DE2903917C2 - - Google Patents
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Description
Es ist bekannt, daß die zentrale hustenstillende Wirkung
antitussiver Stoffe durch eine gleichzeitige peripherale
lokalanaesthetische Wirkung unterstützt werden kann. Derartige
antitussive Stoffe mit lokalanaesthetischer Wirkung
sind zum Beispiel Anästhesin (Äthylester der p-Aminobenzoesäure)
und Benzonatat (Nonaäthylenglykolester-Methyläther der
p-n-Butylaminobenzoesäure).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue antitussive Verbindungen
mit lokalanaesthetischer Wirkung zu schaffen, die
zum Unterschied zum vorgenannten Ester-Typ Anilide sind.
Gegenstand der Erfindung sind Anilide der allgemeinen
Formel:
und ihre vorzugsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
In diesen Formeln (I) bis (V) bedeutet n die Zahl 2 oder 3,
R¹ und R² je eine niedere Alkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen
mit dem Stickstoffatom einen durch eine Methylgruppe
substituierten Piperidinring und Hal Chlor oder Brom.
Die Erfindung betrifft weiter die Herstellung der
Anilide der allgemeinen Formel (I).
Die erfindungsgemäßen Anilide werden auf an sich bekannte
Weise durch Acylierung von 4,6-Dimethyl-o-anisidin
mit Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel
und durch Umsetzen des so erhaltenen Halogencarbonsäureanilids
der allgemeinen Formel
mit einer Aminoverbindung
der allgemeinen Formel
hergestellt.
In diesen Formeln (I) bis (V) bedeutet n die Zahl 2 oder 3,
R¹ und R² je eine niedere Alkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen
mit dem Stickstoffatom einen durch eine Methylgruppe
substituierten Piperidinring und Hal Chlor oder Brom.
Bei der Umsetzung des Halogencarbonsäureanilids (IV) mit der
Aminoverbindung (V) ist es vorteilhaft, (V)
im Überschuß zu verwenden, um den bei der Reaktion freiwerdenden
Halogenwasserstoff zu binden. Es ist dann auch die Möglichkeit
gegeben, die Reaktion ohne Lösungsmittel durchzuführen. Der in
Frage kommende Temperaturbereich erstreckt sich von Zimmertemperatur
bis 120°C. Gegebenenfalls können als Lösungsmittel zum
Beispiel Äthanol, Benzol oder Xylol eingesetzt werden. Als
Reaktionsprodukt entsteht basisches Anilid (I), das als solches
isoliert und gereinigt werden kann. Vorteilhafter ist jedoch,
es mit Hilfe von Chlorwasserstoffgas direkt zum Hydrochlorid umzusetzen,
aus dem sich gewünschtenfalls auch die Base durch
Freisetzen mit Natriumcarbonat leicht in reiner Form gewinnen
läßt.
Die Acylierung des 4,6-Dimethyl-o-anisidins (II) mit Halogencarbonsäurehalogenid
(III) erfolgt vorzugsweise in einer
Essigsäure-Natriumacetat-Puffermischung unter Einsatz der Ausgangsstoffe
II und III etwa in äquimolarem Verhältnis.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4,6-Dimethyl-o-anisidin (II)
kann auf von der Fachliteratur (Auwers und Borsche, Ber. 48,
1698-1716 (1915)) her bekannte Weise aus 3,5-Dimethylphenol
hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Anilide bei der Behandlung von Husten.
Diese zeichnen sich dadurch aus, daß sie neben ihrer lokalanaesthetischen
Wirksamkeit auch eine starke antitussive Wirkung aufweisen.
Es zeigt sich nämlich, daß sie, intravenös oder oral verabreicht,
Husten hemmen oder stillen,
der durch die elektrische Reizung des Kehlkopfnervs (nervus laryngeus
sup.) einer betäubten Katze oder durch Zusatz von Ammoniaknebel
oder Schwefeldioxyd zur Atemluft eines unbetäubten Meerschweinchens
hervorgerufen worden ist.
Es sind schon Anilide und Xylidide von Aminosäuren bekannt,
die parenteral als Lokalanaestetika verwendet worden sind. Das
bekannteste von ihnen ist Lidocain oder α-Diethylamino-2,6-dimethylacetanilid.
Diese bekannten Verbindungen unterscheiden sich
von den erfindungsgemäßen Aniliden
hinsichtlich der Substitution der aromatischen Gruppe, aber teils
auch hinsichtlich des Aminosäureteils.
Man hat bei diesen Verbindungen keine antitussive Wirkung zeigen
können abgesehen von der den Hustenreflex stillenden Wirkung,
welche bei Lidocain bei intravenöser Gabe festgestellt
worden ist (J. Steinhaus und L. Gaskin, Anesthesiology 1963, 24,
285-90).
Im Hinblick auf Hustenmittel hat dieses jedoch keine Bedeutung,
da Lidocain nicht zur oralen Verwendung geeignet ist.
Hinsichtlich der antitussiven Wirkung sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen, insbesondere oral verabreicht,
wirksam.
Wenn man sie gemäß dem Domenjoz-Verfahren (Naunyn-Schmiedebergs
Arch. exp. Pathol. Pharmacol. 1952, Vol. 215, S. 18) untersucht,
ist die Wirkung der Verbindungen 1-3 auf die elektrische Reizung
des Kehlkopfnervs einer betäubten Katze deutlich, aber schwächer
als von Kodeinphosphat.
Bei Ammoniak-Inhalation an unbetäubten Meerschweinchen (Källqvist
& Melander, Arzneimittelforschung 1957, 7, 301-304) wirken 10
mg/kg der Verbindung des Beispiels 1, oral verabreicht, stärker
als 15 mg/kg Kodeinphosphat, 20 mg/kg der Verbindung des Beispiels 2
wirken bedeutend stärker als 15 mg/kg Kodeinphosphat,
während schon 2,5 mg/kg der Verbindung des Beispiels 3 stärker
wirken als 15 mg/kg Kodeinphosphat.
Bei Schwefeldioxid-Inhalation an unbetäubten Meerschweinchen
wirken 20 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1, oral verabreicht,
stärker als 5 mg/kg Kodeinphosphat, und 20 mg/kg der Verbindung
des Beispiels 2 stärker als 15 mg/kg Kodeinphosphat, während
2,5 mg/kg der Verbindung des Beispiels 3 ausreichen, eine stärkere
Wirkung als 5 mg/kg Kodeinphosphat hervorzurufen.
Die lokalanaesthetische Wirkung der Verbindung des Beispiels 1
ist bei Infiltrationsbetäubung etwa 1,6 und bei Leitungsbetäubung
etwa 1,4mal stärker als die von Lidocain, und die
Wirkung der Verbindung des Beispiels 2 entsprechend 1,6 und 3mal
stärker als die von Licocain, während die Wirkung der Verbindung
des Beispiels 3 entsprechend 4 und 1,8mal stärker
ist als die Wirkung von Lidocain.
Die an Mäusen bei oraler Verabreichung bestimmte akute Toxizität LD₅₀
der Verbindung des Beispiels 1 ist von derselben Größenordnung
wie die von Kodein und Lidocain, die der Verbindung des Beispiels 2
ein wenig größer und die der Verbindung des Beispiels 3
ein wenig kleiner als die der erwähnten Vergleichsstoffe.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren soll durch die folgenden
Beispiele näher erläutert werden:
Einer Lösung, die 110 g (0,73 mol) 4,6-Dimethyl-o-anisidin
(Auwers und Borsche, Ber. 48, 1698-1716 (1915)) in 340 ml Eisessig
enthielt, wurden unter Kühlen und kräftigem Mischen 113 g (0,8
mol 4-Chlorbuttersäurechlorid zugesetzt. Die so erhaltene Lösung
wurde unter Mischen einer zweiten Lösung zugesetzt, die 222 g
kristallines Natriumacetat in 665 ml Wasser enthielt. Das
Mischen wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang fortgesetzt.
Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser
gründlich gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug
135,8 g (72,8%). Nach Umkristallisation aus Benzol betrug
der Schmelzpunkt 108-110°C.
C₁₃H₁₈ClNO₂:
BerechnetCl 13,85; N 5,47 GefundenCl 13,52; N 5,57
BerechnetCl 13,85; N 5,47 GefundenCl 13,52; N 5,57
Ein Gemisch, das 61,8 g (0,24 mol) 4-Chlor-4′,6′-dimethyl-o-
butyranisidid, 360 ml Diäthylamin und 1 g Kaliumjodid enthielt,
wurde 48 h auf 65°C erhitzt. Das überschüssige Diäthylamin
wurde abdestilliert, und dem Rest wurden Wasser und Natriumcarbonat
(25 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan
extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft, und der Rückstand
wurde in wasserfreiem Aceton aufgelöst und mit HCl-Gas gesättigt.
Das Produkt fiel hierbei als Hydrochlorid aus, das abfiltriert
und mit wasserfreiem Aceton gewaschen wurde. Die Ausbeute betrug
52,7 g (66%). Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Isopropanol
erhielt man 50,0 g (62,5%) reines Hydrochlorid, Schmelzpunkt
185-6°C.
C₁₇H₂₈N₂O₂×HCl:
BerechnetC 62,08; H 8,88; N 8,51 GefundenC 62,45; H 8,62; N 8,39
BerechnetC 62,08; H 8,88; N 8,51 GefundenC 62,45; H 8,62; N 8,39
Wird anstelle vom Hydrochlorid freie Base gewünscht, so wird
ersteres mit Sodalösung behandelt. Die freigesetzte Base wurde
mit Dichlormethan extrahiert, die Lösung mit Kaliumcarbonat
getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel verdampft. Durch
Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Kp. 40°C),
dem ein wenig Benzol zugesetzt worden war, erhielt man die freie
Base, F. 92-3°C.
C₁₇H₂₈N₂O₂:
BerechnetC 69,82; H 9,65; N 9,58 GefundenC 70,07; H 9,19; N 9,76
BerechnetC 69,82; H 9,65; N 9,58 GefundenC 70,07; H 9,19; N 9,76
Nach der im Beispiel 1 a) beschriebenen Methode wurden bei Verwendung
von 92,8 g (0,615 mol) 4,6-Dimethyl-o-anisidin und 86 g
(0,68 mol) 3-Chlorpropionylchlorid als Ausgangsstoffe 115,3 g
(77,4%) 3-Chlor-4′,6′-dimethyl-o-propionanisidid erhalten,
F. 123-5°C (aus Benzol umkristallisiert).
Ein Gemisch, das 50 g (0,206 mol) 3-Chlor-4′,6′-dimethyl-o-
propionanisidid, 310 ml Di-n-propylamin und 1 g Kaliumjodid
enthielt, wurde 48 h auf 110°C erhitzt. Durch Behandlung des
Reaktionsgemisches auf die im Beispiel 1 b) beschriebene Weise
erhielt man 57,7 g (81,4%) Rohprodukt als Hydrochlorid.
Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man 48 g
(67,5%) reines Hydrochlorid, F. 174°C.
C₁₈H₃₀N₂O₂×HCl:
BerechnetC 63,03; H 9,11; N 8,17 GefundenC 63,41; H 8,95; N 8,28
BerechnetC 63,03; H 9,11; N 8,17 GefundenC 63,41; H 8,95; N 8,28
Ein Gemisch, das 40 g (0,165 mol) gemäß Beispiel 2 a) hergestelltes
3-Chlor-4′,6′-dimethyl-o-propionanisidid, 54,3 g
2-Methylpiperidin und 330 ml wasserfreies Benzol enthielt, wurde
72 h auf 65°C erhitzt. Durch Behandlung des Reaktionsgemisches
auf die im Beispiel 1 b) beschriebene Weise erhielt man 47,7 g
(84,5%) 3-(2-Methylpiperidyl)-4′,6′-dimethyl-o-propionanisidid-
Hydrochlorid. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus einem
Gemisch von Isopropanol und Aceton erhielt man 32,1 g (57%)
reines Hydrochlorid, F. 192-3°C.
Das so gewonnene Hydrochlorid wurde gemäß Beispiel 1 in freie
Base umgewandelt, F. 77-8°C.
C₁₈H₂₈N₂O₂:
BerechnetC 71,01; H 9,27; N 9,20 GefundenC 70,70; H 8,94; N 9,23
BerechnetC 71,01; H 9,27; N 9,20 GefundenC 70,70; H 8,94; N 9,23
Claims (3)
1. Anilide der allgemeinen Formel
worin n die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R¹ und R² je eine
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
zusammen mit dem Stickstoffatom einen durch eine Methylgruppe
substituierten Piperidinring bilden, und deren
pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Anilide gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
4,6-Dimethyl-o-anisidin der Formel
mit einem Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel
acyliert, das erhaltene Halogencarbonsäureanilid der
allgemeinen Formel
mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
umsetzt, wobei R¹, R² und n die gleiche Bedeutung wie in
Anspruch 1 haben und Hal Chlor oder Brom bedeutet, und das
erhaltene basische Anilid (I) gegebenenfalls in ein
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt.
3. Verwendung der Anilide der Formel I oder ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Salze bei der Bekämpfung von Husten.
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| DE2903917A1 DE2903917A1 (de) | 1979-08-09 |
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