CH638490A5 - Anilide mit hustenhemmender wirkung und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents
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Description
638490
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Anilide mit hustenhemmender Wirkung und deren ungiftige Säureadditionssalze, welche Anilide die allgemeine Formel
./ CII3 O
Diese Erfindung dient dem Zweck, neue antitussive Verbindungen mit lokalanaesthetischer Wirkung zustandezubringen, die zum Unterschied zum vorgenannten Ester-Typ Anilide sind. Die besagten Verbindungen haben die folgende s allgemeine Formel:
CH3 O
oH3C-( y-NH-C-(CH2)n-N
OCH.
haben, worin n die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R1 und R2 je eine niedere Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen durch eine Methylgruppe substituierten Piperidinring bilden.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 4,6-Dime-thyl-o-anisidin
(II)
mit Halogenkarboxylsäurehalogenid der allgemeinen Formel
O
Hal-C-(CH2)„-Hal (III)
worin Hai Chlor oder Brom und n das gleiche wie oben bedeuten, azyliert wird, wonach das erhaltene Halogenkarb-oxylsäureanilid der allgemeinen Formel u, M
OCH.
R
R
1
(I)
is In dieser Formel bedeutet n die Zahl 2 oder 3, während die Substituenten R1 und R2 je eine niedere Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen durch eine Methylgruppe substituierten Piperidinring bilden.
20 Neben den freien Basen gemäss der allgemeinen Formel (I) gehören dem Bereich der Erfindung auch deren ungiftige Säureadditionssalze.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen werden auf an sich bekannte Weise durch Azylieren von 4,6-DimethyI-o-25 anisidin
30
h3c
CH.
- NH,
OCH.
(II)
mit Halogenkarboxylsäurehalogenid der allgemeinen For-35 mei
NH-C-(CH2)n-Hal (IV) OCH-,
O
Hal-C-(CH2)n-Hal m
40 in der Hai Chlor oder Brom und n das gleiche wie oben bedeuten, und durch Umsetzen des so erhaltenen Halogen-karboxylsäureanilids der allgemeinen Formel in der n und Hai das gleich wie oben bedeuten, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
CH
45
3 0
HN
R
R
1
(V)
50
in der R1 und R2 das gleiche wie oben bedeuten, umgesetzt wird, und das als Reaktionsprodukt anfallende basische Anilid (I) gewünschtenfalls in ungiftiges Säureadditionssalz umgewandelt wird.
H3C\ y_NH-C-(CH2)n-Hal (IV)
och3
in der n und Hai das gleiche wie oben bedeuten, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
55
(V)
Es ist bekannt, dass die zentrale hustenstillende Wirkung antitussiver Stoffe durch eine gleichzeitige peripherale lokal-anaesthetische Wirkung unterstützt werden kann. Derartige antitussive Stoffe mit lokalanaesthetischer Wirkung sind z.B. Anästhesin (Äthylester der p-Aminobenzoesäure) und Benzonatat (Nonaäthylenglykolester-Methyläther der p-n-Butylaminobenzoesäure).
60 in der R1 und R2 das gleiche wie oben bedeuten, hergestellt.
Bei der Umsetzung des Halogenkarboxylsäureanilids (IV) mit der Aminoverbindung (V) ist es vorteilhaft den letztgenannten Stoff im Überschuss zu verwenden um den bei der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoff zu bin-65 den. Es ist dann auch die Möglichkeit gegeben, die Reaktion ohne Lösungsmittel durchzuführen. Der in Frage kommende Temperaturbereich erstreckt sich von Zimmertemperatur bis 120 °C. Gegebenenfalls können als Lösungsmittel z.B.
3
638 490
Äthanol, Benzol oder Xylol eingesetzt werden. Als Reaktionsprodukt entsteht basisches Anilid (I), das als solches isoliert und gereinigt werden kann. Vorteilhafter ist jedoch, es mit Hilfe von Chlorwasserstoffgas direkt zu Hydrochlorid umzusetzen, aus dem sich gewünschtenfalls auch die Base durch Freisetzen mit Natriumkarbonat leicht in reiner Form gewinnen lässt.
Die Azylierung des 4,6-Dimethyl-o-anisidins (II) mit Halogenkarboxylsäurehalogenid (III) erfolgt vorzugsweise in einer Essigsäure-Natriumazetat-Puffermischung unter Einsatz der Ausgangsstoffe II und III etwa in äquimolekularem Verhältnis.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4,6-Dimethyl-o-anisi-din (II) kann auf von der Fachliteratur (Auwers und Bor-sche, Ber. 48,1698-1716 (1915Ì her bekannte Weise aus 3,5-Dimethylphenol hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Substanzen sind neue Verbindungen, welche sich dadurch auszeichnen, dass sie neben ihrer lokalanaesthetischer Wirksamkeit auch eine starke antitussive Wirkung aufweisen. Dieses geht daraus hervor, dass sie, intravenös oder oral verabreicht, den Husten hemmen oder stillen, welcher erzeugt wird durch die elektrische Reizung des Kehlkopfnervs (nervus laryngeus sup.) einer betäubten Katze oder durch Zusatz von Ammoniaknebel oder Schwefeldioxyd zur Atemluft eines unbetäubten Meerschweinchens.
Schon früher sind Anilide und Xylidide von Aminosäuren bekannt, die parenteral als Lokalanaestetika verwendet worden sind. Der bekannteste von ihnen ist Lidocain oder 2-Diethylamino-2',6'-acetoxylidid. Diese bekannten Verbindungen unterscheiden sich von den gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen zunächst hinsichtlich der Substitution der aromatischen Gruppe, aber teils auch hinsichtlich des Aminosäureteils.
Man hat bei diesen Verbindungen keine antitussive Wirkung zeigen können abgesehen von der den Hustenreflex stillenden Wirkung, welche bei dem Lidocain bei intravenöser Angabe festgestellt worden ist (J. Steinhaus und L-Gas-kin, Anesthesiology 1963,24,285-90).
Im Hinblick auf Hustenmittel hat dieses jedoch keine Bedeutung, da Lidocain nicht zur oralen Verwendung geeignet ist.
Hinsichtlich der antitussiven Wirkung sind die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen, insbesondere oral verabreicht, wirksam.
Wenn man gemäss dem Domenjoz-Verfahren (Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. Pharmacol. 1952, Vol. 215, S. 18) untersucht, ist die Wirkung der Verbindungen 1-3 auf die elektrische Reizung des Kehlkopfnervs einer betäubten Katze deutlich, aber schwächer als von Kodeinphosphat.
Bei Ammoniak-Inhalation an unbetäubten Meerschweinchen (Källqvist & Melander, Arzneimittelforschung 1957, 7, 301-304) wirken 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1, oral verabreicht, stärker als 15 mg/kg Kodeinphosphat, 20 mg/kg der Verbindung des Beispiels 2 wirken bedeutend stärker als 15 mg/kg Kodeinphosphat, während schon 2,5 mg/kg der Verbindung des Beispiels 3 stärker wirken als 15 mg/kg Kodeinphosphat.
Bei Schwefeldioxyd-Inhalation an unbetäubten Meerschweinchen wirken 20 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1, oral verabreicht, stärker als 5 mg/kg Kodeinphosphat und 20 mg/kg der Verbindung des Beispiels 2 stärker als 15 mg/ kg Kodeinphosphat, während 2,5 mg/kg der Verbindung des Beispiels 3 ausreichen eine stärkere Wirkung als 5 mg/kg Kodeinphosphat hervorzurufen.
Die lokalanaesthetische Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 ist bei Infiltrationsbetäubung etwa 1,6 und bei
Leitungsbetäubung etwa 1,4 mal stärker als die von Lidocain und die Wirkung der Verbindung des Beispiels 2 entsprechend 1,6 und 3 mal stärker als die von Lidocain, während die Wirkung der Verbindung des Beispiels 3 entsprechend 4 und 1,8 mal stärker ist als die Wirkung von Lidocain.
Die akute Toxizität LDS0 ist bei der Maus oral verabreicht bei der Verbindung des Beispiels 1 von derselben Grössenordnung wie die von Kodein und Lidocain, bei der Verbindung des Beispiels 2 ein wenig grösser und bei der Verbindung des Beispiels 3 ein wenig kleiner als die der erwähnten Vergleichsstoffe.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden:
Beispiel 1
a)4-Chlor-4',6'-dimethyl-o-butyranisidid Einer Lösung, die 110 g (0,73 mol) 4,6-Dimethyl-o-ani-sidin (Auwers und Borsche, Ber. 48,1698-1716 (1915) in 340 ml Eisessig enthielt, wurden unter Kühlen und kräftigem Mischen 113 g (0,8 mol) 4-Chlorbutyrylchlorid zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter Mischen einer zweiten Lösung zugesetzt, die 222 g kristallines Natriumazetat in 665 ml Wasser enthielt. Das Mischen wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang fortgesetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug.135,8 g (72,8%).
Durch Umkristallisierung aus Benzol erhielt man den Schmelzpunkt 108-110 °C.
C13Hi8ClN02: Berechnet Cl 13,85 N5,47 Beobachtet Cl 13,52 N 5,57
b)4-(Diäthylamino)-4',6'-dimethyl-o-butyranisidid
Ein Gemisch, das 61,8 g (0,24 mol) 4-Chlor-4',6'-di-methyl-o-butyranisidid, 360 ml Diäthylamin und 1 g Kaliumjodid enthielt, wurde 48 h auf 65 °C erhitzt. Das überschüssige Diäthylamin wurde abdestilliert, und dem Rest wurden Wasser und Natriumkarbonat (25 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in wasserfreiem Azeton aufgelöst und mit HCl-Gas gesättigt. Das Produkt fiel hierbei als Hydrochlorid aus, das abfiltriert und mit wasserfreiem Azeton gewaschen wurde. Die Ausbeute betrug 52,7 g (66%). Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Isopropanol erhielt man 50,0 g (62,5%) reines Hydrochlorid, Schmelzpunkt 185-6 °C.
C17H28N202 x HCl:
Berechnet C 62,08 H 8,88 N8,51 Beobachtet C 62,45 H 8,62 N8,39 Wurde anstelle vom Hydrochlorid freie Base gewünscht, so wurde ersteres mit Sodalösung behandelt. Die freigesetzte Base wurde mit Dichlormethan extrahiert, die Lösung mit Kaliumkarbonat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Sp. 40 °C), dem ein wenig Benzol zugesetzt worden war, erhielt man freie Base, Schmp. 92-3 °C. C17H28N202: Berechnet C 69,82 H 9,65 N9,58 Beobachtet C 70,07 H 9,19 N9,76
Beispiel 2
a) 3-Chlor-4',6'-dimethyl-o-propionanisidid Nach der im Beispiel 1 a) beschriebenen Methode wurden bei Verwendung von 92,8 g (0,615 mol) 4,6-Dimethyl-o-anisidin und 86 g (0,68 mol) 3-Chlorpropionylchlorid als Ausgangsstoffe 115,3 g (77,4%) 3-Chlor-4',6-'-dimethyl-o-propionanisidid erhalten, Schmp. 123-5 °C (aus Benzol umkristallisiert).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638490
b) S-tDipropylamino^'^'-dimethyl-o-propionanisidid Ein Gemisch, das 50 g (0,206 mol) 3-Chlor-4',6'-dime-thyl-o-propionanisidid, 310 ml Di-n-propylamin und 1 g Kaliumjodid enthielt, wurde 48 h auf 110 °C erhitzt. Durch Behandlung des Reaktionsgemisches auf die im Beispiel 1 b) beschriebene Weise erhielt man 57,7 g (81,4%) Rohprodukt als Hydrochlorid. Durch Umkristallisieren aus Isopropanöl erhielt man 48 g (67,5%) reines Hydrochlorid, Schmp.174 °C. C18H30N2O2xHCl:
Berechnet C 63,03 H 9,11 N8,17 Beobachtet C 63,41 H 8,95 N8,28
Beispiel 3
3-(2-MethyIpiperidyI)-4',6'-dimethyl-o-propionanisidid Ein Gemisch, das 40 g (0,165 mol) gemäss Beispiel 2 a) hergestelltes 3-Chlor-4',6'-dimethyl-o-propionanisidid,
54,3 g 2-Methylpiperidin und 330 ml wasserfreies Benzol enthielt, wurde 72 h auf 65 °C erhitzt. Durch Behandlung des Reaktionsgemisches auf die im Beispiel 1 b) beschriebene Weise erhielt man 47,7 g (84,5%) 3-(2-Methylpiperidyl)-s 4',6'-dimethyl-o-propionanisidid-Hydrochlorid. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus einem Gemisch von Isopropanol und Azeton erhielt man 32,1 g (57%) reines Hydrochlorid, Schmp. 192-3 °C.
Das so gewonnene Hydrochlorid wurde gemäss Beispiel io 1 in freie Base ungewandelt, Schmp. 77-8 °C.
C18H28N202: Berechnet C 71,01 H 9,27 N9,20 Beobachtet C 70,70 H 8,94 N 9,23
15
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |