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Hintergrund der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine Verbindung der Formel I, unten, und pharmazeutisch annehmbare
Salze und Prodrugs davon. Genauer betrifft sie Verfahren und Zwischenprodukte
zur Verwendung zur Herstellung der Verbindung der Formel I.
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Die Verbindungen der Formel I sind
Cholinesteraseinhibitoren und sind nützlich, um das Gedächtnis bei
Patienten, die unter Demenz und Alzheimer-Krankheit leiden, zu verbessern.
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Die Verbindung der Formel I wird
in der gleichzeitig schwebenden US-Patentanmeldung Nr. 08/127 847
(auf die Patentinhaberin dieser Anmeldung übertragen) offenbart, die als
U.S.-Patent Nr. 5 538 984 und 5 750 542 erteilt wurde.
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Die Verbindung der Formel I und ein
Verfahren zu ihrer Herstellung werden in WO 92/17475 offenbart.
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Die Alzheimer-Krankleit steht in
Beziehung zu einer Degeneration von cholinergen Neuronen im Basalvorderhirn,
die eine fundamentale Rolle bei kognitiven Funktionen, einschließlich Gedächtnis,
spielen. Becker et al., Drug Development Research, 12, 163–195 (1988).
Als Ergebnis einer solchen Degeneration zeigen Patienten, die unter
der Krankheit leiden, eine merkliche Reduktion der Acetylcholinsynthese,
Cholinacetyltransferaseaktivität,
Acetylcholinesteraseaktivität
und Cholinaufnahmne.
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Es ist bekannt, dass Acetylcholinesterasehemmer
wirksam sind, um die cholinerge Aktivität zu verbessern, und nützlich sind,
um das Gedächtnis
bei Alzheimer-Patienten zu verbessern. Indem diese Verbindungen das
Enzym Acetylcholinesterase hemmen, erhöhen sie den Pegel an dem Neurotransmitter
Acetylcholin im Gehrirn und verbessern dadurch das Gedächtnis.
Becker et al., oben, berichten, dass Verhaltensänderungen nach Cholinesterasehemmung
mit vorhergesagten Spitzenwerten für Acetylcholin im Gehirn zusanmenzufallen
zu scheinen. Sie diskutieren auch die Wirksamkeit der drei bekannten
Acetylcholinesterasehemmer Physostigmin, Metrifonat und Tetrahydroaminoacridin.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
Verfahren und Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser
Zwischenprodukte, zur Herstellung der Verbindung der Formel I unten.
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Somit wird erfindungsgemäß ein Verfahren
zur Herstellung der Verbindung der Formel
bereitgestellt, das umfasst:
- i) dass eine Verbindung der Formel worin R3 R4 oder Benzyl ist und R4 ausgewählt ist
aus R5-C(=O)-, R5SO2- und R5OC(=O)-
und R2(C1-C6)-Alkyl,
(C6-C10)-Aryl oder
Aryl-(C6-C6)-alkyl
ist, erhitzt wird unter einer der folgenden Bedingungen:
- 1. auf die Rückflusstemperatur
einer Mischung, die mit einer geeigneten Base, wie Pyridin oder
2,6-Lutidin gebildet wird;
- 2. auf eine Temperatur von etwa 130°C in einem polaren Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base oder
- 3. auf die Rückflusstemperatur
einer Mischung, die aus THF und 2,6-Lutidin als Base gebildet wird;
mit
dem Vorbehalt, dass dann, wenn R3 in dem
entstehenden Produkt R4 ist, das Produkt
- ii) weiter mit einer wässrigen
Mineralsäure
bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa
Rückflusstemperatur
behandelt wird und anschließend
- iii) das Produkt von ii) mit
- a) einem Benzylierungsmittel in Gegenwart einer Base oder
- b) Benzaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels und einer
Säure behandelt
wird.
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Bevorzugt ist in Stufe ii) oben die
Säure 3
bis 12 n HCl. Bevorzugter ist die Säure 6 n HCl und die Temperatur
ist etwa 80 bis etwa 90°C.
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Bevorzugt ist das Benzylierungsmittel
ein Benzylhalogenid, z. B. Benzylbromid. Bevorzugt ist die Base von
Stufe iii) a) oben Triethanolamin.
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Bevorzugt ist die Base von Stufe
i) oben 2,6-Lutidin.
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Bevorzugt ist in Stufe iii) b) oben
das Reduktionsmittel Triacetoxyborhydrid und die Säure ist
Essigsäure.
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Genauer betrifft die Erfindung ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, das umfasst, dass
- a) eine Verbindung der Formel worin R3 wie
oben definiert ist mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer
geeigneten Base behandelt wird unter Bildung einer Verbindung der
Formel worin R3 wie
oben definiert ist;
- b) die Verbindung der Formel VI mit einem Acylierungsmittel
behandelt wird, das ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Acyl- oder Aroylanhydriden, Halogeniden
und Estern, einem carbamylierenden Mittel oder einem sulfonierenden
Mittel ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonylhalogeniden
und -anhydriden und Halogeniden der Gruppe der Formel R5OC(=O)-
in Gegenwart einer Base, um Verbindungen der Formel zu bilden, worin R3 und R4 wie oben
definiert sind;
- c) die Verbindung der Formel VII mit einer Base bei einer erhöhten Temperatur
gemäß Stufe
i) oben behandelt wird, um
- i) wenn R3
der Formel I zu bilden oder
- ii) wenn R3 R4 ist,
die Verbindung der Formel worin R3 wie
oben definiert ist, zu bilden;
- 2) die Verbindung der Formel VIII oben mit einer wässrigen
Mineralsäure
bei erhöhter
Temperatur gemäß Stufe
ii) oben behandelt wird und dann mit einer Base, um die Verbindung
der Formel zu bilden und
- 3) a) die Verbindung der Formel IX mit einem benzylierenden
Mittel in Gegenwart einer Base oder
- b) Benzaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels und einer
Säure behandelt
wird, um die Verbindung der Formel I zu bilden.
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Die Erfindung betrifft auch Verbindungen
der Formel
worin
R
1 H ist und R
2 OH
oder OR
4 ist, worin R
4 R
5C(=O), R
5OC(=O)
oder R
5SO
2 ist,
worin R
5 (C
1-C
6)-Alkyl, (C
6-C
10)-Aryl oder (C
6-C
10)-Aryl-(C
1-C
6)-alkyl ist und R
3 R
4 oder Benzyl ist. Diese Verbindungen sind
nützlich
als Zwischenprodukte zur Synthese von Verbindungen der Formel I.
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Genauer betrifft die Erfindung Verbindungen
der Formeln
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die Herstellung der Verbindung der
Formel I und bestimmter Ausgangsmaterialien, die darin verwendet
werden, wird in den folgenden Reaktionsschemata erläutert. Außer, wenn
anders angegeben, sind in den Reaktionsschemata und der Diskussion,
die sich anschließt,
R1, R2, R3, R4, R5,
R7 und R8 und die
Strukturformeln I, II, IIA und IIB wie oben definiert.
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Verbindung A wird in die Verbindung
1 umgewandelt durch Reaktion mit einem Hydroxylaminsalz, bevorzugt
dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kalium-
oder Natriumhydroxid, Natriumacetat oder Pyridin, bevorzugt wässrigem
Kaliumhydroxid oder wässrigem
Natriumacetat in einem polaren Lösungsmittel,
wie Methanol, Ethanol, Wasser oder Mischungen davon, bevorzugt einer
Mischung aus Ethanol und Wasser, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur
bis etwa 120°C,
bevorzugt etwa 80°C.
Das Ausgangsmaterial A kann mit im Stand der Technik bekannten Methoden
hergestellt werden.
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Verbindung 1 wird dann in Verbindung
2 umgewandelt durch Behandlung mit einem geeigneten Acylierungs-
oder Sulfonierungsmittel, wie einem Anhydrid, Halogenid oder Ester,
oder einem Carbamylhalogenid in einem polaren Lösungsmittel, wie den oben beschriebenen,
oder Ether, wie Tetrahydrofuran (THF). Temperaturen für diese
Reaktion können
in einem Bereich etwa von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des
Lösungsmittels
liegen. Bevorzugt wird die Reaktion in THF etwa bei Raumtemperatur
durchgeführt.
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Verbindung 3 kann hergestellt werden,
indem die reine Verbindung 2 auf eine Temperatur von etwa 125°C bis etwa
200°C bei
atmosphärischem
Druck oder vermindertem Druck (z. B. von etwa 0,01 mm Hg (1,33 × 10–5 bar)
bis etwa 760 mm Hg (1,01 bar)) erhitzt wird. Der Ringschluss wird
bevorzugt erreicht, indem die Verbindung 2 in einer geeigneten Base,
wie Pyridin oder 2,6-Lutidin am Rückfluss erhitzt wird oder auf
eine Temperatur von etwa 130°C
in einem polaren Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder THF in
Gegenwart von mehreren Äquivalenten
einer geeigneten Base, wie Pyridin oder 2,6-Lutidin erhitzt wird. Bevorzugt wird
die Reaktion in rückfließendem THF
durchgeführt
und die Base ist 2,6-Lutidin.
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Alternativ kann Verbindung 3 aus
Verbindung 1 direkt durch Reaktion von Verbindung 1 mit einem Acyl- oder Sulfonylchlorid,
wie Oxalyl- oder Thionylchlorid, in Gegenwart eines aromatischen
Amins, wie Pyridin, hergestellt werden (siehe Kalkote et al., Aust.
7. Chem., 1977, 30, 1847). Geeignete Lösungsmittel schließen polare
Lösungsnttel,
wie Diethylether oder THF ein. Temperaturen können im Bereich von etwa 0°C bis etwa
Raumtemperatur liegen. Eine weitere Methode zum Ringschluss beinhaltet
die Behandlung der Verbindung 1 mit einem oder wenigen Äquivalenten
einer Base, wie Kaliumhydroxid in einem polaren Lösungsmittel, wie
Methanol, bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis
etwa 100°C
(Crabbe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1973, 2220).
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Wenn R3 C6H5CH2-
ist, ist die Verbindung 3 die gleiche wie Verbindung 5.
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Wenn R3 eine
Stickstoffschutzgruppe ist, kann sie von Verbindung 3 entfernt werden,
um Verbindung 4 zu bilden, mit dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten
Methoden. Wenn z. B. R3(CH3)3CO(C=O)-(BOC) oder ein anderes Carbamat
ist, kann sie mit einer Säure,
wie Bromwasserstoffsäure
(gasförmig
oder wässrig); Chlorwasserstoff
(Gas oder wässrig)
oder Trifluoressigsäure
entfernt werden. Im Fall von Trifluoressigsäure kann ein t-Butyl-Kationenfänger wie
Thioanisol zugegeben werden. Wenn eine Säure als Mittel zur Abspaltung von
Schutzgruppen verwendet wird, wird ein Säureadditionssalz der Verbindung
4 anstatt der freien Base einer solchen Verbindung 4 erzeugt. Geeignete
Lösungsmittel
schließen
nicht polare Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, ebenso wie polare Lösungsmittel, wie Diethylether,
Ethylacetat, Dioxan, Alkohole (z. B. Methanol oder Ethanol) und
Wasser ein. Die Temperaturen können
in einem Bereich von etwa –20°C bis etwa
zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
liegen. Wenn die Schutzgruppe eine Acyl- oder Carbamatgruppe ist,
ist die bevorzugte Zu sammensetzung zur Abspaltung der Schutzgruppen
3 bis 12 n, bevorzugt 6 n HCl (wässrig)
und die Temperatur ist etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur,
bevorzugt etwa 80 bis etwa 90°C.
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Alternativ kann, wenn R3 BOC
ist, dieses mit einem Trialkylsilyltrifluormethansulfonatderivat
wie Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat
in Gegenwart einer aromatischen oder tertiären Aminbase, wie 2,6-Lutidin
oder Triethylamin entfernt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese
Reaktion schließen
nicht polare Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, und aprotische Lösungsmittel, wie THF, Diethylether
oder DMF ein. Die Temperaturen können
in einem Bereich von etwa –20°C bis Raumtemperatur
liegen. Es ist bevorzugt, Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und
2,6-Lutidin in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa
Raumtemperatur zu verwenden.
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Verbindung 4 wird bevorzugt in Verbindung
5 umgewandelt durch Behandlung mit einem Benzylierungsmittel, wie
Benzylhalogenid, in Gegenwart einer Base. Ein bevorzugtes Benzylierungsmittel
ist Benzylbromid und eine bevorzugte Base ist Triethanolamin. Lösungsmittel
zur Verwendung in dieser Reaktion schließen chlorierte Kohlenwasserstoffe,
wie oben beschrieben, in (C1-C6)-Alkansäuren, (C1-C6)-Alkanole, Ether,
wie Diethylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran (THF) und
Dioxan und Mischungen davon ein. Das bevorzugte Lösungsmittel
ist THF.
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Verbindung 4 kann auch in Verbindung
5 umgewandelt werden durch reduktive Aminierung mit Benzaldehyd
in einem inerten Lösungsmittel,
wie oben beschrieben, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
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Nützliche
Reduktionsmittel schließen
Borhydride, wie solche von Alkalimetallen, NaHB(CN)3 und
Triacetoxyborhydrid, und Borankomplexe, wie solche mit Pyridin und
Triethylamin ein. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist CH2Cl2/Essigsäure
und ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Triacetoxyborhydrid.
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Bei jeder der obigen Reaktionen ist,
wenn nicht anders angegeben, der Druck nicht kritisch. Drücke im Bereich
von etwa 0,5 bis 3 atm (0,5 bis 3 bar) sind geeignet und Umgebungsdruck
(im Allgemeinen etwa 1 Atmosphäre)
ist der Einfachheit halber bevorzugt. Für solche Reaktionen, bei denen
die bevorzugte Temperatur mit den jeweils umgesetzten Verbindungen
variiert, ist keine bevorzugte Temperatur angegeben. Für solche Reaktionen
können
die bevorzugten Temperaturen für
spezielle Reaktanten bestimmt werden, indem die Reaktion überwacht
wird unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie.
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Die Verbindungen der Formel I und
deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze (im Folgenden
als "aktive Verbindungen" bezeichnet) können an
einen Patienten mit verschiedenen Methoden verabreicht werden, z.
B. oral als Kapseln oder Tabletten, parenteral als Pflaster, sterile
Lösung
oder Suspension und in manchen Fällen
intravenös
in Form einer Lösung.
Die freien Baseverbindungen der Erfindung können in Form ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze
formuliert und verabreicht werden.
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Die tägliche Dosis der aktiven Verbindungen
liegt im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,005 bis etwa 300
mg/Tag, gegebenenfalls etwa 0,01 bis 300 mg/Tag und bevorzugt etwa
0,01 bis etwa 30 mg/Tag für den
durchschnittlichen erwachsenen Menschen und können in einer einzelnen oder
in verteilten Dosen verabreicht werden.
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Wenn sie in eine Lösung oder
Suspension für
die parenterale Verabreichung eingearbeitet werden, sind die aktiven
Verbindungen in einer Konzentration von mindestens etwa 0,0005 Gew.-%
und bevorzugt zwischen etwa 0,001 und etwa 30 Gew.-% (bezogen auf
das Gesamtgewicht der Einheit) vorhanden. Die parenterale Dosierungseinheit
enthält
typischerweise etwa 0,5 bis etwa 100 mg aktive Verbindung(en).
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Die aktiven Verbindungen können oral
mit einem inerten Verdünnungsmittel
oder einem essbaren Träger
verabreicht werden oder sie können
in Gelatinekapseln eingeschlossen werden oder zu Tabletten gepresst werden.
Solche Präparate
sollten mindestens etwa 0,0005% aktive Verbindungen) enthalten,
aber die Konzentration kann abhängig
von der jeweiligen Form variieren und kann etwa 0,001 bis etwa 30
Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Einheit) sein. Die orale
Dosierungseinheit enthält
typischerweise zwischen etwa 0,01 mg und etwa 30 mg aktive Verbindung.
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Die Cholinesterase hemmende Aktivität der aktiven
Verbindungen kann mit einer Anzahl von biologischen Standardtests
oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Ein solches
Verfahren zur Bestimmung der Cholinesterasehemmung wird bei Ellman
et al, in "A New
and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity", Biochem. Pharm.
1, 88 (1961) beschrieben.
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Die vorliegende Erfindung wird durch
die folgenden Beispiele erläutert.
Es versteht sich natürlich,
dass die Erfindung nicht durch die spezifischen Details dieser Beispiele
beschränkt
ist. Schmelzpunkte sind unkorrigiert, kernmagnetische Protonenresonanzspektren
(1H-NMR) wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) gemessen, außer wenn etwas anderes angegeben
ist, und die Peakpositionen sind ausgedrückt in Teile pro Million (ppm).
Die Peakformen sind wie folgt angegeben: s Singulett; d Dublett,
t Triplett, q Quartett, m Multiplen; br breit. Die Frequenzen (J)
sind in Hertz ausgedrückt.
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Beispiel 1
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Herstellung von 5-(3-[N-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionyl)-1,3-dihydro-6-hydroxy-2H-indol-2-on
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a) Herstellung von 3-Pyridin-4-ylpropen-2-säure
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Zu einer Lösung von Pyridin-4-ylcarboxaldehyd
(100 g, 0,93 mol) in 100 ml Pyridin (1,0 Äq.) wurde Malonsäure (100
g, 0,96 mol) bei 90°C
zugegeben. Nachdem die CO2-Entwicklung aufgehört hatte,
wurde die Reaktionsaufschlämmung
mit Methanol verdünnt.
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffs durch Filtration
isoliert.
1H-NMR (CH3CO2H-d4) δ 11,70 (s,
1H), 8,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
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b) Herstellung von 3-Piperidin-4-ylpropansäure
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Das Produkt von Stufe a) wurde in
150 ml 2 n HCl gelöst
und mit 10 Gew.-% 5% Rh-C und Wasserstoff versetzt, bis die Wasserstoffgasaufnahme
aufhörte.
Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die entstehende
Lösung
direkt in der nächsten
Stufe verwendet.
1H-NMR (D2O) δ 3,25 (m,
2H), 2,80 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50–1,10 (m,
5H), FABMS (M + 1)+ = 157.
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c) Herstellung von 3-[N-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionsäure
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Die Lösung von Stufe b) wurde mit
wässrigem
Kaliumhydroxid auf pH 12 gebracht. Zu dieser Lösung wurden 21 ml Methylchlorformiat
(0,27 mol) zugegeben. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde
die Lösung
mit 6 n HCl auf pH 1 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert.
Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das
Dichlormethan durch Isopropylether verdrängt. Das Produkt wurde als
Feststoff durch Filtration isoliert. Ausbeute 39 g, 84%. Schmelzpunkt
89–90°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 4,10 (m,
2H), 3,65 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,80–1,10 (m,
7H).
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d) Herstellung von 3-[N-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionylchlorid
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Zu einer Lösung von 49,5 g (0,23 mol)
der Verbindung von Stufe c) in Dichlormethan wurden 0,25 ml Dimethylformamid
und 21 ml Oxalylchlorid (0,25 mol) zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung
aufgehört
hatte, war die Bildung der Titelverbindung abgeschlossen. Die entstehende
Lösung
wurde direkt in der nächsten Stufe
verwendet.
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e) Die Lösung von Stufe d), die 1,5 Äquivalente
der Titelverbindung davon enthielt, wurde zu einer Aufschlämmung von
25 g (0,15 mol) 6-Methoxyindol-2-on und 102 g (0,77 mol) Aluminiumtrichlorid
in 625ml Dichlormethan zugegeben. Nach 2 Stunden war die Reaktion
abgeschlossen. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und das
Produkt zwischen wässriger
HCl mit pH 1 und Dichlormethan aufgetrennt. Die organische Phase
wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Dichlormethan
durch Isopropylether verdrängt.
Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde als Feststoff durch Filtration
isoliert. Ausbeute 49 g, 94%, Schmelzpunkt 199–200°C.
1H-NMR
(CDCl3) δ 13,10
(s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,15 (m, 2H),
3,70 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,85–1,15 (m,
7H).
FABMS (M + 1)+ = 346.
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Beispiel 2
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Herstellung von 5-(3-[N-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionyl)-1,3-dihydro-6-hydroxy-2H-indol-2-on, 5-oxim
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Eine Aufschlämmung von 6,0 g (17 mmol) der
Titelverbindung von Beispiel 1 in 4 : 1 Ethanol/Wasser wurde mit
3,6 g (52 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat (4,3
g, 52 mmol) versetzt. Die Aufschlämmung wurde über Nacht
bei 80°C
gerührt,
wonach die Reaktion abgeschlossen war. Das Ethanol wurde im Vakuum
entfernt und die Titelverbindung als Feststoff durch Filtration
isoliert. Ausbeute 5,3 g, 86%. Schmelzpunkt 247–248°C.
1H-NMR
(CDCl3 + DMSO-d6) δ 12,10 (s,
1H), 10,95 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,00
(m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,80–2,60
(m, 4H), 1,80–1,00
(m, 7H).
FABMS (M + 1)+ = 361.
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Beispiel 3
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Herstellung von 5-(3-[N-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionyl)-1,
3-dihydro-6-hydroxy-2H-indol-2-on 5-oximacetat
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Eine Aufschlämmung von 5,2 g (14 mmol) der
Titelverbindung von Beispiel 2 in 100 ml Tetrahydrofuran wurde mit
1,2 g (14 mmol) Natriumacetat und 1,4 ml (15 mmol) Essigsäureanhydrid
versetzt und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Titelverbindung wurde aus der rohen Reaktionsmischung als Feststoff
durch Filtration isoliert. Ausbeute 5,3 g, 92%. Schmelzpunkt 139–140°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 11,80 (s,
1H), 8,15 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,70
(s, 3H (s 2H), 2,95– 2,70
(m, 4H), 2,225 (s, 3H), 1,95–1,10
(m, 7H).
FABMS (M + Na)+ = 426.
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Beispiel 4
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Herstellung von 5,7-Dihydro-3-(2-[N-(methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]ethyl)-6H-pyrrolo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-on
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Eine Aufschlämmung von 3,6 g (8,8 mmol)
der Titelverbindung von Beispiel 3 in 50 ml Tetrahydrofuran, die
3,1 ml (26 mmol) 2,6-Lutidin enthielt, wurde über Nacht auf 65°C erhitzt.
Die Lösung
wurde dann auf 0°C gekühlt und
die Titelverbindung durch Zugabe von Isopropylether ausgefällt. Die
Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert. Ausbeute 2,2 g,
72%.
1H-NMR (CDCl3) δ 8,70 (s,
1H), 7,45 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60
(s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,85–1,05 (m, 7H).
FABMS
(M + 1)+ = 343.
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Beispiel 5
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Herstellung von 5,7-Dihydro-3-[2-[1-benzylpiperidin-4-yl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f]
-1,2-benzisoxazol-6-on
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- a) Eine Aufschlämmung von 0,65 g (1,9 mmol)
der Titelverbindung von Beispiel 4 in 6 n HCl wurde über Nacht
auf 100°C
erhitzt. Die Lösung
wurde dann auf 0°C
gekühlt
und das Produkt ausgefällt,
indem mit wässrigem
NaOH auf pH 10 basisch gemacht wurde. Das Produkt wurde als Feststoff
durch Filtration isoliert. Ausbeute 420 mg, 78%. Schmelzpunkt 238–249°C.
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 7,70
(s, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,95 (t, 3H),
2,55 (m, 2H), 1,85–.10
(m, 7H).
FABMS (M + 1)+ = 285.
- b) i) Eine Aufschlämmung
von 1,44 g des Produkts von Stufe a) (5,1 mmol) in 50 ml THF wurde
mit 0,61 ml Benzylbromid (5,1 mmol) und 0,76 g Triethanolamin (5,1
mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 65°C erhitzt
und dann filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der entstehende
Feststoff aus 20 ml heißem
Ethylacetat umkristallisiert. Beim Abkühlen wurde die Titelverbindung
als Feststoff durch Filtration isoliert (1,40 g, 74%). Schmelzpunkt
118–119°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 9,05 (s,
1H), 7,45 (s, 1H), 7,20–7,40
(m, 5H), 7,00 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,00– 2,85 (m,
4H), 2,05–1,25
(m, 9H).
FABMS (M + 1)+ = 375.
- ii) Eine Aufschlämmung
von 1,44 g (5,1 mmol) des Produkts von Stufe a) in Dichlorethan
wurde mit Benzaldehyd (1,5 Äq.)
Essigsäure
(1,0 Äq.)
und Triacetoxyborhydrid (3,0 Äq.)
versetzt und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Der Ansatz wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt
und dann mit Dichlormethan verdünnt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Der rohe Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert,
was die Titelverbindung lieferte.