JP3048643B2 - ５，７−ジヒドロ−３−［２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル｝エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造方法及び中間体 - Google Patents
５，７−ジヒドロ−３−［２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル｝エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造方法及び中間体Info
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- JP3048643B2 JP3048643B2 JP8514409A JP51440996A JP3048643B2 JP 3048643 B2 JP3048643 B2 JP 3048643B2 JP 8514409 A JP8514409 A JP 8514409A JP 51440996 A JP51440996 A JP 51440996A JP 3048643 B2 JP3048643 B2 JP 3048643B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式Ｉの化合物と、医薬品として可能な
その塩、及びそれらのプロドラッグに関する。さらに詳
述するならば、本発明は式Ｉの化合物を製造する際に用
いられる方法、及び中間体に関する。
その塩、及びそれらのプロドラッグに関する。さらに詳
述するならば、本発明は式Ｉの化合物を製造する際に用
いられる方法、及び中間体に関する。
式Ｉの化合物はコリンエステラーゼ阻害薬で、痴呆症
及びアルツハイマー病の患者において、その記憶力を高
めるのに有効である。
及びアルツハイマー病の患者において、その記憶力を高
めるのに有効である。
式Ｉの化合物は、参考のためにここに載せた、同時出
願中の米国特許出願第08/127,847号（本出願書の譲受人
に譲渡された）の中で公表されている。
願中の米国特許出願第08/127,847号（本出願書の譲受人
に譲渡された）の中で公表されている。
アルツハイマー病は、記憶を含めた認識作用に重要な
役割を果たす基底部前脳において、コリン作用性ニュー
ロンが変性することと関連がある。ベッカー等のDrug D
evelopment Research，12,163-195（1988）。このよう
な変性が起こった結果、この病気にかかった患者は、ア
セチルコリン合成、コリンアセチルトランスフェラーゼ
活性、アセチルコリンエステラーゼ活性、及びコリンの
取り込みに著しい低下が見られる。
役割を果たす基底部前脳において、コリン作用性ニュー
ロンが変性することと関連がある。ベッカー等のDrug D
evelopment Research，12,163-195（1988）。このよう
な変性が起こった結果、この病気にかかった患者は、ア
セチルコリン合成、コリンアセチルトランスフェラーゼ
活性、アセチルコリンエステラーゼ活性、及びコリンの
取り込みに著しい低下が見られる。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はコリン作用活性
を高めるのに有効で、アルツハイマー病患者の記憶力を
改善するのに効果的であることが知られている。これら
の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害す
ることによって神経伝達物質アセチルコリンの脳内レベ
ルを増大させ、これにより記憶力を高める。前記のベッ
カー等は、アセチルコリンの脳内レベルがピークに達し
たと予想されるのと同時に、コリンエステラーゼ阻害に
続いて行動に変化が現れると報告している。彼らはま
た、既知の三種のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、
フィゾスチグミン、メトリフォネート、及びテトラヒド
ロアミノアクリジンの有効性のついても論じている。
を高めるのに有効で、アルツハイマー病患者の記憶力を
改善するのに効果的であることが知られている。これら
の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害す
ることによって神経伝達物質アセチルコリンの脳内レベ
ルを増大させ、これにより記憶力を高める。前記のベッ
カー等は、アセチルコリンの脳内レベルがピークに達し
たと予想されるのと同時に、コリンエステラーゼ阻害に
続いて行動に変化が現れると報告している。彼らはま
た、既知の三種のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、
フィゾスチグミン、メトリフォネート、及びテトラヒド
ロアミノアクリジンの有効性のついても論じている。
ここに引用した文献は、これから先に出てくるものも
含めて全て、そっくりそのままここに記載する。
含めて全て、そっくりそのままここに記載する。
本発明は、式 の化合物の製法及び中間体、及びその中間体の製法に関
する。
する。
さらに詳述するならば本発明は、 １）ａ式 〔式中R3はベンジルまたはR4（R4はR5−Ｃ（＝Ｏ）−、
R5SO2-またはR5OC(=O)-より選ばれる（R5は（C1-C6）ア
ルキル、（C6-C10）アリールまたはアリール（C1-C6）
アルキル））である〕 の化合物をヒドロキシルアミンと処理し、式 （式中R3は上記の通りである） の化合物を製造すること； ｂ）式VIの化合物を、アシルまたはアロイル無水物、ハ
ロゲン化物及びエステルから成る群より選ばれたアシル
化剤；或いはアルキル、アリールまたはアラルキルスル
ホニルハロゲン化物及び無水物より成る群から選ばれた
スルホン化剤、及び式がR5OC(=O)-の基を有するハロゲ
ン化物と処理し、式 （式中R3及びR4は上記の通りである） の化合物を製造すること； ｃ）式VIIの化合物を高温で塩基と処理し、 ｉ）R3が の時は式Ｉの化合物を；或いは ii）R3がベンジルではない時には式 の化合物を製造すること； ２）式VIII（式中R3はベンジルではない）の化合物を、
高温で鉱酸水溶液と処理し、さらに塩基で処理して、式 を製造すること；及び ３）式IXの化合物を、塩基の存在下、ベンジル化剤と処
理して式Ｉの化合物を製造すること（好ましいベンジル
化剤はハロゲン化ベンジルで、臭化ベンシルが好まし
く、好ましい塩基はトリエタノールアミンである）を含
む、式Ｉの化合物の製法に関する。
R5SO2-またはR5OC(=O)-より選ばれる（R5は（C1-C6）ア
ルキル、（C6-C10）アリールまたはアリール（C1-C6）
アルキル））である〕 の化合物をヒドロキシルアミンと処理し、式 （式中R3は上記の通りである） の化合物を製造すること； ｂ）式VIの化合物を、アシルまたはアロイル無水物、ハ
ロゲン化物及びエステルから成る群より選ばれたアシル
化剤；或いはアルキル、アリールまたはアラルキルスル
ホニルハロゲン化物及び無水物より成る群から選ばれた
スルホン化剤、及び式がR5OC(=O)-の基を有するハロゲ
ン化物と処理し、式 （式中R3及びR4は上記の通りである） の化合物を製造すること； ｃ）式VIIの化合物を高温で塩基と処理し、 ｉ）R3が の時は式Ｉの化合物を；或いは ii）R3がベンジルではない時には式 の化合物を製造すること； ２）式VIII（式中R3はベンジルではない）の化合物を、
高温で鉱酸水溶液と処理し、さらに塩基で処理して、式 を製造すること；及び ３）式IXの化合物を、塩基の存在下、ベンジル化剤と処
理して式Ｉの化合物を製造すること（好ましいベンジル
化剤はハロゲン化ベンジルで、臭化ベンシルが好まし
く、好ましい塩基はトリエタノールアミンである）を含
む、式Ｉの化合物の製法に関する。
本発明はまた、式 〔式中のR1がＨで、R2がOHまたはOR4（R4はR5C(=O)、R5
OC(=O)またはR5SO2（R5は(C1-C6)アルキル、(C6-C10)ア
リールまたは(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル））；
或いはR1とR2とが一緒になって単結合を形成しており、
R3はR4またはベンジルであるが、ただしR1とR2とが一緒
になって単結合を形成している時には、R3はベンジルで
はない〕 の化合物に関する。これらの化合物は、式Ｉの化合物を
合成する際の中間体として有効である。
OC(=O)またはR5SO2（R5は(C1-C6)アルキル、(C6-C10)ア
リールまたは(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル））；
或いはR1とR2とが一緒になって単結合を形成しており、
R3はR4またはベンジルであるが、ただしR1とR2とが一緒
になって単結合を形成している時には、R3はベンジルで
はない〕 の化合物に関する。これらの化合物は、式Ｉの化合物を
合成する際の中間体として有効である。
さらに詳述するならば本発明は、式 の化合物に関する。
式Ｉで表される化合物の製法、及びそこで用いられる
いくつかの出発原料を以下の反応機構において例示す
る。反応機構においては、特に記載がない限り、以下の
R1、R2、R3、R4、R6、R7及びR8、及び式Ｉ、II、II A、
II B、及びII Cは先に定義された通りとする。
いくつかの出発原料を以下の反応機構において例示す
る。反応機構においては、特に記載がない限り、以下の
R1、R2、R3、R4、R6、R7及びR8、及び式Ｉ、II、II A、
II B、及びII Cは先に定義された通りとする。
以下の考察の中で引用している全ての論文、本、特
許、特許申請書は、参考のためにここに記載してある。
許、特許申請書は、参考のためにここに記載してある。
化合物Ａを、メタノール、エタノール、水またはそれ
らの混合液のような極性溶媒中、好ましくはエタノール
と水との混合液中、ほぼ室温から約120℃、好ましくは
約80℃で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナ
トリウムまたはピリジンのような適当な塩基、好ましく
は水酸化カリウム水溶液または酢酸ナトリウム水溶液の
存在下、ヒドロキシルアミン塩、好ましくはその塩酸塩
と反応させることによって化合物１へと転化させる。出
発物質Ａは、技術的に既知の方法を用いて調製可能であ
る。
らの混合液のような極性溶媒中、好ましくはエタノール
と水との混合液中、ほぼ室温から約120℃、好ましくは
約80℃で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナ
トリウムまたはピリジンのような適当な塩基、好ましく
は水酸化カリウム水溶液または酢酸ナトリウム水溶液の
存在下、ヒドロキシルアミン塩、好ましくはその塩酸塩
と反応させることによって化合物１へと転化させる。出
発物質Ａは、技術的に既知の方法を用いて調製可能であ
る。
さらに化合物１を、上記のような極性溶媒、或いはテ
トラヒドロフラン（THF）のようなエーテル中で、無水
物、ハロゲン化物またはエステルのような適当なアシル
化剤、スルホン化剤、或いはハロゲン化カルバミルと処
理して化合物２へと転化させる。この反応の温度は、ほ
ぼ室温から溶媒の還流温度までが可能である。反応はTH
F中、ほぼ室温で行うのが好ましい。
トラヒドロフラン（THF）のようなエーテル中で、無水
物、ハロゲン化物またはエステルのような適当なアシル
化剤、スルホン化剤、或いはハロゲン化カルバミルと処
理して化合物２へと転化させる。この反応の温度は、ほ
ぼ室温から溶媒の還流温度までが可能である。反応はTH
F中、ほぼ室温で行うのが好ましい。
化合物３は、化合物２を精製せずそのまま大気圧また
は減圧下（例えば、0.01mmHg（1.33×10-5バール）から
約760mmHg（1.01バール）で）、約125℃から約200℃で
加熱することによって製造が可能である。閉環は、化合
物２をピリジンまたは2,6−ルチジンのような適当な塩
基中で還流させるか、或いはジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルスルホキシド（DMSO）またはTHFのような
極性溶媒中、数当量のピリジンまたは2,6−ルチジンの
ような適当な塩基存在下に、約130℃で加熱することに
よって行うのが好ましい。この反応は、2,6−ルチジン
を塩基とし、THF中で還流下に行うのが好ましい。
は減圧下（例えば、0.01mmHg（1.33×10-5バール）から
約760mmHg（1.01バール）で）、約125℃から約200℃で
加熱することによって製造が可能である。閉環は、化合
物２をピリジンまたは2,6−ルチジンのような適当な塩
基中で還流させるか、或いはジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルスルホキシド（DMSO）またはTHFのような
極性溶媒中、数当量のピリジンまたは2,6−ルチジンの
ような適当な塩基存在下に、約130℃で加熱することに
よって行うのが好ましい。この反応は、2,6−ルチジン
を塩基とし、THF中で還流下に行うのが好ましい。
また化合物３は、ピリジンのような芳香族アミンの存
在下、塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような塩化
アシルまたは塩化スルホニルと反応させることにより、
化合物１から直接製造することも可能である（カルコテ
等のAust.J.Chem.,1977,30,1847を参照）。適当な溶媒
には、ジエチルエーテルまたはTHFのような極性溶媒が
含まれる。温度は約０℃からほぼ室温までが可能であ
る。閉環の別法には、化合物１をメタノールのような極
性溶媒中、ほぼ室温から約100℃で、水酸化カリウムの
ような塩基１当量以下と処理することが含まれる（クラ
ッベ等のJ.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1973,2220）。
在下、塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような塩化
アシルまたは塩化スルホニルと反応させることにより、
化合物１から直接製造することも可能である（カルコテ
等のAust.J.Chem.,1977,30,1847を参照）。適当な溶媒
には、ジエチルエーテルまたはTHFのような極性溶媒が
含まれる。温度は約０℃からほぼ室温までが可能であ
る。閉環の別法には、化合物１をメタノールのような極
性溶媒中、ほぼ室温から約100℃で、水酸化カリウムの
ような塩基１当量以下と処理することが含まれる（クラ
ッベ等のJ.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1973,2220）。
R3がC6H5CH2-の時、化合物３は化合物５と同一であ
る。
る。
R3が窒素保護基の場合、その保護基は技術熟練者には
既知の方法によって化合物３から除去され、化合物４を
製造することができる。例えばR3が(CH3)3CO(C=O)-(BO
C)または他のカルバメートの場合、それは臭化水素（気
体或いは水溶液）、塩化水素（気体或いは水溶液）また
はトリフルオロ酢酸のような酸で除去が可能である。ト
リフルオロ酢酸を用いる場合、チオアニソールのような
ｔ−ブチルカチオンの掃去剤を加えてもよい。脱保護剤
として酸を用いると、化合物４のような遊離塩基より
も、むしろ化合物４の酸添加塩が生成する。適当な溶媒
には、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジオキサン、ア
ルコール類（例えばメタノールまたはエタノール）及び
水のような極性溶媒と同様に、塩化メチレンのような非
極性溶媒も含まれる。温度は、約−20℃からほぼ溶媒の
還流温度までが可能である。保護基がアシルまたはカル
バメート基の場合、脱保護の組成物は3-12N、好ましく
は6NのHCl（水溶液）で、温度はほぼ室温からほぼ還流
温度まで、好ましくは約80℃から約90℃である。
既知の方法によって化合物３から除去され、化合物４を
製造することができる。例えばR3が(CH3)3CO(C=O)-(BO
C)または他のカルバメートの場合、それは臭化水素（気
体或いは水溶液）、塩化水素（気体或いは水溶液）また
はトリフルオロ酢酸のような酸で除去が可能である。ト
リフルオロ酢酸を用いる場合、チオアニソールのような
ｔ−ブチルカチオンの掃去剤を加えてもよい。脱保護剤
として酸を用いると、化合物４のような遊離塩基より
も、むしろ化合物４の酸添加塩が生成する。適当な溶媒
には、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジオキサン、ア
ルコール類（例えばメタノールまたはエタノール）及び
水のような極性溶媒と同様に、塩化メチレンのような非
極性溶媒も含まれる。温度は、約−20℃からほぼ溶媒の
還流温度までが可能である。保護基がアシルまたはカル
バメート基の場合、脱保護の組成物は3-12N、好ましく
は6NのHCl（水溶液）で、温度はほぼ室温からほぼ還流
温度まで、好ましくは約80℃から約90℃である。
またR3がBOCの場合、それは2,6−ルチジンまたはトリ
エチルアミンのような芳香族または四級アミンの存在
下、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはｔ−ブ
チルジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネート
のような、トリアルキルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート誘導体を用いての除去が可能である。この反応
に適する溶媒には、塩化メチレンのような非極性溶媒
と、THF、ジエチルエーテル、及びDMFのような極性非プ
ロトン性溶媒とが含まれる。温度は約−20℃から室温ま
でが可能である。塩化メチレン中、約０℃からほぼ室温
で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
と2,6−ルチジンを用いるのが好ましい。
エチルアミンのような芳香族または四級アミンの存在
下、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはｔ−ブ
チルジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネート
のような、トリアルキルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート誘導体を用いての除去が可能である。この反応
に適する溶媒には、塩化メチレンのような非極性溶媒
と、THF、ジエチルエーテル、及びDMFのような極性非プ
ロトン性溶媒とが含まれる。温度は約−20℃から室温ま
でが可能である。塩化メチレン中、約０℃からほぼ室温
で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
と2,6−ルチジンを用いるのが好ましい。
化合物４は塩基存在下、ハロゲン化ベンジルのような
ベンジル化剤で処理して化合物５へと転化するのが好ま
しい。ベンジル化剤は臭化ベンジルが好ましく、塩基は
トリエタノールアミンが好ましい。この反応に用いる溶
媒には、上記のような塩素化炭化水素、(C1-C6)アルカ
ン酸、(C1-C6)アルカノール、ジエチルエーテルのよう
なエーテル、テトラヒドロフラン（THF）のような環状
エーテル及びジオキサン、さらにそれらの混合溶媒が含
まれる。好ましい溶媒はTHFである。
ベンジル化剤で処理して化合物５へと転化するのが好ま
しい。ベンジル化剤は臭化ベンジルが好ましく、塩基は
トリエタノールアミンが好ましい。この反応に用いる溶
媒には、上記のような塩素化炭化水素、(C1-C6)アルカ
ン酸、(C1-C6)アルカノール、ジエチルエーテルのよう
なエーテル、テトラヒドロフラン（THF）のような環状
エーテル及びジオキサン、さらにそれらの混合溶媒が含
まれる。好ましい溶媒はTHFである。
また化合物４は、上記の不活性溶媒中、環元剤の存在
下でベンズアルデヒドを用いて還元アミノ化することに
より、化合物５へ転化させることもできる。
下でベンズアルデヒドを用いて還元アミノ化することに
より、化合物５へ転化させることもできる。
有効な還元剤には、アルカリ金属の水素化ホウ素、Na
HB(CN)3、及びトリアセトキシ水素化ホウ素のような水
素化ホウ素化合物、さらにそれらとピリジン及びトリエ
チルアミンとのホウ素錯体とがある。好ましい溶媒はCH
2Cl2／酢酸で、好ましい還元剤はトリアセトキシ水素化
ホウ素である。
HB(CN)3、及びトリアセトキシ水素化ホウ素のような水
素化ホウ素化合物、さらにそれらとピリジン及びトリエ
チルアミンとのホウ素錯体とがある。好ましい溶媒はCH
2Cl2／酢酸で、好ましい還元剤はトリアセトキシ水素化
ホウ素である。
上記の各反応においては、特に指示がない限り圧力は
重要とされない。圧力は約0.5-3気圧（0.5-3バール）が
適当で、便宜上、大気圧（通常、約１気圧）が好まし
い。またこれらの反応に関しては、反応させる個々の化
合物によって好ましい温度は様々なので、好ましい温度
は定めない。このような反応では、個々の反応体に対す
る好ましい温度は、薄層クロマトグラフィーで反応を監
視しながら決定してもよい。
重要とされない。圧力は約0.5-3気圧（0.5-3バール）が
適当で、便宜上、大気圧（通常、約１気圧）が好まし
い。またこれらの反応に関しては、反応させる個々の化
合物によって好ましい温度は様々なので、好ましい温度
は定めない。このような反応では、個々の反応体に対す
る好ましい温度は、薄層クロマトグラフィーで反応を監
視しながら決定してもよい。
式Ｉの化合物、及びそれらの医薬品として使用可能な
酸添加塩（これから先は、“活性化合物”と呼ぶ）は、
患者に対して様々な方法、例えばカプセルまたは錠剤と
しての経口投与、パッチ、無菌溶液または懸濁液による
非経口投与、さらに場合によっては溶液として静脈内投
与することも可能である。本発明の遊離塩基化合物は、
医薬品として使用可能なそれらの酸添加塩として配合
し、投与することも可能である。
酸添加塩（これから先は、“活性化合物”と呼ぶ）は、
患者に対して様々な方法、例えばカプセルまたは錠剤と
しての経口投与、パッチ、無菌溶液または懸濁液による
非経口投与、さらに場合によっては溶液として静脈内投
与することも可能である。本発明の遊離塩基化合物は、
医薬品として使用可能なそれらの酸添加塩として配合
し、投与することも可能である。
活性化合物の一日量は、通常、平均的な成人に対して
約0.005から300mg/日、任意には約0.01から300mg/日、
さらに好ましくは約0.01から30mg/日で、これは一回で
投与しても、或いは分割して投与してもよい。
約0.005から300mg/日、任意には約0.01から300mg/日、
さらに好ましくは約0.01から30mg/日で、これは一回で
投与しても、或いは分割して投与してもよい。
経口投与するために、活性化合物を溶液または懸濁液
に混ぜて用いる場合、その濃度は少なくとも約0.0005重
量パーセントで、約0.001から約30重量パーセント（一
回の総重量を基にして）が好ましい。通常の経口投与一
回量には、約0.5から約100mgの活性化合物（一種或いは
複数の）が含まれる。
に混ぜて用いる場合、その濃度は少なくとも約0.0005重
量パーセントで、約0.001から約30重量パーセント（一
回の総重量を基にして）が好ましい。通常の経口投与一
回量には、約0.5から約100mgの活性化合物（一種或いは
複数の）が含まれる。
活性化合物は、不活性な稀釈剤または食用適性のキャ
リヤーとともに経口投与することが可能で、或いはゼラ
チンカプセルの中に封入したり、圧縮して錠剤にするこ
ともできる。このような調剤では、少なくとも約0.0005
％の活性化合物（一種或いは複数の）を含むことが必要
であるが、その濃度は個々の形態によって様々に変える
ことができ、約0.001から約30重量パーセント（一回の
総重量を基にして）が可能である。一回の経口投与量に
は、通常活性化合物が約0.01mgか約30mg含まれる。
リヤーとともに経口投与することが可能で、或いはゼラ
チンカプセルの中に封入したり、圧縮して錠剤にするこ
ともできる。このような調剤では、少なくとも約0.0005
％の活性化合物（一種或いは複数の）を含むことが必要
であるが、その濃度は個々の形態によって様々に変える
ことができ、約0.001から約30重量パーセント（一回の
総重量を基にして）が可能である。一回の経口投与量に
は、通常活性化合物が約0.01mgか約30mg含まれる。
活性化合物のコリンエステラーゼ阻害活性は、数多く
の生物学的、或いは薬理学的試験によって測定すること
が可能である。このようなコリンエステラーゼ阻害の測
定法の一つが、エルマン等によって“A New and Rapid
Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase
Activity”,Biochem.Pharm.,，１,88,（1961）の中に
記載されている。
の生物学的、或いは薬理学的試験によって測定すること
が可能である。このようなコリンエステラーゼ阻害の測
定法の一つが、エルマン等によって“A New and Rapid
Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase
Activity”,Biochem.Pharm.,，１,88,（1961）の中に
記載されている。
本発明を以下の実施例によって例示する。しかしなが
ら、本発明がこれら実施例の詳細によって限定されない
ことは理解されるであろう。融点は正確ではない。プロ
トン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は特に記載がない
限り、ジュウテリオクロロホルム（CDCl3）の溶液とし
て測定し、ピークの位置は百万分の一（ppm）で表記す
る。ピークの形は、以下のように:s,シングル;d,ダブレ
ット;t,トリプレット;q,カルテット;m.マルチプレット;
br,ブロードと表示する。周波数（Ｊ）はヘルツで表記
する。
ら、本発明がこれら実施例の詳細によって限定されない
ことは理解されるであろう。融点は正確ではない。プロ
トン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は特に記載がない
限り、ジュウテリオクロロホルム（CDCl3）の溶液とし
て測定し、ピークの位置は百万分の一（ppm）で表記す
る。ピークの形は、以下のように:s,シングル;d,ダブレ
ット;t,トリプレット;q,カルテット;m.マルチプレット;
br,ブロードと表示する。周波数（Ｊ）はヘルツで表記
する。
実施例１ ５−（３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）ピペリジン−
４−イル］プロピオニル）−1,3−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−2H−インドール−２−オン ａ）３−ピリジン−４−イル−２−プロペン酸の製造 ピリジン−４−アルデヒド（100g,0.93モル）をピリ
ジン100mL（1.0当量）に溶かし、その溶液に90℃でマロ
ン酸（100g,0.96モル）を加えた。CO2の発生が収まった
後、反応スラリーをメタノールで稀釈した。濾過によっ
て表題の化合物を白色固体として単離した。
４−イル］プロピオニル）−1,3−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−2H−インドール−２−オン ａ）３−ピリジン−４−イル−２−プロペン酸の製造 ピリジン−４−アルデヒド（100g,0.93モル）をピリ
ジン100mL（1.0当量）に溶かし、その溶液に90℃でマロ
ン酸（100g,0.96モル）を加えた。CO2の発生が収まった
後、反応スラリーをメタノールで稀釈した。濾過によっ
て表題の化合物を白色固体として単離した。
1H NMR(CH3CO2H-d4)δ11.70（s,1H）,8.85（d,2H）,
7.95（d,2H）,7.80（d,1H）,6.90（d,1H）． ｂ）３−ピペリジン−４−イルプロパン酸の製造 工程ａ）の生成物を150mLの2N HClに溶かし、10重量
％の５％Rh-C、及び水素で、水素が吸収されなくなるま
で処理した。濾過によって触媒を取り除き、得られた溶
液を直接次の工程に用いた。
7.95（d,2H）,7.80（d,1H）,6.90（d,1H）． ｂ）３−ピペリジン−４−イルプロパン酸の製造 工程ａ）の生成物を150mLの2N HClに溶かし、10重量
％の５％Rh-C、及び水素で、水素が吸収されなくなるま
で処理した。濾過によって触媒を取り除き、得られた溶
液を直接次の工程に用いた。
1H NMR(D2O)δ3.25（m,2H）,2.80（m,2H）,2.25（t,2
H）,1.75（m,2H）,1.50−1.10（m,5H）．FABMS(M+1)+＝
157 ｃ）３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−
４−イル］プロピオン酸の製造 工程ｂ）で得た溶液を、水酸化カリウム水溶液でpH12
とした。この溶液に21mLのクロロギ酸メチル（0.27モ
ル）を加えた。反応が完了した後、6NのHClで溶液をpH1
とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、塩化メチレンをイソプロピルエーテルに
入れ替えた。濾過によって、生成物を固体として単離し
た。収率39g、84％．融点89-90℃． 1H NMR(CDCl3)δ4.10（m,2H）,3.65（s,3H）,2.70
（m,2H）,2.35（t,2H）,1.80−1.10（m,7H）． ｄ）塩化３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ピペリジ
ン−４−イル］プロピオニルの製造 工程ｃ）で得られた化合物49.5g（0.23モル）の塩化
メチレン溶液に、ジメチルホルムアミド0.25mL、及び塩
化オキサリル21mL（0.25モル）を加えた。気体の発生が
収まると、表題の化合物の生成は完了した。得られた溶
液は、直接次の工程に用いた。
H）,1.75（m,2H）,1.50−1.10（m,5H）．FABMS(M+1)+＝
157 ｃ）３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−
４−イル］プロピオン酸の製造 工程ｂ）で得た溶液を、水酸化カリウム水溶液でpH12
とした。この溶液に21mLのクロロギ酸メチル（0.27モ
ル）を加えた。反応が完了した後、6NのHClで溶液をpH1
とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、塩化メチレンをイソプロピルエーテルに
入れ替えた。濾過によって、生成物を固体として単離し
た。収率39g、84％．融点89-90℃． 1H NMR(CDCl3)δ4.10（m,2H）,3.65（s,3H）,2.70
（m,2H）,2.35（t,2H）,1.80−1.10（m,7H）． ｄ）塩化３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ピペリジ
ン−４−イル］プロピオニルの製造 工程ｃ）で得られた化合物49.5g（0.23モル）の塩化
メチレン溶液に、ジメチルホルムアミド0.25mL、及び塩
化オキサリル21mL（0.25モル）を加えた。気体の発生が
収まると、表題の化合物の生成は完了した。得られた溶
液は、直接次の工程に用いた。
ｅ）塩化メチレン625mL中に、６−メトキシインドール
−２−オン25g（0.15モル）と、三塩化アルミニウム102
g（0.77モル）とを含むスラリーに、表題の化合物を1.5
当量含む工程ｄ）の溶液を加えた。２時間後、反応は完
了した。水で反応を停止させ、生成物をPH1のHCl水溶液
と塩化メチレンとで分別した。有機層を分離して硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、塩化メチレンをイソプロピルエー
テルに入れ替えた。濾過によって、本実施例の表題化合
物を固体として単離した。収率49g、94％．融点199−20
0℃． 1H NMR(CDCl3)δ13.10（s,1H）,8.80（s,1H）,7.55
（s,1H）,6.50（s,1H）,4.15（m,2H）,3.70（s,3H）,3.
50（s,2H）,2.95（t,2H）,2.75（m,2H）,1.85-1.15（m,
7H）．FABMS(M+1)+＝346. 実施例２ ５−（３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）ピペリジン−
４−イル］プロピオニル）−1,3−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−2H−インドール−２−オン,5−オキシムの製造 実施例１の表題化合物6.0g（17ミリモル）を4:1のエ
タノール／水中にスラリーとし、これを塩酸ヒドロキシ
ルアミン3.6g（52ミリモル）、及び酢酸ナトリウム4.3g
（52ミリモル）と処理した。そのスラリーを一晩80℃で
撹拌すると、反応は完了した。エタノールを減圧下に留
去し、濾過によって表題の化合物を固体として単離し
た。収率5.3g,86％．融点247-248℃． 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ12.10（s,1H）,10.95（s,1
H）,10.30（s,1H）,7.60（s,1H）,6.30（s,1H）,4.00
（m,2H）,3.60（s,2H）,2.80−2.60（m,4H）,1.80−1.0
0（m,7H）．FABMS(M+1)+＝361. 実施例３ ５−（３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）ピペリジン−
４−イル］プロピオニル）−1,3−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−2H−インドール−２−オン,5−オキシムアセテ
ートの製造 実施例２の表題化合物5.2g（14ミリモル）を100mLの
テトラヒドロフラン中にスラリーとし、これを酢酸ナト
リウム1.2g（14ミリモル）、及び無水酢酸1.4mL（15ミ
リモル）と処理し、室温で一晩撹拌した。粗成の反応混
合物から、濾過によって表題の化合物を固体として単離
した。収率5.3g,92％．融点139−140℃． 1H NMR(CDCl3)δ11.80（s,1H）,8.15（s,1H）,7.20
（s,1H）,6.55（s,1H）,4.20（m,2H）,3.70（s,3H（s,2
H）,2.95−2.70（m,4H）,2.225（s,3H）,1.95−1.10
（m,7H）．FABMS(M+Na)+＝426. 実施例４ 5,7−ジヒドロ−３−（２−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イル］エチル）−6H−ピロロ［4,
5−ｆ］−1,2−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製
造 実施例３の表題化合物3.6g（8.8ミリモル）を、2,6−
ルチジン3.1mL（26ミリモル）を含むテトラヒドロフラ
ン50mL中にスラリーとし、65℃で一晩加熱した。さらに
溶液を０℃まで冷却してイソプロピルエーテルを加える
と、表題の化合物が沈殿した。この表題の化合物を濾過
によって単離した。収率2.2g,72％． 1H NMR(CDCl3)δ8.70（s,1H）,7.45（s,1H）,7.05
（s,1H）,4.15（m,2H）,3.70（s,3H）,3.60（s,2H）,3.
00（t,2H）,2.75（m,2H）,1.85−1.05（m,7H）．FABMS
(M+1)+＝343. 実施例５ 5,7−ジヒドロ−３−（２−［１−ベンジルピペリジン
−４−イル］エチル）−6H−ピロロ［4,5−ｆ］−1,2−
ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造 ａ）実施例４の表題化合物0.65g（1.9ミリモル）を6Nの
HCl中にスラリーとし、これを100℃で一晩加熱した。さ
らに溶液を０℃まで冷却し、NaOH水溶液でpH10まで塩基
性にすると、生成物が沈殿した。この生成物を濾過によ
って固体として単離した。収率420mg,78％．融点248−2
49℃． 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.70（s,1H）,7.00（s,1H）,
3.60（s,2H）,3.05（m,2H）,2.95（t,3H）,2.55（m,2
H）,1.85-1.10（m,7H）．FABMS(M+1)+＝285. ｂ）ｉ）工程ａ）の生成物1.44g（5.1ミリモル）をTHF5
0mL中にスラリーとし、これを臭化ベンジル0.61mL（5.1
ミリモル）、及びトリエタノールアミン0.76g（5.1ミリ
モル）と処理した。反応混合物を65℃で一晩加熱し、さ
らに濾過した。濾液を留去し、得られた固体を熱した酢
酸エチル20mLから再結晶した。これを冷やし、濾過によ
って表題の化合物を固体として単離した。収率1.40g,74
％．融点118−119℃． 1H NMR(CDCl3)δ9.05（s,1H）,7.45（s,1H）,7.20−
7.40（m,5H）,7.00（s,1H）,3.65（s,2H）,3.60（s,2
H）,3.00−2.85（m,4H）,2.05−1.25（m,9H）．FABMS(M
+1)+＝375. ii）工程ａ）の生成物1.44g（5.1ミリモル）を塩化メ
チレン中にスラリーとし、これをベンズアルデヒド（1.
5当量）、酢酸（1.0当量）、及びトリアセトキシ水素化
ホウ素（3.0当量）と処理し、室温で一晩撹拌した。炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、さら
に塩化メチレンで稀釈した。有機層を分離して硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。この粗成の固体を
酢酸エチルから再結晶すると、表題の化合物が得られ
た。
−２−オン25g（0.15モル）と、三塩化アルミニウム102
g（0.77モル）とを含むスラリーに、表題の化合物を1.5
当量含む工程ｄ）の溶液を加えた。２時間後、反応は完
了した。水で反応を停止させ、生成物をPH1のHCl水溶液
と塩化メチレンとで分別した。有機層を分離して硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、塩化メチレンをイソプロピルエー
テルに入れ替えた。濾過によって、本実施例の表題化合
物を固体として単離した。収率49g、94％．融点199−20
0℃． 1H NMR(CDCl3)δ13.10（s,1H）,8.80（s,1H）,7.55
（s,1H）,6.50（s,1H）,4.15（m,2H）,3.70（s,3H）,3.
50（s,2H）,2.95（t,2H）,2.75（m,2H）,1.85-1.15（m,
7H）．FABMS(M+1)+＝346. 実施例２ ５−（３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）ピペリジン−
４−イル］プロピオニル）−1,3−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−2H−インドール−２−オン,5−オキシムの製造 実施例１の表題化合物6.0g（17ミリモル）を4:1のエ
タノール／水中にスラリーとし、これを塩酸ヒドロキシ
ルアミン3.6g（52ミリモル）、及び酢酸ナトリウム4.3g
（52ミリモル）と処理した。そのスラリーを一晩80℃で
撹拌すると、反応は完了した。エタノールを減圧下に留
去し、濾過によって表題の化合物を固体として単離し
た。収率5.3g,86％．融点247-248℃． 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ12.10（s,1H）,10.95（s,1
H）,10.30（s,1H）,7.60（s,1H）,6.30（s,1H）,4.00
（m,2H）,3.60（s,2H）,2.80−2.60（m,4H）,1.80−1.0
0（m,7H）．FABMS(M+1)+＝361. 実施例３ ５−（３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）ピペリジン−
４−イル］プロピオニル）−1,3−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−2H−インドール−２−オン,5−オキシムアセテ
ートの製造 実施例２の表題化合物5.2g（14ミリモル）を100mLの
テトラヒドロフラン中にスラリーとし、これを酢酸ナト
リウム1.2g（14ミリモル）、及び無水酢酸1.4mL（15ミ
リモル）と処理し、室温で一晩撹拌した。粗成の反応混
合物から、濾過によって表題の化合物を固体として単離
した。収率5.3g,92％．融点139−140℃． 1H NMR(CDCl3)δ11.80（s,1H）,8.15（s,1H）,7.20
（s,1H）,6.55（s,1H）,4.20（m,2H）,3.70（s,3H（s,2
H）,2.95−2.70（m,4H）,2.225（s,3H）,1.95−1.10
（m,7H）．FABMS(M+Na)+＝426. 実施例４ 5,7−ジヒドロ−３−（２−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イル］エチル）−6H−ピロロ［4,
5−ｆ］−1,2−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製
造 実施例３の表題化合物3.6g（8.8ミリモル）を、2,6−
ルチジン3.1mL（26ミリモル）を含むテトラヒドロフラ
ン50mL中にスラリーとし、65℃で一晩加熱した。さらに
溶液を０℃まで冷却してイソプロピルエーテルを加える
と、表題の化合物が沈殿した。この表題の化合物を濾過
によって単離した。収率2.2g,72％． 1H NMR(CDCl3)δ8.70（s,1H）,7.45（s,1H）,7.05
（s,1H）,4.15（m,2H）,3.70（s,3H）,3.60（s,2H）,3.
00（t,2H）,2.75（m,2H）,1.85−1.05（m,7H）．FABMS
(M+1)+＝343. 実施例５ 5,7−ジヒドロ−３−（２−［１−ベンジルピペリジン
−４−イル］エチル）−6H−ピロロ［4,5−ｆ］−1,2−
ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造 ａ）実施例４の表題化合物0.65g（1.9ミリモル）を6Nの
HCl中にスラリーとし、これを100℃で一晩加熱した。さ
らに溶液を０℃まで冷却し、NaOH水溶液でpH10まで塩基
性にすると、生成物が沈殿した。この生成物を濾過によ
って固体として単離した。収率420mg,78％．融点248−2
49℃． 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.70（s,1H）,7.00（s,1H）,
3.60（s,2H）,3.05（m,2H）,2.95（t,3H）,2.55（m,2
H）,1.85-1.10（m,7H）．FABMS(M+1)+＝285. ｂ）ｉ）工程ａ）の生成物1.44g（5.1ミリモル）をTHF5
0mL中にスラリーとし、これを臭化ベンジル0.61mL（5.1
ミリモル）、及びトリエタノールアミン0.76g（5.1ミリ
モル）と処理した。反応混合物を65℃で一晩加熱し、さ
らに濾過した。濾液を留去し、得られた固体を熱した酢
酸エチル20mLから再結晶した。これを冷やし、濾過によ
って表題の化合物を固体として単離した。収率1.40g,74
％．融点118−119℃． 1H NMR(CDCl3)δ9.05（s,1H）,7.45（s,1H）,7.20−
7.40（m,5H）,7.00（s,1H）,3.65（s,2H）,3.60（s,2
H）,3.00−2.85（m,4H）,2.05−1.25（m,9H）．FABMS(M
+1)+＝375. ii）工程ａ）の生成物1.44g（5.1ミリモル）を塩化メ
チレン中にスラリーとし、これをベンズアルデヒド（1.
5当量）、酢酸（1.0当量）、及びトリアセトキシ水素化
ホウ素（3.0当量）と処理し、室温で一晩撹拌した。炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、さら
に塩化メチレンで稀釈した。有機層を分離して硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。この粗成の固体を
酢酸エチルから再結晶すると、表題の化合物が得られ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴィラロボス，アナベラ アメリカ合衆国ニューヨーク州10017, ニューヨーク，イースト・フォーティセ カンド・ストリート 235 ファイザ ー・インコーポレーテッド内 (56)参考文献 特表 平６−500794（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 38（Ｎｏ．15）ｐ2802−2808（1995) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/04 C07D 401/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】ｉ）式 〔式中R3はR4（R4はR5−Ｃ（＝Ｏ）−、R5SO2-、及びR5
OC(=O)-より選ばれる（R5は（C1-C6）アルキル、（C6-C
10）アリールまたはアリール（C1-C6）アルキル））ま
たはベンジルである） の化合物を、塩基存在下、高温で加熱すること、ただし
得られた生成物のR3がR4の場合には、その生成物を ii）さらに高温で鉱酸水溶液と処理し、続いてiii）i
i）の生成物を、ａ）塩基の存在下でベンジル化剤と処
理するか、或いはｂ）還元剤及び酸の存在下でベンズア
ルデヒドと処理することを含む、式 の化合物の製造方法。 - 【請求項２】工程ii）の前記酸が3-12NのHClで、前記温
度がほぼ室温からほぼ還流温度である請求項１に記載の
方法。 - 【請求項３】前記酸が6NのHClで、前記温度が約80℃か
ら約90℃である請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】前記ベンジル化剤がハロゲン化ベンジルで
ある請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】前記ハロゲン化ベンジルが臭化ベンジルで
ある請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】工程iii）ａ）の塩基がトリエタノールア
ミンである請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】工程ｉ）の塩基が2,6−ルチジンである請
求項１に記載の方法。 - 【請求項８】工程iii）ｂ）の前記還元剤がトリアセト
キシ水素化ホウ素で、前記酸が酢酸である請求項１に記
載の方法。 - 【請求項９】式 （式中R3は上記定義の通りである） の化合物を、塩基存在下、アシル化剤、カルバミル化
剤、或いはスルホン化剤と処理することによって、式VI
Iの化合物を製造する請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】前記アシル化剤が無水酢酸で、前記塩基
が酢酸ナトリウムである請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】式 （式中R3は上記定義の通りである） の化合物を、弱塩基存在下、ヒドロキシルアミンの塩と
処理することによって式VIの化合物を製造する請求項９
に記載の方法。 - 【請求項１２】前記塩が塩酸塩で、前記弱塩基が酢酸ナ
トリウムである請求項11に記載の方法。 - 【請求項１３】ａ）式 （式中R3は上記定義の通りである） の化合物を、弱塩基存在下、ヒドロキシルアミンの塩と
処理して、式 （式中R3は上記定義の通りである） の化合物を製造すること； ｂ）式VIの化合物を塩基存在下、アシル化剤、カルバミ
ル化剤、或いはスルホン化剤と処理することによって、
式 （式中R3及びR4は上記定義の通りである） の化合物を製造すること；及び ｃ）式VIIの化合物を塩基と高温で処理し、 ｉ）R3が の場合、式Ｉの化合物を、或いは ii）R3がR4の場合、式 （式中R3は上記定義の通りである） の生成物を得ること； iii）式VIIIの化合物を高温で鉱酸水溶液と処理し、さ
らに塩基と処理して、式 の化合物を製造すること；及び iv）式IXの化合物を、ａ）塩基存在下、ベンジル化剤と
処理、或いはｂ）還元剤及び酸の存在下、ベンズアルデ
ヒドと処理することにより、式Ｉの化合物を製造するこ
と、それら各工程を含む式 の化合物の製造方法。 - 【請求項１４】式 〔式中のR1がＨで、R2はOHまたはOR4（R4はR5C(=O)、R5
OC(=O)またはR5SO2（R5は(C1-C6)アルキル、(C6-C10)ア
リールまたは(C6-C10)アリール(C1-C6)アルキル））で
あり；R3はR4またはベンジルである〕の化合物。 - 【請求項１５】工程ｃ）iv）の前記ベンジル化剤が臭化
ベンジルで、前記塩基がトリエタノールアミンである請
求項13に記載の方法。 - 【請求項１６】工程ｂ）の前記塩基が2,6−ルチジンで
ある請求項15に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US32935294A | 1994-10-26 | 1994-10-26 | |
| US08/329,352 | 1994-10-26 | ||
| US329,352 | 1994-10-26 | ||
| PCT/IB1995/000755 WO1996013505A1 (en) | 1994-10-26 | 1995-09-13 | PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING 5,7-DIHYDRO-3-[2-{1-BENZYLPIPERIDIN-4-YL}ETHYL]-6H-PYRROLO-[4,5-f]-1,2-BENZISOXAZOL-6-ONE |
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|---|---|
| JPH10502939A JPH10502939A (ja) | 1998-03-17 |
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ID=23284993
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8514409A Expired - Fee Related JP3048643B2 (ja) | 1994-10-26 | 1995-09-13 | ５，７−ジヒドロ−３−［２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル｝エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造方法及び中間体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP3048643B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2200607C (ja) |
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