SE430884B - Nya anilider med antitussiv verkan - Google Patents

Description

7901034-4 I denna formel betecknar n ett helt tal 2_eller 3 och substituenter- na Rl och R2 betecknar skilt för sig en lägre alkylgrupp med l-3 kolatomer, eller de bildar tillsamman med kväveatomen, till vilken de är bmmma,næd a1netjknnpp substituerad piperidinring.

Förutom de ovan anförda fria baserna med den allmänna formeln (I) innefattar uppfinningen även deras icke-toxiska syraadditionssalter.

Föreningarna enligt uppfinningen framställes på i och för sig känt sätt genom acylering av 4,6-dimetyl-o-anisidin (II) med en halogenkarboxylsyrahalogenid med följande allmänna formel O Hal-C-(CH2)n-Hal (III) vari Hal betecknar klor eller brom och n har den ovan angivna betydelsen, och genom omsättning av den så erhållna halogenkarboxyl- syraaniliden med formeln CH3 O I¶C -NH-C-(CH2)n-Hal (IV) OCH3 vari n och Hal har de ovan angivna betydelserna, med en amino- förening med den allmänna formeln R1 / \ 2 R HN vari R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna. '7901034-4 Vid reaktionen mellan halogenkarboxylsyraaniliden med formeln IV och aminoföreningen med formeln V användes med fördel den sist- nämnda i överskott för bindande av det vid reaktionen frigjorda halogenvätet. Det är härvid även möjligt att utföra reaktionen utan lösningsmedel. Temperaturer mellan rumstemperatur och upp till l20°C kommer i fråga. Vid önskan kan som lösningsmedel an- vändas t.ex. etanol, bensen eller xylen. Den vid reaktionen upp- kommande produkten är en basisk anilid med formeln I, som kan iso- leras och renas som sådan. Företrädesvis omvandlas den emellertid med hjälp av klorvätegas direkt till hydroklorid, ur vilken den fria basen även vid önskan lätt kan erhållas genom att frigöra den- samma med hjälp av natriumkarbonat.

Acyleringen av 4,6-dimetyl-o-aniliden med formeln II-med en halogen- karboxylsyrahalogenid med formeln III utföres företrädesvis i en buffertlösning bestående av en blandning av ättiksyra och natrium- acetat under användning av utgångsmaterialen med formlerna II och III i ungefärligen ekvimolekylära mängder.

Den som utgångsmaterial använda 4,6-dimetyl-o-anisidinen med for- meln II kan framställas ur 3,5-dimetylfenol på från litteraturen känt sätt (Auwers och Borsche, Ber. g§,'l98-1716 (1915)).

Föreningarna enligt uppfinningen är nya föreningar, vilka utmärkes förutom av lokalanestetiska egenskaper även av en kraftig antitussiv verkan. Denna ger sig tillkänna genom att föreningarna vid intra- venös eller peroral administrering botar eller lindrar hosta, som åstadkommits genom elektrisk retning av struphuvudnerven (nervus laryngeus sup.) hos bedövade katter eller genom att tillföra ammo- niakdimma eller svaveldioxid till den luft som icke bedövade mar- svin inandas.

Man känner tidigare aminosyraanilider och -xylidider, vilka använts som lokalanestetika. Kändast av dessa är lidokain eller 2-dietyl- amino-2',6'-acetoxixylidid. Dessa kända föreningar skiljer sig från föreningarna enligt uppfinningen särskilt beträffande den aromatiska gruppens substituering, men delvis även vad aminosyra- delen beträffar. Någon antitussiv verkan har inte påvisats hos dessa föreningar med undantag för, att lidokain påvisats ha en hostreflexer lindrande verkan vid intravenös administrering 7901 031V!! (J. steinhaus a. L. Gaskin, Anestnesioloçy 19623," _2¿4_,' 285-90). med tanke på hosmediciner är detta emellertid betydelselöst, idet lido- kain inte lämpar sig för oral användning.

Med hänsyn till den antitussiva verkan är föreningarna enligt uppfinningen effektivast vid oral administrering.

Vid undersökning av föreningarna enligt exemplen l-3 enligt Domenjoz' metod (Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp.Pathol.Pharmacol. l952, vol. 215, s. 18) uppvisade föreningarna en tydlig verkan vid elektrisk retning av struphuvudnerven (nervus laryngeus sup.) hos bedövade katter, men verkan var svagare än med kodeinfosfat..

Vid icke bedövade marsvin och inhalering av ammoniak (Källqvist & Melander, Arzneimittelforschung 1957, 1, s. 301-304) verkade 10 ml/kg av föreningen enligt exemplet l vid peroral administrering effektivare än 15 mg/kg kodeinfosfat. En dos av 20 mg/kg av före? ningen enligt exemplet 2 hade klart effektivare verkan än 15 mg/kg kodeinfosfat, medan redan en dos 2,5 mg/kg av föreningen enligt exemplet 3 verkade effektivare än l5 mg/kg kodeinfosfat.

Med icke bedövade marsvin och inhalering av svaveldioxid verkade 20 mg/kg av föreningen enligt exemplet l vid peroral administrering effektivare än 5 mg/kg kodeinfosfat och 20 mg/kg av föreningen en- ligt exemplet 2 effektivare än l5 mg/kg kodeinfosfat, medan med föreningen enligt exemplet 3 en dos av 2,5 mg/kg är tillräcklig för att åstadkomma effektivare verkan än med 5 mg/kg kodeinfosfat.

Den lokalanestetiska verkan hos föreningen enligt exemplet l var vid infiltrationsbedövning ca l,6 och vid ledningsbedövning ca 1,4 gånger kraftigare än hos lidokain. Motsvarande värden för föreningen enligt exemplet 2 var ca 1,6 och ca 3 gånger kraf- tigare än hos lidokain och för föreningen enligt exemplet 3 ca 4 och ca 1,8 gånger kraftigare än hos lidokain.

Den akuta toxiciteten i möss vid peroral administrering var för föreningen enligt exemplet l av samma storleksordning som för kodein och lidokain, för föreningen enligt exemplet 2 något högre och för föreningen enligt exemplet 3 något lägre än för de nämnda jämförelse- substanserna. 7901034-4 Förfarandet enligt uppfinningen belyses av följande enempel: Exempel l a) 4-klor-4',6'-dimetyl-o-butyranisidid I en lösning av ll0 g (0,73 mol) 4,6-dimetyl-o-anisidin (Auwers & Borsche, Ber. §§, 1698-1716 (1915) i 340 ml isättika tillsattes under kylning och kraftig omrörning ll3 g (0,8 mol) 4-klorbutyryl- klorid. Den erhållna lösningen tillsattes under omrörning i en annan lösning innehållande 222 g kristallint natriumacetat i 665 ml vatten. Omrörningen fortsattes under en timmes tid vid rumstempera- tur. Den uppkomna fällningen filtrerades, tvättades omsorgsfullt med vatten och torkades. Utbyte 135,8 g (72,8 %). Vid omkristalli- sation ur bensen erhölls smältpunkten 108-ll0°C.

ClNO2: Ber. Cl 13,85; N 5,47 Funnet Cl 13,52; N 5,57 °13H1s b) 4-(Dietylamino)-4',6'-dimetyl-o-butyranisidid En blandning av 61,8 g (0,24 mol) 4-klor-4',6'-dimetyl-o-butyrani- sidid, 360 ml dietylamin och l g kaliumjodid upphettades 48 timmar vid 65oC. Överskottet dietylamin avdestillerades och i återstoden tillsattes vatten och natriumkarbonat (25 g). Blandningen extra- herades med diklormetan. Extraktet indunstades till torrhet, åter- stoden löstes i vattenfri aceton och mättades med HCl-gas. Produk- ten utföll härvid i form av hydroklorid, som filtrerades och tvätta- des med vattenfri aoeton. Utbyte 52,7 g (66 %). Vid omkristalli- sering av den råa produkten ur isopropanol erhölls 50,0 g (62,5 %) ren hyarokioria, s.p. 185-6°c.

Cl7H28N2O2 x HCl: Ber. C 62,08; H 8,88; N 8,51 Funnet C 62,45; H 8,62; N 8,39 För att i stället för hydrokloriden erhålla den fria basen behandla- des den förstnämnda med en sodalösning. Den frigjorda basen extra- herades med diklormetan, lösningen torkades med kaliumkarbonat, fil- trerades och lösningsmedlet avdrevs. Vid omkristallisering ur pet- roleumeter (kp. 40°C), som försatts med något bensen, erhölls den fria basen, s.p. 92-3°C.

Ber. C 69,82; H 9,65; N 9,58 Funnet C 70,07; H 9,19; N 9,76 C17H2sN2°2* '7901034-4 6 Exemgel 2 a) 3-Klor-4',6'-dimetyl-o-propionanisidid Vid användning av 92,8 g (0,6l5 mol) 4,6-dimetyl-o-anisidin och 86 g (0,68 mol) 3-klorpropionylklorid som utgångsmaterial och genom att förfara på det i exempel la) beskrivna sättet erhölls ll5,3 g (77,4 %) 3-klor-4',6'-dimetyl-0-propionanisidid, s.p. 123-5°C (kristalliserad ur bensen). b) 3~(Dipropylamino)-4',6'~dimetyl-o-propionanisidid En blandning av 50 g (0,206 mol) 3-klor-4',6'-dimetyl-o-propion- anisidid, 310 ml di-n-propylamin och lig kaliumjodid upphettades 48 timmar vid ll0°C. Genom behandling av reaktionsblandningen på det i exempel lb) beskrivna sättet erhölls 57,7 g (8l,4 %) av rå- produktens hydroklorid. Vid omkristallisering ur isopropanol er- hölls 48 g (67,5 %) ren hydroklorid, s.p. l74°C.

Cl8H30N2O2 x HCl: Ber. C 63,03; H 9.11; N 8,17 Funnet C 63,41; H 8,95; N 8,28 Exemgel 3 3-(2~Metylpiperidyl) -4',6'-dimetyl-o-anisidid En blandning av 40 g (0,l65 mol) på i exempel 2a) beskrivna sätt framställd 3-klor-4',6'-dimetyl-o-propionanisidid, 54,3 g 2-metyl- piperidin och 330 ml vattenfri bensen upphettades 72 timmar vid 65°C. Genom behandling av reaktionsblandningen på det i exempel lb) beskrivna sättet erhölls 47,7 g (84,5 %) 3-(2-metylpiperidyl)- 4',6'-dimetyl-o-propionanisidid-hydroklorid. Vid omkristallisering av râprodukten ur en blandning av isopropanol och aceton erhölls 32,1 g (57 %) ren hyarøkloria, s.p. 192-3°c.

Genom att förfara på det i exempel l beskrivna sättet omvandlades den ovan erhållna hydrokloriden till den fria basen, s.p. 77-8°C.

Cl8H28N2O2: Ber. C 7l,Ol; H 9,27; N 9,20 Funnet C 70,70; H 8,94; N 9,23

Claims (1)

1. 79010344; Patentkrav Nya anilider med antitussiv verkan och icke toxiska syraadditionssalter därav, vilka föreningar har den allmänna formeln cH 30 XR' ll H3c - -NH-c-(cHQn-N 2 R ocH3 vari n betecknar ett helt tal 2 eller 3 och R] och R2 var för sig betecknar en lägre alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, med en metylgrupp substítuerad piperidinring. 79010344» Sammandrag Uppfinningen avser nya anilider och farmakologiskt acceptabla additionssalter därav, vilka föreningar har formeln CH 3 1 o R H c- NH-É-(cn ) -w/ 3 2 n *\\\ 2 R ocH3 vari n är ett helt tal 2 eller 3, R1 och R2 är lägre alkylgrupper eller bildar tillsamman med kväveatomen, till vilken de är bundna, en med en metylgrupp substituerad piperidinring. Uppfinningen avser vidare ett förfarande för framställning av dessa nya föreningar.