DE2603417A1

DE2603417A1 - 4-substituierte amino-alpha-aminomethylbenzylalkoholderivate

Info

Publication number: DE2603417A1
Application number: DE19762603417
Authority: DE
Inventors: Hisashi Ida; Toshiyasu Mase; Masuo Murakami; Kiyoshi Murase; Kozo Takahashi; Toichi Takenaka
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-02-05
Filing date: 1976-01-30
Publication date: 1976-08-19
Also published as: GB1523974A; FR2299855A1; FR2299855B1; DK46176A

Description

4~substituierte iünino-^-aminoniethylbensylalkoholderivate

Anmelder: Yamariouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Ko. 5-1, Ilihonbashi-Roncho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan)

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Bonzylalkoholderivate und genauer auf neue 4-substituierte Amino—sC -arainomethylbenzylalkoholderivate und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxisehen Salze.

Verschiedene Verbindungen mit bronchodüatatorischer Aktivität sind bekannt und von diesen ist Isoproterenol und balbutamol als bronchodilatatorisches Mittel bekannt und iia Handel erhältlich. Besonders für die Prophylaxe von Asthine besteht ein Bedarf an einem oral verabreichbaren Medikament nit bronchodüatatorischer Aktivität. Die im Handel erhältlichen Medikamente weisen eine starke bronchodilatätorische Aktivität bei parenteraler Verabreichung, wie intravenöser Injektion, Aerosolverabreichung und dergleichen, auf. Jedoch ist die bronchedilatatorische Aktivität dieser Medikamente nicht stark genug, wenn sie oral verabreicht v/erden. Daher besteht ein dringender Bedarf an einem oral verabreichharen Medikament mit starker bronchodila-tatorischer Aktivität,

Kürzlich wurde berichtet, daß 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-tert-butylaminoäthanol· (mit der Bezeichnung MaB ·3&5) ™iit der

OH

eine starke bronchodilatatorioche Aktivität bei oraler Verabreichung aufviüist. (vergl. Aranein. l'orsch. ;22 (5Jl, 061-376

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- Ü (1972)). In dieser Veröffentlichung ist angegeben, daß die bronehodilatatorische Aktivität von HAB 365 bei oraler Verabreichung etwa 500 mal stärker als jene von Isoproterenol und etwa 100 mal stärker als jene von Salbutamol ist.

Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen unter Berücksichtigung des Standes der Technik haben die Erfinder gefunden, daß unter den Verbindungen, die durch Einführen verschiedener Substituenten in die Aminogruppe in der 4-Position von HkB 35 erhalten werden, die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere bronchodilatatorische Aktivität haben als jene-von IAB 365*bei oraler Verabreichung und daß die Aktivität eine Selektivität

hat.
Durch die vorliegende Erfindung werden neue A-substituierte Araino-'X.-aiainomethylbenzylalkoholderivate iait der Porrael I

NH-R₁ ' '

CH-CH₀-NH-R₉ .,22.

OH . .

zur Verfugung gestellt, worin X ein Halogenatom darstellt; Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; R^ stellt eine niedere Alkylgruppe, eine Oarbamoylgruppe, eine mono- oder di-niedere alkyl-substituierte Carbamoylgruppe, eine pheny!-substituierte Carbamoylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere alkoxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine phenyl-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe dar; und Rp stellt eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder die Gruppe mit der Formel ,"3 _JT~_K ι dar,(worin R, ein Wasserstoffatom oder

4 ·

eine niedere Alkylgruppe und R. ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet) sov/ie ihre ph'armakologisch zulässigen nichttoxischen Salze. Die Verbindungen dieser Erfindung sind als Medikamente verwendbar, die eine relativ hohe Aktivität aufweisen, die auf die glatte Muskulatur, der Respirationsorgane wirksamer sind als auf die Kardia-Muskulatur und die eine direkte bronchodilatatori-

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BAD ORiGtNAU-

•7

— J

sehe Aktivität durch Stimulierung eines ß-adrenergischen Reseptors besitzen. Hervorzuheben ist, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine selektive bronchodilatatorische Aktivität "bei oraler Verabreichung zeigen und daher als ein ausgezeichnetes Aiitiasthmaniittel für die Prophylaxe und Behandlung von Asthma dienen können.

Wie vorstehend schon angegeben, werden die Verbindungen dieser Erfindung durch die formel I wiedergegeben. Praktische .Beispie-. Ie der Halogenatome für X und Y in der Poruiel sind ein .Chloratom und ein Bromatom. Praktische Beispiele für R.. in der .Formel I sind eine niedere Alkylgruppe z.B. Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Amylgruppe etc.; eine Carbamoylgruppe, eine mono- oder di-niedere Alkylcarbamoylgruppe wie eine hethylcarbamoylgruppe, Dimethylcarbamoylgruppe, Atliylcarbamoylgruppe, Propylcarbamoylgruppe , Isopx'opylcarbamoylgruppe, tert-Butylcarbamoylgruppe, Mäthylcarbamoylgruppe, Athylmetbylcarbamoylgruppe etc.; eine niedere Alkoxycarbonylgruppe wie eine Methoxycarbonylgruppe, Äthoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe, Isopropoxjrcarbonylgruppe, Butoxycarbonylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe, Amyloxycarbonylgruppe etc.; eine niedere älkoxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe wie eine Äthoxymethoxycarbonylgruppe, (2-Äthoxy)äthoxycarbonylgruppe, (2-Methoxy;äthoxycarbonylgruppe etc»; eine phenyl-substituierte Alkoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, Phenethyloxycarbonylgruppe,pC-Methylphenethyloxycarbonjrlgruppe etc«; und eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe wie eine Cyclohexyloxycarbonylgruppe, Cyclopentyloxycarbonylgruppe, Cyclopropyloxycarbonylgruppe etc. Beispiele für R₂ sind eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, . Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Sutylgruppe, tert-Butylgruppe, tert-Amylgruppe etc.; eine Cycloalkylgruppe wie eine Cyclo~ propylgruppe, Cyclbbutylgruppe, Uyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe etc.; und Beispiele für R^ in der Pormel sind ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe v/ie eine iaethylgruppe, Athylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe etc.; Beispiele für R. sind ein V/asserstoffätom; eine Hydroxygruppe; und eine niedere

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Alkoxygruppe v/ie eine Methoxygruppe, lthoxygruppe, Isopropyloxygruppe, üutoxygruppe etc.

Die bevorzugten Homologen der Verbindungen dieser Erfindung sind die Verbindungen der Pormel I, in denen R_? eine tertiJutylgruppe ist. Die bevorzugteren Homologen der Verbindungen dieser Erfindung sind die Verbindungen der Pormel I, in denen R, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe. und R₀ eine tert-Butylgruppe darstellt. Die bevorzugtesten Verbindungen dieser'Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, in denen R₁ eine Äthoxycarbonylgruppe, R₂ eine tert-Butylgruppe und X und Y jedes ein Chloratom sind* -Praktische Beispiele für die bevorzugtes te. Verbindung sind der 3,5-Diehlor~4~äthox3'^rcarb02iylamino-· d, -(tert-butylaminomethyl)benzylalkohol und seine pharmakologisch zulässigen nichttoxisehen Salze.

Als pharmakologisch zulässige nichttoxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind ihre Säureadditionssalze mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure etc. oder mit organischen Säuren,wie Maleinsäure, fumarsäure, Essigsäure etc., brauchbar.

Die^Verbindungen dieser Erfindung mit der Pormel I können durch Umsetzen der Verbindung der Pormel II

NH-R₁

worin X, Y und R die. gleiche Bedeutung wie in Pormel I haben und V/ die Bedeutung -CH-CH₂, -C-CH₂-X', oder _CH-CH -X¹

OH

O O^A

(worin X¹ ein Halogenatom darstellt) _} hat, mit dem Amin der Pormel III

-R₂ III

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umgesetzt werden, worin R₂ und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt reduziert wird.

Bei der praktischen Ausführung der vorstehenden Umsetzung wird die Verbindung der Formel II mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge des Amins der i'Ormel IH in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Isop-ropylalkohol, Äthanol, Acetonitril, !"thylacetat, Dimethylformamid etc., umgesetzt. In diesem Falle wird es bevorzugt, um die Umsetzung glatt durchzuführen, ein säurebindendes Mittel, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.,'dem Reaktionsgemisch zuzuführen. Me Umsetzung läuft zufriedenstellend ab, wenn diese im Verlaufe von 30 Minuten bis 3 Stunden bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen vorgenommen wird, jedoch können die Reaktionsbedingungen in geeigneter Weise in weiten Bereichen variiert werden je nach der Natur der Ausgangsverbindungen. Es besteht keine besondere Einschränkung bezüglich der Reaktionstemperatur und Umsetsungsperiode der Z.eit, aber die Temperatur wird vorzugsweise zwischen -30 C bis 100 C verwendet, und die Reaktionsperiode der Zeit beträgt vorzugsweise 30 Minuten bis 48 Stunden.

Wenn bei der vorstehend erläuterten Umsetzung die Verbindung der formel II, worin W die Gruppierung -G-CHp-X¹ hat, als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird ■ 0 das erhaltene Umsetzungsprodukt dann reduziert. Die Reduktion, kann leicht durch Behandeln des Reaktionsproduktes mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid etc., in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran etc., gewöhnlich bei Zimmertemperatur oder - falls erforderlich- unter Eiskühlung, vorgenommen werden.

Weiterhin wird es bevorzugt, wenn die Verbindung der Formel II, worin W die Gruppierung -QH-OHp darstellt, als Ausgangsmaterial dient, die Verbindung und das Amin der Formel III in einem zugeschmolaeneii Rohr umzusetzen.

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wenn die Verbindung der Formel II, worin R. eine Carbanoylgruppe ist, verwendet wird, ist die Umsetzung zuv/eilen von einer gleichzeitigen Aminaustauschreaktion begleitet, um eine Verbindung zu bilden, in der die Arainogruppe in der Carbanioyl£;ruppe in das Amin der Formel III umgewandelt worden ist. Diese umsetzung läßt sich, wie im folgenden angegeben, darstellen:

NHCONH₂ - NHCOKH

CH_rCH₂-NH OH Ro

Die so hergestellten Verbindungen der formel I können nach üblichen chemischen Arbeitsverfahren isoliert und gereinigt werden z.B. durch Konzentration, umkristallisation, Säulenchromatographie und dgl.

Die VerbindungGii dieser Erfindung können oral, "beispielsweise als !Tabletten, Kapseln etc., parenteral,beispielsweise als intravenöse Injektion, Aerosol und dgl., verabreicht werden. Wenn ""die Verbindungen dieser Erfindung oral an Erwachsene verabreicht werden, beträgt die geeignete Dosis zwischen 10 50 ^g/pro Sag. - ...

Nachfolgend werden die erhaltenen Ergebnisse von Vergleichsuntersuchungen zum Nachweis des erzielten technischen Fortschrittes wiedergegeben. Hierbei wurde die bronchodilatatorische Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung mit der bekannten Verbindung NAJ3 365 verglichen.

Vergleichsuntersuchung I zum Nachweis des erzielten technischen Fortschrittes (,Antiasthmatische Aktivität) Die Untersuchungen wurden gemäß dem Verfahren nach Parker et al, (J. -Pharmacol. Exptl. l'herap., 1JJ3, 359-364 (1956)) durchgeführt. Ein Guineasehwein wurde in eine 11 liter große Glaskam-

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mer eingesetzt und einem Spasmogcn mittels eines Verneblers ausgesetzt. Wenn 0,1^f/> Histarnindihydroclilorid in die Kammer gesprüht war, zeigte das Gnineaschwein ein Symptom von Dyspnoe. Proben wurden subkutan an die i'iere verabfolgt und zwar 30 Minuten vor der Verabreichung des Spasmogens. Wenn das Guinea-■schwein keine asthmatischen Dyspnoe-byniptome aufwies, wurde die Probe als wirksam bezeichnet.

^₁ wurde nach dem Verfahren von litchfield-Wilcoxon bestimmt (J. Pharmacol. Exptl. Therap., 9j6, 99-113 (1949)) unter Verwendung von 4-8 Gruppen, wobei jede Gruppe aus 4-8 Guineaschweinen bestand. . '"

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I wiedergegeben:

Tabelle I Probe ■

NH-R

Bekannte Verbindung ^

ITAB 565

Verbindung gemäß Beisp. Hr. der Erfindung

8 ·

Antiasthmarbische .vität ED₅

Cl _# Cl Jiydrochlorid

-COOCH

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490

Cl Cl liydrochlorid 125 - 25O Br Br 1/2 iumarat 125

12	¹ -COOQH ^J	Cl	Cl Hydrochlorid	32
13	-COOCH —(Q	Cl	Gl Hydrochlorid	125
14	-COOCH₂CJi₂OCH,	Cl	Gl lij'-drochiorid	32
15		Gl	Cl freie Base	1?3 - 250
18	.-COOGiT 5	ar	Ci 1/2 tfuiiisxat	63
23	-coocn..	Cl ·	II 1/2 iitearat	63 - 125

Vergleichsuiitersuclmng II zum liachweis des erzielten tech.nlsclien Fortschrittes.

a; Bronchoclilatatorische Aktivität, β .-,-Wirkung Die Untex^su drangen wux^den gemäß dem Verfahren von Konzett und Rössler (Arch. exp. Path. Pharmakol., 195, 11-14 (1940)j ausge führt. BastarcUmndo wurden anästhesiert mit Pentobarbital-Na. Eine temporäre Erhöhung der "bronchialen Widerstandsfähigkeit, gemessen mit einem Umwandler in Verbindung mit einem Polygraphen wurde mit Histamindihydroehlorid erzeugt durch schnelles intravenöses Injizieren von 1O^g/kg in Intervallen von 30 Minuten, Die Testproben v/urden intraduodenal indiziert und der Zeitverlauf der Antihistamin-Aktivität der Probe (Inhibitionsrate {^c/>) gegen die Eontrolle) wurde erhalten.

;-vierte der ß-Ägonisten v/urden erhalten aus der Dosiswirkungslcurve, die zum Spitzeneffekt einer jeden Dosis gezeichnet wurde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II dargestellt.

b; Wirkung auf die Herzrate, ß.-Wirkung Bastardhunde wurden anästhesiert'mit Pentobarbital-lia. Die Herzrate (KR) wurde mittels eines Polygraphen aufgezeichnet. Die Proben wurden intraduodenal verabreicht und die HR wurde nach-variierenden Intervallen nach der "Verabreichung beobachtet. Der Zeitverlauf vonΔ HR (die erhöhte HR gegen die Kontrolle; wurde erhalten. ' .

Die Dosiswirkungskurve, ausgezogen gemäß der Spitzenwirkung " jeder Dosis und die ED^ Schläge/Hin, (ug/kg), stellt-die Dosis der Probe dar, die eine Erhöhung von 25 Schlägen/Min, der Herzrate hervorruft und aus der Kurve entnommen wird. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.

Tabelle II

c) Broncho-Selektivität

Die BronchoSelektivität wurde durch den folgenden Ausdruck erhalten:

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n Schläge/Min, der ß^-V/irkung

der ß^-Wi

Broncho-Selektivität ~

Tabelle II

Erobs ßp-Wii-kung i.d. &_J.~\!ix'-zmi»;; ilroncho-Selektivi-

Shl/i ti^;t (Verh-lltniiJ von B₁/ß₂)

(43,5 .. „

phcnyl)-2-+ert-uttyl- 12,3 5,7 " ' 0,46

aniinoä-bbariol-Hjrdrochloricl

■(11A3 365)

amino—'v.-Ctcrt-'buts'lsiKiino- 4» 5 19*5 "" 4» 3

j)y
chlorid (Verbindung
Beis?. 10)

Referenzbeispiel 1

tropfenv.^reiser Zugabe von 5,5 g Brom in 5 ml Chloroform zu

einer Lösung von 7,5 g 3>,5~i)iclilcr-4"methylaminoacetoplieiion in 60 ml Chloroform unter Rühren bei 40-50 C v.iirde das Gemisch unter Erhitzen vjeitergerührt bis die Farbe des Broms verschwunden war. Die gebildeten weißen Kristalle, wurden durch Filtration abgetrennt und mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Es wurd-sn 12,5 g Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung wurde das Gemisch durchgeschüttelt. Die gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und über wasserr freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde" filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt« Es. wurden 8,5 g 3,5-Dichlor-4-methylamino-f^>(--bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 85-87 C erhalten,

Referensbeispi&l 2

&) Ein Gemisch aus 4 g 3,5-Dich3^or-4-äminoacetophenon, 12 ml Phosgen und 30 ml Toluol wurde 24 Stunden bei 150° C in einem zugeschmolzenen Rohr erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt» Es wurde 4,0 g 2,6~Dichlor~4-acetylphenylisocyanat mit einem Schmelzpunkt bei

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- ίο -

>-84° C erhalten.

Id) In 50 ml Toluol wurden 3,9 g 2,6-Dichlor-4~acetylplaenyliso« cyanat aufgelöst. Na.ch Zugabe von 2 ml absolutem Methanol zu der Lösung wurde das Gemisch über Nacht bei 100° C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand vmrde aus einem Gemisch aus Benzol und n-Hexah umkristallisiert. Es wurden 4,33 g 3,5-Didik>r-4--methoxycarbonylaminoacetophenoh mit einem Schmelzpunkt bei 107-109° C erhalten. -

c) In 30 ml Chloroform v/urden 2 g 3,5-Dichlor-4"methoxycarbo:-^ nylaminoacetophenon aufgelöst. Dann vmrde eine Lösung von 1,22 g Brom in 5 ml Chloroform zu 'der Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach weiterem Durchrühren des Gemisches für 30 Minuten wurde aas Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Kristalle gebildet wurden* Die Kristalle wurden aus einein Gemisch aus Benzol tind η-Hexan umkristallisiert. Ss wurden 2,07 g 3,5-Dichlor-4-methoxycarbonylamino~ⁱ^-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 140-141° C erhalten,

Ileferenzbeispiel 3

In 14 ml absolutem Methanol wurden 0,5 g 3,5-Dichlor~4~methoxycarbonylamino-^ -brcmacetophenon aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 5° C wurde 0,05 g Natriumborhydrid hinzugefügt, und dann wurde der Ansatz eine Stunde durchgerührt. Dann vmrde nach dem Ansäuern der Lösung durch Zugabe von 2 ml einer 1,44 n-Chiorwasserstoffsäure-lthanollösung unter Kühlen unmittelbar danach überschüssiges Natriumcarbonat zu dem Gemisch- hinzugefügt, und das Gemisch wurde dann 10 Minuten durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde, unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Ruckstand vmrde in 30 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen ujid über \^asserfreiern Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch vmrde filtriert, und das Piltrat vmrde unter verminderem Druck eingeengt. Es vmrde 0,4 g 3,5-Dichlor-4-meth~ oxy carbonylamino- #0 -brommethy!benzylalkohol erhalten, Kernmagnetisches Resonansspektrum (UDOl₇): 6 χ 2,92 Cd, 1H, J)CH-OH), 3,50 (m, 2H, -CH₉Br),

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3,73 Cs, 3H, -OCH₃), 4,84 (ia, 1H, >CH~), 7,36 (s, 211, H eines Benzolringes;. "~

Referenzbeispiel 4

Eine Lösung von 1 g Brom in 2 ml Chloroform wurde tropfenweise zu der Lösung von 1,8 g 3,5-Bibrom-4~mErthylaminoacetophenon in 20 ml Chloroform unter Rühren bei 40-50° 0 hinzugefügt, v/odurch Kristalle gebildet wurden. i)ie so gebildeten Kristalle, wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden mit Vfasser versetzt. Bas Gemisch wurde mit Benzol extraliiert, Ber erhaltene Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem ilagnasiumsulfat getrocknet. Bas Gemisch wurde filtriert, Bas gebildete Filtrat vmrde unter vermindertem Brück eingeengt. Es vmrde kristallines 3,5-Bibrom~4"Diethyl&riino-a. -bromacetöphenonerhalten. Burch Waschen der Kristalle mit Isopropylalko« hol und Trocknen vmrde 1,7 g 3s5-Bibrom-4-methylamiiio-Al-broinacetophenon mit dem Schmelzpunkt S7-S9° C erhalten.

Referensbeispiel 5

Burch Anwendung des im Referenzbeispiel 4 angegebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer Lösung von 30 ml Chloroform mit 3,5 g 3,5-Bichlor-4-äthylaTninoacetophenon, hergestellt duröh Bichlorierung von p-Athylaninoacetophenon und einer Lösund von 2,5 g Brom in 3 ml Chloroform, wurden 2,7 g 3*5-Bichlor~4-äthylamino-Ä -bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 58-59° C erhalten.

Referenzbeispiel 6 "'..-■

Bur eh. Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel-2(a) angegeben, jedoch unter Verwendung von 2 g 4-Amino-3,5-dibromacetophenon und 2 g-Phosgen, vmrde 2,6—Bibrom-4-acetylphenyliso.cyana'1> erhalten. Bann vmrde durch Behandeln des Produktes nach dem im Referenzbeispiel 2(.b) angegebenen Verfahren 1»7 g 3f5-Bibrom-4-methoxycarbonylaTn.inoacetoph.enon mit dem Schmelzpunkt 141-142° C erhalten.

Bann vmrde durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie im

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BAD PBU3INAL,

Referenzbeispiel 4 angegeben, jedoch, unter Verwendung von 1,3g 3,5-MbroEi-4-~iaethoxycarbonylaiaiiioace-toph.enon und 0,6 g Brom, 1,4 g 3,5-DibroEi-4-metiio2cycarbonylainiiio-_!\ -"bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt von 156-158 C erhalten.

Referensbeispiel 7

In 50 ml Toluol wurde 5 g 2,6-Dichlor-4-acetylphenylisoxyanat aufgelöst. Nach Zugabe von 5 ml absolutem Ithanol wurde das Gemisch in gleicher Weise, wie im Referenzbeispiel 2{,bJ angegeben, behandelt. Bs v/urden 5,2 g 3,5-Di chlor-4-äthoxycarbonylainino~ acetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 105-107 G erhalten«

Dann wurde durch Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel 2(c) angegeben, jedoch unter Verwendung von 6,18g 3,5-Dichlor~4-~äthoxycarbonylaminoacetophenon und 3$58 g Bron? 6,23g 3,5-Dichlor-4~äthoxycarbonylamino~X-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 144-146 C erhalten,

Referenzbeispiel 8

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel 2(,b) angegeben, jedoch unter Verwendung von 5 g 2,6-Dichlor--4-acetylphenylisocyanat und 10 ml wasserfreiem n-Propylalkohol wurde? 4,96 g 3,5-Dichlor-4-n-propoxycarbonylaminoacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 77-78 C erhalten,

Weiterhin.wurde durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie im Referenzbeispiel 2(.c) angegeben, jedoch unter Verwendung von 4,83 g 3,-5-Dichlor-4-n«propoxycarbonylaminoacetoph"enon und 2,67 g Brom, 5,1 g 3,·5-Diehlor-4-n-propoxycarbonylamino- i\- bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 103-106° C erhalten.

Referenzbeispie'l 9

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Refereiizbeispiel 2^b) angegeben, jedoch unter Verwendung von 5g 2,6-Dichlor-4-acetylphenylisocyanat und 10 ml wasserfreiem Isopropylalkohol wurden 5,92 g 3,5--Öichlor-4-isopropoxycarbonylaminoacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 95-97° C erhalten.

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■Weiterhin, wurde durch Anwendung des gleichen ¥erfahrens wie im Referenzbeispiel 2(c) angegeben, jedoch unter Verwendung von 5,92 g 3,5-Dichlor~4-isoprop#xycarbonylaminoacetophenon und 3,27 g Brom, 6,5 g 3,5-Dichlor-4-isopropoxycarbonylamino-''¹i.-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 122-125 C erhalten,

Referenzbeispiel 10

In 70 ml Toluol wurden 5 g 2,6-DichlOr~4-acetylphenylisocyanat aufgelöst. Nach Zugabe von 3 g wasserfreiem Benzylalkohol zu der Lösung wurde das Gemisch über Nacht bei 60°-C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde"" abgekühlt und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert. Das erhaltene E'iltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan wurde 6,6 g 3,5-Dichlor-4-benzyloxycarbonylaminoacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 106-108 C erhalten.

Weiterhin wurde durch Anwenden des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel 2(c) angegeben, jedoch unter Verwendung von 6,5 g 3_s5~Dlohlor~4-benzyloxycarbonylaminoacetophenon und 3,1 g Brom, 7,4Q g 3,5-Dichlor-4-ben3yloxycarbonylamino-£<--bromaceto-· phen&n mit einem Schmelzpunkt bei 141-143° C erhalten,

Referenzbeispiel 11 ^ ..

In 100 ml Toluol wurden 5 g 2,6-Dichlor--4-acetylphenylisocyanat aufgelöst. Nach Zugabe von 10 ml wasserfreiem 2-Methoxyäthanol zu der lösung wurde das Gemisch durch Erhitzen 2 Stunden, unter Rückfluß gehalten. Das. Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dreimal mit je 200 ml Waaser gewaschen. Es wurde über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet» Das Gemisch wurde dann filtriert. Das erhaltene Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan· umkristallisiert, 5,85 g 3,5-Mchlor-4~(2-methoxyäthoxyjcarbonylaminoacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 90-92° C wurden erhalten.

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Y/eiterhin mir de durch Anwenden des gleichen Verf ahrens "Vxe La Referenzbeispiel 2(c) angegeben, jedoch unter Verwendung von 5jS5 g des vorstehend erhaltenen Produktes und 5,06 g Brom, 6,0g 3»5-3JiPhIOr-A-(2-methoxyäthoxy)carbonylamino-^L-bromaeetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 98-100 C erhalten.

Referenzbeispiel 12

a) In 80 nl Toluol wurden 4 g 2,6-Dichlor-4-acetylphenyliso~ cyanat aufgelöst. Wasserfreies Methylamin vmrde durch die* Lösung bei Raumtemperatur geleitet, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle .wurden durch Piltra/fcion abgetrennt. Diese wurden aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 3,9 g 3,5-Dichlor-4-methylcarbamoylaminoacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 239-241° C erhalten.

h) In 50 ral Essigsäure wurde 0,5 g 3,5-Dichlor-4-methylcarbamoylaminoace&ophenon bei 60-70 C aufgelöst. Es wurde Bromwasserstoff durch die Lösung geleitet. Dann wurde 0,31 g Brom zu der Lösung hinzugefügt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde 0,4 g 3,5-Dichlor-4-methylcarbamoylamino-^cl-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 209-211° C (unter Zersetzung; erhalten.

Referenzbeispiel 13"' ~ ·

In 150 ml 'i'oluol wurden 4,0 g 2,6-Dichlor-4-acetylphenylisocyanat aufgelöst, Trockenes Ainmoniakgas vmrde durch die Lösung bei Raumtemperatur geleitet, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die- Kristalle wurde.n abgetrennt und aus Äthanol umkristalli-- =■ · siert. Es wurden 4,12 g 4-0arbamoylamino-3,5-dichloracetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 207-209° C erhalten.

Weiterhin wurden 500 ml Essigsäure zu 4,6 g 4-Carbamoylamino-3,5-diehloracetophenon hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 70-80° C erhitzt. Dann wurde Bromwasserstoff durch die erhaltene Lösung geleitet. Es wurden 2,98 g Brom hinzugefügt. Mach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene

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Rückstand mir de aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 2,4 g 4~Carbaiäoylamino-3»5-dichlor-^-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt hei 201-202 C (unter Zersetzung; erhalten.

Referenzheispiel 14

In 30 ml absolutem Methanol v/urde 1 g 4-Carbamoylamino-3,5-dichlor--"L·-bromacetophenon suspendiert. Die Suspension wurde mit Eiswasser gekühlt. Dann wurde 0,1 g Natriumborhydrid unter Kühlung hinzugefügt. Das Gemiscbjwurde 30 Minuten durchgerührt. Nach "beendeter Umsetzung wurden 4,2 ml einer 1,44 n-Chlorwasserstoffsäure-ilthanollösung zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 'Minuten durchgerührt. Räch Zugabe ■von überschüssigem Natriumcarbonat zu dem Gemisch wurde das erhaltene Geraisch 15 Minuten weiter durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Äthylacetat * extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert. Das lösungsmittel wurde aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 0,86 g öliges 4-Carbamoylamino-3,5-dichlor-ei-brom-methylbenzylalkohol erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO):

S (p.p.m.J: 3,62 (m, 2H, -CH^Br), 4,80 (m, 1H,/CH-OH), 7,46^(s, 2H, H des Benzolringes).

Referenzbeispiel 15 -

a) Ein Gemisch aus 1 g ^--Aiaino-^-brom-S-chloracetophenon, 1 g Phosgen und 10 ml Toluol wurden auf 150° G für 12 Stunden im' zugeschmolzenen Rohr erhitst. 3Jach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 5 ml Methanol hinzugefügt. Das Gemisch wurde durch Erhitzen*eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurö_e der erhaltene feste Rückstand aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert. Es wurde 0,8g 3-Brom-5-chlor"4-methoxycarbonylaminoacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 135-136° C erhalten.

a) Eine lösung von 0,42 g Brom in 2 ml Cliloroform v/urde allmählich tropfenweise zu einer Lösung von 0,8 g 3-Brom~5-chlor-4-methoxycarbonvlaminoacetophenon in 10 ml Chloroform unter Rühren "bei Zimmertemperatur hinzugefügt, Haeh beendeter Umsetzung vrurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem .Druck eingeengt. Es v/urde ein kristalliner Rückstand erhalten. Der erhaltene Rückstand v/urde da.nn mit einem G-emisch aus Äther und n~Hexaji gewaschen und getrocknet. Es wurde 0_,8 g3-Jirom-5-chlor-4-meth~ oxycarbonylamino—<- -bromacetophenon mit einem.. Schmelzpunkt bei 146-148° C erhalten.

Referenzbeispiel 16

a) lls.ch. Zugabe von 2,0g liatriumcarbonat zu einer Lösung von 5,8 g 4~i'iethoxycarbonylaminoacetophenon in 20 ml Chloroform wurde eine Chloroforralösung,die 1,4 g Chlor enthielt, allmählich tropfenweise -zu dem G-emisch unter Rühren zugegeben, liach beendeter Umsetzung wurde das Keaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene feste Rückstand v/urde aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 2,5 g 3-Chlor-4~methoxycarbonylaminoa-cetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 100-101° C erhalten.

b) Eine Lösung von 1,4 g Brom in 3 ml Chloroform wurde allmählich tropfenweise zu der Lösung von 1,9 g 3-Chlor-4-methoxycarbonylaminoacetophenon in 20 ml Chloroform hinzugefügt. Nach beendeter Reaktion"wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. ±Js wurde fester Rückstand erhalten, der aus einem Gemisch aus .Benzol und η-Hexan umkristallisiert wurde. Es wurden 2,3 g ^-Chlor^-methoxycarbonylamino- ^-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 150-151 C erhalten, - *■ ■

Referenzbeispiel 17

a) Ein Gemisch,aus 5 g 4-Amino-3,5-dichloracetophenon, 5 ml Phosgen und 30 ml Toluol wurde 24 Stunden auf 150° C in einem zugesdimolzenen Rohr erhitzt.' Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde rohes 4-Acetyl-2,6-dichlorphenylisocyanat erhalten. Das rohe Produkt wurde in 100 ml Toluol aufgelöst. Trockenes Dimethylamin v/urde

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durcli die Lösung eine Stunde lang bei Zimmertemperatur öurcligeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand vmrde,aus einem Gemisch aus Benzol und. η-Hexan umkristallisiert. Es wurden 2,58 g 3_?5-Dichlor~ 4-N,lT-dimethylcarbamoylaminoacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 138-14-0° C erhalten.

b) Bromwasserstoff wurde durch eine Lösung von 2,58 g 3,5-Dichlor-^-NjN-dimethylcarbamoylaminoacetophenon in 50 ml Chloroform und 50 ml Essigsäure durchgeleitet. Dann.wurde 1,5" g" Brom dazugegeben. Each beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand vcurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert vmrde mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Aus dem Eluat wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 2,87 g 3,5-Dichlor-^NjIf-dimethylcarbamoylamino-cvl-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 122-125° C erhalten.

Referenzbeispiel 18

a). Ein Gemisch aus 5 g 4~Amino-3,5-dichloracetophenon, 5 ml •Phosgen und 30 ml Soluol vmrde auf 150° C 24 Stunden im zugeschmolzenen Rohr erhitzt. Das Reaktionsgemisch vmrde abgekühlt und.unter vermindertem Druck eingeengt. Es vmrde rohes 4~Acetyl-2,6-dichlorphenylisocyanat erhalten, Das rohe Produkt wurde in 150 ml Toluol aufgelöst. Dann wurden 5 ml Anilin zu der Lösung hinzugegeben. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde 4,56 g 3,5-Dichlor-4-phenylcarbamoylaminoacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 239-240° C erhalten. " ".',.. b) In 200 ml Essigsäure wurden 4,56 g 3,5-Dichlor~4-phenylcarbamoylaminoacetophenon bei 80 C aufgelöst. Dann wurden 2,26 g Brom zu der Lösung hinzugegeben. Nach beendeter Umsetzung vmrde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es vmrde 1,06 g 3,5-Dichlor-4-phenyl~ carbamoylamino-3^-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 213-215° C erhalten.

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Referenzbeispiel 19

a) Ein G-emiscli aus 5 g 4~Amino-3,5-dichloracetophenon, 5 ml Phosgen und 30 rnl !Toluol wurde 24 Stunden auf 150 C im zugeschmolzenen Rohr erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wuräo abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es v/urde rohes 4-Acetyl-2,6-dichlorphenylisocyanat erhalten. Das rohe Produkt v/urde in 100 ml Toluol aufgelöst. Nach Zugabe von 10 g Cyclohexanol zu der Lösiing v/urde das Gemisch über Nacht bei 100° C durchgerührt. Das Reaktionsgemische wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand vrurde aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan urakristallisiert. Es wurde 4,3 g 3,5-Dichlor-4-cyclohexyloxycarbony-laminoacetophenoii mit einem Schmelzpunkt bei 88-89 C erhalten,

b) In 30 ml Chloroforai v/urde 4,3 g 3,5-Dichlor-4~cyclohexyloxycarbonylaminoacetophenon aufgelöst. Dann wurde eine Lösung von 2,08 g Brom in 5 ml Chloroform zu der erhaltenen Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde noch 30 Minuten durchgerührt. Dann v/urde unter vermindertem Druck unter Kristallbildung eingeengt. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert. Es wurde 4,81 g 3,5-i)ichlor-4-cyclohexyloxycarbonylamino-.'V-bromacetopheiion rait einem Schmelzpunkt bei 114-116 C erhalten.

Referenzbeispiel 20

Durch Anwenden des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel 12(a) beschrieben, Jedoch unter Verwendung von β g 2,o~Dichlor~ 4-acetylplienylisoxyanat und wasserfreiem Athylamin wurde 5,47 g 3,5-Dichlor«4-äthylcarbamoylaminoacetophenon erhalten.. Schmelzpunkt' 233-235° C (unter Zersetzung). Weiterhin wurde durch "Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel 12(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5,47 g 3,5-Dichlor-4-äthylcarbaiiioy-lamiP_Qacetophenon und 3*13 g J3rom, 5,71 g 3,5-I)ichlor-4-äthylcarbamoylamino-iC-bi"omacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 202-204° C erhalten.

Nun v/erden die Verfahren zum Herstellen der Verbindungen dieser Erfindung unter Verwendung der Ausgangsmaterialien., die ^Jin den vorstehenden Referenzbei'spieleri hergeste3.lt wurden, durch die ·

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folgenden. .Beispiele naher erläutert,

Beispiel 1

a) In 20 ml Chloroform wurden 2,1 g 3,5-Dichlor-4~methylamino~ •rC -hroaacetophenon aufgelöst, wach Zugabe von 3 ml tert-£utyl~ amin zu der Lösung v/urde das G-emisch 2 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Das - Reaktionsgemische wurde unter vermindertem Druck eingeengt, ITach Zugabe von 10 ml 1Obiger Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand wurde das Gemisch dreimal mit je 10 ml Äther extrahiert. Die gebildete wässerige Schicht v/urde durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch eingestellt und mit Benzol extrahiert, Der Benzolextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurden 5 "KiI 2 η Chlorwasserstoff säur e~lthanol~Lö sung zu dem JPiItrat hinzugefügt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch abdestilliert. Es wurde ein festes Produkt erhalten, welches mit einem 1:5 Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat gewaschen wurde. Es wurde 0,7 g weißes kristallines 3,5-Dielilor-4~methylamino- rt-tert-butylaminoacetophenon-Dihydrοchlorid erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 209-.211⁰ C,

b) In 10 ml Äthanol wurde 0,5 g 3,5-Dichlor-4-methylamino-A'-tert-butylaminoacetophenon-Dihydrοchlorid aufgelöst, Nach Zugabe von 0,2 g Natriumborhydrid zu der Lösung wurde das Gemisch eine-*Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt, Ilach Eugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch v/urde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt« Der erhaltene Rückstand v/urde mit Benzol extraliiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet» Nach dem Abfiltrieren wurde das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert, Es"\wurde. 0,35 g weißes kristallines 3,5-Diehlor-4-methylamino-a'-<_L,N-tert-butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 101-102° C

Kernmagnet! sehe-s Redoiianzspektrum (CDCl^j:

6\ 1,08 (SH, G, -ü(CH₃)₅), 2,3,6 (3H, s, >N-CH₃),

4,46 (1H, d von d, -CH-), 7,21 (2H, s, H des BenzolringesJ

OH

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Beispiel 2

In 8 ml tc-rt-Butylamin wurde 0,4 g 3,5-Dichlor-4-metho2ycarbonylamino-ίΧ -broinraetlr/Tbenzylalkohol aufgelöst. Die Lösung vmrde über ITaclit auf 50 C im zugeschmolzenen Rohr erhitzt, lach dem Abkühlen vmrde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Es vmrde ein gelbes öliges Material erhalten. Das ölige Material wurde in 50 ml Methanol aufgelöst. Zu der lösung wurden 5 ml Wasser und eine überschüssige Menge an Natriumcarbonat hinzugefügt. Das Gemisch vmrde 50 Minuten gerührt. Das Gemisch vmrde unter -vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand vmrde in 50 ml Chloroform gelöst und mit gesättigter wässeriger Natritunchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasser« freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösxing vmrde unter vermindertem Druck eingeengt. Es vmrde ein gelbes öliges Material erhalten. Das ölige Material vmrde einer Silikagelsäulenchroiaatographie (Füllung 15 ml Silikagel) unterworfen. Durch die Säule vmrde 300 ml Chloroform gegeben. Als Eluierlösung vmrde Methanol verwendet. Es wurde 0,OS g. 3,5~Dichlor-4-methoxycarbonylaraino- °t- -tert-butylaminomethy!benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 162-164 C erhalten. Kernmagentisches Resonanzspektrum (CDCl₀₅):

(f: 1,80 (s, 9H, -C(GH,),), 2,77 (m, 2H, -CH₉NC),-

OH

3,74 (.s, 3H,...-COOCH₅)., 4,50 (m, 1H, CH- ),

7,34 (s, 2H, Ή des ßenzolringes).

Beispiel 3 - -.·■■■

Ein Gemisch aus 1 g 3,5-Dichlor~4-methylamino-#-bromacetophenon, 2 g 1,1~Dimöthyl-2-phenyläthylamin, 0,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 20 ml Chloroform wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Anteile*wurde 10 ml Äthanol und 0,2 g Natriumborhydrid zu dex erhaltenen Ghloroformlösnng zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch vairrle unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 20 ml 5f=ige Essigsäure zugefügt. Das erhaltene Gemisch vmrde mit Äthylacetat extrahiert. Der Ex-

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trakt wurde mit 10 ml 5i*iger Essigsäure gewaschen. Es wurden 20 ml 5$ige Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Das U-emisch wurde intensiv durchgeschüttelt. Die gebildete wässerige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die v/ässerige lösung wurde mit Natriumcarbonat alkalisch eingestellt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem filtrieren wurde das ü'iltrat unter -vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,7 g öliges Material erhalten. Das ölige Material wurde in 2 ml Äthanol aufgelöst. Zu der Lösung wurde 120 mg fumarsäure hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wurde unter "vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde zum Kristallisieren stehen gelassen. Es wurde 0,4 g 3,5-Dichlor-4-methylamino~ cL -(<& _td -dimethylphenetylamiiiomethyl)benzylalkohol· 1/2 J?umarat mit einem Schmelzpunkt bei 150-152 C erhalten. Kernmagnet!sehes ResonanzSpektrum (Dg-DMSO):

<f : 1,09 (6H, s, -G(CH₃I₂), 2,92 (3H, _s, >-CH₃), 4,74 (1H, m, >GHOH).

Beispiel 4

Durch Anwendung des im Beispiel 3 angegebenen Verfahrens, ;je~ doch*unter Verwendung von 1 g 3,5-Dichlor-4-methylaniino-.o( broniacetophenon, 2,5 g 1-Methyl-2-p-methoxyphenyläthylamin und 0,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat wurde 0,4 g weißes kristallines 3,5-Dichlor-4-methylamino-/?C -(c^-methyl-p-methoxyphenetylamincmethyl)benzylalkohol·1/2 Fums-rat mit einem Schmelzpunkt bei 89° C erhalten.
Kerniaägnetisches ResonanzSpektrum (Dg-DMSO):

Sx 2,92 (3H, s, >N-0E,), 3,70 (JH, s, -0-CH,),

4,75 (1H* m,>GH0H), 6,52 (1H, s, 1/2 ^G=C^ ),

,7,32 (2H, s, H des Jäenzolasinges) · 6,82, 7,12 ^4H, AB-Quartett, H des Benzolringes von

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Beispiel 5

Durch Anwendung des im Beispiel 3 angegebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 1 g 3,5-l)ichlor-4-methylamino-$( hromacetophenon, 2 g 1-Methyl-2~p-hydroxyphenyläthylamin und 0,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat wurde 0,25 g weißes kristallines 3,5-Dichlor-4-sethylam.no-^-(^-methyl-p-hydroxyphenetylaminomethyl)benzylalkohol· 1/2 Jfumarat erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (IX--DMSO):

cf : 0,99 C3H, d, ^CE-CEU, 2,91 (3H, s, ^T-CH₃J, "

4,74 (1H, m, ^CH-OPi/, 7,31 (211, s, H des Benzolringes;, 6,68, 6,97 (4H, AB-Quartett, H des Benzolringes von

Beispiel 6

Ein. ü-emisch aus 1 g 3,5-Mchlor~4~äthylaaino~£C_broinacetophephenon, 2 ml tert-Butylamin und 20 ml Chloroform wurde eine Stunde .bei 30-40 C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde 0,2 g Natriumborhydrid und 20 ml Äthanol zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Genisch wurde dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Die Lösung wurde unter verminder-iem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 20ml 5$ige wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung hinzugefügt. Die Iiösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die gebildete wässerige Schicht wurde mit Natriumcarbonat alkalisch eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert, Der Äthylacetat—extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,55 g öliges Material erhalten,- Nach Auflösen von 0,45 g des öligen Materials in 1,5 ml 1 η Chlorwasserstoff-Äthanol wurde zu der Lösung Äther hinzugefügt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 0,43 g weißes kristallines 3,5-Dichlor~4-äthylamino-0L - (tert-butylaininomethyl) benzylalkohol-nono-hydrοChlorid mit einem Schmelzpunkt bei 215° C erhalten.

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Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D,-

: 1,08 (3Π, t, -CH₂-CH₃), 1,35 (9H, s, -C(CH₃)₃), 3,04 12H, m, -CH(OH)-CH₉-), 3,34 (2H, q., -UH₉-CIU),

5,01 (111, m, -CH(OH)-), 7,45 (2H, s, H des Benzolringes).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 1,3 g 3,5-Dihrom-4-methylamino-C\.-bromacetophenon, 2 ml tert-Butylamin und 20 ml Chloroform wurde 4'Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gleicher Weise behandelt, wie im Beispiel 6 angegeben. Es wurde 1 g weißer kristalliner 3,5-Dibrom-4-methylamino-j7(₎«·* (tert-butylaminomethyΓ).benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 85° C erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^):

cf:-1,07 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,50, 2,74 (2H, dvonAB-q, -CH(OH)-CH₂O, 2,90 (3H, s,>N-CH₃),

4,47 (.1H,~"d von d, ^CH(OH);, 7,45 (2H, s, H des Benzolringes).

Beispiel 8

Ein ü-emisch aus 1 g 3,5-Dibrom-4-niethoxycarbonylamino-iX;-bromacetophenon, 1 ml tert-Butylamin und 20 ml eines ü-emisches aus Chloroform und Acetonitril (Volumenverhältnis 1:1) wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 6 angegeben, weiterbehandelt. 0,3 g weißer kristalliner 3,5-Dibrom-4-methoxycarbonylamino~(?C-(tert-butylaminomethyl;benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 150-152 C wurde erhalten. "-. * ;,. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃): (f : 1,09 (9H,' s, -C(.CH₃)₃),

2,52, 2,88 (2H, d von AB-q., -CH(OH)-CH₂-),

3,77 (3H,*\3, -OCH₅;, 4,54 (1H, d von dj -CHOH-),

7,56 (2H, s, H des Benzolri*).ges;.

Beispiel 9

Ein üemisch aus 1,25 g 3,5-J-⁾ichlor-4-Rietho>:ycarbonylamino-_tAibromacetophenon, 0,8 g tert-Butylamin und 20 ml Chloroform wurde 3 Stunden bei 30-40° C durchgerührt. Nach beendeter Umset-

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zung vmrde das erhaltene Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Bas ifiltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Äthanol aufgelöst. Es wurde 0,15 g Nai*iumborhydrid zu der Lösung hinzugegeben. Das ü-e-, misch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt und unter Termindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden ml 2 η wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung und- 30 ml Wasser hinzugefügt. Nach einstündigem Durchrühren wurden unlösliche Azlteile abfiltriert. Dann wurde das .ffiltrat mit überschüssigem Natriumkarbonat alkalisch eingestellt. Das alkalische Piltrat wurde mit natriumchlorid gesättigt. Das Gemiach wurde dreimal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde dreimal mit je 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Fach dem !filtrieren wurde das i'iltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde 0,35 g 3,5-Dichlor-4-methoxycarbonylamino-(X;-(tert-butylajEinomethyi;benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 162-164° C erhalten.
Elementaranalyse für Cj /H₂₀N₂O3^C12^:

CHN

Berechnet: 50,16$ 6,01% 8,36/b Gefunden: 49;99^ - 5·,94% 8,20%

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 2,5 g 3_f5-Dichlor-4-ät;]io2ycar'bonylsimiiio-oC-bromacetophenon, 2 ml tert-Butylamin und 30 ml Chloroform wurde 3 Stunden bei '30 C durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch, wie im· Beispiel 9 angegeben, weiterbehandelt. Es wurde 0,2g 3,5-Dichlor-4-äthoxycarbonylamino-PC-(tert-butylaminomethyl)benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 176-178° C

erhalten.	für C₁₅H,	₎₂N₂	O₃Cl,	_?:	8	N
Elementaranalyse	C	H				,02%
	51,59%	6,	35%
Berechnet:

Gefunden: " 51,62% 6,31% 8,11%

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In 10 ml Methanol wurden 0,92 g 3»5-Mchlor-4-äthox.ycart>onyl~ amino-cd-(tert-butylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst. Dann wurden 2 ml 1,4-4 η Chlorwasserstoff sä-u.rG--Äthanol zu der lösung hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde von dom Reaktionsgemisch. unter vermindertem Brück abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurde Äthylacetat gegeben, v/odurch Kristalle gebildet wurden,. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,85 g .3,5-Dichlor-4-äthoxycarbonylaminopi-(tert-butylaminomethyl)benzylalkohol-^ dr ο ehlorid mit einem Schmelzpunkt bei 250-232° C (unter Zersetzung; erhalten,

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 2 g 3,5-Dichlor-4-n-propoxycarbonylamino-<X-bromacetophenon, 0,87 g tert-Butylamin und 50 ml Chloroform wurde 3 Stunden bei 30° G durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise, wie im Beispiel 9 angegeben, behandelt. Es wurde 0,16 g 3,5-Dichlor-4-n-propoxycarbonylamino-cX/-(tert-butylaminomethyl)benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 156-158° C erhalten.
Elementaranalyse für ^c-i6^H24^N2°3^G"^L2^:

	52	C	6	H	7	N
Berechnet:	52,	,90$	6	,66$	7	,71$
Gefunden:	98$--	,75$	,54$

Beispiel 1.2

Ein Gemisch aus 2 g 3,5-Dichlor-4~isopropoxycarbonylamino-c<. bromacetophenon, 0,87 g tert-Butylamin und 50 ml Chloroform wurde 3 Stunden bei 30-35° C durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise, wie im Beispiel 9 angegeben, behandelt. Es wurde 0,47 g 3,5~Dichlor-4-isopropoxycarbonylamino-i'C-^tertibutylaminomethyljbenzylallcohol mit einem Schmelzpunkt bei 173-175° C erhalten, . Elementaranalyse für Cj₆H₂^N₂OjCl₂:

C H II

Berechnet: 52,90$ 6,66$ 7,71$

Gefunden: -52,82$ 6,74$ 7,46$

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Beispiel 13

3üin Gemisch aus 3 g 3,5-Mchlor-4-benzyloxycarbonylajiiino-X-broraacetophenon, 1,15 g tert-Eiitj^ianiin und 50 ml Chloroform wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen V/eise, wie in Beispiel 9 angegeben, behandelt. Es wurde 3,5-Dichlor-4-benzyloxycarboiiyl-amino-CC-(tert-butylaiainomethyl)benzylalkohol hergestellt. Durch Behandeln des Produktes mit 1,44 η Chlorwasserstoffcäure— ÄthanollÖDung wurde 0,13 g kristallines 3,5-Dichlor-4-beii2yl~ ox3^rcarboiiylaniino-i?C-(,tert-butylaminonietliyl)benz3'lal"k:ohal-Hydj:ochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 209-212° C erhalten.

Kernraagnetisches Resonanzspektrum (Dg g Cp.p.m.): 1,30 Cs, 9K₁ -G^CrU)^, 3,04 (m, 2H, -CH₂FC ),

5,14 (s, 2H, -CH₂-Q ), 7,33 (s, 5H_f--GH₂-Q ),

• 7,60 (Sj, 2H, H des Bensolringes).

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 2,5 g 3,5-Dichlor-4-(2-methoxyäthoxyJcarbon3^rlamino-o^-bromacetophenon, 1,05 g tert-Butylaraino und 50 ml Chloroform wurde eine Stunde bei 35 C durchgerührt. Dann vmfde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise, wie iia Beispiel angegeben, weiterbehandelt. Es wurde 0,8 g 3,5-Dichlor-4-(2-metifoxyäthoxyj carbonylaraino-oC~(tert»butylaniinomethyl) benzylalkohol-Hydrοchlorid erhalten, welches aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert wurde.

Schmelzpunkt: 21	-46	1-214°	C	25N₂G₄C	Jl₃:	R
Elementaranalyse	• 46	für C.	16^H	H		,74$
.	C ·		,06$	6	,62$
Berechnet:	, 22$ "	6	,28$	6
Gefunden:	,01$	6

In einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 20 ml Äthylacetat wurde 0,5 g 3,5-Dichlor-4-methylcarbamoylamino-tTC-brornacetophenon aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf -20° C bis -30° C vrurde eine Lösung von 0,24 g tert-Butylamin in 5 ml Äthylacetat tropfenweise su der Lösung hin-

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zugegeben, Aiiscliließenä wurde die Lösung 30 Stunden "bei -20° C dur chgerührt.

Nach" "beendeter Umsetzung wurde 40 nil absolutes Äthanol zu dem Reaktionsgemisch bei -30° C und danach 0,2 g Natriumborhydrid zu dem Remisen hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Tage bei -20°0 durchgerührt.

Nach beendeter Umsetzung ließ man die Temperatur des Reaktionsgemische s auf Zimmertemperatur ansteigen. Dann "wurde unter vermindertem Druck unterhalb 50 C das lösungsmittel abdestilliert, Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml V/asser und 10 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben, und "es wurde eine Stunde durchgerührt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Natriumcarbonat alkalisch eingestellt und danach mit Natriumchlorid gesättigt. Dann wurde der Ansatz mit 50 ml Äthylacetet extrahiert.

Der so erhaltene Äthylaee tat extrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem filtrieren wurde das j?iltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde 0,13 g 3,5^1LDichlor-4-methylcarbaitioylamiiio-r/.-^tert~but3rlaminomethyl)-benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 93-97° 0 erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^, Dg-DMSO):' S (p.p.m.): 1,08 (s, 9H, -CQCH^), 2,72 (dl, 3H, -G

4,54 ^m, 1H, >CHOHj, 7,36 (s, 2H, H-des IJenzolringes). -

Beispiel 16

In einem ü-emisch aus 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 50 ml Äthylacetat wurde 1,3 g 3,5-Dichlor-4-carbamoylamino~ oO-bromacetophenon aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf eine 'Temperatur von -20 C bis -30 G wurde eine Lösung von 0,7 g tert-Butylamin in 5 ml Äthylacetat tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt,und dann wurde das Gemisch 20 Stunden bei -20° C durchgerührt.

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!lach "beendeter Reaktion wurden 80 ml absolutes Äthanol zu dein Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -20° C bis -50° 0 hinzugegeben. Dann -wurde 0,4 g l.^:atrium"borhydrid zu dem Gemisch hinzugefügt, üas u-emisch wurde noch 2 lage bei -20° bis -30° C durchgerührt.

Nach beendeter Umsetzung ließ man die Temperatur im Reaktionsgemisch auf äiramerteraperatur ansteigejn. Dann wurde das Lösungs-" mittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck unterhalb 50° G abdestilliert_# Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Wasser und 10 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Nach einstündigem Durchrühren des ü-emisches vrurden die unlöslichen Anteile abfiltriert, i'as Filtrat wurde mit Natriumcarbonat alkalisch eingestellt und dann mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Äthylacetatextrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt.. Der gebildete Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen. Es wurde 0,02 g öliges 3,5-Dichlor-4-carbamoylamino-^-(tert-butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. Kernmagnetisches Resonansspektrum (D,—Aceton.;:

jHp.p.m.): 1,25 U, 9H, -G(CH₅J₅;., 2,96 (m, 2H, >0Η_£Ν< ), 4,82 (m, 1H, ^GH-OH;, 7,45 (s, 2H, H des Benzolringes;.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 0,86 g 3,5-Dichlor-4-carbamoylamino-i?C/-brom~ methylbenzylalkohoi und 10 ml tert-üutylamin wurde auf. 90-100⁰C 2 Sage im zugeschmolzenen Rohr erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Äthylacetat, 50 ml Wasser und eine überschüssige Menge Natriumcarbonat hinzugefügt, und dann ifrurde 30 Minuten durchgerührt. Natriumchlorid wurde bis zur Sättigung des Gemisches hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch in eine Äthylacetatschicht und in eine wässerige Schicht getrennt. Die gebildete Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter wässeriger Hatriumchioridlösung

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gewaschen und dann über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Haeh dein Pil trier en. wurde das lösungsmittel aus dem Piltrat unter vermindertem Druck abdestilliert, Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat wurde 0,24 g 3,5-Dichlor~4-tert-butylcarbamoylamino- C\>- (t ert-tnitylaminome thyl) benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt "bei 167-169° C erhalten. Elementaranalyse für G.^Hp^H^OgClp:

CHK

Berechnet: 54,26$ 7,23$ 11,17$ ·. · "*" * Gefunden: 54,24$ 7,31$ 10,97$

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 0,7 g 3-Brom-5-chlor~4-2iethoxycarbonylamino-CC-bromacetophenon, 0,7 al tert-Butylamin und 10 ml Acetonitril wurde 30 Minuten bei 5-15° 0 durchgerührt. Hach beendeter Umset~ zung wurde 0,2 g Uatriumborhydrid und 20 ml Äthanol zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Danach wurde das ü-emisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Danach wurde das ü-emisch unter vermindertem Druck eingeengt.

Zu dem erhaltenen Rückstand wurde 20 ml 5$ige wässerige Chlorwasserstoff säurelö sung hinzugegeben. Dann wurde das ü-emisch zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die erhaltene wässerige Lösung" wurde mit Natriumcarbonat alkalisch eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Dann wurde der Äthylacetatextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,32 g 3-Brom-5-chlor-4-methoxycar- . bonylamino-i&-(tert-butylaminoBiethyl)benzylalkohol erhalten.

Durch Zugabe von 10 ml Äthanol zu einem Gemisch aus 0,19 g des erhaltenen Pro'duktes und 0,03 g Fumarsäure wurde 0,18 g 3-Brom-5-chlor-4-methoxycarbonylamino-< ;^>Ci-(tert-butylaminome thyl) benzylalkohol 1/2 i^u^arat ausgefällt.
Schmelzpunkt: 236-238° G (unter Zersetzung),

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 1,0 g 3,5-Dichlor~4~äthoxycarbonyla^rnino-oC-bromacetophenon, 1,0 g 1-Methyl-2-p-raethoxyphenyläthylamin, 0,5 g Natriumcarbonat und 50 ml Chloroform wrurde 3 Stunden bei

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Zimmertemperatur durchgerührt. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile aus dem Reaktionsgcaisch wurden 10 ml Äthanol und 0,4 g Hatriuraboriiydrid zu dem ü'iltrat gegeben. Das ü-emisch vmrde über Nacht durchgerührt, und danach vmrde das Lösungsmittel aus dem G-emisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand vmrde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt vmrde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Darm vmrde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand vmrde durch Siiicagelsäulenchromato'graphie gereinigt, und das erhaltene ölige Produkt vmrde in 30 ml Methanol aufgelöst. Dann vmrde- 0,056 mg J^umarsäure zu der Lösung gegeben. Das ü-emisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt» Durch Umfällung des Rückstandes aus Chloroform-n-IIexan wurde 0,3 g 3,5-Dichlor-4-äthoxycarbonylamino-rC-(i~methyl-2-p-methoxyphenyläthylarainomethyl j benzylalkohol 1/2 l\imarat erhalten.
ILernmagnetisches ResonanzSpektrum (Dg-DKSO):

S (p.p.m.): 1,02 (.3H, d, ^CHCH₃;, 1,21 (3H, t, -CH₂CH₃;,

2,96 (3H, m, K-CH-CH₂ und IT-CHCH₀-):

3,73 (3H, s, -f^—oCH,), 4,10 (2H, q,

4,80 (1H, m, ^H-OH), 6,57 (1H, s, 1/2 -CH).

- HC-

7,02 (4H, AJB-q, —^J)-OCH₃), 7,54(2H, s,

ei ei

Beispiel 20

Ein ü-emisch aus 2,0 g 3,5-Dichior-4-äthoxycarbonylamino-<?C,-bromacetophenon, 0,75 g Isopropylaiain und 20 ml Chloroform wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann vmrde das Reaktionsgomisch in der gleichen Weise behandelt wie im beispiel 19 angegeben. Ss vmrde 0,28 g 3,5-Bichlor-4-äthoxy-

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car b aroylamino- &■ -isopropj^laminomethylbenzylalkohol· 1/2 Etunarat mit einem Schmelzpunkt "bei 205-206 C (unter Zersetzung) erhalten.
Elementaranalyse für C-JgHp₂M₂O₁-Ol₂:

C H N

Berechnet: 48,87^. 5,645* 7,12$

Gefunden: 48,9456 5 #745» 7,345°

Beispiel 21

In einem Gemisch aus 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid und ml Äthylacetat wurde 1 g 3,5-Dichlor-4~äthylcarbamoylamino-c\- bromaeetophenon aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf eine l'emperatur von -20 0 "bis -30 C wurde eine lösung von 0,45g tert-Butylamin in 5 ml Äthylacetat tropfenweiae zu der lösung zugefügt, und dann wurde noch 3 Stunden bei -20° C durchgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde, wie im Beispiel 15 angegeben, weiterbehandelt. Es wurde 0,33 g 3,5~Mchlor-4-äthylcarbamoylamino-θό -tert-hutylaminomethy!benzylalkohol erhalten. Das Produkt wurde aus Athylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt '174° C.
Element ar analyse für G^Al^^-zO^Q'l·.

C H N-Berechnet: 51,735» 6,665a 12,07$ Gefunden: 51,555* 6,7Of₀ 11,79£

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 1,6 g 3,5-Dichlor-4-äthoxycarbonylai]iino-0(.-bromacetophenon, 2,0 g i-Methyl-2-p-hydroxyphenyläthylamin, 1g Natriumcarbonat und 200 ml Chloroform wurde über Nacht bei . Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde darm, wie im Beispiel 19 angegeben, aufgearbeitet. Es wurde 0,5 g 3,5~Dichlor-4~äthoxycarbonylamino-c?(—(1--methyl-2-p-hydroxyphenyläthylaminomethyl)benzylalkohol, erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-JjMSOJ:

Cf(p.p.m.J: 1,07 (2H, d, ^UHCH₃J, 1,28 (3H, t, -CH₂CH₅), 4,22 (2H, q, -CH₂CiI₅), 4,54 (1H, m, >-CHÜI),

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6,86 (4H, m, , 7,22 (211, s,

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 2,0 g 3-Chlor-4~methoxycarbonylamino-v6-bromacetophenon und 2,0 ml tert-Butylamin wurde einer Mischung aus 20 ml Chloroform und 20 ml Acetonitril eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde zu dem Reaktionsgemisch 20 ml Äthanol und 0,5 g ITatriumborhydrid hinzugefügt. Dann wurdo das Gemisch über ITacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. liach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise, wie im Beispiel 18 angegeben,
behandelt. Es wurde 0,9 g kristalliner 3-rChlor-4-methoxycarbo~ nylamino-^-tH-tert-biitylaminomethyl)benzylalkohol mit einem
Schmelzpunkt bei 102° C erhalten.
Kernr,iagnetisches Resonanzspektruni (CDCl₀,)

Cf: 1,07 (9*H, s, -C(CH₅J₅;, 2,58, 2,88 (2H, d von Aß-q,

-CH₉ITc: ;, 3,79 (311, s, -0-CH₇),

4,55 (1H, d von d_? -CH-), 7,27 (1H, d von d, H in der 2-Position des Benzolringes;,

7,43 (1H, d, H in der 6-Position des Benzolringes),
7,13 (1H, d, H in der 5-Position des .Benzolringes).

Beispiel 24

In einem Gemisch aus 40.ml wasserfreiem Dimethylformamid und.
20 ml Äthylacetat wurde 1,07 g 3,5-Dichlor~4-phenylcarbamoyl<* amino-o£-br omacetophenon aufgelöst. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 0,59 g tert-Butylamin in 5 ml Äthylacetat bei -20 bis -30° C wurde das Gemisch weiter 8 Stunden bei" -20^P C.
durchgerührt,,Dann wurde 40 ml absolutes Äthanol zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch bei -30 C und danach 0,2 g Uatriumborhydrid zu dem Gemisch hinzugefügt, und es wurde 4 Hage bei
-20° C durchgerührt.

Each beendeter Umsetzung wurde die !Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur gebracht und danach das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck unterhalb 50 C abdestilliert» Ζϊι dem erhaltenen Rückstand wurden
100 ml Wasser und 10 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben.

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mm ^S **\ mm

Das Gemisch wurde eine Stunde durchgerührt, und danach wurden nichtlösliche Anteile abfiltriert. Das Eiltrat wurde mit Natriumcarbonat alkalisch eingestellt. Nach Sättigung de3 alkalischen Filtrates mit Natriumchlorid wurde das Gemisch mit 50 inl Äthylacetat extrahiert. Der so erhaltene Äthylacetatextrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel aus dem i'iltrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde 0,26 g 3,5-Dichlor-4-phenylcarbajjioylamino-OC-Ctert-butylaminomethyl; benzylalkohol· 1/2 Hydrat erhalten. Das ,Produkt wurde aus einem ü-emisch aus Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert ."Schmelzpunkt 171~173°C (unter Zersetzung;.
Elementaranalyse für C._Qü_o7N^0_o0l_o»4 H₀O;

I y <LJ jc.ac.eL

C "Η Ν

Berechnet: 56,305ε 5,97$ 10,37$

Gefunden: 56,12/» 5,64$ 10,27$

'.Beispiel 25

Ein Gemisch aus 1 g 3,5-Dichlor-4-N,N~dimethylcarbamoylainino~ c^-bromacetophenon, 0,45 g tert-Butylamin und 50 ml Chloroform wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Äthanol und dann 0,2 g Natriumborhydrid hinzugegeben. Nach 2· stündigem Durchrühren des Gemisches bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 20 ml 5$ige wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die erhaltene wäs.serige Lösung wurde mit Natriumcarbonat alkalisch eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Äthylacetatextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,28 g 3,5-Dichlor~4-N,N-dimethylcarbamoylamino-CC-(tert-butylaminomethylJ-beiufyYpSflialten. Das Produkt wurde in 20 ml Methanol aufgelöst, und nach Zugabe von 0,05 g i-'umarsäure zu der Lösung wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 4 ml 80$igem

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Isopropylalkohol aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Es wurde 0,16 g 3,5~Dichlor-4~IT,N-dimethylcarbamoylamino-cC-(tert butylarainomethyl;benzylalkohol.^ Fuma-rat mit einem Schmelzpunkt bei 217-221° C erhalten.
Kernmagiietisches Resonanzspektrum ^D^-DMSO): _ηττ .p.m.J: 1,21 (s, 9H₁ -C(CH )), 2,92 (s, 6H,~I< ^J )

4,82 un, 1H)GH(OH)), 6,45 (s, 1H, 1"CH).

.. · CH-- " 7,51 ^s, 2H, H des Benzο!ringes;.

Beispiel 26

Ein. Gemisch aus 2 g 3,5-Dichlor-4-c3rclofrexyloxycarbonylaminocC-bromacetophenon, 0,8 g tert-Butylamin und 30 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden bei Zirma ertemperatur durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise, wie im .beispiel 25 angegeben, weiterbehandelt. Es wurde 0,05 g 3,5-JJichlor-4-cyelohexyloxycarbonylanino-iX-^tert-butylarainoinethyl)-benzylalkohol,·- Fumarat mit einem Schmelzpunkt bei 196-198 C erhalten.

Elementaranalyse für C ..H^₀N„Ο

CHN

Berechnet: 54,677> 6,55?=

Gefunden: 54,40$ 6,94$ 6,40$

Beispiel 27 . ·

In 50 ml Chloroform wurden 3 g 3,5-Dichlor-4-äthoxycarbonylamino-oC-bromacetophenon aufgelöst. Nach Zugabe von" 1,75 g Cyclohexylamin zu der Löaung wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurden 50 ml Äthanol zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt.Nach dem Abkühlen mit Eiswasser wurde 1 g Natriumborhydrid zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zn dem erhaltenen Rückstand wurde 30 ml 5$ige wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die erhaltene wässerige lösung wurde mit Natriumcarbonat alka-

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lisch eingestellt. Dann wurde die Lösung dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt vrurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt» Die dadurch gebildeten Krist-alle wurden mit Äther gewaschen und aus Ithylacetat umkristallisiert. Es wurde 0,32 g 3,5~Di chlor-4-äthoxy carbonylaraino-c^C- ( cy clohexylaminoniethyl) benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 132-134° C erhalten. Kernmagnet!sehes Resonanzspektrum (CI)Cl-):

jc-(p.p.m.): 1,27 (t, 3H, -CH^CH^, 1,20, 1,78 (m, 10H,-

LJ —ei-

U 2,40 (m, 1H,

_ππ . ' 2,56, 2,95 (jedes d von d_r 2H, -CH₂-1<)_} OH

4,20 (q., 2K, -CH₂CH₃), 4,54 (d von~d, 1H, ^i¹H ), 7,32 {B_f 2H, H "des Benzolringes).

Das folgende "üeispiel verdexitlicht eine Tablettenzubereitung unter Verwendung einer Verbindung dieser Erfindung:

Pormul :L erung:

3,5-Dichlor~4~äthoxyearbonylamino-#G (tex't-butylaminoinethyl) benzylalkohol-

Hydrοchlorid 0,005 mg

Lactose 69,995 mg

Starjce 27 mg

Talkum 2,5 mg

Magnesiumstearat ' 0,5· mg

Die aktive Substanz wurde in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ,und nach Zugabe von Lactose zu der Lösung wurde das Gemisch getrocknet, um ein Pulver mit gleichförmiger Korngröße zu erhalten. Stärke wurde zu dem Pulver hinzugefügt und das Gemisch mit Stärkepaste granuliert. Zu dem trockenen Granulat vrurde Ta.lkum und Magnesiumstearat hinzugegeben. Das Gemisch wurde tablettiert zu Tabletten mit etwa 7,0 mm Durchmesser und etwa 100 mg Gewicht. "^x

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Claims

Patentansprüche:

.·" 4-üubstitaxierte lualno-<^-aminowe th^rlb.ensylalkoholderi-vate _-■" mit der i'ormel

CH-CH₂-NH-R₂ OH

worin X ein Halogenatom darstellt; I bedeutet ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom; R. stellt eine niedere Alkylgruppe, eine Carbomoylgruppe, eine mono- oder ai-nicdere alkylsubstituierte C'arbainoylgruppe, eine phenylsubstituierte Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxyearbonylgruppe, eine niedere alkoxysubstituierte niedere Alkoxyearbonylgruppe, eine phenylsubstituierte niedere Alkoxyearbonylgruppe oder eine Cj^cloalkyloxycarbonylgruppe darj und Rp stellt eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine

?3 _jn*rh

Gruppe mit der Formel -G-CHtt-v y dar, worin R₇ ein

V/asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R. ein Wasserstoffatom, eine iiydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygrujjpe bedeutet sov/ie ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.
2. 4-Substituierte Amino-co-aininomethylbensylalkoholderivate nach Anspruch 1, worin R₀ eine tert-Butylgruppe ist.
3· 4-Substituierte Amino- (jC-aminomethylbenzylalkoholderiTate nach Anspruch 1, worin R^ eine niedere Alkoxycarbonylgruppe und Rp eine tert-Butylgruppe ist.
4. 3'/5-I)IChIoT-A-Z^h-OXycarl)onylrmino~o6-(tert-butylamino methyl )b er-'-rflalkohol und seine pharmako logisch zulässigen nichttoxischen Salze.

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2803417
5. "Verfahren zur Herstellung von 4—substit.niertcii A-mino aminomethylbenzylallcoholderivaton mit der Formel 1

KH-K.

CH-CH₀-NII-K₀

! ^{2 2}

OH

worin X₉ Y, R.« und Rp die schon genannte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der I'Orinel II

II

worin X, Y und R^ die schon genannte Bedeutung haben und W die Bedeutung -CH-CH₂, -C-CH₂-X', oder -CH-CH₂-X', (wo-

0 O

Oh

0 0

rin X' ein Halogenatom darstellt}, hat, mit dem Amin der Formel III

umgesetzt wird und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt reduziert wird.
6. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Verbindungen als Wirkstoff zur Herstellung von Arzneimitteln mit bronchodilatatorischer Aktivität für Mensch und Tier,

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