DE2242382A1

DE2242382A1 - Neue piperazinverbindungen

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Publication number: DE2242382A1
Application number: DE19722242382
Authority: DE
Inventors: Peter Edward Cross
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-09-04
Filing date: 1972-08-29
Publication date: 1973-03-15
Also published as: AT320655B; FR2154449A1; AR200387A1; AU4594072A; IE37697L; AT321307B; BE788280A; IE37697B1; JPS4885584A; ES406374A1; CH554899A; NL7211694A; GB1368256A; CH551430A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. ING. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER

2IHAMBURGQo ' . β MÖNCHEN 80

WlHTORHR »TR. 38 · TEL. 104 III 77 OS 61 . IUCiLE-ORAHN-STR. 22 · TEt. (0011) 44 0846

München, den 2I.August 1972 PLO I78/I78A

Anmelder: PFIZER CORPORATION, Colon, Panama ·

Heue Pj-perazinverbindungen

Die Erfindung "bezieht sich auf Verbindungen mit anorektischen Eigenschaften und "betrifft insbesondere eine Klasse neuer 1-(3-Irifluor-methyl-phenyl)-4~ (cyclo-amido-alkyl) piperazine, welche anorektische Eigenschaften von guter Dauerwirkung und geringer oder keiner Aktivität auf das Zentralnervensystem oder die Cardiovascularaktivität besitzen' und wenig Neigung'zur Entwicklung von Drogentoleranz zeigen. Die Verbindungen sind daher besonders wertvoll für die Bekämpfung einer Neigung zur Fettleibigkeit durch Verringerung des Appetits beim Menschen.

Die erfindungflgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

y^ ^w CD

309811/1177

DlUTlCHI IANK AC.. HARkUIIC 9i/20 »13 rOfTSCHECKl HAMlURC 117330 T*LIGRAMM«> LtDlRERPAtEHf M O H C H E n'

worin bedeuten:

R eine Succinimid-, Glutarimid-, 2,4—Dioxo-1(oder 3)-imidazolidinyloder 2,4-Dioxo-1(oder 3)-hexahydropyrimidinylgruppe, wobei die zwei letzten Gruppen wahlweise an dem Iminostickstoffatom mit einer Methyl- oder Ithylgruppe substituiert sein können;

X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom; und η 2 oder 3· ·

Eingeschlossen sind die nichtgiftigen Säure-Additionssalze solcher Verbindungen·

Nichtgiftige Säure-Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden aus Säuren, welche nichtgiftige Anionen enthaltende Additionssalze bilden, z.B, das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder.Bisulf at, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Maleat, Pumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und p-iDoluölsulfonat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Weisen hergestellt werden: *

(1) Ein 1-Aryl-piperazin der Formel

vdrd umgesetzt mit einem U-R-substituierten Allcylhalogenid der Pormel HaI-(CHp)_n-R, v/orin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, unter Erwärmen in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. trockenem Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat. Wenn das ω-R-substitulerte Allr/lhalo-

309811/1177 ./3

— '3 —'

genid das Chlorid oder das Bromid ist, ist die Anwesenlieit eines Alkalijodids, z.B. Kaliumiodid, vorteilhaft.

Das Produkt kann isoliert werden als freie Base durch Zusatz von Wasser zu der gekühlten Reaktionsmischung, Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungemittel, z.B. Diäthyläther, und Eindampfen der zuvor gewaschenen organischen Lösung im Vakuum Ms zur Trockene, oder stattdessen durch Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum "bis zur Trockene, Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Entfernen des ungelösten Rückstands aus der Lösung durch Filtrieren, Waschen des Filtrats mit Wasser und Eindampfen der organischen Lösung im Vakuum zur Trockene. Reinigung des rohen Produktes kann dann in üblicher "/eise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Petroläther, bewirkt werden, um die freie Base zu erhalten, oder durch Bilden des Säure-Additionssalzes, z.B. des Hydrochloride, durch Zusatz der betreffenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, zu einer Lösung der rohen Base, z.B. in Diäthyläther, Abfiltrieren des Niederschlags und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. !.!ethanol, um das reine Säure-Additionssalz zu gewinnen.

(2) Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R in der Formel 1 die 2,4-Dioxo-3-imidazolidinyl- oder die 2,4—Dioxo-3-hexahydropyrimidinylgruppe bedeutet, wird ein w-(4-Aryl-1-piperazinyl)-alkylamin der Formel

mit einem niederen Alkylisocyanatoacetat oder /^-lsocyanato-

⁵U) 9 R 1 1 / 1 177

propionat umgesetzt, wobei die niedere Alkylgruppe vorzugsweise eine Methyl- oder eine. Äthylgruppe' ist, unter Erwärmen in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, um eine Verbindung der Formel

R¹O-C

^civ)

zu erzeugen, worin R die niedere Alkylgruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist. Das Produkt der Formel (IV) kann isoliert werden durch Eindampfen des Realctionsgenisclies im Vakuum und kann durch Umkristallisation des festen Rückstandes gereinigt werden, welcher erforderlichenfalls aus einem gummiartigen Rückstand durch Verreiben in z.B. Petroläther und Dekantierung aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wässriger Methanollösung, gebildet wurde.

Ringschluss durch Eliminieren des Alkohols, R OH, um die erfindungsgemäße Verbindung zu bilden," wird dann bewirkt durch Erwärmen der Verbindung der Formel (IV), beispielsweise unter Verwendung eines Ölbades als Wärmequelle bei einer Temperatur von etwa 200° C während mehrerer Stunden, worauf die sich ergebende feste Hasse gekühlt und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einer Mischung von Benzol und Petroläther, gereinigt wird· Gewünschtenfalls kann das Säure-Additionssalz in üblicher Weise, wie bei der Methode (1) beschrieben, gebildet werden, welches z.B. aus Methanol zwecks Reinigung umkristallisiert wird.

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(3) Um erfindungsgemäße Verbindungen herzustellen, worin E in der Formel (I) eine 2,4-Dioxo-3-methyl(oder äthyl)-1-imidazolidinyl- oder 2,4-Dioxo-3-methyl(oder äthyl)-1-hexahydropyrimidinylgruppe "bedeutet, v/ird ein 1min der Formel (III) umgesetzt mit einem niederen Alleylhaloacetat, HaI-CH₂COOE², oder ß-Halopropionat, HaI-CH₂CH₂COOR²,' worin die niedere Alkylgruppe, R , und das Halogenatomj Hal, vorzugsweise eine 'Methyl- oder eine Äthylgruppe und ein Chlor- oder Bromatom sind, in einem geeigneten realetionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benaol, in Gegenwart einer Base, z.B. Triäthylamin,- bei Raumtemperatur unter Rühren während mehrerer Stunden. Das Produkt, eine Verbindung der Formel ' ^₅O

H OR² (V)

CF,

worin R die niedere Alkylgruppe und m Λ oder 2 ist, kann isoliert werden durch Zusatz von Wasser zu dem Reaktionsgemisch, Alkalischmachen z_öB_e mit Hatriumhydroxydlösung₉ Abtrennen von der organischen Schicht_Φ Extrahieren der wässrigen Lösung mit frischem Lösungsmittel, z.B. Benzol, Vereinigung der organischen Lösungen·und Eindampfen zur Trockene im Vakuum. Die angefallene rohe freie Base kann dann unmittelbar in dem Endstadium der Synthese benutzt oder zuerst durch Umkristallisieren aus -einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden»

Die freie Base von der vorhergehenden Stufe der Formel (V) v/ird dann umgesetzt mit Kethyl-(oder Äthyl-)isocyanat, R%CO, in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, um eine Verbindung der Formel

30 9811/1177 -/6

(VI)

zu gewinnen, welche durch Eindampfen im Vakuum isoliert und wie "bei der Methode (1) Gereinigt werden kann.

Um erfindungsgemäße "Verbindungen zu gewinnen, worin ß der Formel (I) eine Succinimido- oder Glutarimidogruppe darstellt, d.i. eine Gruppe folgender Struktur:

worin ρ 2 oder 3 ist, wird ein Amin der Formel (III) umgesetzt mit Bernsteinsäureanhydrid (ρ = 2) oder Glutarsäure anhydr id (ρ = 3), entweder in Lösung in .einem geeigneten trockenen reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. trockenem Pyridin, bei einer erhöhten !Temperatur, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer erhöhten Temperatur, z.B. bei etwa 200° G, unter Verwendung eines Ulbades als Wärmequelle, um die Beseitigung von Wasser zwischen den Reagentien mit Erzeugung der erfindungsgemäßen Verbindung folgehder Formel zu bewirken:

(VII)

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Das Produkt kann Isoliert und gereinigt werden durch anfängliches Entfernen eines gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels, durch Eindampfen im Vakuum und in "beiden .Fällen durch Umkristallisieren des Reaktiönsrückstandes. Gewünschtenfalls kann ein Säure-Additionssalz dann hergestellt und in üblicher Weise gereinigt werden.

Ein Nebenprodukt der Reaktion, das entsprechende Bernstein

, I

säure- oder G-lutarsäure-Halbamid der Formel

dessen Anwesenheit durch Prüfung des Infrarotabsorptionsspektruras des rohen Reaktionsproduktes 'festgestellt werden kann, kann gebildet werden. In einem solchen Fall kann es in das gewünschte Produkt der Formel (VII) durch Erhitzen in siedendem Essigsäureanhydrid übergeführt werden, wonach das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wie zuvor gereinigt wird.

Die als Ausgangsmaterial bei den Methoden (2) uis (4) verwendete Verbindung der Formel (III), worin X ein Wasserstoff atom bedeutet und η 2 ist, ist offenbart in dem ersten Zusatz Nr. 93884 zu dem französischen Patent Hr. 1 537 901. Diese besondere Verbindung und andere der Formel (III), worin X und η die Bedeutung wie eben'definiert haben, können hergestellt v/erden durch die darin beschriebene Methode oder analoge Methoden durch Umsetzen unsubstituierter oder der geeigneten Halo-substatuierten 1-(3-trifluormethylphenyl,)-piperazine mit Chloracetonitril und Reduktion des Produktes.

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Stattdessen kann 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin oder sein Halo-substituiertes Derivat umgesetzt werden entweder mit Chloracetamid oder ß-Chlorpropionamid unter Rückflußbedingungen in. einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, und in Anwesenheit einer Base, z.B. Triethylamin, und das isolierte Produkt kann zu dem gewünschten I-Aryl-^-- (co -aminoalkyl)-piperazin der Formel (III) durch Verwendung von beispielsweise Natriumdihydrobis^-methoxyäthox27-aluminat in Benzollösung reduziert werden·

Als dritte Alternative kann das geeignete 1-Aryl-piperazin umgesetzt werden mit w-Brom-äthylamin oder „propylamin als Hydrobromidsalz unter Rückflußbedingungen in einem reaktionsinerten organischen lösungsmittel, z.B. Äthanol, und in Gegenwart einer Base, z.B. Fatriumbicarbonat, worauf das Produkt der Formel (III) aus der Reaktionsmischung isoliert wird,

(5) Erfindungsgemäße Verbindungen, worin X in der Formel (I) einen Halogensubstituenten darstellt, werden hergestellt aus Verbindungen der Formel (I), worin X ein Y/asser-• stoffatom bedeutet, durch geeignete kernaromatische Halogenierung unter Verwendung wohlbekannter Arbeitswdsen.

(6) Um erfindungsgemäße Verbindungen herzustellen, worin

X in der Formel (I) ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, v/ird eine Verbindung der Formel (I), v/orin X ein Wasserstoff atom bedeutet, derart nitrosiert, daß die Hitrosogruppe an der A—Stellung der 3-Trifluor-methylphenyl-gruppe eingebaut wird, worauf die Nitrosogruppe zu einer Amingruppe reduziert 'wird; die amino-substituierte Verbindung wird einer Diazotierung unterworfen, gefolgt von der Sandmeyer-Reaktiön, unter Verwendung von Cuprochlorid oder -bromid, um

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das chlor-' oder brom-substituierte Endprodukt zu erhalten. Die Nitro sierungsrealrbion wird seeigneterweise ausgeführt durch langsames Zufügen einer wässrigen Lösung von natriumnitrat zu einer- Lösung der Ausgangsverbindung als SaIz₉ z.B. des Hydrochloride, in konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren, wobei die Anfangstemperatur der Mischung niedrig gehalten wird, z.B. auf etwa -5° C. Im allgemeinen wird sich eine- dicke Suspension bilden und die festen Anteile können daraus durch Filtrieren gewonnen und unmittelbar in der nächsten Stufe benutzt werden.

Reduzieren der 4-Nitroso-3-trifluormethylphenylverbindung zur entsprechenden 4—amino-substituierten Verbindung wird in geeigneter Weise bewirkt durch Erhitzen mit Zinn'und ' verdünnter Salzsäure unter Rückflußbedingungen -während mehrerer Stunden, obwohl mehrere andere Reduktionsmethoden möglich sind, z.B. Verwendung von Eisen.oder Zink mit Salz- oder Essigsäure, Zink- oder Titanchlorid mit Salzsäure, und'Hydrierung in Anwesenheit von solchen Katalysatoren, wie Raney-Nickel, Platin oder Plätinoxyd_s bei Raumtemperatur und atmosphärischem oder etwas höherem Druck. Das Produkt wird isoliert durch* Entfernen des Niederschlags aus der gekühlten Reaktionsmischung, Basisch-" machen der Lösung, z.B. durch Zusatz von wässriger Natrium™ hydroxydlösung, und Extrahieren des Produkts in ein organisches Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, und schließliches "Eindampfen der Lösung im Vakuum zur Trockne.-Reinigung · des Produkts kann bewirkt werden gewünschtenfalls durch Umkristallisieren, oder das Rohprodukt kann unmittelbar in der nächsten Stufe benutzt werden.

Die Diazotierung wird zweckmäßigerweise !durch langsamen Zusatz einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit in Portionen zu einer gekühlten Lösung der Aminoverbindung in SaIz-

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oder Schwefelsäure bewirkt, bis z.B. durch eine positive Prüfung mit Stärke-Jodid-Indikatorpapier festgestellt worden ist, daß überschüssige salpetrige Säure zugegen ist* Die sich ergebende Lösung des Diazoniumchlorids oder -sulfats kann dann als solche bei der nachfolgenden Sandmeyer-Reaktion benutzt werden.

Für die Herstellung der Chlorverbindung nach dem Sandmeyer-Verfahren wird.eine Lösung eines Äquivalents an Cuprochlorid in Salzsäure zu der eisgekühlten Diazotierungsreaktionslösung zugegeben, wobei in diesem Pail die Diazotierung unter Verwendung von.Salzsäure durchgeführt wurde. Der sich abscheidende, wenig lösliche Komplex wird durch Erwärmung der Mischung zersetzt, wobei Stickstoff entwickelt wird, und darauf v/ird das Produkt in geeigneter Weise isoliert durch Verdünnen der Lösung mit Wasser, Extraktion in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Eindampfen der organischen Lösung im Vakuum zur Trockne und Umkristallisieren des festen Rückstandes zwecks Reinigung. Nach Wahl kann ein gewünschtes Säure-Additionssalz nach üblichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Die Bromverbindung kann hergestellt werden nach* einem ähnlichen Verfahren unter Ausgehen von einer Schwefelsäure-Diazotierungsreaktionslösung und einer Lösung von Cuprobromid in Bromwasserstoffsaure.

(7) Erfindungsgemäße Verbindungen, worin X in der Pormel (I) ein Chlor- oder Bromatom darstellt, können'auch gewonnen werden aus Verbindungen der Pormel

• —(l V- ft \ -(CHo)_—I

CP.

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durch Reduzierung der ITitrogruppe zu einer Aminogruppe un-.ter Bedingungen ähnlich denjenigen, wie für die Reduktion der Nitrosogruppe zu einer Aminogruppe der Methode (6) "beschrieben, gefolgt von der Diazotierüng und der Sandmeyer-Reaktion, um die Überführung der Aminogruppe in einen 4— Chlor- oder 4—Bromsubstituenfcen zu bewirken, wie ebenfalls bereits bei der Methode (6) beschrieben.' Die Ausgangsverbindung der Formel (IX) wird' geeigneterweise nach einer der drei folgenden Methoden hergestellt: .. · ·

(a) Eine Verbindung der Formel (I), worin. X ein Wasserstoffatom bedeutet, wird mit einem nitrierenden Gemisch nitriert, welches konzentrierte Salpetersäure und Schwefelsäure um-· fasst, und die verlangte ^--iTitro-J-trifluormethylphenyl-· verbindung wird erforderlichenfalls von anderen nitrierten Derivaten, z.B. durch fraktionierte Kristallisationj abgetrennt. . .

(b) Ein 1-Arylpiperazin der Formel

(X)

wird umgesetzt mit einem co-R-substituierten Alkylhalogenid der Formel: Hal-(CH₂)_n-R, worin Hai das Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gemäß den Bedingungen, v/ie bereits bei Methode (1) beschrieben.

(c) Ein QS-(U--Aryl-1-piperazinyl)-alkylamin der Formel ·

(χι).

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- 12 - ■·.■■■ ,

(hergestellt nach, analogen Methoden, wie "bereits "beschrieben für die Herstellung von Verbindungen der.Formel (III) ) wird einer beliebigen der Arbeitsweisen der Methoden (2), (3) und (4·) unterworfen, wie bereits für die entsprechenden Des-Nitroverbindungen der Formel (III) beschrieben.

(8) Alle erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung eines Anilinderivats der Formel

(XII)

mit einer Verbindung der Formel: /^ ( CH₂ ^-^_n worin Υ eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom darstellt, in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, in Gegenwart einer Säure, oder einer Base, je nachdem, ob X eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

Stattdessen kann für die Herstellung von erfindungsgeraäßen Verbindungen der Formel (I), worin X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, ein Ausgangsmaterial der Formel (XIl) mit X ersetzt durch eine Nitrogruppe verwendet werden und das Produkt der Formel (IX) kann in das geforderte Endprodukt mittels des Verfahrens übergeführt v/erden, welches bei Methode (7) angezeigt und im einzelnen bei LIethode (6) beschrieben ist.

Das Ausgangsmaterial der Formel: /"/ (CH₂)<gwird geeigneterweise hergestellt durch Umsetzen von Diethanolamin mit einem o-Ii-substituierten Alkylhaloceilid der Formel: HaI-(GHp)_n-?,, worin Kai ein Halocenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, unter Bedingungen

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- 13 - ■

ähnlich denjenigen, wie bei Methode"(1) für die Umsetzung einer solchen Verbindung mit· einem 1-Aryl-piperaain der Formel (II) beschrieben. Das Produkt, eine Verbindung der Formel: ^O(CBg)₂-^₂U-(CHg)_n-E kann dann wahlweise in die

Verbindung der Formel: ^HaI(CHg)₂-^gIT-(CHg)_n-B nach üblichen Arbeits\yeisen für, die "Überführung einer primären Hydroxylgruppe in ein Halogenatom übergeführt werden. Als w eine Variante der schon-beschriebenen Methode (1) kann¹ das co-R-substituierte Alkylhalogenid, HaI-(CHo)_n-H _t durch das Tosylat von oj-E-substituiertem AlkanoX der Formel

C y—SO₂-O-(GHg)_n-E- ' (ZIII)

ersetzt v/erden und dieses· kann mit einem 1-Aryl-rpiperazin der Formel (I) unter ähnlichen Bedingungen umgesetzt werden.

Die Herstellung der Verbindung der Formel (II), worin X Wasserstoff ist, und Verbindungen der Formel (II), worin X Halogen ist, welche als Ausgangsmaterial für die Methoden (1) und (9) benutzt .werden, ist beschrieben in der GB-PS. ITr. 948 767 (US-PS Hr. 3 170 926) und in der US-PS Hr. 3 637705. ■ .

Die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen v/ird noch in den folgenden Beispielen beschrieben, worin alle Temperaturen in ⁰C angegeben sind.

Beispiel I

1-(3-Trifluormethylphcnyl)piperazin (11,5 s) wurde zu einer Llischung aus 2-Succinimidäthylchlorid (8,1 g), \vasserfreiem Kaliumcarbonat (7,0 g) und Kaliumiodid (2,0 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde auf 100° C erwärmt und auf dieser.Temperatur während 24

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BAD ORIGINAL

Stunden gehalten, wonach sie gekühlt und in Wasser (250 ml) gegossen wurde. Die wässrige Lösung wurde ait Diäthylather (3 x 100 ml) extrahiert und die organischen Schichten vereinigt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Ein braunes ül wurde erhalten, welches anschließend kristallisierte. Umkristallisieren, aus Petrolather (Siedebereich 80-100° C) lieferte ein reineres kristallines Produkt, aus welchem das Hydrochloridsalz durch Zusatz von ätherischer Chlorwasserstofflösung zu einer ätherischen Lösung der freien Base und Gewinnung des ausfallenden Niederschlags durch Abfiltrieren hergestellt wurde. Das Salz wurde aus einer Mischung von Methanol und 2-Butanon unter Gewinnung von 9,1 g an reinem 1-(2-SuccininiiUäthyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazinhydrochlorid als welsse Kristalle (Schmelzpunkt 239-241° G) umkristallisiert.

Analyse: ■

Gefunden · C 51,9i H 5,5i H 10,7 9S

Erforderlich für C₁₇H₂₀P₃N₃O₂-HCl: C 52,1} H 5,*i N 10,7 %

Beispiele II und III

Durch gleiche Methoden wie die des Beispiels 1 wurden Verbindungen der folgenden Tabelle aus 1-(3-Trifluormethyiphenyl)-piporazin und dem geeigneten cyclischen ω-Amido- ' alkylchlorid hergestellt.

ζ J— ll\<CH₂)_a.H '.HCl

3 Analyse %

Beispiel R η Schmelzpunkt (Tneorie^ Klammern)

⁰C

II 4 3 233-5° 51,1 5,5 10,0

(51,1 5,9 · 9,9)

Ill "ν / 2 195-200° 52,7 5,9 ^r\^r'

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Beispiel IV . ·

Zu einer Lösung von 1—(2-Aninoätnyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin (5,5 g) iⁿ Benzol (50 ml) wurde ivthylisocyanatacetat (2,6 g) zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluß während einer Stunde erwärmt, bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und im Vakuum zur Trockne eingedampft· Der gummiartige feste Rückstand wurde in Petroläther (Siedebereich 40-60° C) verrieben, das Lösungsmittel 'abdekantiert und das Feste aus wässriger I.lethanollösung umkristallisiert, wodurch 1-^2-(3-{Atho3qrcarbonylmethyl}-ureido)äthyl7-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin (7,1 g) als weisse Kristalle (Schmelzpunkt 126-8° C) erhalten wurde· - '

Analyse:	für	°18^Η25^Ρ3^ΙΤ4°3^:	C	54	•0;	H	6,3;	IT	14,	O
Gefunden			C	53	,7?	H	6,25;	K	13,	9
Erforderlich

Das Produkt der vorgehenden Stufe (5,3 g) wurde in einem ölbad auf 180° C erwärmt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gehalten. Die sich ergebende glasartige feste Substanz wurde gekühlt und aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert, wodurch ein cremefarbiger fester Stoff erhalten wurde·, '-.s. 3ildung des Hydrochloridsalzes des Produktes wurde in üblicher Weise durchgeführt und dieses wurde aus !"ethanol umkristallisiert, wodurch 3,3 G a^¹ 1-/2-(2,4-Dioxo-3-imidazolidinyl)äthyl/^4-(3-trifluormethylphenyl) -piperazinhydrochlorid (Schmelzpunkt 300-310° C) erhalten wurden." ' . . ·

Analyse;

Gefunden C 49,2; H 5,1; N 14,1 %

Erforderlich für C₁₆H₁₉F₅IT₄O^ECIrC 48,9; H 5,1; IT 14,3 %

./16 309811/1177

Beispiel V

Zu einer gerührten Mischung aus 1-(2-Aminoäthyl)~4-(3-trif luorme thy lphenyl)-piperazin (5,4-6 g) und Triethylamin (4,04 g) in Benzol (70 ml) wurde Athylbromacetat (3,54 g) zugesetzt, worauf eine weiße feste Substanz ausfiel. Das Rühren "bei Raumtemperatur wurde während 14 1/2 Stunden fortgesetzt, wonach 7/asser zugegeben, die wässrige Schicht durch Zusatz wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die Benzolschicht von der wässrigen· Schicht abgetrennt wurde. Die letztere wurde mit frischem Benzol extrahiert und die vereinigten Benzollösungen im Vakuum eingedampft, wodurch ein farbloses Ol (7,2 g) erhalten wurde·

Ein Teil des Ols wurde in das Hydrochloridsalz des Produktes in üblicher Weise übergeführt, welches dann aus einer Mischung von Methanol und Isopropanol, Methanol und 2-Butanon und aus Äthanol umkristallisiert wurde, wodurch 1-^2-(Äthoxyoarbonyliaethyl)aminoäthyl7-4-(3-trifluormethylphenyD-piperazindihydrochlorid (Sclimelzpunkt 199-201° C) als weiße Kristalle erhalten wurde·

Analyse t

Gefunden C 46,6; H 6,4; H 9,7 %

Erforderlich für C₁₇H₂^P₅N₅O₂.2HCl: C 47,2; H 6,1; N 9,7 %

Eine Mischung der rohen freien Base aus der vorhergehenden Stufe (5,39 g) und Methylisocyanat (1,2g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde bei 60° C während 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann gekühlt und Wasser zugegeben, worauf sich ein öl teilweise abtrennte. Versuche, das Öl in einer angemessenen Menge Chloroform zu lösen, misslangen und das Ganze wurde daher im Vakuum zu einem öl eingedampft, aus welchem das Hydrochloridsalz in üblicher V/eise gebildet wurde. Das Salz wurde dann aus Äthylacetat, welches eine

BADORiGINAU ./17

■MM¹ 1 Ϊ/ 1 1 7 7

■ - 17 -

Spur Methanol enthielt, und aus einer Mischung von Isopropanol und Methanol umlcristallisiert, wodurch 1,5 g 1-^S-(2,4-Dioxo-3-methyl-1-imidazolidinyl)äthyl/-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazinhydrochlorid als weiße !Tadeln (Schmelzpunkt 231-2° C) erhalten wurden· . ■

Analyse: .

Gefunden ' C 50,37».H 5,37; ΊΓ 13,62 %

Erforderlich für C₁₇H₂₁F₅Ii₄O^HCl: C 50,31; H 5,22j N 13,8 %

Beispiel VI

1-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)piperazin (5₉O g) wurde zu einer Mischung aus 2-Succinimidoäthylchlorid (3,9 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,65 g) und Kaliumiodid (O_s75 s) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) zugegeben und die Mischung auf 100° C erwärmt, bei welcher Temperatur sie während 19 Stunden gehalten wurde. Die Lösung wurde dann gekühlt, in Wasser (250 ml) gegossen und die wässrige Lösung mit Diäthyläther (3 x 100 ml) extrahiert;, die organischen Schichten vereinigt, mi°ö Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft, wodurch ein öl ©ehalten wurde₉ welehas anschließend kristallisierte.» Uiöa?istallisl@r@n aus Peteoläther. (Siedebereich 8O-IOO⁹ C) lieferte hellßebe Kristalle,"" aus welchen das Hydrochloridsalz äureh Zusatz ätherischer Chlorwasserstoff lösung zu einer ätherieshen Lösung der. fr©!-* en Base" gebildet und durch Abfiltrieres.'des entstandenen Niederschlags gewonnen TAirde» Das Salas wurde aus einer Mischung von Methanol und 2-Butanon umkristallisiert und er». gab 1,8 g an reinem 1-(4-Chlor-3-trif-lu6rmethylphenyl)=4-». (2-succlnimidoäthyl)piperazinhydrochlorid (Sclimelspuskt 256-7° C).

Analyse: ·

Gefunden G 48,1; H ^,?5 H 9₉? %

Erforderlich für C₁ ^gClP₅N₅O₀.HCl: 0 47,9i H ^₉?5 H 9₀θ %

30 9 81J /11Π

Beispiele VII und VIII

Durch Verfahren ähnlich wie das in Beispiel 1 beschriebene wurden die Verbindungen der folgenden Tabelle aus 1-(4-KaIo-3-trifluormethylphenyl)piperazin und dem geeigneten cyclischen cJ-Amidoalkylchlorid hergestellt.

-p-o

CP,

■_CH₂CH₂-H

Beispiel X

Schmelzpunkt

⁰C

freie Base und ,Salzform

Analyse %

(Theorie in

Klammern)

•H

VII

Cl

227-8*

(Dlhydrochlorid)

42,5 4,6 12,0 (42,75 4,64 11,7)

VIII

Br

122-3°
(freie Base)

47,02 4,39 10,14 (47,0 4,37 9,67:

Beispiel IX * .."

Zu einer serührten Lösung von 1-(2-Aminoäthyl)-4-(3-tri-.fluormethylphenyl)pipera2inX2,73 z) i^ 50 #-in;er wässriger Essissäure (50 ral) "bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lüfjung von Brom (1,75 ß) in 50 %-iser wässriger 3ssig- a (15 ml) zugesetzt. Innerhalb 5 Minuten nach Vollen-

el·:·; [iromzucatzes war die Lösung von ihrer i roten f irbo farblos gevrorden.

3 0 9 0 11/ ] 177

BAD ORIGINAL

Rühren "bei Raumtemperatur: wurde während einer weiteren 1/2.Stunde fortgesetzt und darauf wurde die Lösung eine Woche lang stehengelassen.

Die Lösung wurde darauf im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft tuid das rohe Produkt durch Zusatz wässriger Natriumhyd_;roxydlösung basisch gemacht· Das Ganze wurde dann mit Diäthyläther mehrere Male extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl (etwa 3,5 g) eingedampft."

Nach, üblicher Arbeitsweise wurde das Hydrochloridsalz des Produkts aus dem Öl hergestellt und aus Methanol umkristallisiert, wodurch 2,0 g 1-(2-Aminoäthyl)-4-(4-brom)-3-trif luormethylphenyl)piperazin (Schmelzptuafct 226-8° G unter Zersetzung) erhalten wurden·

Analyse:

Gefunden: " C 34,02; H 4,52; N 9

Erforderlich für G₁₅H₁₇BrF₅N₅^HOl:- C 33,83; H 4_?37; N 9

Eine Mischung aus dem Aminprodukt der vorstehenden Stufe (3,3 g, freie Base, isoliert aus dem salzsauren Salz durch Basischmachen) und Bernsteinsäureanhydrid (O₅94 g) wurde mittels eines Ölbades auf 190° C erwärmt und zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen. Während des Erwärmens wurde Gasentwicklung beobachtet und die ölreaktionsmischung wurde dunkel. Das rohe Produkt wurde eininal aus absolutem Äthanol zur Gewinnung von zwei Ernten (0,9 g und 0,4- g) eines kristallinen Produktes (Schmelzpunkt 123-123₉5° C für die erste Ernte) kristallisiert.

Ein Mischschmelzpunkt von 123,5 »124° C wurde für die Mischung dieses Produktes (erste Ernte) mit dem'Produkt des

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Beispiels VIII beobachtet, und Vergleich der Infrarotspektren bestätigte seine Identität mit dem Produkt des Beispiels VTII.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ßtarke anorektische Agentien mit Vorteilen gegenüber den im Gebrauch befindlichen sind.

Dies wurde durch Prüfungen gezeigt, worin ihre anorektische Wirkung bei Ratten gemessen wurde. Bei einer dieser Prüfungen wurde der Appetit für geschälte Kartoffeln einer Gruppe von Ratten, welche während 18 Stunden vor der oralen Verabreichung von 10 mg/kg der zu prüfenden Verbindung (als freie Base) gehungert hatten und denen dann der Zutritt zu den Kartoffeln 1/2 Stunde später ermöglicht wurde, gemessen nach 2 und 5 Stunden von dem Zeitpunkt der Darbietung der Nahrung, verglichen mit dem Appetit einer zweiten Gruppe von Kontrollratten, welche der gleichen Nahrungsbeschränkung ausgesetzt worden waren, welchen Jedoch nur der Träger für die Testverbindung, üblicherweise destilliertes. Wasser, verabreicht v/orden war. Die erste Gruppe zeigte eine beträchtlich verringerte Aufnahme' an Kartoffeln verglichen mit der zweiten Gruppe (Kontrolle) nach 2 Stunden, eine Situation, die sich während der restlichen 3 Stunden nicht umkehrte. Das 2 Stunden-Ergebnis bewies die Anwesenheit einer anorektischen Aktivität der verabreichten besonderen Verbindung, während das 5 Stunden-Ergebnis ihre Daueraktivität bewies. Bei einer zweiten ähnlichen Prüfung wurden verschiedene Dosen verabreicht, um eine Decis zu berechnen, welche die Verringerung der Ilahrungsaufnähme um 50 % verursachte, verglichen mit derjenigen der Kontrolltiere bei 2 Stunden (ED^q 2 Stunden), und eine Dosis, welche diese V/irkung bei 5 Stunden (EDcq 5 Stunden) hervorrief. Ein Vergleich zwischen den EDcQ-V.'erten bei 2 und

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bei 5 Stunden, wie in dem zuvor beschriebenen Grundversuch, ergab ein Anzeichen für die Dauerwi:.'''*Ans der.Testverbindung.

Um die Abwesenheit einer Reizung oder Beruhigung des zentralen Nervensystems oder sonstige Einwirkung auf dieses zu zeigen, wurde Ratten die festverbindung oral 2 Stunden, bevor sie einzeln in Abteilungen eines Aktivitätsrecorders gebracht wurden, gegeben und ihre locomotorische Aktivität wurde gemessen durch elektronisches Zählen der Unterbrechungen von zwei schmalen Lichtstrahlen, die zwischen Lichtquellen und photoelektrischea Zellen längs des Bodens. von jedem Abteil während einer Zeit von 10 ilinuten hindurchgingen. Das durchschnittliche Ergebnis für 12 Tier® wurde verglichen mit. demjenigen, der Kontrolltiere in der gleichen Zeit· Die Dosierungen wurden 'verändert, um diejenige Dosis zu berechnen, welche erforderlich WEr₈ um die locomotorische Aktivität um 50 % zu steigern oder au senken im Vergleich mit dem Wert, wie. er unter Verwendung äer Kontrolltiere (EDcq 2 Stunden) erhalten wurde» Die EDc₀ (2 Stunden)-V/erte für anorektische imd loeomotoriseh© AktiTi«- tät wurden dann verglichen, wobei ein Verhältnis

Aktivität ' '

_Ί Anorexia

als 12 ale Anzeichen eines.selektiven anorektisehen Effekte® betrachtet wurde, welcher mit einer Wirkung der Cestverbin·» dung hinsichtlich der Erregung oder Depression des- gentralen Nervensystem^ nicht verbunden' ist.«, Wenig Drogentoleranz wurde von den Ratten für die verabreichten Verbindungen in einer Menge von 10 mg/kg/Tag über eine Zeit von.mehreren Wochen gezeigt, in welcher die anorektische Aktivität is hohem Grad über die Zeit-hinaus nach mm einer geringen nähme während der ersten Behandlungswoche beibehalten

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-tt-

Solche Testergebnisse zeigten, daß Verbindungen der Formel (I), worin η 2 ist, und solche der Formel (I), worin ΙΪ eine Succinimidgruppe bedeutet, bevorzugte Elrsnen von Verbindungen sind. Erfindungsgemäße Verbindungen mit diesen beiden Kerlanalen der Formel (I) v/erden besonders bevorzugt. Unter den besten erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1 - (2-Succinimidoäthyl)-4— (3-trifluormethylphenyl)-piperazin und 1-(2-Succiniiiiidpäthyl)-4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)p'iperazin, das sind die Verbindungen der obigen Beispiele I und VI.

Die erfindungsgomn.ßen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber inr allgemeinen in Mischung mit ungiftigen Trägern oder Verdünnern, ausgewählt unter Berücksichtigung der beabsichtigton Verabreichungsweise und vergleichbar mit der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, welche solche Exzipientien wie Stärke oder Laktose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder in L'ischung mit Exzipientien, oder in der Form von Elixieren oder Guspensionen, welche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, beispielsweise intramuskulär oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in der Form steriler wässriger Lösungen verwendet, welche andere lösliche Substanzen, beispielsweise genügend Salze oder Glukose, enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen.

Zur Verabreichung an Menschen zur Bekämpfung einer zur Fettsucht durch Verringerung des Appetits wird erwartet, daß orale Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bereich von 0,01 bis 10 iig/icg/Tag, wahrscheinlicher von 0,1 bis 1 in einer einzigen Dosis oder in geteilten Dosen ausreichen. Somit bei erwachsenen Patienten, welche ^O bie

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80 kg wiegen, sollten einzelne Tabletten oder Kapseln zur Verabreichung einmal am Tag oder bis zu viermal pro Tag von 1 bis 200 mg, besser 5 bis 80 mg, aktiven Bestandteil in einem geeigneten Vehikel oder Träger enthalten. Der Arzt wird in jedem Fall die wirksame Dosis bestimmen, welche am geeignetsteh für den jeweiligen Patienten ist und sie wird mit Alter, Gewicht und dem Ansprechen dieses Patienten schwanken.

Ge^-L'paete Kapseldosierungsformen der erfindungsgeraäßen Iz- indungen werden noch in dem folgenden Beispiel gegeben.

Beispiel Z

Das Produkt von Beispiel I, 1-(2~Succinimidoäthyl)-4~
(3-trifluormethylphenyl)piperazinhydrochlorid wurde in die freie Base übergeführt und die Verbindung wurde dann gemäß folgenden Ansätzen in Kapselform gebracht:

Kapsel (A) ' . mfr/Kapsel

1-(2-Succinimidoäthyl)-4— (3-trifluormethylphenyl)
piperazin (freie Base, aktiver Bestandteil) 5 Maisstärke . 110

Lactose - . 225

Gleitmittel (9 Teile I^agnesiumstearat auf

1 Teil liatriumlaurylsulfat) 8

Gesamtgewicht der Bestandteile 3^8 ■

Kapsel (B)

1 - ( 2-Succinimido äthyl) -4— ( 3-trif luormethylphenyl)
piperazin (freie Base, aktiver Bestandteil; 20

Liaisstärke __ _/ .110

Lactose ■ " . 250

Gleitmittel (9'·1 I-ac;nesi\UTistearat:iTatrium-

laurylsulfat) · 8

Gesantgev/icht dor bestandteile · 3C8

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BAD ORIGINAL

- 2/ί- -

Kapsel (C) nrc/K&psel

1-(2-Succinimidoäthyl)~4- (3-trif luomethylphenyl)piperazin (freie Base, aktiver Bestandteil) · 40

Maisstärke . 100

Lactose 200

Gleitmittel (9 = 1 Hesnesiumstearat:lTatrium-

laurylsulfat) 8

Gesamtgewicht der Bestandteile 348

In jedem Pail wurde der aktive Bestandteil mit der luaisstärke, Lactose und der Hälfte des Gleitmittels (das letztere wurde durch ein 60-I'aschensieb gesichtet), vermengt und die Mischung wurde zu durch ein 30-L'aschensieb hindurchgehenden Granalien verpresst·

Die restliche Hälfte an Gleitmittel wurde dann eingemischt und die Mischung dann in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

¹ . ' ../25

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Claims

Patentansprüche

I/ Piperazinverbindungen der Formel

worin "bedeuten: · "

R eine Succinimid-, Glutarimid-, 2·,4-DiOXo^I (oder 3)-. imidazolidinyl- oder. 2,4—Dioxo-1-(oder 3)-hexahydropyrimidiriylgruppe, wobei die zwei letzten" Gruppen wahlweise an- dem Iminostickstoffatom mit einer !'ethyl- oder Äthylgruppe substituiert sein können;

X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-.oder Bromatom und η 2 oder 3;

und ihre nichtgiftigen Säure-Additionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist.
4·. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,' dadurch gekennzeichnet, daß η 2 ist.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Succinimidgruppe ist.
6. ^<1-(2-3uccinimidoäthyl)-^-(3-trifluormetliylphenyl)piperasin und seine nichtsiftigen Säure-Additionssalze.

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7. 1-(2-Succinimidoäthyl)-4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)piperazin und seine nichtgiftigen Säure-Additionssalze.
8# Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Mischung mit einem nichtgiftigen Träßor oder Verdünner enthält.
9· Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 8 in form einer Tablette oder Kapsel mit einem Gehalt von 5 bis 80 mg einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 Me 7 in Mischung mit einem nichtgiltigen Trägermaterial. ,
10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bit 7 tür Herstellung eines Präparatee zum Verringern des Appetits beim menschen und zur Bekämpfung einer Neigung zur Fettsucht·

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