CH646136A5

CH646136A5 - Benzylalkoholderivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.

Info

Publication number: CH646136A5
Application number: CH74180A
Authority: CH
Inventors: Muneyoshi Ikezaki; Katsuyuki Noguchi; Hajime Iwai; Masanori Inamasu
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1979-01-31
Filing date: 1980-01-30
Publication date: 1984-11-15
Also published as: NL8000589A; GB2042525B; JPS6010021B2; BE881419A; DE3003505A1; US4276304A; FR2447904A1; IT8067134A0; JPS55102546A; GB2042525A; IT1133054B; FR2447904B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Benzylalkohol-derivate der Formel:

(I)

CH.

NH-C-CH

CH.

'<E>

worin R Hydroxyl, Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet und der Ring A Monomethoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

Es ist bekannt, dass a-[(3,4-Dimethoxyphenyl-äthyl-amino)-methyl]-2-hydroxybenzylalkohol,

a-[(3,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-methyl]-2-methoxy-

benzylalkohol und a-[(3,4-DimethoxyphenyläthyIamino)-methyl]-2-benzyloxy-benzylalkohol

5 eine den Blutzuckerspiegel senkende Wirkung zeigen (siehe die US-PS Nr. 4 032 575 und 4 131 686 sowie die JP-OS Nr. 71 428/1977).

In umfangreichen Untersuchungen wurde nund gefunden, dass die Benzylalkoholderivate der Formel I den Blut-io zucker merklich zu senken vermögen; sie können daher als antidiabetische Mittel verwendet werden. Werden die Verbindungen beispielsweise der Maus per os, unmittelbar vor subkutaner Verabreichung von Glucose, verabreicht, so erweist sich ihre blutzuckersenkende Wirkung als etwa 100- bis 15 1000-mal stärker als diejenige von Phenformin (1-Phenyl-äthylbiguanid).

Ferner zeigten die Benzylalkoholderivate der Formel I eine prophylaktische Wirkung gegen die Agglutination der Blutplättchen und können zur Behandlung oder zur Prophy-2o laxe der Thrombose verwendet werden, während der in den bereits erwähnten Literaturstellen beschriebene a-[2-(3,4-Di-methoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-hydroxybenzyl-alkohol bzw. -2-methoxy-benzylalkohol keine nennenswerte prophylaktische Wirkung auf die Agglutination der Blut-25 plättchen ausübt. Überdies haben die Benzylalkoholderivate der Formel I praktisch keine ß-adrenergische Wirkung, wie eine herzkontrahierende Wirkung, welche eine der Nebenwirkungen der antidiabetischen Mittel ist. Auch ist die akute Toxizität gering; zum Beispiel liegt die maximale Toleranz-30 dosis (MTD) des a-[l, 1 -Dimethyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylamino-methyl]-2-benzyloxy-benzylalko-holoxalates bzw. -2-chlor-benzylalkoholhydrochlorides bei der Maus (4 Tiere) 48 Stunden nach intraperitonealer Verabreichung bei 100 mg/kg und darüber.

35 Repräsentative Beispiele von Bedeutungen der Gruppe R in der obigen Formel I sind Hydroxyl, Benzyloxy, Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und n-Butoxy, sowie Halogen, wie Chlor und Brom. Repräsentative Beispiele von Bedeutungen des Ringes A andererseits sind Monomethoxy-40 phenyl, nämlich 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl und 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, wie 2,3-Dimethoxy-phenyl und 3,4-Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, wie 2,3,4-Trimethoxyphenyl und 3,4,5-Trimethoxyphenyl, sowie 3,4-Methylendioxyphenyl. Eine bevorzugte Untergruppe der 45 erfmdungsgemässen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R Hydroxyl, Benzyloxy, Methoxy, n-Butoxy oder Chlor bedeutet und der Ring A 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-Trimethoxy-phenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet. Eine weitere so bevorzugte Untergruppe umfasst die Verbindungen der Formel I, worin R Hydroxyl, Benzyloxy, Methoxy, n-Butoxy oder Chlor bedeutet und der Ring A 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl bedeutet. Eine dritte bevorzugte Untergruppe umfasst die Verbindun-55 gen der Formel I, worin R Benzyloxy, Methoxy oder Chlor bedeutet und der Ring A 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl bedeutet. Eine vierte bevorzugte Untergruppe umfasst die Verbindungen der Formel I, worin R Benzyloxy oder Chlor bedeutet und der Ring 60 A 3,4-Dimethoxyphenyl bedeutet.

Erfmdungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man a) ein Phenylglyoxyderivat der Formel:

R*

65

CHO

(II)

646 136

worin R' Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet, oder dessen Hydrat mit einem 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamin der Formel:

CH-

I

H «N-C-CH.,

2 I 2

CH,

(III)

worin der Ring A die obige Bedeutung hat, zu einem Aceto-phenonderivat der Formel:

(IV)

worin R' und der Ring A die obigen Bedeutungen haben, kondensiert und b) das Acetophenonderivat der. Formel IV zu einem Benzylalkoholderivat der Formel:

(11 )

CH.

NH-C-CH,

fQ}

CH.

worin R' und der Ring A die obigen Bedeutungen haben, reduziert. Wenn R' Benzyloxy bedeutet, kann die Verbindung der Formel T gegebenenfalls zusätzlich katalytisch zu einem Benzylalkoholderivat der Formel:

rV^i f3

»h-c-ch2/I> CH-,

worin der Ring A die obige Bedeutung hat, hydriert werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II bzw. III können leicht hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel II hergestellt werden, indem man ein Acetophenonderivat der Formel:

R'

CH.

5 worin der Ring A die obige Bedeutung hat, mit 2-Nitro-pro-pan zu einem 2-Methylnitropropanolderivat der Formel:

10

15 worin der Ring A die obige Bedeutung hat, umsetzt, das 2-Methyl-2-nitropropanolderivat mit ThionylcMorid zu einem l-Chlor-2-methyl-2-nitropropanderivat der Formel:

20

worin R' die obige Bedeutung hat, mit Selendioxyd oxydiert.

Andererseits kann eine Verbindung der Formel III hergestellt werden, indem man ein Benzaldehydderivat der Formel:

worin der Ring A die obige Bedeutung hat, umsetzt und das 1 -Chlor-2-methyl-2-nitropropanderivat dann katalytisch hydriert.

Die Kondensationsreaktion des Phenylglyoxalderivates 30 der Formel II oder seines Hydrates mit dem a,a-DimethyI-phenyläthylaminderivat der Formel III kann leicht ausgeführt werden. Zum Beispiel wird das Acetophenonderivat der Formel IV hergestellt, indem man die genannten Ausgangsverbindungen in Gegenwart oder Abwesenheit eines 35 Katalysators in einem inerten Lösungsmittel mischt. Geeignete Beispiele von Lösungsmitteln sind Dimethylsulfoxyd und Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol und Propanol. p-Toluolsulfonsäure ist ein geeigneter Katalysator. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 40 und 50 °C ausgeführt. Das so erhaltene Acetophenonderivat der Formel IV kann ohne Isolierung aus der Reaktionslösung für die anschliessende Reaktion verwendet werden.

Das Benzylalkoholderivat der Formel I' kann durch Behandlung der Verbindung der Formel IV mit einem Reduk-4s tionsmittel m einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Beispiele von Reduktionsmitteln sind Alkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und Lithiumborhydrid, ferner Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und Aluminiumhydrid. Geeignete Beispiele so von Lösungsmitteln sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol und Propanol, sowie Gemische derartiger Alkanole mit Wasser oder Dimethylsulfoxyd. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen —10 und + 50 °C ausgeführt.

ss Diejenigen Benzylalkoholderivate der Formel I', worin R' Benzyloxy bedeutet, können gegebenenfalls zusätzlich katalytisch hydriert werden. Diese katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Geeignete Beispiele von Ka-6o talysatoren sind Platin, Platindioxyd, Palladiumschwarz und Palladium auf Kohle. Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol und Propanol, oder Gemische von Alkanolen mit Wasser eignen sich als Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 50 °C ausgeführt. 65 Es wird auch bevorzugt, die Reaktion unter einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären auszuführen.

Die erfindungsgemässen Benzylalkoholderivate der Formel I können für pharmazeutische Zwecke entweder in

646136

Form der freien Base oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen verwendet werden. Die Basen und ihre Salze können nach herkömmlichen Methoden leicht ineinander übergeführt werden, z.B. durch Behandlung einer Lösung der freien Base mit einer Säure oder durch Neutralisieren einer Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Alkalimetallsalz, z.B. Kaliumcarbonat.

Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen sind Salze mit anorganischen Säuren, wie die Hydrochloride, Phosphate, Nitrate und Sulfate, und Salze mit organischen Säuren, wie die Acetate, Lactate, Tartrate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Succinate, Methansulfonate und Benzoate.

Die Benzylalkoholderivate der Formel I können entweder oral oder parenteral verabreicht werden und können ausserdem in Verbindung oder in Gemisch mit einem pharmazeutischen Exzipiens, das sich für die orale oder parenterale Verabreichung eignet, verwendet werden. Das gewählte Exzipiens darf nicht mit dem Benzylalkoholderivat der Formel I reagieren. Geeignete Exzipientien sind z. B. Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesium-stearat, Talkum, pflanzliche Öle und Benzylalkohol. Das pharmazeutische Präparat kann eine feste Darreichungsform, wie Pulver, Tabletten und Kapseln, oder eine flüssige Darreichungsform, wie eine Lösung, eine Emulsion oder eine Suspension, darstellen. Eine für die Verwendung als Antidiabetikum geeignete tägliche Dosis des Benzylalkoholderi-5 vates der Formel I beträgt z. B. 1 jxg bis 10 mg, insbesondere 5 jxg bis 5 mg, pro kg Körpergewicht.

Versuche Blutzuckersenkende Wirkung io Einer Gruppe von 5 männlichen, seit 20 Stunden nüchternen ddY-Mäusen wird eine wässrige Lösung oder Suspension der zu prüfenden Verbindung - 10 ml per kg Körpergewicht - per os, durch Magensonde verabreicht. Unmittelbar danach werden den Mäusen 10 ml/kg physiologische Koch-i5 salzlösung, welche 10% Glucose (Gew.-/Vol.) enthält, subkutan verabreicht. Eine Stunde nach der Glucoseverab-reichtung werden der Maus durch die Schwanzvene 0,02 ml Blut entnommen; darin wird der Glucosegehalt nach der Methode mit Glucoseoxidase (H. U. Bergmeyer und E. 20 Bernt, «Methods of Enzymatic Analysis», Herausg. H.U. Bergmeyer, Academic Press, New York-London, 1963, Seite 123) bestimmt. Die blutzuckersenkende Wirkung der zu prüfenden Verbindung wird nach folgender Formel berechnet:

Wirkungsverhältnis =

BG der Kontrollgruppe -

BG: Blutzuckergehalt in mg/dl Phenformin: 1 -Phenyläthylbiguariid

Aufgrund des nach obiger Methode errechneten Wirkungsverhältnisses kann die Aktivität der zu prüfenden Verbindung wie folgt ausgedrückt werden:

BG der Kontrollgruppe - BG der behandelten Gruppe

Wirkungsverhältnis

Blutzuckersenkende Wirkung

0- 33 34- 66 67-150 >150

( -) ( ±) ( +) (++)

BG der mit 100 mg/kg Phenformin behandelten Gruppe

194 (1969), 927] bestimmt. Aufgrund der so berechneten prozentualen Hemmung wird die Hemmwirkung der zu prüfenden Verbindung gegenüber der Blutplättchenagglutination als (—) bei einer Hemmung von weniger als 10%; als 35 (+) bei einer Hemmung von mindestens 10%, aber höchstens gleich wie bei Acetylsalicylsäure (100 ng/ml); und als (+ +) bei einer Hemmung mindestens gleich derjenigen der Acetylsalicylsäure (100 Hg/ml) ausgedrückt.

Prophylaktische Wirkung gegen die Blutplättchenagglutination Mit Äther anästhetisierten männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Körpergewicht 180 bis 230 g) wird aus der abdominalen Aorta Blut entnommen. 9 Volumenteile des Blutes werden mit 1 Volumenteil wässriger 3,8%iger (Gew.-Vol.) Trinatriumcitratlösung vermischt; das Gemisch wird während 5 Minuten mit einer Geschwindigkeit von 250 g zentri-fugiert. Dadurch erhält man als überstehende Lösung ein an Blutplättchen angereichertes Plasma (im folgenden mit PRP bezeichnet). Die untere Schicht wird während 10 Minuten mit einer Geschwindigkeit von 1000 g weiter zentrifugiert und dabei als überstehende Lösung ein an Blutplättchen armes Plasma (im folgenden als PPP bezeichnet) erhalten. PRP wird mit PPP derart verdünnt, dass der Blutplättchengehalt 0,8 bis 1 x 106/mm3 beträgt. Von diesem Plasma werden 200 fil mit 15 nl Lösung der zu prüfenden Verbindung (Endkonzentration 100 ng/ml) vermischt und in die Glaszelle eines SIENCO-Agglutinometers (Science Inc., Morrison, Co, USA; Modell DP-247-D) eingeführt. Das Gemisch wird während 2 Minuten bei 37 °C gerührt und mit 25 p.1 einer nach der Methode von Holmsen u. Mitarb. [Biochem. Bio-phys. Acta 186 (1969), 254] hergestellten Collagenlösung versetzt, und die prozentuale Hemmung der Blutplättchenagglutination wird aus dem Ausmass der Agglutination berechnet; letzteres wird nach der Methode von Born [Nature

40 Testverbindungen

Die Verbindungen Nr. 1 bis 19 sind erfindungsgemässe Verbindungen, während die Verbindungen Nr. 20 und Nr. 21 bekannt sind.

45 Nr. Chemische Bezeichnung

1. a-[l, l-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-hydroxybenzylalkohol-'/2-Oxalat

2. a-[l,l-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamino-

50 methyl]-2-benzyloxybenzylalkohol (freie Base)

3. a-{ 1,1 -Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-methoxybenzylalkohol-1 /2-Oxalat

4. a-[ 1,1 -Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-n-butoxybenzylalkohol-Hydrochlorid

55 5. a-[l,l-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-chlorbenzylalkohol-Hydrochlorid

6. a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl-äthyl-amino-methyl]-2-hydroxybenzylalkohol-i/2-Oxalat

7. a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl-äthyl-

60 amino-methyl]-2-benzyloxybenzylalkohol-Oxalat

8. a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl-äthyl-amino-methyl]-2-methoxybenzylalkohol-Hydrochlorid

9. a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl-äthyl-amino-methyl]-2-methoxybenzylalkohol-Hydrochlorid

65 10. a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl-äthyl-

amino-methylj-2-chlorbenzylalkohol-Hydrochlorid

11. a-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-hydroxybenzylalkohol-Vi-Oxalat

646136

6

Nr. Chemische Bezeichnung

12. a-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthyl-amino-methylJ^-benzyloxybenzylalkohol-'/i-Oxalat

13. a-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-methoxybenzylalkohol-Hydrochlorid

14. a-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthyl-amino-methyI]-2-chlorbenzylalkohoI-Hydrochlorid

15. a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-hydroxybenzylalkohol-V2-Oxalat

16. a-[l, 1 -Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthyl-amino-methyl3-2-benzyloxybenzylalkohol-V2-Oxalat

17. a-[l, 1 -DimethyI-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthyl-amino-methyl^-methoxybenzyl-alkohol-'Ä-Succinat

18. a-[l, l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthyl-ammo-methyl]-2-n-butoxybenzylalkohol-'/2-Oxalat

19. a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthyl-ammo-methyl]-2-chlorbenzylalkohol-Hydrochlorid

20.* a-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino-methyl-2-hydroxybenzylalkohol-Hydrochlorid

21 .* a-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino-methyl-2-methoxybenzylalkohol-Hydrochlorid

* Bekannte Verbindungen

Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 und 2

zusammengefasst.

Tabelle 1

Test- Blutzuckersenkende Wirkung (mg/kg) Minimale

Verbindung Wirkdosis

Nr.

0,1

0,3

1,0

2,0

5,0

10,0 (mg1

1.

+

0,3

2.

—

+

1,0

3.

4-

+

4- +

0,1

4.

±

+

0,3

5.

+

+ +

0,1

6.

—

±

+

+ +

1,0

7.

+

+ +

0,3

8.

±

+

+ +

0,3

9.

+

+ +

0,1

10.

+

0,3

11.

—

+

1,0

12.

—

+

1,0

13.

±

+

1,0

14.

—

+

1,0

15.

—

+

1,0

16.

±

+

+ +

1,0

17.

+

0,1

18.

±

+

1,0

19.

±

+

0,3

20.*

—

+

+ 5,0

21*

—

+

+ + 2,0

* Bekannte Verbindungen

Beispiel 1

(1) 11,5 g Natrium werden zu 300 ml wasserfreiem Methanol zugegeben, worauf im Verlauf von 25 Minuten unter Rühren bei 13 °C 67 g 4-Methoxybenzaldehyd und 105 g 2-Nitropropan zugesetzt werden. Das Gemisch wird 70 Stunden lang bei 23 °C gerührt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung mit 32 g Essigsäure versetzt, worauf es unter vermindertem Druck eingedampft wird, um das Lösungsmittel zu entTabelle 2

Testverbindung Nr.Hemmung (%) der Hemmwirkung auf die Blutplättchen- Blutplättchen agglutination (A*/B**) agglutination

1.

90/39

+ +

2.

27/31

+

3.

80/39

+ +

6.

57/58

+

7.

90/50

+ +

8.

22/56

+

9.

31/39

+

10.

17/56

+

11.

67/39

+ +

12.

57/39

' + +

13.

84/39

+ +

14.

33/47

+

15.

85/50

+ +

16.

59/39

+ +

17.

93/50

+ +

18.

37/39

+

19.

29/50

+

2o ***

2/56

—

2i ***

6/54

—

Fussnote:

A*: Hemmung (%) in der Gruppe, bei der die einzelnen Testverbindungen (100 tig/ml) zugesetzt wurden.

B**: Hemmung (%) in der Gruppe, bei der Acetylsalicylsäure (100 ng/ml) zugesetzt wurde.

♦** gekannte Verbindungen fernen. Der Rückstand wird mit ca. 200 ml Wasser versetzt und das wässrige Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbisulfitlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (65 g eines gelben Öls) wird bei 75 °C unter vermindertem Druck (1 bis 2 mm Quecksilbersäule) destilliert, wobei 47 g der Ausgangsverbindung (d.h. 4-Methoxybenzaldehyd) zurückgewonnen werden. Andererseits werden 14,5 g l-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropanol (Rohprodukt) als Rückstand erhalten.

(2) Ein Gemisch aus 14 g l-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropanol (Rohprodukt), das in Absatz (1) erhalten wurde, 14,8 g Thionylchlorid und 140 ml wasserfreiem Benzol wird 1,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (16,5 g eines dunkelbraunen Öls) wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: n-Hexan/Äthylacetat (10:1)]. Das resultierende gelbe Öl (9,5 g) wird mit kaltem n-Hexan kristallisiert und dann mit kaltem Petroläther gewaschen. Dadurch werden 7,2 g l-(4-Methoxyphenyl)-l-chlor-2-me-thyl-2-nitropropan als weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 40 bis 41 °C erhalten.

(3) Ein Gemisch von 812 mg 1-(4-Methoxyphenyl)-1-chlor-2-methyl-2-nitropropan, 2 ml Essigsäure, 150 mg Platindioxyd und 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter einem Druck von 70 Atmosphären 2 Stunden lang bei 20 °C und dann unter einem Druck von 68 bis 65 Atmosphären 4,5 Stunden lang bei

45 °C und schliesslich unter einem Druck von 68 Atmosphären 14 Stunden lang bei 80 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen, worauf die unlöslichen Materialien s

10

is

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

646136

nacheinander mit Äthanol und Wasser gewaschen werden. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, worauf die vereinigte Lösung eingedampft wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand (ein braunes Öl) wird kalte 10%ige Salzsäure zugesetzt, worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wird. Die wässrige Schicht wird mit 10%igem Natriumhydroxyd unter Kühlen alkalisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser une einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (460 mg eines farblosen Öls) wird in 2 ml Isopropylalkohol gelöst. 4 ml Äther, der 27 g Chlorwasserstoff pro 500 ml Äther enthält, werden zu der Isopropylalkohollösung gegeben, worauf man die Lösung stehen lässt. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Dadurch werden 400 mg 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthyl-aminhydrochlroidals farblose Platten vom Schmelzpunkt 165 bis 166 °C erhalten. Analyse für C^Hj 8ONCI

Berechnet: C 61,25 H 8,41 N 6,49 Gefunden: C 61,24 H 8,48 N 6,41

Beispiel 2

(1) 2,8 g Natrium werden in 70 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf 20 g Veratrumaldehyd und 26 g 2-Nitro-propan zugegeben werden. Das Gemisch wird 18 Stunden lang bei 20 °C gerührt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Essigsäure versetzt und das so erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser, einer gesättigten Natriumbisulfitlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch werden 6,26 g l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methyl-2-nitropropanol als braunes Öl erhalten.

IRvChcu (cm-1): 3580, 3380 (br), 1600 (Sch), 1590,1520 (br), 1345e

NMR (CDC13), ppm: 1,43 (s, CH3, 3H), 1,58 (s, CH3, 3H) 2,78 (s, OH, 1H), 3,86 (s, OCH3 x 2,6H), 5,22 (s, -CH(OH)-, 1H), 6,87 (s, aro-H, 3H)

Massenspektrum (m/e): 255 (M+), 2o9 (M+ -46), 167, 166,139

(2) Ein Gemisch aus 6,2 g I-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropanol, 3 ml Thionylchlorid und 40 ml wasserfreiem Benzol wird 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein dunkelbraunes Öl) wird bei 145 °C unter vermindertem Druck (0,15 mm Quecksilbersäule) destilliert. Dadurch werden 4,6 g l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-chIor-2-methyI-2-nitropropan als blassgelbe Prismen erhalten.

Schmelzpunkt 109 bis 110 °C (farblose Prismen, umkristallisiert aus Isopropyläther).

ÏRvNujoifcm-1): 1660,1580,1540 (Sch), 1535, 1340

NMRX(CDC13), ppm: 1,51 (s, CH3, 3H), 1,76 (s, CH3, 3H), 3,9 (s, OCH3 x 2, 6H), 5,61 (s, -CH(C1)-, 1H), 6,7 -7,15 (m, aro-H, 3H)

Massenspektrum (m/e): 175 (M + 2), 273 (M+), 227, 192,185 (Basis-Peak)

(3) Ein Gemisch aus 3,6 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-chlor-2-methyl-2-nitropropan, 910 mg Natriumacetat,

6,7 ml Essigsäure, 200 mg Platindioxyd, 280 mg Aktivkohle und 35 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter einem Druck von 55 Atmosphären 5,5

Stunden lang bei 60 bis 85 °C geschüttelt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Materialien abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein blassgelbes Öl) wird in Wasser gelöst und dann mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 20%igem Natriumhydroxyd unter Kühlen neutralisiert und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein farbloses Öl) wird mit einem Gemisch aus Chlorwasserstoff und Äther in sein Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Dadurch werden 2,1 g l,l-Dimethyl-2-(3,4-di-methoxyphenyl)-äthyIammhydrochlorid als farblose Platten vom Schmelzpunkt 232 bis 233 °C erhalten.

IRvmäx01 (cm_1): 2780,2660,2560,2550,1600,1580,1520

NMR (CDC13), ppm: (Freie Base) 1,08 und 1,11 (breites s, -C(CH3)2-, NH2, 8H), 2,59 (s, Ar-CH2-, 2H), 3,88 (s, OCH3 x 2, 6H), 6,6-6,9 (m, aro-H, 3H)

Massenspektrum (m/e): 209 (M+), 151, 58 (Basis-Peak) Analyse für Ci2H20NO2Cl:

Berechnet: C 58,65 H 8,20 N 5,70

Gefunden: C 58,55 H 8,08 N 5,65

Beispiel 3

(1) 6,4 g Natrium werden zu 250 ml wasserfreiem Methanol gegeben, worauf im Verlauf von 40 Minuten unter Rühren bei 15 °C 50 g 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd und 54,4 g 2-Nitropropan zugetropft werden. Das Gemisch wird 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 25 °C gerührt, worauf unter Eiskühlung 17 ml Essigsäure und 20 ml Methanol zugesetzt werden. Das Gemisch wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, worauf der Rückstand mit Benzol extrahiert wird. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbisulfitlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch werden 63 g 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropanol als blassgelbes Öl erhalten.

(2) Ein Gemisch aus 14,3 g l-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-2-methyl-2-nitropropanol, 11,9 g Thionylchlorid und 150 ml wasserfreiem Benzol wird 3,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein gelbes Öl) wird durch Kieselgelchromatographie [Lösungsmittel: n-Hexan/Äthylacetat (10:1)] gereinigt. Dadurch werden 11,4 g l-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-l-chlor-2-methyl-2-nitropropan als gelbes Öl erhalten.

NMR (CDC13), ppm: 1,6 (d, J=15 Hz, -C(CH3)2-, 6H), 3,87 (s, OCH3 x 2, 6H), 3,98 (s, OCH3, 3H), 6,1 (s, -CH(C1)-, 1H), 6,66 (d, J=15 Hz, Aro-H, 1H), 7,16 (d, J= 15, Aro-H, 1H)

(3) Ein Gemisch aus 5 g l-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-

1-chlor-2-methyl-2-nitropropan, 2 g 10%igem Palladium auf Kohle und 50 ml Äthanol wird in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, werden die unlöslichen Materialien abfiltriert, worauf das Filtrat eingedampft wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch werden 3,95 g l-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-2-methyl-2-nitropropan als gelbes Öl erhalten.

IRvmaxi8(cm_1): 1600' 1550 (Sch), 1540, 1500

NMRX(CDC13), ppm: 1,54 (s, -C(CH3)2-, 6H), 3,17 (s, Ar-CH2-, 2H), 3,84 (d, OCH3 x 3,9H), 6,44 (d, J=9 Hz, aro-H, 1H), 6,61 (d, J=9 Hz, aro-H, 1H)

(4) Ein Gemisch aus 3,6 g l-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)

2-methyl-2-nitropropan, 400 mg Platindioxyd, 35 ml 1,2-Di-

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methoxyäthan und 1,5 ml Essigsäure wird in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter einem Druck von 80 Atmosphären 15 Stunden lang bei 65 °C geschüttelt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Materialien abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand (ein blassbraunes Öl) wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumdicarbo-natlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand (ein blassbraunes Öl) wird unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 2,9 g l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthylamin als blassgelbes Ol vom Siedepunkt (0,3 mm Quecksilbersäule) 133 bis 135 °C erhalten werden.

Hydrochlorid:

Schmelzpunkt 206 bis 207 °C (umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Isopropyläther).

IRvmäi0l(cm_1): 3250' 2800-2400,1605, 1595, 1520,

1500

NMR (CDC13), ppm: 1,49 (s, -C(CH3)2-, 6H),"3,05 (s, Ar-CH2-, 2H), 3,83 (s, OCH3, 3H), 3,88 (s, OCH3, 3H), 3,91 (s, OCH3, 3H), 6,56 (d, J=8,5 Hz, aro-H, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, aro-H, 1H), 8,42 (br.s, NH2)

Analyse für Ci3H22N03Cl:

Berechnet: C 56,62 H 8,04 N 5,08 Gefunden: C 56,54 H 8,13 N 5,02

Beispiel 4

(1) 7,7 g Natrium werden zu 220 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt, worauf 50 g Piperonal und 90 g 2-Nitropro-pan zugegeben werden. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser, das 21 g Essigsäure enthält, gegossen und das Gemisch dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbisulfitlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch werden 15 g l-(3,4-Me-thylendioxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropanoI als rohes Öl erhalten.

(2) Ein Gemisch aus 15 g l-(3,4-Methylen-dioxy-phenyl)-2-methyl-2-nitropropanol (rohes Öl), 12 g Thionylchlorid und 80 ml wasserfreiem Benzol wird 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel und das Thionylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Lösungsmittel: Benzol) gereinigt. Dadurch werden 9,0 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-l-chlor-2-nitropropan als Öl erhalten.

NMR (CDC13), ppm: 1,50 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,7 - 7,0 (m, 3H)

(3) Ein Gemisch aus 7,0 g l-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-l-chlor-2-methyl-2-nitropropan, 7,7 g 70%iger Perchlorsäure, 2,8 g 10%igem Palladium auf Kohle und 100 ml Äthanol wird in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter einem Druck von 3 Atmosphären 3 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach der Reaktion werden die unlöslichen Materialien abfiltriert, worauf das Filtrat eingeengt wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit Wasser, einer gesättigten Natriumbi-carbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch werden 5,4 g_ 1 -(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-2-nitropropan als Öl erhalten.

NMR (CDC13), ppm: 1,57 (s, 6H), 3,12 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,3-6,8 (m, 3H)

Massenspektrum (m/e): 223 (M+), 177,135 (4) Ein Gemisch aus 0,8 g l-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-2-methyl-2-nitropropan, 100 mg Platindioxyd, 1 ml Essigsäure und 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter erhöhtem Druck (Anfangsdruck: 80 Atmosphären) 18 Stunden lang bei 60 bis 70 °C geschüttelt. Nach der Reaktion werden die unlöslichen Materialien abfiltriert, worauf das Filtrat eingedampft wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 5%iger Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein Öl) wird bei 100 bis 120 °C (Badtemperatur) unter vermindertem Druck (0,04 mm Quecksilbersäule) destilliert. Dadurch werden 0,5 g 1,1-Di-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthylamin als Öl erhalten.

NMR (CDCI3), ppm: 1,10 (s, 6H), 1,22 (s, 2H), 2,57 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 645 - 6,90 (m, 3H)

Hydrochlorid:

Schmelzpunkt 163 bis 164 °C (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther).

Analyse für Ci ^ 602NC1:

Berechnet: C 57,51 H 7,02 N 6,10 Gefunden: C 57,39 H 6,96 N 6,17

Beispiel 5

(1) Ein Gemisch aus 928 mg 2-Chloracetophenon, 866 mg Selendioxyd, 8 ml 1,4-Dioxan und 0,4 ml Wasser wird 7 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtration gesammelt und dann mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, worauf die vereinigte Lösimg eingedampft wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch werden 835 mg 2-Chlorphenylgly-oxalhydrat als gelbes Öl erhalten.

(2) 419 mg 2-Chlorphenylglyoxalhydrat werden in 0,5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf eine Lösung von 400 mg l,l-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamm in 0,5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wird. Die Lösung wird 1 Stunde lang bei 20 °C gerührt, wodurch eine Lösung von a-(a,a-Di-methyl-4-methoxyphenyläthylimino)-2-chloracetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(3) 10 ml Äthanol werden zu der in Absatz (2) erhaltenen Lösung von a-(a,a-Dimethyl-4-methoxyphenyläthyl-imino)-2-chloracetophenon gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei 20 °C gerührt wird. 127 mg Natriumborhydrid werden zu dem Gemisch gegeben, worauf das so erhaltene Gemisch 2,5 Stunden lang bei 20 °C gerührt wird. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt nacheinander mit Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlöusng gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein gelbes Öl)

wird mit einem Gemisch aus Isopropyläther und Äthylacetat kristallisiert und die resultierende weisse Festsubstanz

(580 mg) aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther (1: 3)

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umkristallisiert. Dadurch werden 490 mg a-{[l,l-Di-methyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamino]-methyl}-2-chlor-benzylalkoholhydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 170 bis 171 °C erhalten.

Analyse für C19H2502NC1:

Berechnet: C 61,63 H 6,81 N 3,78 Gefunden: C 61,76 H 6,84 N 3,90

Beispiel 6

(1) Ein Gemisch aus 750 mg 2-Methoxyacetophenon, 722 mg Selendioxyd, 8 ml 1,4-Dioxan und 0,3 ml Wasser wird 6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtration gesammelt und dann mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, worauf die vereinigte Lösung eingedampft wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein orangegelbes Öl) wird in Benzol gelöst und die Lösung nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch werden

554 mg 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat als gelbes Öl erhalten.

(2) 434 mg 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat werden in 0,5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf eine Lösung von 427 mg a,a-Dimethyl-4-methoxyphenyläthylamin in 1,5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 20 °C gerührt, wodurch eine Lösung von a-[l, 1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)äthylimino]-2-methoxyaceto-phenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(3) 10 ml Äthanol werden zu der im Absatz (2) erhaltenen Lösung gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei 20 °C gerührt wird. Das Gemisch wird mit 136 mg Natriumborhydrid versetzt und das so erhaltene Gemisch 2,5 Stunden lang bei 20 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein rotoranges Öl) wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt nacheinander mit Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser, 10%iger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch 770 mg eines blassgelben Öls erhalten werden. 630 mg dieses Öls werden in Äther gelöst, worauf eine Lösung von 86 mg Oxalsäure in Äther zugesetzt wird. Die resultierende weisse Festsubstanz (620 mg) wird aus Methanol umkristallisiert. Dadurch werden 470 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-methoxybenzylalkohol als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt von 216 bis 217 °C (Zersetzung) erhalten.

Analyse für C21H28OsN:

Berechnet: C 67,34 H 7,54 N 3,74 Gefunden: C 67,40 H 7,41 N 3,77

Beispiel 7

(1) Ein Gemisch aus 1,25 g 2-Benzyloxyacetophenon, 0,8 g Selendioxyd, 12 ml 1,4-Dioxan und 0,5 ml Wasser wird 15 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, worauf die vereinigte Lösung eingedampft wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein orangegelbes Öl) wird in Benzol gelöst und die Lösung nacheinander mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.

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Dadurch werden 1,28 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat als gelbes Öl erhalten.

(2) 1,16 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat werden in 1 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf eine Lösung von 0,78 g a,a-Dimethyl-4-methoxyphenyläthylamin in 1,5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wird. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 23 °C gerührt, wodurch eine Lösung von etil,l-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylimino]-2-benzyl-oxyacetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(3) 14 ml Äthanol werden zu der in Absatz (2) erhaltenen Lösung gegeben, worauf das Gemisch 1 Stunde lang bei

23 °C gerührt wird. Das Gemisch wird unter Kühlung mit 248 mg Natriumborhydrid versetzt und das so erhaltene Gemisch 2 Stunden lang bei 20 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein gelbes Öl)

wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein blassgelbes Öl) wird mit einem Gemisch aus Isopropyläther und Benzol kristallisiert und die resultierende weisse Festsubstanz (1,74 g) aus einem Gemisch aus Isopropyläther und Isopropylalkohol (2: 3) umkristallisiert. Dadurch werden 1,5 g a-[l,l-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-benzyloxy-benzylalkoholhydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 128 bis 129 °C erhalten.

Freie Base:

Schmelzpunkt 91 bis 92 °C (umkristallisiert aus Isopropyläther).

Analyse für C26H3103N:

Berechnet: C 77,00 H 7,71 N 3,45

Gefunden: C 76,97 H 7,76 N 3,54

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 442 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-äthylamino]-methyl-2-benzyloxybenzylalkohol-hydrochlorid, 250 mg 10%igem Palladium auf Kohle und 25 ml 95%igem wässrigem Äthanol wird in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, werden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein farbloses Öl) wird mit einer wässrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht, wodurch 300 mg eines blassgelben Öls erhalten werden. Dieses Öl wird unter Verwendung von 45 mg Oxalsäure in sein Oxalat übergeführt und das Oxalat aus 95%igem wässrigem Methanol umkristallisiert. Dadurch werden 243 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-hydroxybenzylalkohol- '/>-Oxalat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 225 °C (Zersetzung) erhalten.

Analyse für C2oH26OsN:

Berechnet: C 66,65 H 7,27 N 3,89

Gefunden: C 66,62 H 7,25 N 4,05

Beispiel 9

(1) Ein Gemisch aus 960 mg 2-n-Butoxyacetophenon, 700 mg Selendioxyd, 10 ml 1,4-Dioxan und 0,5 ml Wasser wird 6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtration gesammelt und dann mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Wasch-flüssigkeit werden vereinigt, worauf die vereinigte Lösung eingedampft wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein orangegelbes Öl) wird in Benzol gelöst und die Lösung nacheinander mit einer gesättigten Natrium9

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chloridlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch wird 1 g 2-n-Butoxyphenylglyoxalhydrat als orangegelbes Öl erhalten.

(2) 632 mg 2-n-Butoxyphenylglyoxalhydrat werden in 0,5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf eine Lösung von 440 mg a,a-Dimethyl-4-methoxyphenyläthylamin in 1,5 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben wird. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 20 °C gerührt, wodurch eine Lösung von a-[1,1 -Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylimino]-2-n-butoxy-acetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(3) 10 ml Äthanol werden zu der in Absatz (2) erhaltenen Lösung gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei 20 °C gerührt wird. Das Gemisch wird mit 140 mg Natriumborhydrid versetzt und das so erhaltene Gemisch 2 Stunden lang bei 20 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein rotbraunes Öl) wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand (ein gelbes Öl) wird mit einem Gemisch aus Isopropyläther und Benzol kristallisiert und die resultierende weisse Festsubstanz (620 mg) aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Isopropyläther (1:3) umkristallisiert. Dadurch werden 540 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-n-butoxybenzyIalkoholhydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 120 bis 121 °C erhalten.

Analyse für C23H3403NC1:

Berechnet: C 67,71 H 8,40 N 3,43

Gefunden: C 67,92 H 8,35 N 3,50

Beispiel 10

(1) 570 mg 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat werden in 0,5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf eine Lösung von 450 mg I,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin in 0,7 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wird. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 20 °C gerührt, wodurch eine Lösung von a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyliminol-2-benzyloxyacetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(2) 5 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung gegeben, worauf das Gemisch 1 Stunde lang bei

20 °C gerührt wird. Das Gemisch wird unter Eiskühlung mit 140 mg Natriumborhydrid versetzt und das so erhaltene Gemisch 3 Stunden lang bei 20 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit Wasser, 10%iger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft. Der so erhaltene Rückstand (950 mg eines blassgelben Caramels) wird unter Kühlung mit einer wässrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand (890 mg eines blassgelben Öls) wird in Äther gelöst und mit einer Lösung von 221mg Oxalsäure in Aceton versetzt. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit einem Gemisch aus Aceton und Äther gewaschen, worauf die resultierenden Kristalle (910 mg) aus Isopropylalkohol umkristallisiert werden. Dadurch werden 495 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylamino-methyl]-2-benzyloxybenzylalko-holoxalat als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 157 bis 158 °C erhalten.

Massenspektrum (2/e): 284,266,211,193,151,91 (Basis-Peak)

Analyse für C29H35N08:

Berechnet: C 66,27 H 6,71 N 2,67 Gefunden: C 66,47 H 6,79 N 2,69 Andererseits wird die nach der Isolierung des oben erwähnten Oxalates erhaltene Mutterlauge eingeengt, wodurch 98 mg cc-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl-amino]-methyl-2-benzyloxybenzylalkohol-y2-oxalat als farblose Würfel vom Schmelzpunkt 172 bis 173 °C erhalten werden.

Massenspektrum (m/e): Dieses Produkt zeigt das gleich Spektrum wie das oben erwähnte 1 -Oxalat.

Analyse für C28H34N06:

Berechnet: C 69,99 N 7,13 N 2,92 Gefunden: C 69,84 N 7,08 ' N 2,94 Freie Base:

Schmelzpunkt 144 bis 145 °C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 263 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimeth-oxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-benzyloxybenzyI-alkoholoxalat vom Schmelzpunkt 157 bis 158 °C, 150 mg 10%igem Palladium auf Kohle und 15 ml 95%igem wässrigem Äthanol wird in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck bei 20 °C geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, werden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein farbloses Öl) wird mit einem Gemisch aus Aceton und Äther kristallisiert und dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Dadurch werden 180 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-hydroxy-benzylalkohol- '/2-oxalat als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 187 bis 188 °C erhalten.

(cm-1): 3300(breit), 2800-2300,1590,1510 Massenspektrum (m/e): 222,194,176,151 Analyse für C2iH2gN06:

Berechnet: C 64,60 H 7,23 N 3,59 Gefunden: C 64,44 H 7,29 N 3,56

Beispiel 12

(1) 645 mg 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat werden in 1 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf eine Lösung von 826 mg l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin in 1,5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 25 °C gerührt, wodurch eine Lösung von a-(a,a-Dimethyl-3,4-dimethoxyphenyläthylimino)-2-meth-oxyacetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(2) 10 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei 25 °C gerührt wird. Das Gemisch wird unter Kühlung mit 225 mg Natriumborhydrid versetzt und das so erhaltene Gemisch 2 Stunden lang bei 25 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Natrium-chloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand (ein gelbes Öl) wird mti einem Gemisch aus Äthylacetat und Isopropyläther

(1: 3) kristallisiert und die resultierende weisse Festsubstanz (1,33 g) aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Dadurch werden 940 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-methoxybenzylalkoholhydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 173 bis 174 °C erhalten.

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60

65

11

646 136

Analyse für C21H30O4NCl:

Berechnet: C 63,71 H 7,64 N 3,54

Gefunden: C 63,93 H 7,56 N 3,58

Beispiel 13

(1) 625 mg 2-Chlorphenylglyoxalhydrat werden in 1 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf eine Lösung von 696 mg l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylaminin 1,7 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 25 °C gerührt, wodurch eine Lösung von a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylimino]-2-chlor-acetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(2) 10 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei 25 °C gerührt wird. Das Gemisch wird unter Kühlung mit 211 mg Natriumborhydrid versetzt und das so erhaltene Gemisch 2 Stunden lang bei 25 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein gelbes Öl)

wird in Chloroform gelöst und die Lösung nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, Wasser, 10%iger Salzsäure und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand (ein blassgelbes Öl) wird mit einem Gemisch aus Isopropyläther und Äthylacetat kristallisiert, worauf die resultierende weisse Festsubstanz (1 g) aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. Dadurch werden 890 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-chlorbenzylalkoholhydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 180 bis 181 °C erhalten.

Analyse für C20H27O3NCI2:

Berechnet: C 60,00 H 6,80 N 3,50

Gefunden: C 60,21 H 6,58 N 3,55

Beispiel 14

(1) 2 g 2-n-Butoxyphenylglyoxalhydrat werden in 2,5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf eine Lösung von 1,83 g 1,1-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin in 1 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wird. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei 25 °C gerührt, wodurch eine Lösung von a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyI)-äthylimino]-2-n-butoxy-acetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(2) 15 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei 25 °C gerührt wird. Das Gemisch wird unter Kühlen mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt und das so erhaltene Gemisch 2 Stunden lang bei 25 °C gerührt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein gelbes Öl) wird in Chloroform gelöst und die Lösung nacheinander mit Wasser, 10%iger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch aus Isopropyläther und Äthylacetat kristallisiert und die resultierende weisse Festsubstanz (2,96 g) aus Äthylacetat umkristallisiert. Dadurch werden 2,76 g a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-n-butoxybenzylalkohol-hydrochIorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 137 bis 138 °C erhalten.

Analyse für C24H3604NC1:

Berechnet: C 65,81 H 8,29 N 3,20

Gefunden: C 65,68 H 8,21 N 3,26

Beispiel 15

(1) 2,4 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat werden in 3 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf eine Lösung von 1,9 g 1,1-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthylamin in 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 25 °C gerührt, wodurch eine Lösung von a-[l,l-Di-methyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthylimino]-2-benzyloxy-acetophenon m Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(2) 20 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei 25 °C gerührt wird. Das Gemisch wird unter Eiskühlung mit 453 mg Natriumborhydrid versetzt und das so erhaltene Gemisch 2 Stunden lang bei 25 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (ein gelbes Öl) wird unter Verwendung einer wässrigen Ammoniaklösung in die freie Base übergeführt und die freie Base weiter in ihr Oxalat übergeführt. Die resultierende weisse Festsubstanz (4 g) wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch 3,8 g a-[l,l-Di-methyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)äthylamino-methyl]-2-benzyloxybenzylalkohol- /2-oxaIat als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 197 bis 198 °C (Zersetzung) erhalten werden. Analyse für C29H36N07:

Gefunden: C 68,25 H 6,92 N 3,05 Berechnet: C 68,22 H 7,10 N 2,74 IRvNujoi (cm-1); 3180,3050 (Sch), 2850 - 2250,1630,

1595,1500

NMR (DMSO-d6), ppm: 1,03 (s,-C(CH3)2-,6H), 2,75 (s, Ar-CH2-, 2H), 3,74, 3,75 (s, OCH3 x 3,9H), 5,12 (s, Ph-CH20-, 2H), 5,15 - 5,4 (m, -CH(OH>-, 1H), 6,5 - 7,7 (m, aro-H, 11H)

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 1,53 g a-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimeth-oxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-benzyloxybenzylalkohol-V2-Oxalat, 500 mg 10%igem Palladium auf Kohle, 100 ml Äthanol und 5 ml Wasser wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Methanol versetzt. Die unlöslichen Materialien werden durch Filtrieren und Erhitzen entfernt unddann mit heissem Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, worauf die vereinigte Lösung eingedampft wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierende weisse Festsubstanz wird aus Methanol umkristallisiert. Dadurch wird 1 g a-[I,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-hydroxybenzylalkohol- '/i-oxalat als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 225 bis 226 °C (Zersetzung) erhalten. Analyse für C22H30NO7:

Berechnet: C 62,84 H 7,19 N 3,33 Gefunden: C 62,76 H 7,25 N 3,42 IRvm"j°' (cm- '): 3450 - 3100 (br.), 2750 - 2300 (br.), 1600,1580,1570

NMR (CDC13), ppm: (Freie Base) 1,06 (s, -C(CH3)2-, 6H), 2,68 (s, Ar-CH2 , 2H), 2,97 (br.t, J = 5,3 Hz, -CH2-N, 2H), 3,83 (s, OCH3 x 3, 9H), 4,76 (br. t, J=4,8 Hz, -CH(OH)-, 1H), 5,92 (br. s, NH, OH x 2,3H), 6,4-7,3 (m, aro-H, 6H)

Beispiel 17

(1) 180 mg 2-Chlorphenylglyoxalhydrat werden in 2 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 217 mg a,a-Dimethyl-2,3,4-trimethoxyphenyläthylamin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 20 °C gerührt, wodurch eine Lösung von a-[l, l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthyl-imino]-2-chloracetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

5

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20

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45

50

55

60

65

646136

(2) 8 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei 20 °C gerührt wird. Das Gemisch wird mit 52 mg Natriumborhydrid versetzt und das erhaltene Gemisch 2 Stunden lang bei 20 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen und die resultierende weisse Festsubstanz (200 mg) aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther (1: 1) umkristallisiert. Dadurch werden 160mga-[l,I-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-chlorbenzylalkohol-hydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 197 bis 198 °C erhalten.

Analyse für C21H2904NC12:

Berechnet: C 58,61 H 6,79 N 3,26

Gefunden: C 58,56 H 6,71 N 3,36

Beispiel 18

(1) Eine Lösung von 133 mg l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-tri-methoxyphenyl)äthylamin in 1,5 ml Dimethylsulfoxyd wird zu 111 mg 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat gegeben, worauf das Gemisch 1 Stunde lang bei 20 °C gerührt wird; dadurch wird eine Lösung von a-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)äthylimino]-2-methoxyacetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten.

(2) 8 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei 20 °C gerührt wird. Das Gemisch wird mit 33 mg Natriumborhydrid versetzt und das erhaltene Gemisch 2 Stunden lang bei 20 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand (120 mg eines gelben Öls) wird mit einem Gemisch aus Isopropyläther und Isopropylalkohol kristallisiert und die resultierende weisse Festsubstanz (87 mg) aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther (1: 3) umkristallisiert. Dadurch werden 63 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-methoxybenzylalkohol-hydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 210 bis 211 °C erhalten.

Analyse für C22H3205NC1:

Berechnet: C 62,04 H 7,57 N 3,29

Gefunden: C 62,11 H 7,44 N 3,48

Beispiel 19

(1) 1,31 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat werden in 3,5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf 0,97 g 1,1-Di-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthylamin zugesetzt werden. Das Gemisch wird 45 Minuten lang bei 23 °C gerührt, wodurch eine Lösung von a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)äthylimino]-2-benzyloxyaceto-phenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(2) 9 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung von gegeben, worauf unter Eiskühlung 0,28 g Natriumborhydrid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, uni das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Caramel (2,2 g) wird in Äthanol, das 0,5 g Oxalsäure enthält, gelöst, worauf man die Lö-.sung stehen lässt. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und dann mit Äther gewaschen. Dadurch werden 1,8 g a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxy-phenyI)-äthylamino-methyl]-2-benzyloxybenzylalkohol-Vt-Oxalat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 207 bis 208 °C (Zersetzung) erhalten. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch ein Produkt erhalten wird, das sich bei 211 °C zersetzt.

Analyse für C27H30O6N:

Berechnet: C 69,81 H 6,51 N 3,01 Gefunden: C 69,64 H 6,52 N 2,99

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 1,2 g a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-benzyloxybenzyl-alkohol- ]/2-Oxalat, 0,23 g Oxalsäure, 0,4 g lQ%igem Palladium auf Kohle und 30 ml 95%igem wässrigem Methanol wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird das unlösliche Material durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und dann mit Äthanol gewaschen. Dadurch werden 0,85 g a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxy-phenyl)-äthylamino-methyl]-2-hydroxybenzylalkohol-!/2-oxalat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210 bis 211 °C (Zersetzung) erhalten. Das Produkt wird aus 50%igem wässrigem Methanol umkristallisiert, wodurch ein Produkt erhalten wird, das sich bei 211 bis 212 °C zersetzt.

Analyse für C20H24O6N:

Berechnet: C 64,15 H 6,46 N 3,74 Gefunden: C 64,31 H 6,35 N 3,84

Beispiel 21

(1) Ein Gemisch aus 590 mg 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat, 500 mg l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthylamin und 1,5 ml Dimethylsulfoxyd wird 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch eine Lösung von<x-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthyl-iminoJ-2-methoxyacetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(2) 5 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung von a-[l, 1 -Dimethyl-2*-(3,4-methylendioxy-phenyl)-äthylimmoJ-2-methoxyacetophenon gegeben, worauf unter Eiskühlung 200 mg Natriumborhydrid zugesetzt werden Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösimg mit Wasser gewasche, getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der resultierende Caramel

(980 mg) wird in Äthylacetat gelöst, worauf 2 ml Äthanol, die 260 mg Oxalsäure pro 2 ml Äthanol enthalten, zugesetzt werden. Man lässt das Gemisch stehen, worauf der kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt und dann mit Äthylacetat gewaschen wird. Die so erhaltenen Kristalle (660 mg) werden in die freie Base übergeführt, worauf die freie Base in Äthanol gelöst wird. Die Lösung wird mit 210 mg Bernsteinsäure versetzt, worauf man die erhaltene Lösung stehen lässt. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und dann mit Äthanol gewaschen. Dadurch werden 550 mg a-[1, l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-methoxybenzylalkohol- 'A-succinat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 144 bis 145 °C erhalten. Das

12

s.

io

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20

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30

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40

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65

Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert; das so erhaltene Produkt schmilzt bei 144 bis 145°C.

Analyse für C22H2806N:

Berechnet: C 65,65 H 7,01 N 3,48

Gefunden: C 65,48 H 7,23 N 3,62

Beispiel 22

(1) Ein Gemisch aus 700 mg 2-n-Butoxyphenylglyoxal-hydrat, 500 mg l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthylamin und 1,5 ml Dimethylsulfoxyd wird 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch eine Lösung von a-[l, 1 -Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthylimi-no]-2-n-butoxyacetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(2) 5 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung gegeben, worauf unter Eiskühlung 200 mg Natriumborhydrid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei 20 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Caramel und 116 mg Oxalsäure werden in Äthanol gelöst, worauf man„die Lösung stehen lässt. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Dadurch werden 690 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-n-butoxybenzylalkohol-!/2-oxalat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 186 bis 187 °C (Zersetzung) erhalten.

646136

Analyse für C,4H3206N:

Berechnet: C 66,95 H 7,49 N 3,25

Gefunden: C 66,96 H 7,32 N 3,28

Beispiel 23

(1) Ein Gemisch aus 530 mg 2-Chlorphenylglyoxalhydrat, 500 mg l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxy-phenyl)-äthylamin und 1,5 ml Dimethylsulfoxyd wird 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch eine Lösung von a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthylimino]-2-chloracetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

(2) 5 ml Äthanol werden zu der in Absatz (1) erhaltenen Lösung gegeben, worauf unter Eiskühlung 200 mg Natriumborhydrid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei 20 °C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit Wasser, 10%iger Salzsäure und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, worauf der Rückstand mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol kristallisiert wird. Dadurch werden 690 mg a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-chlorbenzyl-alkoholhydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 166 bis 168 °C erhalten. Das Produkt wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert; das dadurch erhaltene Produkt schmilzt bei 168 bis 171 °C.

Analyse für C19H2303NCl2:

Berechnet: C 59,38 H 6,03 N 3,65 Gefunden: C 59,48 H 6,05 N 3,69

13

5

10

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20

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35

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60

65

Claims

646 136

PATENTANSPRÜCHE 1. Benzylalkoholderivate der Formel:

(I)

CH,

I 3

NH—C—CH_

I 2

CH_

<*>

worin R Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet und der Ring A Monomethoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Hydroxyl, Benzyloxy, Methoxy, n-Butoxy oder Chlor bedeutet und der Ring A 4-Methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimeth-oxyphenyl oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Di-methoxyphenyl bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 3,4-Dimethoxyphenyl oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 4-Methoxyphenyl oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 4-Methoxyphenyl bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 3,4-Dimethoxyphenyl bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 2,3,4-Trimethoxyphenyl bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet.
13. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Hydroxyl, Methoxy, n-Butoxy oder Chlor bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Hydroxyl bedeutet.
15. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Benzyloxy bedeutet.
16. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Methoxy bedeutet.
17. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R n-Butoxy bedeutet.
18. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Chlor bedeutet.
19. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Benzyloxy, Methoxy oder n-Butoxy bedeutet.
20. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Hydroxyl, Benzyloxy oder Chlor bedeutet.
21. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Benzyloxy, Methoxy oder Chlor bedeutet.
22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R Benzyloxy oder Methoxy bedeutet.
23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 6 bis 8, da-5 durch gekennzeichnet, dass R Methoxy oder Chlor bedeutet.
24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 6 bis 8 oder nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R Benzyloxy oder Chlor bedeutet.
25. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekenn-io zeichnet, dass der Ring A 4-Methoxyphenyl bedeutet.
26. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 3,4-Dimethoxyphenyl bedeutet.
27. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring A 2,3,4-Trimethoxyphenyl bedeutet.

15 28. a-[l,l-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-äthylamino-methyl]-2-benzyloxy-benzylalkohoI und seine pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze nach Anspruch 25.
29. a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl-20 amino-methylJ-2-hydroxybenzyl-benzylalkohol,

a-[l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-benzyloxy-benzylalkoholoder a-[ 1,1 -Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-chlor-benzylalkohol 25 und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze nach Anspruch 26.
30. a-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-benzyloxy-benzylalkohol,

a-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthyl-30 amino-methylJ-2-methoxy-benzylalkohol oder a-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-äthyl-amino-methyl]-2-chlor-benzylalkohol und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze nach Anspruch 27.

35 31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 30, in welchen R Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylglyoxalderivat der Formel:

40

45

CHO

(II)

worin R' Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet, oder dessen Hydrat mit einem 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamin der Formel:

50
CH.

H2N-Ç-CH2-^ A CH3

zu einem Acetophenonderivat der Formel: O

(III)

(IV)

646136

kondensiert, letzteres zu einem Benzylalkoholderivat der Formel:

R' OH

(Ir)
CH.

-C—CH2/T^

reduziert und gegebenenfalls das Benzylalkoholderivat in ein pharmazeutisches unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensationsreaktion des Phenylglyoxal-derivates der Formel II oder seines Hydrates mit dem 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamin der Formel III in einem inerten Lösungsmittel bei 0 bis 50 °C ausführt und die anschliessende Reduktion durch Behandlung des Acetophenonderivates der Formel IV mit einem Alkalimetallborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Aluminiumhydrid bei —10 bis + 50 °C in einem inerten Lösungsmittel ausführt.
33. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 30, in welchen R Hydroxyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 31 eine Verbindung der Formel I', in welcher R' Benzyloxy bedeutet, herstellt, letztere katalytisch zu einem Benzylalkoholderivat der Formel:
CH.

NH-C-CH

(I"}
CH.

hydriert und gegebenenfalls das Benzylalkoholderivat in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
34. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindimg nach einem der Ansprüche 1 bis 30 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.