DE2520644A1

DE2520644A1 - Neue benzoesaeurederivate

Info

Publication number: DE2520644A1
Application number: DE19752520644
Authority: DE
Inventors: Gerald Fagan Holland
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1974-05-28
Filing date: 1975-05-09
Publication date: 1975-12-11
Also published as: BE828980A; DK146064C; DK209275A; IE40840L; IE40840B1; US3929803A; JPS50160253A; DK146064B; NL7505462A; GB1451039A; JPS5844657B2; LU72468A1

Description

»ECHTSANVVAlflS

' 7. Mai 1975

'..-. τι... ;._;i:_U. i-UJ.
6M FRANKFURFAM MAiN-HoCHSf

Unsere Hummer 19 867

Pfizer Inc.,
New York, li.Y., V.St.A.

Neue Bezoesäurederivate

Atherosklerose, eine Form der Arteriosklerose, ist durch die Ablagerung von Fetten in der Aorta und in den Coronar- und Gerebralarterien sowie dmperipheren Arterien der unteren Extremitäten gekennzeichnet. Wenn die Massen sich vergrößern, entsteht das Risiko einer Thrombose und eines sich daraus ergebenden Verschlusses.

Obwohl man bezüglich der Ätiologie dieser Krankheit noch nicht völlig klar sieht, wird angenommen, daß Personen mit Atherosklerose erhöhte Werte von Plasma-Lipoprotein aufweisen, in welch letzterem das CbAesterin und Triglyeeride die Hauptbestandteile sind. Zusätzlich zu der Empfehlung, bestimmte Diäten einzuhalten, die zu einer Senkung des ß-lipoproteinspiegels führen, hat man verschiedene therapeutische Mittel wie Östrogene, Thyroxinanaloga, Sitosterolpräparate und, in neuerer Zeit, Atromid-S (Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat) angewandt, um den Cholesterinspiegel bei Personen, die für diesen Krankheitszu-

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stand anfällig sind, zu senken.

Es hat sich, jetzt gezeigt, daß eine Reihe von 2,5-Polymethylen-5-sulfamoylbezoesäuren wirksame Mittel zur Senkung der Plasniglipidwerfe darstellen, so daß angenommen v/erden kann, daß sie hervorragend zur Behandlung der AtheroäiLerose und verwandter cardiovgskulärer Krankheiten, die mit erhöhten Jettspiegelwerten im Blut verbunden sind, geeignet sind.

Benzoesäurederivate sind in großer Zahl aus der chemischen Literatur bekannt ebenso wie die Tatsache, daß sie vielseitig verwendbar sind, wobei die Hauptanwendung bislang die von Zwischenprodukten war, die zu komplizierteren und spezifischeren ehemischen Verbindungen führen. So ist beispielsweise 3-Chlor-2-carboxamidobenzoesäure für die Herstellung von tricyclischen Acridinen verwendet worden (vergl. Patel et al., J* Indian Chem. Soc. 34, 371 (1957); O.A. .53, 3818 (1958)); 4-(ff-Hydroxymethyl)carboxamidobenzoesäure ist für die Synthese von Aryl- \ benzo(e)-1,3-thiazinderivaten verwendet worden (vergl. Tinkler et al., Acta Pharm. Hung., 3±, 75 (1961); O.A., 55, 16554 (1961)),

Erlenmeyer (vergl. GB-PS 802 841; CA., 5J5, 11315 (1959)) berichtet über die Herstellung von 4-Hydroxy-3-(IT-methyl)-carboxamiäobenzoesäure, der eine analgetische Wirkung zugeschrieben wird; aus dem US-PS 3 725 417 ist die Verwendung von 5-Carboxamidobenzoesäurenals hypolipämische Mittel zu entnehmen. 2-substituierte 5-Sulfamoylbenzoesäuren sind aus der belgischen Patentschrift 772 381 als hypolipämische Mittel bekannt.

Das Interesse an 4-Hydroxyisophthalsäurederivaten als potentielle Analgetika, Diuretika, Fungizide, lokale Anästhetika und neuromuskuläre Blockierungsmittel führte Gladych (vergl. J. Chem. Soc. 4834 (1957) und 2720 (196O)) und seine Mitarbeiter zur Herstellung einer großen Anzahl verwandter Verbindungen einschließ lieh der entsprechenden 4-Alkoxymono- und -diamide dieser Verbindungen.

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Es hat sich jetzt überraschenderweise gezeigt, daß Verbindungen der Formel

einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen basischen Salze derselben wirksame hypolipämische Mittel sind; in der vorstehenden Formel haben die einzelnen Symbole folgende Bedeutung: R₁ ist Wasserstoff oder Alkyl; R₂ ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel

(CH₂ )_m

in welcher m eine Zahl von O bis 3 und R^ und R, Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom darstellen; R₁ und R₂ bilden, wenn man sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, betrachtet, einen heterocyclischen Ring wie Morpholin, Hexamethylenimin, Piperidin oder Mono - oder Dimethy!piperidin; η ist eine Zahl von 3 bis 5.

Die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Abkömmlinge, in welchen R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R₂ der Formel

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entspricht, in welcher m eine Zahl von O "bis 3 und R^ und R. Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeuten und η die Zahl 5 oder 4 ist, Weiterhin bevorzugt sind die Analoga, in welchen

R₄ naci R₀ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen JDimethylpiperidinring bilden, und η die Zahl

3 oder 4 ist.

Ie den Rahmen dar vorliegenden Erfdiauag fallen auch diejenigen Teilladungen, in welchen R₁ und Rp zusammen, eiaen Piperidinring darstellen, der durch einen oder mehrere Substituenten, aus der ©nippe Chlor, Hydroxyl, Methoxy, Benzyl oxy, Ee ussy 1, Bjdrozymetfayl und Ghlormethyl substituiert ist.

Weiterhin gehören in den Rahmen der vorliegeaden Erfindung die Verbindungen der Pormel

in welcher R.. und R£ die bereits angegebene Bedeutung haben, Σ die Gruppierung -M-, -0-, -S- oder -CH₂- darstellt und Y Polymethylen oder -CH=CH- ist.

Das Verfahren, welches für die Synthese der Säuren gemäß der Erfindung, in welchen R₁, R₂ und η die angegebene Bedeutung haben, herangezogen wird, läuft nach-folgendem Eormelschema ab:

CCH„)_n

^HNR1^R2 _> CCH₂)

CO₂H

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Bei der praktischen Durchführung wird das Sulfurylchlorid portionsweise zu wenigstens einem Äquivalent des geeigneten Amins in einem mit Wasser mischbaren, reaktionsinerten Lösungsmittel wie Aceton gegeben. Um die Vervollständigung der Umsetzung zu unterstützen, werden wenigsten zwei Äquivalent Natriumhydroxid oder eines anderen geeigneten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids zugesetzt, und zwar in wässriger Lösung in einer Konzentration von etwa 1 n; die Base dient zum Aufnehmen des gebildeten Chlorwasserstoffs. Es ist für den Fachmann ohne weiteres erkennbar, daß man auch einen Überschuß an Amin als Chlorwasserstoff aufnehmendes Mittel verwenden kann. Wird das Amin als Säureanlagerungssalz verwendet, so ist es vorzuziehen, wenn wenigstens ein weiteres Äquivalent einer anorganischen Base benutzt wird, damit das freie Amin gebildet werden kann.

Reaktionsdauer und -temperatur sind nicht kritisch, weil die Umsetzung im allgemeinen in 30 Minuten bis 4 Stunden bei Umgebungstemperatur beendet ist.

Am Ende der Reaktion werden alle festen Substanzen abfiltriert und das Piltrat wird in Wasser gegossen und angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter gereinigt.

Die als Ausgangsmaterial in der vorstehend beschrieben Umsetzung benutzten Sulfonylchloride werden hergestellt, indem man die erforderlichen 2,3-Polymethylenbenzoesäuren unter Verwendung von Chlorsulfonsäure in bekannter Weise umsetzt.

Die für die Umsetzung erforderlichen Amine, E₁R₂NH, sind entweder handelsübliche Produkte oder können nach der Methode von Wagner und Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Inc., Hew York, N.Y., 1956, Seite 653, hergestellt werden.

Eine charakteristische Eigenschaft der sauren Verbindungen gemäß der Erfindung ist es, wie weiter vorn bereits angedeutet

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■wurde* "basische Salze zu bilden» Die saure α Abkömmlinge gemäß der Erfindung werden, in. basische Salze umgewandelt, inüeia man sie mit eiaer geeigneten Base in einem wässrigen oder nlchtwässrigen Medium umsetzt. Pur diese Zwecke geeignete basische Reagenzien können verschiedener Art sein; so kann, es sich Beispielsweise um Basen wie organische Amine _t Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hyaride imö -alk— oxide wie auch um Eräalkalimetallhydroxiäe, -hydride, -alkoxide und -carbonate handeln.

Repräsentative Beispiele für Basen der genannten Art sind Ammoniak, primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, öyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Äthylamin und Octylamin, tertiäre Amine wie Diäthylanilin, H-Methylpyrrolidin, !T-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo-(4,3,0)-nonen, !"atriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydrosiä, Hatriumäthoxid, Kaliunsmethoxid, Magnesiumhydroxid, Caleiumhydrid und Bariumhydroxid.

¥enn die Verbindungen gemäß der Erfindung als chemotherapeutische Mittel verwendet werden sollen, so wird man bei der Herstellung basischer Salze solche auswählen, die pharmazeutisch akzeptabel sind. Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität und Mangel eines kristallinen Zustandes können einige Salze für die Verwendung in bestimmten pharmazeutischen Anwendungsformen zwar ungeeignet erscheinen lassen, diese wasserunlöslichen oder toxischen Salze können jedoch durch Aufspaltung indie entsprechenden Säuren umgewandelt werden; sie können auch in jedes beliebig andere, pharmazeutisch akzeptable basische Salz umgewandelt werden. Ton den pharmazeutisch akzeptablen Salzen werden die besonders bevorzugt, deren Kation aus Ammonium, Natrium oder Kalium besteht.

In gleicher Weise wirksam wie die Salze der Säuren gemäß der Erfindung sind deren entsprechende niedere Alkylester. Diese Ester wirken als "Pro-Medikamente" der entsprechenden Säuren; sie werden in vivo durch verschiedene Esterasen hydrolysiert.

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Die Bezoesäuren gemäß vorliegender Erfindung eignen sich alle als hypölipamische Mittel für Säugetiere. Besonders wirksam in dieser Hinsicht sind folgende Verbindungen: 6-(IT-Äthyl-N-(ß-pchlorphenäthyl)sulfamoyl)indan-4-carbonsäure, 6-(cis-3,5-Dimethylpiperid inosulfonyl)indan-4-carbonsäure, 5,6,7,8-Tetrahydro-3-(N-äthyl-N-(ß-p-ehlorphenäthyl)-sulfamoyl)-1-naphthoesäure und 5,6,7,8-Tetrahydro-3-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-1-naphthoesäure.

Die Produkte gemäß der Erfindungwurden in vivo auf ihre hypolipämische Wirkung bei Ratten geprüft. Normale männliche Ratten der Rasse Sprague-Dawley (Charles River) mit einem Gewicht von 160 bis 220 g wurden in Gruppen mit je 4 Tieren für zwei sich über Nacht erstreckende Futterperioden mit Rattenfutter gefüttert, welchem die zu prüfende Verbindung beigemischt worden war. Am Morgen des dritten Tages wurden die Ratten betäubt und aus der Abdominalaorta ausgeblutet. Der ChcLesteringehalt der Gesamtplasmamenge wurde nach der Methode von J. J. Garr und I. J. Drekter (vergl. Clin. Chein., £, 353 (1956)) bestimmt. Die meisten. Versuche wurden bei einer Zuführungskonzentration der zu prüfenden Verbindung von 0,15 bis 0,25 Gewichtsprozent durchgeführt, jedoch wurden auch niedrigere Mengen, nämlich 0,01 bis 0,10 Gew.-fo eingesetzt, und zwar in den Fällen, in denen eine besonders hohe Wirkung angenommen werden konnte. Der Cholesterinspiegel des Plasmas der behandelten Tiere war, wie sich gezeigt hat, erheblich vermindert im Vergleich zu den Tieren, die keine Testverbindung erhalten hatten.

Dieser pharmakologische Test zur Messung der hypocholesterämischen Aktivität ist ein verläßlicher Beweis dafür, daß eine entsprechende Aktivität bei menschlichen Patienten erwartet werden kann; die Verbindungen, die bei Ratten wirksam waren, wurden dann bei menschlichen Patienten geprüft und zeigten dieselbe Wirkung. p-Chlorphenoxyisobuttersäure-äthylester, ein unter der Handelsbezeichnung Atromiä~S vertriebenes, gut bekanntes und klinisch erprobtes hypocholesterämisches Mittel, bewirkt einen

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30 Ms 35 ^igen Cholesterinabfall im Rattenversuch, wenn es in einer Menge von 0,25 i» in der zugeführten Nahrung enthalten ist.

Obwohl die erfinäungsgemäßen Mittel für die Behandlung von Säugetieren im allgemeinen geeignet sind, werden sie insbesondere zur Behandlung von Menschen eingesetzt. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis für die Humantherapie werden die Ergebnisse der Tierversuche extrapoliert, wobei eine Korrelation zwischen dem Verhalten im Tierversuch und der vorgeschlagenen Dosis für die Humantherapie angenommen wird. Wenn eine kommerziell verwendbare Standard-Verbindung zur Verfügung steht, wird die Höhe der Dosis für den menschlichen Kandidaten im klinischen Versuch häufig durch Vergleich mit der Standard-Verbindung und deren Verhalten im Tierversuch bestimmt. Beispielsweise wird Atromid-S als hypolipämisches Standardaittel verwendet und menschlichen Patienten in einer Menge von 2,0 g täglich in Einzeldosen verabreicht. Es wird angenommen, daß, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen im Testversuch eine dem Atromid-S vergleichbare Wirkung zeigen, entsprechende Dosen beim Menschen auch vergleichbare Wirkung haben.

Welche Dosis im Einzelfall für einen bestimmten Patienten zuträglich ist, wird selbstverständlich der Arzt bestimmen, wobei das Alter, das Gewicht und die Reaktion des Patienten ebenso wie die Art und das Ausmaß der Symptome und der pharmakodynamischen Eigenschaften des zu verabreichenden Mittels eine Rolle spielen. Im allgemeinen werden zu Beginn kleinere Dosen verabreicht, die dann allmählich gesteigert werden, bis die optimale Menge erreicht ist. Es hat sich häufig gezeigt, daß bei oraler Verabreichung größere Mengen des aktiven Mittels erforderlich sind, um dieselbe Wirkung zu erreichen, die mit einer kleineren Menge bei parenteraler Verabreichung erzielt werden kann.

Unter Berücksichtigung aller vorstehend genannten Faktoren kann gesagt werden, daß die tägliche Dosis der erfinäungsgemäßen Verbindungen beim Menschen im allgemeinen zwischen 0,3 und 5 g

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pro Tag - als Einzeldosis oder in mehrere Dosen aufgeteilt "betragen kann. Diese Werte sind selbstverständlich, nur als Beispiele zu verstehen; im Einzelfall können höhere ode-r niedrigere Mengen angezeigt sein.

Die Benzoesäuren gemäß vorliegender Erfidnung können entweder allein oder, vorzugsweise, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptaben Trägermaterial verabreicht werden. So können sie mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägermaterialien in Torrn von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulvern, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, Elixieren, Sirupen u. ä. verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien sind feste Verdünnungsmittel, wässrige Medien und nicht-toxische organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Präparate für den oralen Gebrauch können in üblicher Weise mit Süß- und Aromastoffen versetzt werden.

Für die parenterale Verabreichung können von den hier beschriebenen Benzoesäuren Lösungen oder Suspensionen in Sesamoder Erdnußöl oder in wässrigen Propylenglykollösungen hergestellt werden oder auch sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze. Solche Lösungen eignen sich für die intramuskuläre und subkutane Verabreichung. Sterile wässrige Lösungen eignen sich auch für die intravenöse Injektion, vorausgesetzt, daß ihr pH-Wert entsprechend eingestellt und gegebenenfalls abgepuffert ist und daß das flüssige Verdünnungsmittel mit Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht worden ist.

Die hier beschriebenen Verbindungen sind auch in anderer Hinsicht bei abnormalem Stoffwechsel brauchbar, der möglicherweise für die klinischen Probleme bei Diabetes, Pancreatitis, Herzkranzgefäßerkrankungen und cerebrovaskulären Erkrankungen, verantwortlich ist. Die Fähigkeit der polysubstituierten Benzoesäuren gemäß der Erfindung, den Fettstoffwechsel zu regulieren,

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kann so zur Behandlung dieser Krankheiten, herangezogen, werden.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

6-(cis-3,5-DimethyIpiperidinosulfonyl)indan-4-carbonsäure

OH₃

(I: R₁, R₂ = - (CH₂GH)₂GH; η = 3)

A. e-Ghlorsulfonyl-indan^-carbonsäure

Bine lösung von 900 mg (5,5 mMol) Indan-4-carbonsäure (Grovannini, et al., HeIv. Ghim. Acta., 49, 561 (1966), in 10 ml Chlorsulfonsäure wurde in einem Ölbad 25 Minuten auf 85⁰G erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach abgekühlt und sorgfältig in etwa 100 ml Eis gegossen. Der entstandene niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (1,3 g) und für die weiteren Umsetzungen ohne weitere Reinigung verwendet.

Massenspektrum ⁺ : 270 gefunden: 270

B. 6-(cis-3,5-Dimethylpiperiainosulfonyl)indan-4-carbonsäure

Zu 900 mg (6 mMol) cis-3,5-Dimethylpiperidin-Hydrochlorid in 15 ml Aceton, welcher 18 ml 1n (18 mMol) wässriges Natriumhydroxid enthielt, wurden portionsweise 1,2 g (4,6 mMol) o-Chlorsulfonyl-indan^-carbonsäure. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Mischung filtriert und das Piltrat wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 12n Chlorwasserstoffsäure bis auf pH 2 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und ergab nach dem Trocknen 1,4 g des Rohproduktes mit P. 260-263⁰C. Durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofurari-Hexan er-

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hielt man das reine Produkt, 1,0 g, P. 263,5-265⁰C

Analyse;

Berechnet für C₁₇H₂₅O₄NS: 0: 60,5; H: 6,9; N: 4,2 gefunden : G: 60,8; H: 7,1; N: 3,8.

Beispiel 2

5,6,7,8-Tetrahyäro-3-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-1-naphthoQsäure

(I: R₁R₂ = - (CH₂CH)₂GH₂; η = 4)

A. 5,6,7,8-Tetrahydro-3-chlorosulfonyl-1-naphthoasäure

Eine Mischung aus 900 mg (5mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-i-naphthoesäure in 5 ml Chlorsulfonsäure wurde 1 Stunde auf 95-97⁰C erhitzt. Die entstandene lösung wurde abgekühlt und sorgfältig in 75 ml Eis gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet: 1,2 g, P. 173-177⁰C. Die Herstellung der benutzten Naphthoesäure erfolgte gemäß Inaba et al., Bull, Agr. Chem. Soc. Japan, 20, 42 (1956).

Massenspektrum ⁺ : 274 gefunden: 274

B. 5,6,7,8-Tetrahydro-3-(cis-3,5-dimethylpiperidinsulfonyl)-1-naphthoesäure

Eine lösung von 900 mg (6 mMol)
Hydrochlorid und 18 ml 1n wässrigem Natriumhydroxid in 15 ml Aceton wurde allmählich im Verlauf von 2 Minuten mit 1,4 g (0,018 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-3-chlorsulfonyl-1-naphthoesäure versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, die feste Substanz wurde mit Aceton gewaschen und das Piltrat wurde mit den Waschwässern vereinigt und mit 12n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete

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■wurde a"bflltriert mid. getrocknets SOO mg, ]?.

Analyse s

Beree&aet für O₁₈H₂₅O₄IS: G? 61_?5« Η? 7*2; Ii 4* gefnnäen ; Gi 61,3? Hs 7,Oj I; 3₃

Beispiel 3

6 ₉ 7 ? 3 _s 9~^ff etra^dro-3™· (eis-3 _s 5-Dimethylpiperiä iaosulf ooyl )-"beasooyelcheptencarlionsaure

GH₃

(I: R₁E₂- - (OH₀GE)₂OH₂; η = 4)

A_n 6,7,8, S-Tetrabyäro-3-chlorsulfoiiyl-1 -"bensooyclofeepteacarboa-

2% 20 ml Ohlorsulfonsäure -wurden portionsweise -1_S3 g (0,01 Mol) β s 718j 9°-Tetrahyäro-1 -"ben^ocyeloiieptsaoar"boasäore (G-ranger, GGiipi% rend., £5^} 14-78 (1961) und DaniskefsJqr, et al., J. Org. Ghem. j 30, 3676 (1965) gegeben im.ü die satstaaäeße lösung wurde 30 Minuten auf 80°Ö erhitzt» Trie Lösung -wurde Ie einem Eislial abgekühlt und sorgfältig ic 100 ml Sis und Wasser gegossen. Das Swiseaenprodiürt wurde mit Methylchlorid extrahiert, Sie organische Schicht wurüe über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet« ¥seh Eatferaung des I'oaungsmitt^ls unter vermindsrtsa Druck lag das .Sulfonylchlorid Tor, vjeleb.es für dis folgenden üsaseijsungen ©litte weitere Eelniguag verwendet -wurde»

B, 6 j758,9-2etrabydro-3-(cIs-3₅ 5-DimethylpiperidInosülfonyl)~ 1

Siae itösung von 900 iag (6 mKal) ciE-3,5-I"imethylpiperiöiiih^äx-ochlorid itad 18 ml 1n (18 2ΐ^!ο1) wässrigem Matrimshyäroxio, ■

ia 20 al Aceton wuröe portio£i2v?ei3« mit 1_S44 g (O₉OI Mol) 6,7 g 8 j S-Tetr^hyöro-^-ohlorSiilf c-njl-i -"beasGeyclohepteacarbonsaure

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■behandelt; die entstandene Reaktionsmischung wurde "bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Danach wurden 25 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert wurde mit 12 η Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Der sich "bildende Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert.

Beispiel 4

Geht man von dem entsprechenden Sulfonylchlorid der Beispiele 1A, 2A und 3A aus und führt die Aminierung gemäß Beispielen 1B, 2B oder 3B durch, so können folgende Säurederivate synthetisiert werden:

09350/0365

!3-20 64

/w

R-,

-a '

— IVA ^ «Π tCVt

- (CH₂),GHίCH₃)CH₉

Z ,J ^i <L-

,CE? (CHo) (CH,) _?-

— tcvt ι p

(ce-)oC (CH..i- - CCK₂)

-(CE,,),US(G

4* *.J

- CCH₂J ₂0CCH₂i ₂-

-CCH^)₉CK(CH_nί CCH^)

- (CH₂J₉G (CH,) ,(CH₂J

-(CH-J ,CH (CZi-, JCK₅- -14-

ι·- C;

Beispiel 5

5,6,7,8-Tetrahyäro~3-(N~äthyl-N~( 2-p-chlorphenäthyl)~ sulf amoyl)-1 -naphthoeaäure

Zu 1,1 g (5 mMol) N-lthyl-2-p-chlorphenäthylamin in 10 ml Aceton uad 15 ml 1n Natriumhydroxidlösung werden portionsweise im Verlauf von 2 Minuten 1,26 g (4,6 mMol) 3-Chlorsulfonyl-1-naphthoesäure gegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird mit 12n Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt, worauf 100 ml Wasser zugesetzt werden. Das gewünschte Rohprodukt wird abfiltriert, getrocknet und schließlich aus Benzol-Hexan umkristallisiert: 850 mg, P. 171-175⁰C. Eine Analyenprobe zeigte nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelspunkt von 174-176⁰C.

Analyse:

Berechnet für (	J₂₁H₂₄O₄NSCl:	C:	59	,8;	H:	5	,7;	N:	3	,3
	gefunden ;	C:	59	,5;	H:	5	,8;	if:	3	,0.
Beispiel 6

Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei jeweils von dem entsprechenden Sulfonylchlorid und Amin ausgegangen wurde; man erhielt so folgende Produkte:

509850/0965

25206U

H-

TT-

CH₃	5"
C₂H	—
CH₃	3^Η7
n-C	5"
C₂H

C₂H₅-

CH₃-H-

CH^-

1-C₃H₇-^C2^H5" H-

CH₃-

3-C1-

3-CH₃-H-

2-CH₃-H-

H-

2-Cl-

H-

2-CH₃-3-C1-3-CH₃-

H-H-

2-CH₃-

4-Br-4-Br-

4-C1-3-C1- 4-CH₃-4-C1-H-4-C1- -

4-C1-4-Br- 4-Br-H-

4-C1-4-C1- H-

4-C1-

50 9 8 5 0/0965

Beispiel 7

6-Diäthylsulf amoyl) indan-4-carbonsäure (I: R₁, R₂ = C₂H₅; η = 3)

ö-Chlorsulfonyl-indan^-carbonsäure (2,4 g; 9,2 mMol) vrurde portionsweise zu einer Lösung von 1,3 g (12 mMol) Diäthylamin-Hydrochlorid in 30 ml Aceton und 36 ml 1n (36 mMol) wässrigem Natriumhydroxid gegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Danach wurde die Mischung mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 12n Chlorwasserstoff säure auf pH 2 angesäuert. Der entstandene niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Benzol-Hexan umkristallisiert.

Beispiel 8

Ausgehend von dem entsprechenden Sulfonylchlorid und dem geeigneten Amin lassen sich bei Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 folgende Derivate herstellen:

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CH₃-

CH₃-C₂H₅-n-C₃H₇-n-C₄H₉-

CH₃-C₂H₅-

CH₃-

i-c₃H₇-

^C2^H5~

CH₃-

^C2^H5" C₂H₅-

n-C₄H₉-t-C₄H₉-CH₃-H-C₃H₇-

η 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5

Beispiel 9

Normale Ratten. (Spraque-Dawley Charles River) mit einem Gewicht von 160 - 220 g wuräea in Gruppen zu je 4 Tieren mit Rattenfutter gefüttert, welches äie zu prüfende Verbindung enthielt; die Futterperiode erstreckte sich über 2 Machte. Am Morgen des dritten Tages wurden die Ratten "betäubt und aus derATadominal-

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aorta ausgeblutet. Der Cholesteringehalt der Gesamtplasmamenge wurde nach der Methode von Carr und Drekter, I.e. bestimmt. Die meisten Versuche wurden mit Konzentrationen der zu prüfenden Verbindung im Putter von 0,15-0,25 Gew.$ durchgeführt, jedoch wurden in einigen Fällen auch kleinere Mengen angewandt. Die Gesamtmenge der verbrauchten Testverbindung wurde, aus dem Futterverbrauch während einer 2-Tageperiode berechnet und in Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag tabelliert, und zwar zusammen mit dem entsprechenden gemessenen prozentualen.! Cholesterin-Abfall.

Verbindung Cholesterin- Tägliche Dosis, abfall in Jq mg/kg

6-(cis-3,5-Dimethylpiperidinosulfonyl)indan~4-

carbonsäure 37 222

5,6,7,8-Tetrahydro-3-(cis-

3,5-Dimethylpiperidino-

sulfonyl)-1-naphthoesäure 23 88

5,6,7,8-Tetrahydro-3-(N-äthyl-

Ii-(2-p-chlorphenäthyl)sulfamoyl)

-1-naphthoesäure 20 69

Beispiel 10

Ein trockenes festes pharmazeutisches Präparat wurde hergestellt, in dem man die folgenden Materialien in den angegebenen Gewichtsverhältnissen miteinander vermischte:

6-(cis-3,5-Dimethylpiperidinosulfonyl)-indan-4-carbonsäure 50

Oalciumcarbonat 20

Propylenglykol, durchschnittliches Molekulargewicht 4000 30

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Das trockene Gemisch wurde sorgfältig durchgerührt, um eine vollkommen gleichmäßige Mischung zu erhalten. Weiche elastische sowie harte Gelatinekapseln wurden dann mit der Mischung gefüllt, wobei jeweils soviel Substanz verwendet würfle, daß jede Kapsel 190 mg aktive Substanz enthielt.

Beispiel 11

Ein trockenes festes pharmazeutisches Präparat wurde hergestellt, in dem man die folgenden Materialien in den angegebenen Gewichtsverhältnissen zusammenmischte:

5,6,7,8-Tetrahydro-3-(cis-3,5-dimethyl-

piperidinosulfonyl)-1-naphthoesäure ,. 50

ITatriumcitrat 25

Alginsäure 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat , 5

Nachdem das getrocknete Gemisch sorgfältig durchgearbeitet worden war, wurden !Tabletten aus der Mischung gepreßt, so daß jede Tablette 100 mg aktive Substanz enthielt. In derselben Weise wurden auch Tabletten hergestellt, die jeweils 5, 10, 25 und mg aktive Substanz enthielten; aktive Substanz und Streckmittel wurden in entsprechender Weise aufeinander eingestellt.

Beispiel 12

Natriumsalz der 6-(cis-Dimethylpiperidinosulfonyl)indan-4-carbonsäure

Zu einer Lösung von 400 mg (0,01 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser wurden unter Rühren portionsweise 3,37 g (0,01 Mol) 6-(cis-3,5-Dimethylpiperidinosulfonyl)indan-4-carbonsäure gegeben.

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Die leicht trübe Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde "bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Natriumsalz wurde mit Aceton verrieben und filtriert.

In entsprechender Weise können auch andere Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung hergesta.lt werden.

Beispiel 13

Diäthylaminsalz der 5,6,7,8-Tetrahydro-3-(4,4-dimethylpiperidinosulfonyl)-1-naphthoesäure

Zu einer Lösung von 3,5 g (0,01 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-3-(4,4-dimethylpiperidinosulfonyl)-1-naphthoesäure in 30 ml Methanol wurde 1 g Diäthylamin in 5 ml Methanol gegeben. Nach mehrminütigem Rühren wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Amin unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben. Das Diäthylaminsalz wurde danach abfiltriert und getrocknet.

Durch Anwendung einer entsprechenden Arbeitsweise lassen sich auch andere pharmazeutisch akzeptable organische Aminsalze und Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen.

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Claims

Patentansprüche

einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen basischen Salze derselben, wobei in der Formel R^ Wasserstoff oderAlkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der

Formel

ist, in welcher m eine Zahl von O bis 3 und R~ und R. Wasser stoff, Methyl, Chlor oder Brom darstellen,

R₁ und Rp, wenn man sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, betrachtet, einen heterocycle« sehen Ring wie Morpholin, Hexamethylenimin, Piperidin oder Mono- oder Dimethylpiperidin darstellen und η eine Zahl von 3 bis 5 ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß η die Zahl 3, R₁ Äthyl und R₂ ß-(p-Chlorphenäthyl) bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß η die Zahl 4, R₁ Äthyl und R₂ ß-(p-Chlorphenäthyl) bedeuten.

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5. Verbindungen nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂, wenn man sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, betrachtet, einen Dimethylpiperidinring bilden.
6. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß

η die Zahl 3 und R^ und R₂ 3,5-cis-Mmethylpiperidino bedeuten,
7. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß

η die Zahl 4 und R₁ und Rp 3,5-cis-Dimethy!piperidino bedeuten.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

GO_nH

einschließlich der pnarmazeutisch akzeptablen Salze derselben, wobei in der Formel

R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel

ist, in welcher m eine Zahl 0 bis 3 und R~ und R, Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom darstellen,

R^ und R₂, wenn man sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, betrachtet, einen Morpholino-, Hexamethylenimine-, Piperidino- oder Mono- oder Dimethylpiperidinoring bedeuten und

η eine Zahl von 0 bis 3 ist,

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dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

O₀H

mit einem Amin der Formel

HHf

oder dessen Salzen, in welchen R. und R₂ die "bereits angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer wässrigen Base umsetzt und das Umsetzungsprodukt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables basisches Salz überführt.

Für Pfizer Ine.,

New Yo/k, N.Y., v.St.A.

A. Hd*
Rechts

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