewicht schwanken.

Versuche Blutzucker-senkende Aktivität

Eine wäßrige Lösung oder Suspension (10 ml/kg) einer Testverbindung wird oral mittels einer Magensonde an eine Gruppe von männlichen ddY-Mäusen verabreicht (jede Gruppe besteht aus 5 Mäusen), wobei die Mäuse 20 Stunden gefastet haben. Eine physiologische Kochsalzlösung (10 ml/kg), die 10 % (Gewicht/Volumen) Glukose enthält, wird subkutan in die

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. . BAD OBiGINAL

Mäuse unmittelbar nach der oralen Verabreichung der Testverbindung eingespritzt. 1 Stunde nach der Injektion der Glukose werden 0,02 ml Blut aus der Schwanzvene der Mäuse gesammelt. Dann wird die Menge der Glukose in der Blutprobe nach der Glukoseoxidasemethode (H. U. Bergmeyer & E. Bernt, "Methods of Enzymatic Analysis", H. U. Bergmeyer (Ed.), Academic Press,New York & London, 1963, Seite 123) bestimmt. Die Blutzucker-vermindernde Aktivität der Testverbindung wird anhand der folgenden Formel errechnet:

Wirksamkeit =

Blutzuckergehalt (mg/dl) in der Vergleichs-

■ gruppe

/Blutzuckergehalt \ / (mg/dl) in der mit I dem Wirkstoff ver- \ sehenen Gruppe

I Blutzuckergehalt¹ (mg/dl) der
Vergleichsgruppe

[Blutzuckergehalt \ (mg/dl) der Gruppe, an die 100 mg/kg Phenformin verabreicht worden sind

χ

(Bemerkung: chemische Bezeichnung von Phenformin: 1-Phenäthylbxguanid)

Auf der Basis der vorstehend berechneten Wirksamkeit wird die Aktivität der Testverbindung wie folgt zum Ausdruck gebracht:

Wxrksamkext	- 33
O	- 66
34	- 150
67	I50
">'

Blutzucker-vermindernde Aktivität

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Verhindernde Wirkung gegenüber einer Aggregation von Blutplättchen

Blut wird aus der Bauchaorta von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Körpergewicht: 180 bis 230 g), die mit Äther betäubt worden sind, gesammelt. 9 Volumina des Blutes werden mit 1 Volumen einer wäßrigen 3,8 %igen (Gewicht/Volumen) Trinatriumcitratlosung vermischt und die Mischung bei 2 50 χ g. 5 Minuten zentrifugiert. Dabei wird ein mit Plättchen angereichertes Plasma (nachfolgend als "PRP" bezeichnet) als überstehende Lösung erhalten. Die Bodenschicht wird weiter mit 1000 χ g 10 Minuten zentrifugiert, wobei ein plättchenarmes Plasma (nachfolgend als "ppp" bezeichnet) als überstehende Lösung erhalten wird, das PRP wird mit PPP in der Weise verdünnt, daß der Blutplättchengehalt 0,8-1 χ 10 /mm³ beträgt. Dann wird eine Mischung aus 200 μΐ des verdünnten PRP und 25 μΐ einer Testverbindungslösung (Endkonzentration: 100 μg/ml) in eine Glaszelle eines SIENCO-Äggregometers (Sienco Inc., Morrison, CoIo., Modell DP-247-D) eingeführt. Nachdem die Mischung 2 Minuten bei 37°C gerührt worden ist, werden 25 μΐ einer Collagenlösung, die nach der Methode von Holmsen et al. (Biochem. Biophys. Acta, 186, Seite 254 (1969.)) hergestellt worden ist, zugesetzt. Der Prozentsatz der Hemmung der Plättchenaggregation wird aus dem Grad der Plättchenaggregation errechnet, der nach der Born'schen Methode (Nature, 194, Seite 927 (1969)) bestimmt wird. Auf der Basis der vorstehend berechneten Hemmung wird die plättchenaggregationshemmende Aktivität der Testverbindung als (-) ausgedrückt, wenn die Testverbindung eine weniger als 10 %ige Hemmung der Plättchenaggregation zeigt, als ("+) , falls die Testverbindung eine Plättchenaggregationshemmung von nicht weniger als 10 % zeigt, wobei jedoch der Prozentsatz der Hemmung nicht höher ist als derjenige von Acetylsalicylsäure (100 μg/ml), oder als (++), wenn die Testverbindung eine plättchenaggregationshemmende Aktivität zeigt, die wenigstens so stark ist wie diejenige von Acetyl-

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BAD ORIGINAL

salicylsäure (100 μg/ml) .

Testverbindungen

Nr. Chemische Bezeichnung

(erfindungsgemäße Verbindungen)

1. (/-/"( CX, O: -Dimethyl-4-methoxyphenäthylamino)-methyl7-2-hydroxybenzylalkohol-1/2-oxalat

2. Oi-f{ Oi, Cx. -Dimethyl-4-methoxyphenäthylamino) methyl7-2-benzyloxybenzylalkohol (freie Base)

3. #-/"( (X,(λ -Dimethyl-4-methoxyphenäthylamino) methyl/^-methoxybenzylalkohol-i/^-oxalat

4. 0(-/"( (X_rOi -Dimethyl-4-methoxyphenäthylamino) methyiy^-n-chlorbenzylalkoholhydrochlorid

5. (X-Γ{ (XfOi -Dimethyl-4-methoxyphenäthylamino)-methyl/-2-chlorbenzylalkoholhydrochlorid

6. (K-f( OifOC -Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylamino) methyl/-2-hydroxybenzylalkohol-1/2-oxalat

· D(-f( OC₇ Oi -Dimethyl-3 ,4-dimethoxyphenäthylamino)methyl/-2-benzyloxybenzylalkoholoxalat

. Oi-f( Oi ,OC -Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylamino) methyl_7-2-methoxybenzylalkoholhydrochlorid

. OC-f( 0(, C< -Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylamino) methyl/-2-n-butoxybenzylalkoholhydrochlorid

10. (X-/~( CX, 0( -Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylamino) methy1/-2-chlorbenzylalkoholhydrochlorxd

1 . (X~Z~( Ct,0C-Dimethyl-2, 3,4-trimethoxyphenäthylamino) methyl7-2-hydroxybenzylalkohol-1/2-oxalat

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12. C(-I\ OC,O<-Diinethyl-2, 3, 4-trimethoxyphenäthylamino)methyl/-2-benzyloxybenzylalkohol-1/2-oxa'lat

13. $-l(O( ,(X -Dimethyl-^,3,4-trimethoxyphenäthy1-amino)methyl/-2-methoxybenzylalkoholhydrochlorid

14. Οί-Λ Oi,(X-Dimethyl-2,3,4-trimethoxyphenäthylamino)methy Ij-2-chlorbenzylalkoholhydrochlorid

15. (X-£{ CX,°f-Dimethyl-3_r4-methylendioxyphonäthylamino)methyl/-2-hydroxybenzylalkohol-1/2-oxalat

16. 0(-I{ Oc^-Dimethyl-S^-methylendioxyphenäthylamino)methyl/-2-benzyloxybenzylalkohol-1/2-oxalat

17. (X-1{ CK, OxT-Dimethyl-S^-methylendioxyphenäthylamino)methylJ7-2-methoxybenzylalkohol-1/2-succinat

, 18. (Χ-/"( (X₇Oc-Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthyl-

amino)methyl/-2-n-butoxybenzylalkohol-1/2-oxalat

1-9. Oi-ZlCX^-Dimethyl-S^-methylendioxyphenathyl-

amino) ·methyl7-2-chlorbenzylalkoholhydrochlorid • (bekannte Verbindungen)

.20. (X-H 3,4 -DfeethoxyphenäthylaminoJmethyl/^-hyclroxy-

benzylalkoholhydrochlorid

21. CX-/"(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)methyl/-2-methoxy-

benzylalköholhydfochlorid

Ergebnisse:

Die Ergebnisse gehen aus den folgenden Tabellen I und II hervor.

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- ²⁰ - ' 3003SOi

Tabelle I

(Blutzuckervermindernde Aktivität)

Testverbindung Blutzucker-absenkende Aktivität minimale effek-Nr. (iTig/kg) tive Dosis

0.1 0.3 1.0 2.0 5.0 10.0 , ,.

(_mS-/kg_)_

(Erfindungsgomäße Verbindungen)

2. + + 1.0

4. + + + 0.3

7. + ++ 0.3

8. J₁ + ++ 0.3

10. Jj₁ + + 0.3

11. - + + 1.0

12. + + 1.0

13. ± + + 1.0

14. ■ - ■ + + 1.0

15. + + 1.0

16. +; + ++ 1.0

17. + + ■" + 0.1

18. j* + + 1.0

19. ± + + 0.3 (Bekannte Verbindungen)

20. + + 5.0

21. + + ++ 2.0

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Tabelle II

(Plättchenaggregationshemmende Aktivität)

Testverbindung Nr.	Hemmung (%) einer Plättchenaggregätion (A/B*)	27/31	Plättchonaggre- gationshemmende Aktivität
(erfindungsgemäße verbindungen) 1. 9 0/39	80/39	+ +
2.	57/58	+
3.	90/50
6.	22/56	+
7.	31/39	+ +
8.	17/56	+
9.	67/39	+
10.	57/39	+
11.	84/39	+ +
12.	33/47	+ +
13.	85/50	+ +
14.	59/39	+
15.	93/50	+ +
16.	37/39	+ +
17.	29/50
18*	2/56	+
19.	6/54	+
(bekannte Verbindungen) 20.	_r .
21.	—

Bemerkungen: A*: Die Hemmung (%) in der Gruppe, an die jeweils eine Testverbindung (100 μg/Inl) verabreicht worden ist.

B**: Die Herrmung (%), in der die Gruppe, an die Acetylsalicylsäure (100 μg/ml) verabreicht worden ist.

0.30.033/Q 6 74

6AD ORIGINAL

300350S

Beispiel 1

(1) 11,5 g Natrium werden zu 300 ml eines wasserfreien Methanols zugegeben, worauf 67 g 4-Methoxybenzaldehyd und 105 g 2-Nitropropan bei 13°C während 25 Minuten unter Rühren zugegeben werden. Die Mischung wird bei 23°C 70 Stunden gerührt. 32 g Essigsäure werden der Mischung unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Ungefähr 200 ml Wasser werden dem Rückstand zugesetzt, worauf die wäßrige Mischung mit Benzol extrahiert wird. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbisulfitlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinanderfolgend gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird extrahiert und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl, 65 g) wird bei 75⁰C unter vermindertem Druck (1-2 mm Hg) destilliert, wobei 47 g der Ausgangsverbindung (d. h. 4-Methoxybenzaldehyd) erhalten werden. Andererseits werden 14,5 g 1-(4-Meth oxy phenyl) -2-methyl-2-nitropropanol (Rohprodukt) als Rückstand erhalten.

(2) Eine Mischung aus 14 g 1-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropanol (Rohprodukt), erhalten gemäß Absatz (1), 14,8 g Thionylchlorid und 140 ml wasserfreies Benzol werden 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (dunkelbraunes öl, 16,5 g) wird durch Silikagelchromatographie (Lösungsmittel: n-Hexan/ Äthylacetat (10 : 1)) gereinigt. Das erhaltene gelbe öl (9,5 g) wird aus kaltem η-Hexan kristallisiert und dann mit kaltem Petroläther gewaschen. 7,2 g 1-(4-Methoxyphenyl)-1-chlor-2-methyl-2-nitropropan werden dabei als weißer Feststoff erhalten. F. 40 bis 41⁰C.

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(3). Eine Mischung aus 812 mg 1- (4-Methoxyphenyl) -1-chlor—

2-methyl-2-nitropropan, 2 ml Essigsäure, 150 mg Platindioxid und 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird bei 20⁰C 2 Stunden in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter einem Druck von 70 Atmosphären und dann bei 45⁰C während 4,5 Stunden unter einem Druck von 68 bis 65 Atmosphären und dann bei 80⁰C 14 Stunden unter einem Druck von 68 Atmosphären gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zur Entfernung von unlöslichen Materialien filtriert. Die unlöslichen Materialien werden mit Äthanol und Wasser aufeinanderfolgend ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Die vereinigte Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Kalte 10 %ige Chlorwasserstoffsäure wird dem Rückstand (braunes .öl) zugesetzt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 %igem Natriumhydroxid unter Kühlung alkalisiert und dann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung nacheinanderfolgend gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (farbloses öl, 460 mg) wird in 2 ml Isopropylalkohol aufgelöst. .4 ml""Äther, der Chlorwasserstoff enthält (27 g/500 ml) werden der Isopropylalkohollösung zugesetzt, worauf man die Lösung stehen läßt. Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und dann aus Isopropylalkohol kristallisiert. 400 mg 0(, O£-Dimethyl-4-methoxyphenäthylaminhydrochlorid werden dabei als farblose Platten erhalten.

F. 165° - 166°C

Analyse berechnet für C. .H. _o0NCl

11 1 ö

C, 61.25; H, 8.41; N, 6.49 . gefunden: C, 61.24; H, 8.48; N, 6.41

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BAD ORIGINAL

Beispiel 2

(1) 2,8 g Natrium werden in 70 ml wasserfreiem Methanol

aufgelöst, worauf 20 g Veratrumaldehyd und 26 g 2-Nitropropan zugesetzt werden. Die Mischung wird bei 2O⁰C 18 Stunden gerührt- Nach der Reaktion werden 5 ml Essigsäure der Reaktionsmischung zugesetzt, worauf die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft wird- Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser, einer gesättigten Natriumbisulfitlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält dabei 6,26 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropanol als braunes öl.

\ CHCl —1
IR ι) _MY 3 (cm ) : 3580, 3380(b), 1600(sh), 1590,

1520(b), 1345

NMR (CDCl₃) ppm: 1.43 (s, CH₃, 3H), 1.58 (s, CH₃, 3H), 2.78 (s, OH, IH), 3.86 (s, OCH₃ χ 2, 6H), 5.22 (s, -CH(OH)-, IH), 6.87 (s, aro-H, 3H)
Missen (in/e) : 255 (M⁺), 209 (M⁺ - 46), 167, 166, 139

(2) Eine Mischung aus 6,2 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-

methyl-2-nitropropanol, 3 ml Thionylchlorid und 40 ml wasserfreiem Benzol wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (dunkelbraunes öl) wird bei 145°C unter vermindertem Druck (0,15 mm Hg) destilliert. 4,6 g 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1 -chlor-^-methyl-^- nitropropan werden dabei als hellgelbe Prismen erhalten.

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F. 109 - 11O°c (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Isopropyläther)

IR Λ ^NUJO1 (cm"¹).: 1600, 1580, 1540(Sh), 1535, 1340

Y TTl el X

NMR (CDCl₃) ppm: 1.51 (s, CH₃, 3H), 1.76 (s, CH₃,

3H), 3.9 (s, OCH₃ χ 2, 6H), 5.61 (s, -CH(Cl)-, IH), 6.7 - 7.15 (m, aro-H, 3H)

Massen (m/e) : 275 (M + 2), 273(M ⁺ ), 227, 192, 185

(Basispeak)

(3) Eine Mischung aus 3,6 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-chlor-2rmethyl-2-nitropropan, 910 mg Natriumacetat, 6,7 ml Essigsäure, 200 mg .Platindioxid, 280 mg Aktivkohle und 35 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird bei 60 bis 85°C 5,5 Stunden in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter einem Druck von 55 Atmosphären geschüttelt. Nach dem Abkühlen werden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (hellgelbes öl) wird in Wasser aufgelöst und'dann mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 20 %igem Natriumhydroxid unter Kühlung neutralisiert und dann mit Äther gewaschen. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (farbloses öl) wird in sein Hydrochlorid mit Hydrochlorid/Äther umgewandelt. Das Hydrochlorid wird dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält dabei 2,1 g CK,(X -Dimethyl-3 ,4-dimethoxyphenäthylaminhydrochlorid in Form von farblosen Plättchen.

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BAD ORIGINAL

30035Ό5

F. 232° 233°C

IR λ) ^Nui^o1 (cm"¹) : 2780_# 2660, 2560, 2550, 1600,

1580, 1520
NMR (CDCl₃) ppm: (freie Base)

1.08 and 1.11 (broad s, -C(CH₃).^, NH₃, 8H),

2.59 (s, Ar-CH₂-, 2H), 3.88 (s, OCH₃ χ 2,

6H), 6.6 - 6.9 (m, aro-H, 3H) Massen (m/e) : 209 (M⁺), 151, 58 (B&sispeak) Analyse berechnet für: C^R ₂qⁿ⁰ -f^

C, 58.65; H, 8.20, N, 5.70 gefunden: _c _f 58.55; H, 8.08; N, 5.65

Beispiel 3

(1) 6,4 g Natrium werden zu 250 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt, worauf 50 g 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd und 54,4 g 2-Nitropropan tropfenweise bei 15°C während 40 Minuten unter Rühren zugegeben werden. Die Mischung wird bei 25⁰C 24 Stunden gerührt, worauf 17 ml Essigsäure und 20 ml Methanol der Mischung unter Eiskühlung zugegeben werden. Die Mischung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbisulfitlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 63 g 1-(2,3,4-Trimathoxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropanol werden dabei als hellgelbes öl erhalten.

(2) Eine Mischung aus 14,3 g 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-

methyl-2-nitropropanol, 11,9 g Thionylchlorid und 150 ml wasserfreiem Benzol wird 3,5 Stunden am Rückfluß gekocht.

030033/0674

Nach der Reaktion wird die Reaktionsrnischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl) wird durch Silikagelchromatographie (Lösungsmittel: n-Hexan/ Äthylacetat (10:1)) gereinigt. 11,4 g 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-1-chlor-2-methyl-2-nitropropan werden dabei in Form eines gelben Öles erhalten.

NMR (CDCl₃) ppm: 1.6 (d, J=15 Hz, -C(CH₃)₂-, 6H),

3.87 (s, CXTH₃ χ 2, 6H), 3.98 (s, OCH₃, 3H), 6.1 (s, -CH(Cl)-, IH), 6.66 (d, J=15 Hz, Aro-H, IH), 7.16 (d, J=15 Hz, Aro-H, IH)

(3) Eine Mischung aus 5 g 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-1 -

chlor-2-methyl-2-nitropropan, 2 g eines 10 %igen Palladium-Kohlenstoff und 50 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, werden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt, worauf das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft wird. 3,95 g 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropan werden dabei in Form eines gelbes Öles erhalten.

IRy) (cm"¹) : 1600, 1550(sh), 1540, 1500 NMR (CDCl₃) ppm: 1.54 (s, -C(CH₃ )^-, 6H), 3.17 (s, Ar-CH₂-, 2H), 3.84 (d, OCH₃ χ 3, 9H), 6.44 (d, J=9 Hz, aro-H, IH), 6.61 (d, J=9 Hz, aro-H, IH)

93003370874

BAD ORIGINAL

(4) Eine Mischung aus 3,6 g 1 - (2,3,4-Triniethoxyphenyl) -2-inethyl-2-nitropropan, 400 mg Platindioxid, 35 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 1,5 ml Essigsäure wird bei 65°C 15 Stunden in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter einem Druck von 80 Atmosphären geschüttelt. Nach dem Abkühlen werden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand (hellbraunes öl) in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (hellbraunes öl), der dabei erhalten wird, wird unter vermindertem Druck destilliert. Dabei erhält man 2,9 g (X, (K -Dimethyl-2 ,3, 4-trimethoxyphenäthylamin in Form eines hellgelben Öles.

Kp. (0,3 mmHg) 133 bis 135°C

Hydrochloride

F. 206 - 207⁰C (umkristallisiert aus einer Mischung aus Isopropylalkohol und Isopropylather)

IR ν) ^^⁰¹ (cm"¹) : 3250, 2800 - 2400, 1605, 1595,

1520, 1500
NMR (CDCl₃) ppm: 1.49 (s, -C(CH₃J₂-, 6H)/ 3.05 (s,

Ar-CH₂-, 2H), 3.83 (s, OCH₃, 3H), 3j88 (s, OCH₃, 3H)_f 3.91 (s, OCH₃, 3H), 6.56 (d, J-8.5 Hz, aro-H, IH), 6.92 (d, J=8.5 Hz, aro-H, IH), 8.42 (b.s. NH₃) Analyse berechnet für C₁₃H₂₂NO₃Cl

C, 56.62; H,.8.04; N, 5.08 qefunden:C, 56.54; H, 8.13; N, 5.02

3 0 0 3 3/0674

Beispiel 4

(1) 7,7 g Natrium werden zu. 220 ml eines wasserfreien Methanols zugesetzt, worauf 50 g Piperonal und 90 g 2-Nitro-

propan zugegeben werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, das 21 g Essigsäure enthält und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbisulfitlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinander folgend gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 15 g T-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropanol werden dabei als rohes öl erhalten.

(2) Eine Mischung aus 15 g 1 -(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropanol (Rohöl), 12 g Thionylchlorid und

8 0 ml wasserfreiem Benzol wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels und von Thionylchlorid eingedampft. Der Rückstand wird durch Silikagelchromatographie (Lösungsmittel: Benzol) gereinigt. 9,0 g 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-chlor-2-methyl-2-nitropropan werden dabei in Form eines Öles erhalten.

NMR (CDCl₃) ppm: 1.50 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 5.52 (s, IH), 5.99 (s, 2H), 6.7 - 7.0 (m, 3H)

(3) Eine Mischung aus 7,0 g 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1 chlor-2-methy1-2-nitropropan, 7,7 g einer 70 %igen

Perchlorsäure, 2,8 g eines 10 %igen Palladium-Kohlenstoff und 10 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter einem Druck von 3 Atmosphären geschüttelt. Nach der Umsetzung werden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt und das Filtrat kondensiert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst, worauf

03 00 33/0674

BAD ORIGINAL

— 3Ω —

die Lösung mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchlor'idlösung aufeinander folgend gewaschen wird. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält 5,4 g 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)~2-methyl-2-nitropropan in Form eines Öles.

NMR (CDCl₃) ppm: 1.57 (s, 6H), 3.12 (s, 2H), 5.96 (s,

2H), 6.3 - 6.8 (m, 3H)
Massen (_m/_e) _: 223 (M⁺), 177, 135

(4) Eine Mischung aus 0,8 g 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropan, 100 mg Platindioxid, 1 ml Essigsäure und 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird bei 60 bis 7O⁰C 18 Stunden in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter erhöhtem Druck (Anfangsdruck: 80 Atmosphären) geschüttelt. Nach der Reaktion werden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Sthylacetat aufgelöst, worauf die Lösung mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (öl) wird bei 100 bis 120⁰C (Badtemperatur) unter vermindertem Druck (0,04 mmHg) destilliert. Man erhält dabei 0,5 g (X, CX -Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylamin in Form eines Öles.

030033/0674
BAD ORIGINAL

NMR (CDCl₃) ppm : 1.10 (s, GH), 1.22 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.45 - 6.90 (m, 3H)

Hydrochloride

^F* 163° - 164⁰C (umkristallisiert aus einer Mischung aus Äthanol und Äther)

Analyse berechnet für ^CH^Hi6^O2^NCl

C, 57.51; H, 7.02; N, 6.10 gefunden C, 57.39; H, 6.96; N, 6.17

Beispiel 5

(1) Eine Mischung aus 928 mg 2-Chloracetophenon, 866 mg Selen-

äiöxid, 8 ml 1,4-Dioxan und 0,4 ml Wasser wird 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die Niederschläge durch Filtration gesammelt und dann mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, worauf die vereinigte Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft wird. Der Rückstand wird in Benzol aufgelöst, worauf die Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinander folgend gewaschen wird. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält dabei 835 mg 2-Chlorphenylglyoxal-hydrat in Form eines gelben Öls.

(2) 419 mg 2-Chlorphenylglyoxalhydrat werden in 0,5 ml Di-

methylsulfoxid aufgelöst, worauf eine Lösung von 400 mg (X,Oi-Dimethyl-4-methoxyphenäthylamin in 0,5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt wird. Die Lösung wird bei 20⁰C 1 Stunde gerührt, wobei eine Lösung von (X- (#jC(-Diinethyl-4-methoxyphen-

Q30033/0674

athylimino)-2-chloracetophenon in Dimethylsulfoxid erhalten wird.

(3) 10 ml Äthanol werden zu der gemäß Absatz (2) erhaltenen

°f- (OC, (K -Dimethyl-4-methoxyphenäthylimino) -2-chloracetophenonlösung zugegeben, worauf die Mischung bei 20⁰C 30 Minuten gerührt wird. 127 mg Natriumborhydrid werden der Mischung zugesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C 2,5 Stunden gerührt wird. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung x.ur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser, einer 10 %igen Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl) wird mit einer Mischung aus Isopropyläther und Äthylacetat kristallisiert und der erhaltene weiße Feststoff (580 mg) aus einer Mischung aus Äthanol und Äther (1:3) umkristallisiert. Man erhält dabei 490 mg 0C~ L^ QL,°C -Dimethyl-4-methoxyphenäthylcimino) methyl_7-2-chlorbenzylalkoholhydrochlorid in Form von farblosen Prismen.

F. 170° - 171°C

Analyse berechnet für ^<"i9^H25°2^N<'''"

C, 61.63; H, 6.81; N, 3.78 gefundeniC, 61.76; H, 6.84; N, 3.90

Beispiel 6

(1) Eine Mischung aus 750 mg 2-Methoxyacetophenon, 722 mg Selendioxid, 8 ml 1,4-Dioxan und 0,3 ml Wasser werden 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die Niederschläge durch Filtration gesammelt und dann mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, worauf die vereinigte Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels

030033/0674
StöOSiiO o.m

eingedampft wird. Der Rückstand (orange-gefärbtes gelbes öl) wird in Benzol aufgelöst, worauf die Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen wird. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält dabei 554 mg 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat in Form eines gelben Öles.

(2) 434 mg 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat werden in 0,5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf eine Lösung von 427 mg

(X,0( -Dimethyl-4-methoxyphenäthylamin in 1,5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt wird. Die Mischung wird bei 20⁰C 1 Stunde gerührt. Dabei erhält man eine Lösung von OC-( (%ö^-Dimethyl-4-itiethoxyphenäthylimino) -2-methoxyacetophenon in Dimethylsulfoxid.

(3) 10 ml Äthanol werden zu der gemäß Absatz (2) erhaltenen OC- ( Oi,Cx_-Dimethyl-4-methoxyphenäthylimino) -2-methoxy-

acetophenonlösung zugegeben, worauf die Mischung bei 20⁰C 30 Minuten gerührt wird. 136 mg Natriumborhydrid werden der Mischung zugesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C 2,5 Stunden gerührt wird. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (rot-oranges öl) wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser, einer 10 %igen Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 10 |igen Natriumhydroxidlösung und Wasser aufeinanderfolgend gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dabei erhält man 770 mg eines hellgelben Öles. 630 mg des Öls werden in Äther aufgelöst, worauf eine Lösung von 86 mg Oxalsäure in Äther zugesetzt wird. Der erhaltene weiße Feststoff (620 mg) wird aus Methanol umkristallisiert. 470 mg #-/"( (X₁Od -Dimethyl-4-methoxyphenäthylamino)methyl/-2-methoxybenzylalkQhol-1_y/2-oxalat werden dabei in Form von farblosen Nadeln erhalten.

030033/0674

BAD ORIGINAL

F. 216° - 217°C (Zersetzung)

Analyse berechnet für C_o1H_oo0_cN

■ 21 2 8 5

C, 67.34; H, 7.54; N, 3.74 gefunden:c, 67.40; H, 7.41; N, 3.77

Beispiel 7

(1) Eine Mischung aus 1,25 g 2-Benzyloxyacetophenon, 0,8 g Selendioxid, 12 ml 1,4-Dioxan und 0,5 ml Wasser wird

15 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die Niederschläge durch Filtration gesammelt und dann mit Benzol gewaschen. Das Filtrat sowie die Waschlösung werden vereinigt und die vereinigte Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (orange-gelbes öl) wird in Benzol aufgelöst, worauf die Lösung mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen wird. Die gewaschene ',Lösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält dabei 1,28 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat in Form eines gelben Öls.

(2) 1,16 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat werden in 1 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf eine Lösung von 0,78 g

(X,0{ -Dimethyl-4-methoxyphenäthylamin in 1,5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt wird. Die Mischung wird bei 23°C 1 Stunde gerührt. Dabei erhält man eine Lösung von Oi- (<X._rQL -Dimethyl-4-methoxyphenäthylimino)-2-benzyloxyacetophenon in Dimethylsulfoxid.

(3) 14 ml Äthanol werden zu der gemäß Absatz (2) erhaltenen 0(~ ( OL₁Oi -Dimethyl-4-methoxyphenäthylimino) -2-benzyloxy-'

acetophenonlösung zugesetzt, worauf die Mischung bei 23°C

1 Stunde gerührt wird. 248 mg Natriumborhydrid werden der Mischung unter Kühlen zugesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C

2 Stunden gerührt wird. Nach der Reaktion wird die Reaktions-

030033/0674
BAD ORIGINAL

mischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl) wird in Äthylacetat aufgelöst, worauf die Lösung mit Wasser, 10 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen wird. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (hellgelbes öl) wird mit einer Mischung aus Isopropyläther und Benzol kristallisiert, worauf der erhaltene weiße Feststoff (1,74 g) aus einer Mischung aus Isopropyläther und Isopropylalkohol (2:3) umkristallisiert wird. 1,5 g #-/"( (X. , u^-Dimethyl^-methoxyphenäthylamino) methyJ^/^-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid werden dabei in Form von farblosen Prismen erhalten.

F. 128 - 129°C · '
Freie Base:

F. 91° - 92 ⁰C (umkristallisiert aus Isopropyläther)

Analyse berechnet für Ο-,Η,,Ο-,Ν

2 6 31 3

C, 77.00; H, 7.71; N, 3.45 gefunden^, 76.97; H, 7.76; N, 3.54

Beispiel 8

Eine Mischung aus 442 mg Ct-/( 0(,(X -Dimethyl-4-methoxyphenäthylamino)methyiy-2-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid, 250 mg eines 10 %igen Palladium-Kohlenstoff und 25 ml eines 95 %igen wäßrigen Äthanols wird bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck geschützt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, werden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (farbloses öl) wird mit einer wäßrigen Ammoniaklösung alkalisiert. Dabei erhält man 300 mg

• . 030033/0 6 74,...,

BAD ORIGINAL

hellgelben Öls. Dieses öl wird in sein Oxalat unter Einsatz von 45 mg Oxalsäure umgewandelt, worauf das Oxalat aus 95 %igem wäßrigem Methanol umkristallisiert wird. Man erhält dabei 243 mg (X-{\ Oi, C£-Dimethy 1-4-methoxyphenäthylamino)methy17-2-hydroxybenzylalkohol-1/2-oxalat in Form von

farblosen Nadeln.
F. 224° - 225°C (Zersetzung)
Analyse berechnet für ^C20^H26°5^N

C, 66.65; H, 7.27; N, 3.89 gefunden^, 66.62; H, 7.25; N, 4.05

Beispiel 9

(1) Eine Mischung aus 960 mg 2-n-Butoxyacetophenon, 700 mg

Selendioxid, 10 ml 1,4-Dioxan und 0,5 ml Wasser wird während 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die Niederschläge durch Filtration gesammelt und dann mit Benzol gewaschen. Das Filtrat sowie die Waschlösung werden vereinigt, worauf die vereinigte Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft wird. Der Rückstand (orange-gelbes öl) wird in Benzol aufgelöst, worauf die Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen wird. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 1 g 2-Butoxyphenylglyoxalhydrat wird dabei als orange-gelbes öl erhalten.

(2) 632 mg 2-n-Butoxyphenylglyoxalhydrat werden in 0,5 ml

Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf eine Lösung von 440 mg &, C^-Dimethyl-4-methoxyphenäthylamin in 1,5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt wird. Die Mischung wird bei 20⁰C 1 Stunde gerührt. Dabei wird eine Lösung von Qi-(O^Qc-Dimethyl-4-methoxyphenäthylimino)-2-n-butoxyacetophenon in Dimethylsulfoxid erhalten.

030033/0674

(3) 10 ml Äthanol werden zu der gemäß Absatz (2) erhaltenen CX-.( (X₁Ot -Dimethyl-4-methoxyphenäthyliinino) -2-n-butoxy-

acetophenonlösung zguesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C 30 Minuten gerührt wird. 140 mg Natriumborhydrid werden der Mischung zugesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C 2 Stunden gerührt wird» Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (rotbraunes öl) wird in Äthylacetat aufgelöst, worauf die Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, Wasser, 10 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen wird. Die Waschlösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl), der auf diese Weise erhalten wird, wird mit einer Mischung aus Isopropylather und Benzol kristallisiert und der erhaltene weiße Feststoff (620 mg) aus einer Mischung aus Isopropylalkohol und Isopropylather (1:3) umkristallisiert. Man erhält dabei 540 mg Oi-£{ (X₁Oc -Dimethyl-4-methoxyphenäthylamino)methyl7-2-n-butoxybenzylalkoholhydrochlorid in Form von farblosen Prismen.

F.. 120° - 121°C
Analyse berechnet für C₂₃H₃₄O₃NCl

C, 67.71; H/ 8.40; N, 3.43
gefunden:C, 67.92; H, 8.35; N, 3.50

Beispiel 10 "

(1) 570 mg 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat werden in 0,5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf eine Lösung von 4 50 mg

Q(_r<X -Dimethyl-S^-dimethoxyphenäthylamin in 0,7 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt wird. Die Mischung wird bei 20⁰C 2 Stunden gerührt. Dabei erhält man eine Lösung von θ(-((Χ,0( -Dime thy 1-3 ,4-dimethoxyphenäthylimino)-2-benzyloxyacetophenon in Dimethylsulfoxid.

030033/0674

. 30035.Q5

(2) 5 ml Äthanol werden zu der gemäß Absatz (1) erhaltenen

(X- ( OC,OC -Dimethyl-S^-dimethoxyphenäthylimino) -2-benzyloxyacetophenonlösung zugesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C 1 Stunde gerührt wird. 140 mg Natriumborhydrid werden der Mischung unter Eiskühlung zugesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C 3 Stunden gerührt wird. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasser, 10 %iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser aufeinanderfolgend gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand (hellgelb karamelfarben, 950 mg), der auf diese Weise erhalten wird, wird mit einer wäßrigen Ammoniaklösung unter Kühlung alkalisiert und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (hellgelbes öl, 890 mg)> der auf diese Weise erhalten wird, wird in Äther aufgelöst, worauf eine Lösung von 221 mg Oxalsäure in Aceton zugesetzt wird. Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt, mit einer Mischung aus Aceton und Äther gewaschen und die erhaltenen Kristalle (910 mg) aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Dabei erhält man 495 mg 0(-/~( <X,<X -Dimethyl-3 ,4-dimethoxyphenäthylamino) methyl7-2-benzyloxybenzylalkoholoxalat in.Form von farblosen Prismen.

F. 157° - 158°C
Massen (m/e) : 284, 266, 222, 193, 151, 91 (Basispeak)

Analyse berechnet für c H rcr>

. 2935 ^Ü8

C, 66.27; H, 6.71; N, 2.67 gefundenrC, 66.47; H, 6.79; N, 2.69

030033/0674

" ³⁹ " 300350S

Die Mutterlauge, die nach der Isolierung des vorstehend beschriebenen Oxalats erhalten worden ist, wird eingeengt. Dabei werden 98 mg 0f-/"( CV,(K -Dimethyl-3 ,4-dimethoxyphenäthylamino)-methyl/^-benzyloxybenzylalkohol-i/2-oxalat in Form von farblosen Würfeln erhalten.

F. 172° bis 173°C

Massen /m/e): Dieses Produkt zeigt das gleiche Muster wie dasjenige des vorstehend erwähnten 1-Oxalats.

Analyse· berechnet für C H NO

28 34 6

C, 69.99; N, 7.13; N, 2.92 gefunden: C, 69.84; N, 7.08; N, 2.94 Freie Base:

F. 144° - 145⁰C (umkristallisiert aus Isopropy!alkohol)

Beispiel 11

Eine Mischung aus 263 mg O.-f{ CX,CK -Dimethyl-3, 4-dimethoxyphenäthylamino) me thy 1/--2 -benzyloxybenzylalkoholoxalat (F. 157 bis 158⁰C), 150 mg eines 10 %igen Palladium-Kohlenstoff und 15 ml eines 95 %igen wäßrigen Äthanols wird bei 20⁰C in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nach dem die Aufnahme von Wasserstoff beendet ist, werden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (farbloses öl) wird mit einer Mischung aus Aceton und Äther kristallisiert und dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Dabei erhält man 180 mg (X-[K 0(,OC -Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylamino)methyl_7-2-hydroxybenzylalkohol-1/2-oxalat in Form von farblosen Prismen.

030033/0674

BAD ORIGINAL

1·". 187° - 188⁰C

IR\> ^NUJO1 (cm"¹) : 3300 (breit), 2800 - 2300, 1590,

• ΓΠ3.Χ

1510
Marsen (m/e) : 222, 194, 176, 151

Analyse berechnet für q -,H^gNOg

C, 64.60; H, 7.23; N/ 3.59
gefunden:c, 64.44; H, 7.29; N, 3.56

(1) 645 mg 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat werden in 1 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf eine Lösung von 826 mg Q^(X -Di-

methyl-3,4-dimethoxyphenäthylamin in 1,5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt wird. Die Mischung wird bei 25°C 1 Stunde gerührt, wobei eine Lösung von (X -( CK ,Ot -Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylimino)-2-methoxyacetophenon in Dimethylsulfoxid erhalten wird.

(2) 10 ml Äthanol werden zu der gemäß Absatz (1) erhaltenen o(- ( <X ,(X -Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylimino) -2-methoxy-

acetophononlösung zugesetzt, worauf die Mischung bei 25 ⁰C 30 Minuten gerührt wird. 225 mg Natriumborhydrid werden der Mischung unter Kühlung zugesetzt, worauf die Mischung bei 25°C 2 Stunden gerührt wird. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, 10 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl), der dabei erhalten wird, wird mit einer Mischung aus Äthylacetat und Isopropyläther (1:3) kristallisiert, worauf der erhaltene weiße Peststoff (1,33 g) aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält 940 mg <X-f{ O^Ocf-Dimethy 1-3 ,4-dimethoxyphenäthylamino)methyl/-2-methoxybenzylalkoholhydrochlorid in Form von farblosen Prismen.

030033/0674

300350S

F. 173°· - 174°C

Analyse berechnet für ^C21^H30°4^NC*

C, 63.71; H, 7.64; N, 3.54

gefunden: C, 63.93; H, 7.56; N, 3.58

Beispiel 13

(1) 625 mg 2-Chlorphenylglyoxalhydrat werden in 1 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf eine Lösung von 696 mg

O, OC -Dimethyl-S^-dimethoxyphenäthylamin in 1,7 ml Dime thy 1-sulfoxid zugesetzt wird. Die Mischung wird bei 25°C 1 Stunde gerührt. Dabei wird eine Lösung von CX- ( CX₁CX -Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylimino) -2-chloracetophenon in Dimethylsu-1 f.oxid erhalten.

(2) 10 ml Äthanol werden der gemäß Absatz (1) erhaltenen

(X-( OC,OC ~Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylimino) -2-chloracetophenonlösung zugesetzt, worauf die Mischung bei 25°C 30 Minuten gerührt wird. 211 mg Natriumborhydrid werden der Mischung unter Kühlung zugesetzt, worauf die Mischung bei 25°C 2 Stunden gerührt wird. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl) wird in Chloroform aufgelöst, worauf die Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, Wasser, einer 10 %igen Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen wird. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (hellgelbes öl, der dabei erhalten wird, wird mit einer Mischung aus Isopropyläther und Äthylacetat kristallisiert und der erhaltene weiße Feststoff (1 g) aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 890 mg OC-f( Oc ,Oc -Dimethyl-3 , 4-dimethoxyphenäthylamino)methyXJ- 2-chlorbenzylalkoholhydrochlorid in Form von farblosen Prismen.

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BAD ORIGINAL

3003SOS

F. 180° - 181°C

Analyse berechnet für ^C20^H27°3^NCl2

C, 60.00; H, 6.80; N, 3.50

gefundene, 60.21; H, 6.58; N, 3155

Beispiel 14

(T) 2 .g 2-n-Butoxyphenylglyoxalhydrat werden in 2,5 ml Diiriethylsulfoxid aufgelöst, worauf eine Lösung von 1,83 g

C*,<X -Dimethyl~3,4-dimethoxyphenäthylamin in 1 ml Dimethylsulfoxid'zugesetzt wird. Die Mischung wird bei 25°C 30 Minuten gerührt. Dabei wrid eine Lösung von (X- ( Oi, OC-Dimethy1-3,4-dimethoxyphenäthylimino)-2-n-butoxyacetophenon in DiinethyIsuIfoxid erhalten.

(2) 15 ml Äthanol werden zu der gemäß Absatz (1) erhaltenen

CK- ( Oi, (X -Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylimino) -2-nbutoxyacetophenonlösung zugesetzt, worauf die Mischung bei 25⁰C 30 Minuten gerührt wird. 0,5 g Natriumborhydrid werden der Mischung unter Kühlung zugesetzt, worauf die Mischung bei 25°C 2 Stunden gerührt wird. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl) wird in Chloroform aufgelöst und die Lösung mit Wasser, 10 %iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser aufeinanderfolgend gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mit einer Mischung aus Isopropylather und Äthylacetat kristallisiert, worauf der erhaltene weiße Feststoff (2,96g) aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält dabei 2,76 g (X-f( ⁰^, &- -Dimethyl- 3,4 -dimethoxyphenäthylamino) methy lj-2-n-butoxybenzylalkoholhydrochlorid in Form von farblosen Prismen.

030033/0674

Analyse berechnet für c_ „H-, ^O „ NCl

24 36 4

C, 65.81; H, 8.29; N, 3.20 gefunden: c, 65.68; H, 8.21; N, 3.26

Beispiel 15

(1) 2,4 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat werden in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf eine Lösung von 1,9 g

öf,OC-Dimethyl-2,3,4-triniethoxyphenäthylamin in 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt wird. Die Mischung wird bei 25°C 1 Stunde gerührt. Dabei wird eine Lösung von <X - ( OC ,Oi -Dimethyl-2,3,4-trimethoxyphenäthylimino)-2-benzyloxyacetophenon in Dimethylsulfoxid erhalten.

(2) 20 ml Äthanol werden der gemäß Absatz (1) erhaltenen

CX-( (X, (X -Dimethyl-2,3,4-trimethoxyphenäthylimino) -2-benzyloxyacetophenonlösung zugesetzt, worauf die Mischung bei 25°C 30 Minuten gerührt wird. 4 53 mg Natriumborhydrid werden der Mischung unter Eiskühlung zugesetzt, worauf die Mischung bei 25⁰C' 2 Stunden gerührt wird. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, 10 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl) wird in seine freie Base unter Verwendung einer wäßrigen Ammoniaklösung umgewandelt, worauf die freie Base, weiter in ihr Oxalat überführt wird. Der erhaltene weiße Feststoff (4 g) wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,8 g (X-f{ CX,CK -Dimethyl-2,3,4-trimethoxyphenäthylamino)methyl/-2-benzyloxybenzy1-alkohol-1/2~oxalat in Form von farblosen Prismen.

030033/0674 _1AI

£ad original

- 44 F. 197° - 198 ⁰C (Zersetzung)

Analyse berechnet für ^C29^H36^NO7

C, 68.22; H, 7.10; N, 2.74
gc-fundenrC, 68.25; H, 6.92; N, 3.05

IR V> ^NUJO1 (cm"¹) : 3180, 3050(sh), 2850 - 2250, ' max

1630, 1595, 1500
NMR (DMSO-d₆) ppm: 1.03 {s, -C(CH₃)₂-, 6H), 2.75 (s, Ar-CH₂-, 2H), 3.74, 3.75 (s, OCH₃ χ 3, 9H), 5.12 (s, Ph-CH₂O-, 2H), 5.15 - 5.4 (m, -CH(OH)-, IH), 6.5 - 7.7 (m, aro-H, 11H)

Beispiel 16

Eine Mischung aus 1,53 g Oi-£{ (X ,<λ -Dimethyl-2 ,3 ,4-trimethoxyphenäthylamino)methyl7-2-benzyloxybenzylalkohol-1/2-oxalat, 500 mg eines 10 %igen Palladium-Kohlenstoff, 100 ml Äthanol und 5 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoff gasatmosphäre unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, werden 300 ml Methanol der Reaktionsmischung zugesetzt. Unlösliche Materialien, werden durch Filtration unter Erhitzen entfernt, und dann mit heißem Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und die vereinigte Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene weiße Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert. 1 g 0( ~Γ( CX,CX -Dimethyl-2 ,3,4-trimethoxyphenyläthylamino)methy\7-2-hydroxybenzylalkohol-1/2-oxalat werden dabei in Form von farblosen Prismen erhalten.

030033/0674

F. 225° - 226 ⁰C (Zersetzung)

Analyse berechnet für ^C22^H3Q^NO7

C, 62.84; H, 7.19; N_# 3.33 gefunden:C, 62.76; H, 7.25; N, 3.42

^1RJ max⁰¹ (C"¹"¹) : 3450 - 3100 (b) , 2750 - 2300 (b) 1600, 1580, 1570

NMR(CDCl₃) ppm: (freie Base)ι.06 (s, -C(CH₃J₂-, 6H), 2.68 (s, Ar-CH₂-, 2H), 2.97 (b.t, J = 5.3 Hz, -CH₂-N, 2H), 3.83 (s, OCH₃ χ 3, 9H), 4.76 (b.t, J=4.8- Hz, -CH_-(OH)-, IH), 5.92 (b.s, NH, OH χ 2, 3H), 6.4-7.3 (m, aro-H, 6H)

Beispiel 17

(1) 180 mg 2-Chlorphenylglyoxalhydrat werden in 2 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf 217 mg CX, O{-Dimethy 1-

2,3,4-trimethoxyphenäthylamin zugesetzt werden- Die Mischung wird bei 20⁰C 1 Stunde gerührt, wobei eine Lösung von -Oi- ( Cy,C\. -Dimethyl^^^-trimethoxyphenäthylimino) -2-chloracetophenon in Dimethylsulfoxid erhalten wird.

(2) 8 ml Äthanol werden zu der gemäß Absatz (1) erhaltenen CX-- ( Οι,(X -Dimethyl^^^-trimethoxyphenäthylimino) -2-

chloracetophenonlösung zugegeben, worauf die Mischung bei 20⁰C 30 Minuten gerührt wird. 52 mg Natriumborhydrid werden der Mischung zugesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C 2 Stunden gerührt wird- Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischuhg zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, Wasser, 10 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen. Die

030033/0674

— AC. — "

gewaschene Lösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand, der auf diese Weise erhalten wird, wird mit Äthvlacetat gewaschen, worauf der erhaltene weiße Feststoff (200 mg) aus einer Mischung aus Äthanol und Äther (1:1) umkristallisiert wird. 160 mg (X-^(Oi ,Oi -Dimethyl-2 ,3 ,4-trimethoxyphenäthylamino) methyl/-2-chlorbenzylalkoholhydrochlorid werden dabei in Form von farblosen Prismen erhalten".

F. 197° - 198°C

Analyse berechnet für ^C2iⁱⁱ29^C)4^NC"¹"2

C, 58.61; H, 6.79; N, 3.26 gefunden: _C, 58.56; H, 6.71; N, 3.36

Beispiel 18

(1) Eine Lösung von 133 mg (X, (X -Dimethyl-2,3 ,4-trimethoxyphenäthylamin in 1,5 ml Dimethylsulfoxid wird zu 111 mg

2-Methoxyphenylglyoxalhydrat zugesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C 1 Stunde gerührt wird. Dabei erhält man eine Lösung von Or-( CV, OC-Dimethyl-2,3,4-trimethoxyphenäthylimino)-2-methoxyacetophenon in Dimethylsulfoxid.

(2) 8 ml Äthanol werden zu der gemäß Absatz (1) erhaltenen Oi- ( 0(,CK -Dimethyl-2,3,4-trimethoxyphenäthylimino) -2-

methoxyacetophenonlösung zugesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C 30 Minuten gerührt wird. 33 mg Natriumborhydrid werden der Mischung zugesetzt, worauf die Mischung bei 20⁰C 2 Stunden gerührt wird. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten Natriumchloridlösung,'Wasser, 10 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen. Der

030033/0 67 4

gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl, 120 mg) wird mit einer Mischung aus Isopropyl-Sther und Isopropylalkohol kristallisiert und der erhaltene weiße Feststoff (87 mg) aus einer Mischung aus Äthanol und Äther (1:3) umkristallisiert. Man erhält dabei 53 mg 0(-/~(cy ,(λ -Dimethyl-2,3,4-trimethoxyphenäthylamino-)methyl7-2-methoxybenzylalkoholhydrochlorid in Form von farblosen Prismen.

F. 210° - 211°C

Analyse berechnet für ^C22^H32°5^NCl

C, 62.04; H, 7.57; N,. 3.29

gefunden: C, 62.11; H, 7.44; N₇ 3.48

Beispiel 19

(1) 1,31 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat werden in 3,5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, worauf 0,97 g C£(X-Dimethyl-

3,4-methylendioxyphenäthylamin zugesetzt werden. Die Mischung wird bei 23°C 45 Minuten gerührt, wobei eine Lösung von 06- ( OC,OC-Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylimino) -2-benzyloxyacetophenon in Dimethylsulfoxid erhalten wird.

(2) 9 ml Äthanol werden zu der gemäß Absatz (1) erhaltenen Qi- ( (X,OC -Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylimino) -

2-benzyloxyacetophenonlösung zugegeben, worauf 0,28 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung Zugesetztwerden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. D.er Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft wird. Die erhaltene karamelfarbene Masse (2,2 g) wird in Äthanol aufgelöst, das 0,5 g Oxalsäure enthält,

030033/0674

die Lösung stehengelassen wird. Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt und dann mit Äther gewaschen. Man erhält auf diese Weise 1,8 g O^-n OC, <K -Dimethyl-3, 4-methylendioxyphenäthylamino) methyl7-benzyloxybenzylalkohol-1/2-oxalat in Form von farblosen Nadeln. F 207° bis 208⁰C (Zersetzung). Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei sich das Produkt bei 210⁰C zersetzt.

Analyse berechnet für C„_H_onO^N

C, 69.81; H, 6.51; N, 3.01 gefunden: C, 69.64; H, 6.52; N, 2.99

Beispiel 20

Eine Mischung aus 1,2 g (X-/"( (X,CK -Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylamino) niethyl7-2-benzyloxybenzylalkohol-1 /2-oxalat, 0,23 g Oxalsäure, 0,4 g eines 10 %igen Palladium-Kohlenstoff und 30 ml eines 95 %igen wäßrigen Methanols wird bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nachdem die Wasserstoff auf nähme beendet ist, werden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt und das Filtrat kondensiert. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und die wäßrige Lösung stehen gelassen. Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt und dann mit Äthanol gewaschen. 0,85 g (X- f{ Qc, C\ -Dimethyl-3 ,4-methylendioxyphenä thy I amino) mc?thyl/-2-hydroxyben2ylalkohol-1/2-oxalat werden dabei in Form von farblosen Nadeln erhalten. F. 210° - 211⁰C (Zersetzung). Das Produkt wird aus 50 %igem wäßrigen Methanol umkristallisiert, wobei man ein Produkt erhält, das sich bei 211 bis 212°C zersetzt.

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Analyse berechnet für ^C20^H24°6^N

C, 64.15; H, 6.46: N, 3.74 gefunden: C, 64.31; H, 6.35; N, 3.84

Beispiel 21

(1) Eine Mischung aus 59 0 mg 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat, 500 mg Q, (X -Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylamin

und 1,5 ml Dimethylsulfoxid wird bei Zimmertemperatur 4 5 Minuten gerührt, wobei eine Lösung von (X-( (X ,CV-Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylimino)-2-methoxyacetophenon in Dimethylsulfoxid erhalten wird.

(2) 5 ml Äthanol werden der gemäß Absatz (1) erhaltenen (X- ( dt öf-Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylimino) -

2-methoxyacetophenonlösung zugesetzt, worauf 2 00 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird die Reäktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft wird. Die erhaltene karamelfarbene Masse (980 mg) wird in Äthylacetat aufgelöst, worauf 2 ml Äthanol, das Oxalsäure enthält (260 mg/2 ml) zugesetzt wird. Man läßt die Mischung stehen. Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die Kristalle (660 mg), die dabei erhalten werden, werden in ihre freie Base umgewandelt und die freie Base in Äthanol aufgelöst. 210 mg Bernsteinsäure werden der Lösung zugesetzt, worauf man die Lösung stehen läßt. Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt und dann mit Äthanol gewaschen. Dabei erhält man 550 mg Gi-f{ (X ,0L -Dimethyl-3 ,4-methylendioxyphenäthy!amino)methy XJ-2-methoxybenzylalkohol-

§30033/0674

BAD ORIGINAL

1/2-succinat in Form von farblosen Nadeln. F. 143 - 145°C. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält dabei ein Produkt, das bei 144° bis 145⁰C schmilzt.

Analyse berechnet für C₀₀H₀₀CvN

C, 65.65; H, 7.01; N₇ 3.48 gefunden: c, 65.48; H, 7.23; "N, 3.62

Beispiel 22

(1) Eine Mischung aus 700 mg 2-n-Butoxyphenylglyoxalhydrat, 500 mg Q₁ C^-Dimethyl-3,4-methylendioxyphen-

äthylamin und 1,5 ml Dimethylsulfoxid wird bei Zimmertemperatur 4 5 Minuten gerührt, worauf man eine Lösung von Oi-( CX, ü:-Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylimino)-2-nbutoxyacetophenon in Dimethylsulfoxid erhält.

(2) 5 ml Äthanol werden der gemäß Absatz (1) erhaltenen ^- «YA-Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylimino)-2-

n-butoxyacetophenonlösung zugesetzt, worauf 200 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugegeben werden. Die Mischung wird bei 20⁰C 3 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst · und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Die auf diese Weise erhaltene karamelfarbene Masse sowie 116 mg Oxalsäure werden in Äthanol aufgelöst, worauf die Lösung stehengelassen wird. Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält dabei 690 mg &-/*( OC,Oi -Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylamino)methy17-2-n-butoxybenzylalkohol-1/2-oxalat in Form von farblosen Nadeln.

830033/0674

F. 186° - 187⁰C (Zersetzung)

Analyse berechnet für ■ ^<'2 4^Η32^Ο6^Ν

C, 66,95; H, 7.49; N, 3.25 gefunden: C, 66.96; H, 7.32; N, 3.28 Beispiel 23

(1) Eine Mischung aus 530 mg 2-Chlorphenylglyoxalhydrat, 500 mg

Ο(,Ο( -Dimethyl-3 , 4-inrt hy lendioxyphenat hylamin und 1,5 ml DimethylSUIfoxid wird bei Zimmertemperatur 45 Minuten gerührt, wobei eine Lösung von OC- ( CX,OC -Dimethyl-3 ,4-methylendioxyphenäthylimino)-2-chloracetophenon in Dimethylsulfoxid erhalten wird.

(2) 5 ml Äthanol werden der gemäß Absatz (1) erhaltenen OC- ( (Χ, Of-Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylimino) -

2-chloracetophenonlösung zugesetzt, worauf 200 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugegeben werden. Die Mischung wird bei 2Ö°C 3 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst, worauf die Lösung mit Wasser, einer 10 %igen Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten Natriumchloridlösung aufeinanderfolgend gewaschen wird. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Äthylacetat und Äthanol kristallisiert. Man erhält dabei 69 0 mg OC-/"( <X,Ot-Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylamino)methyl7-2-chlorbenzylalkohplhydrochlorid in Form von farblosen Prismen. F. 166° bis 168°C. Das Produkt wird aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man ein Produkt erhält, das bei 168 bis 171⁰C schmilzt. Analyse berechnet für C₁₉E₂₃O

C, 59.38; H, 6.03; N, 3.65 gefunden C, 59.48; H, 6.05; N, 3.69

830033/0674 BAD ORIGINAL

Claims

MfJM-,rcit-ii"Oiii; · ο huf κ ι, · schön ι; ειμί·: ι/

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DR. WOLFGANG MÜLIKH-IJOHC < PATtNTANWALT VON 1927 1975)

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DR ALI HtD SCH<")N. IJIPL.-(.H KM. WFRNEM HERIFL. DIPL.-I'IIYS.

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T 1454

Tanabe Seiyaku Co., Ltd.,
No 21, Doshomachi 3-chome, Higashi-ku,
Osaka / Japan

Neue Benzylalkoholderxvate, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

Patentansprüche
f 1.yBenzylalkoholderivat der Formel

630033/0674

MÜNCHEN 80 · S1KHEKTSTR. 4· POSTFACH S00720 · ΚΑΙΙΪ1: MH KUOl¹AT ■ TKI.. (OSD) 474ΟΟ.-5 ■ TKJ.KX 3-Ϊ4 Sh

003505

worin R für Hydroxy, Benzyl oxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen steht und der Ring A Monomethoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Hydroxy, Benzyloxy, Methoxy, n-Butoxy oder Chlor steht und der Ring A 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl steht.
5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl steht.
6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl steht.
7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 3,4-Dimethoxyphenyl oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl steht.
8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 4-Methoxyphenyl oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl steht.

030033/0674
9. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 4-Methoxyphenyl steht.
10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 3,4-Dimethoxyphenyl steht.
11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 2 , 3 , 4-Triinethoxyphenyl steht.
12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 3,4-Methylendioxyphenyl steht.
13. Verbindung nach Anspruch .2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Hydroxy, Methoxy, n-Butoxy oder Chlor steht.
14. Verbindung, nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Hydroxy steht.
15. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Benzyloxy steht.
16. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methoxy steht.
■1.7. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für n-Butoxy steht.
18. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Chlor steht.
19. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Benzyloxy, Methoxy oder n-Butoxy steht.
20. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Hydroxy, Benzyloxy oder Chlor steht.

6 30033/0674
21. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Benzyloxy, Methoxy oder Chlor steht.
22. Verbindung nach Anspruch 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für Benzyloxy oder Methoxy steht.
23. Verbindung nach Anspruch 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methoxy oder Chlor .steht.
24. Verbindung nach den Ansprüchen 6, 7, 8 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für Benzyloxy oder Chlor steht.
25. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A 4-Methoxyphenyl ist.
26. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 3,4-Dimethoxyphenyl steht.
27. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A für 2,3,4-Trimethoxyphenyl steht.
28. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus <X~£{ Od₁ OC -Dirnethyl-4-methoxyphenäthylaitiino) iriethyl/-2-benzyloxybenzylalkohol oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon besteht.
29. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Of-/"( (X₁ (%-Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylamino)methyl/-2-hydroxybenzylalkohol oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon besteht.
30. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 0(-f{ CX₁Oi -Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylamino)methyl/-2-benzyloxybenzylalkohol oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon besteht.

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31. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Cf-/~( OC, OC-Dimethyl-3,4-dimethoxyphenäthylamino)methyl_7-2-chlorbenzylalkohol oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon besteht.
32. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Qf~/*( C*,Oc -Dimethyl-2 , 3 , 4-trimethoxyphonäthylainino)iriethyl/-2-benzyl oxybenzyla] kohol odur einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon besteht.
33. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Qf-/"( (X, Oc-Dimethyl-2 ,3 , 4-trimethoxyphen·- äthylam.ino)methyl/~2--methoxybenzylalkohol oder c?inem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon besteht.
34. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus OC-f{ ÖC,OC -Dimethyl-2 ,3 ,4-trimethoxyphenäthylamino)methyl/-2-chlorbenzylalkohol oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon besteht.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R OH

ptl

LH

CH₃

worin R für Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen steht und der Ring A Monomethoxyphenyl,.Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon,

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dadurch gekennzeichnet, daß

1) ein Phenylglyoxalderivat der Formel

CHO

(II) ,

worin R¹ für Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen steht, oder dessen Hydrat mit einem OC₁ CK -Dimethylphenäthylaminderivat der

Formel

CH.

CH-

(III),

wobei der Ring A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zur Gewinnung eines Acetophenonderivats der Formel R¹

(IV),

worin R¹ und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert wird,

2) das Acetophenonderivat (IV) zur Gewinnung eines
Benzylalkoholderivats der Formel
R¹ OH

CH.

ι -

NH-C-C CH.

(I¹),

worin R¹ und der Ring A die vorstehend angegebenen

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Bedeutungen besitzen, reduziert wird, und falls R' Benzyloxy ist, erforderlichenfalls .

3) das Benzylalkoholderivat (I¹) einer katalytischen Hydrierung zur Gewinnung eines Benzylalkoholderivats der Formel

OH

U")

worin der Ring A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt/ unterzogen wird, und erforderlichenfalls

4) das Benzylalkoholderivat (I^f) oder (I") in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umgewandelt wird. ·
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion des Phenylglyoxalderivats (II) oder dessen Hydrats mit dem OC, OC-Dimethylphenäthylcuninderivat (III) bei 0 bis 50⁰C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird, die anschließende Reduktion durch Behandlung des Acetophenonderivats (IV) mit einem Alkalimetallborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran

• oder Aluminiumhydrid bei -10 bis 50⁰C in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt wird, und die katalytische Hydrierung bei 20 bis 50⁰C in Gegenwart von Platin, Platindioxid, Palladium-Ruß oder Palladium-Kohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel sowie in einer Wasserstoff atmosphäre ausgeführt wird.
37. Pharmazeutische Zubereitung,, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel

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R OH

CH.

NH-C-CH

CH₃

worin R für Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen steht und der Ring A Monomethoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen.Träger enthält.

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