DE69609707T2 - Phenoxyethylamin-derivate mit hoher affinität fur den 5-ht1a-rezeptor, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Phenoxyethylamin-derivate mit hoher affinität fur den 5-ht1a-rezeptor, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

  • Der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) hat in der Ätiologie und bei der Behandlung vieler medizinischer Probleme einen hohen Stellenwert [R. A. Glennon, J. Med. Chem., 30, 1 (1987)]. Viele 5-HT-Rezeptoren wurden anschließend identifiziert, die nützliche Targets für eine selektive Manipulation der serotoninergen Funktion darstellen. Der Subtyp 5-HT1A ist besonders von Nutzen insofern, als die auf diesen Rezeptor wirkenden Verbindungen zur Behandlung von Angst, Depressionen, Schlafstörungen oder Herz-Kreislauf-Problemen verwendet werden können [Brain 5-HT1A Receptors: Behavioural and Neurochemical Pharmacology; Hrsg. C. T. Dourish, S. Ahlenius, P. H. Huston; Ellis Horwood Ltd.; Chichester (1987)]. Die 5-HT1A-Agonisten können auch als Antiemetika [U. Wells, M. Ravenscroft, P. Bhandari, P. L. R. Andrews, Med. Sci. Symp. Ser., 5, 179 (1993)]; F. Okada, Y. Torii, H. Salto, N. Matsuki, Jpn. J. Pharmacol., 64, 109 (1994)] oder als sekretionshemmende Mittel eingesetzt werden [J. S. Gidda, J. M. Schaus, EP. 455.510 A2; D. C. Evans, J. S. Gidda, Gastroenterology, 104, A76 (1993)].
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Phenoxyethylamin mit hoher Affinität zum 5-HT1A-Rezeptor, die Verfahren für ihre Herstellung, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind, und ihre Verwendung, insbesondere als Magensäuresektretionsinhibitoren oder als Antiemetika.
  • Ein Gegenstand der Erfindung sind daher die Produkte der allgemeinen Formel I
  • wobei
  • Ar ein Phenyl repräsentiert, substituiert durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den Resten Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C(O)NR¹R², C(O)NHOR³, NHC(O)R&sup4;, NHC(O)NHR&sup5;, CH&sub2;NHC(O)NHR&sup6;, CH&sub2;OR&sup7;, CH&sub2;NHC(O)R&sup8;, CO&sub2;R&sup9;, NHCO&sub2;R¹&sup0;, C(O)R¹¹, SR¹²;
  • wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹² unabhängig ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind;
  • R repräsentiert einen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, ausgewählt aus den geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylresten, den monocyclischen oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkylcycloalkylresten; den Pyridyl- oder Isochinolylrest,
  • ein Phenyl, bei Bedarf substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus den Resten Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino oder Acylamino,
  • sowie die Salze dieser Produkte.
  • In den obigen Definitionen bedeutet der Ausdruck Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, vorzugsweise Fluor oder Iod. Der Ausdruck Niederalkyl bedeutet vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
  • Von den Alkenylresten sind die Reste Vinyl, Allyl und Butenyl zu nennen. Von den Alkinylresten sind die Reste Ethinyl und Propargyl zu nennen. Von den Acylaminoresten sind die Reste Acetylamino und Propionylamino zu nennen.
  • Die Niederalkoxyreste können den oben genannten Alkylresten entsprechen. Bevorzugt werden die Reste Methoxy, Ethoxy oder Isopropyloxy.
  • Die gesättigten monocyclischen Cycloalkylreste können ausgewählt werden aus den Resten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie z. B. die Reste Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • Die einfach oder mehrfach gesättigten Cycloalkylreste können ausgewählt werden aus den Resten Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclopentandien, Cyclohexadien.
  • Beispiele für einen polycyclischen Cycloalkylrest sind Bicyclo[2.2.1]heptyl oder Adamantyl.
  • Die Produkte der Formel I können Additionssalze mit Säuren, insbesondere pharmakologisch annehmbaren Säuren, bilden.
  • Beispiele für Salze werden nachfolgend im Versuchsabschnitt gegeben.
  • Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie oben beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass Ar einen Phenylrest repräsentiert, substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus den Resten Hydroxy, Methoxy, -C(O)NHMe, -NHC(O)Me, NHCO&sub2;R'&sub1;&sub0;, wobei R'&sub1;&sub0; einen Methyl- oder Ethylrest, -NHCONH&sub2;, -C(O)NHOH repräsentiert, und dadurch, dass R einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentylmethyl-, Adamantyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, Phenyl-, Fluorphenylrest repräsentiert.
  • Die Substituenten des Phenylrests, der durch Ar repräsentiert werden kann, befinden sich vorzugsweise in der Position 2 oder 3.
  • Ein speziellerer Gegenstand der Erfindung sind die nachfolgend in den Beispielen beschriebenen Produkte, insbesondere die den folgenden Formeln entsprechenden Produkte:
  • - N[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]benzamid;
  • - N[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]adamantamid;
  • - N[4-{2-(2-Methylaminocarbonylphenoxy)ethyl]amino}butyl]benzamid;
  • - N[4-{2-(2-Hydroxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]benzamid;
  • - N[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]cyclohexylamid;
  • - N[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]cycloheptylamid;
  • - N[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]2-bicyclo[2.2.1]heptylamid
  • sowie die Salze dieser Verbindungen mit Mineral- oder organischen Säuren.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Herstellungsverfahren für die Produkte der allgemeinen Formel I gemäß obiger Definition, dadurch gekennzeichnet, dass
  • A) man entweder ein Produkt der Formel II
  • wobei Ar die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Produkt der Formel III reagieren lässt
  • wobei X ein Halogen oder ein Pseudo-Halogen repräsentiert, um ein Produkt der Formel IV zu erhalten:
  • wobei das Produkt der Formel IV einer Reaktion zur Entfernung der Phthalimido-Gruppe unterzogen wird, um ein Produkt der Formel V zu erhalten
  • wobei das Produkt der Formel V mit einem Acylierungsreagenz, abgeleitet von der Säure RCO&sub2;H, wobei R die oben genannte Bedeutung hat, behandelt wird, um ein Produkt der Formel VI zu erhalten:
  • B) oder man ein Produkt der Formel VII
  • mit dem N-Benzylethanolamin der Formel reagieren lässt,
  • um ein Produkt der Formel VIII zu erhalten,
  • das in ein Produkt der Formel IX umgewandelt wird
  • bei dem Y einen Halogen- oder Pseudo-Halogenrest repräsentiert, wobei das Produkt der Formel IX in ein Produkt der Formel VI gemäß obiger Definition umgewandelt wird, indem es mit einem Phenolderivat der Formel ArOH reagieren gelassen wird, wobei Produkte der Formel VI in ein Produkt der Formel I unter Abspaltung der Benzylfunktion umgewandelt werden, und wobei Produkte der Formel I bei Bedarf durch die Wirkung der entsprechenden Säure in Säuresalze umgewandelt werden. Reaktionsdiagramm 1
  • In diesem Reaktionsdiagramm entsprechen Ar und R der obigen Definition und X repräsentiert eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, mit anderen Worten, eine Halogen- oder Pseudo-Halogen-Gruppe.
  • Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zur Erzeugung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann ohne weiteres durch Erwärmen in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril oder Dimethylformamid, in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat durchgeführt werden. Die Phthalimide der allgemeinen Formel IV können mit Standardverfahren in primäre Amine der allgemeinen Formel V umgewandelt werden, zum Beispiel durch Erwärmen mit Hydrazinhydrat, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol. Die auf diese Weise erhaltenen primären Amine der allgemeinen Formel V können in Amide der allgemeinen Formel VI umgewandelt werden, und zwar durch eine Reaktion mit einem Derivat der Säure RCO&sub2;H, das das entsprechende Säurechlorid oder Säureanhydrid oder andere aktivierte Säurederivate sein kann, wie beispielsweise solche, die normalerweise in Peptidverknüpfungsreaktionen verwendet werden. Die Reaktion findet in einem inerten Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan und im allgemeinen in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einem tertiären Amin, wie z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, statt. Reaktionsdiagramm 2:
  • In diesem Reaktionsdiagramm entsprechen Ar und R der obigen Definition und Y, identisch mit oder unterschiedlich zu X, repräsentiert eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, mit anderen Worten eine Halogen- oder Pseudo-Halogen-Gruppe.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können durch Erwärmen einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit N-Benzylethanolamin in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einem tertiären Amin oder einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ohne weiteres durch einfaches Erwärmen einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Überschuss an N-Benzylethanolamin in Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur zwischen 60ºC und 90ºC hergestellt werden. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können zum Beispiel in Chloride der allgemeinen Formel IX (Y = Cl) umgewandelt werden, und zwar durch eine Reaktion mit Methansulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan, in Anwesenheit einer organischen Base wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Verbindungen der allgemeinen Formel VI können aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX hergestellt werden, indem letztere mit einem vom entsprechenden Phenol, ArOH, produzierten Phenoxidanion zur Reaktion gebracht werden, unter Verwendung einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel und vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid durchgeführt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Entfernung der Schutzgruppe von den Verbindungen der allgemeinen Formel VI gemäß bekannten allgemeinen Debenzylationsverfahren erhalten, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung oder Reaktion mit einem Chlorameisensäureester wie Vinylchlorameisensäureester oder α-Chlorethylchlorameisensäureester, gefolgt von einer Hydrolyse oder Methanolyse. Andere Debenzylationsverfahren wie solche, die in "Protective Groups in Organic Synthesis" [T. W. Green, P. G. M. Wuts; 2. Auflage, J. Wiley and sons Inc., S. 364-6 (1991)] beschrieben sind, können ebenfalls angewendet werden, sofern sie mit den Substituenten des/der Arylring(e) der Verbindungen der allgemeinen Formel VI kompatibel sind.
  • Die optionale Salzbildung der Produkte der Formel I wird ebenfalls gemäß den nachfolgend im Versuchsabschnitt angegebenen Standardverfahren durchgeführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen nützliche pharmakologische Eigenschaften auf. Es wurde folglich entdeckt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Affinität zum 5HT1A-Rezeptor haben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit in verschiedenen therapeutischen Einsatzbereichen zur Anwendung kommen.
  • Die Verbindungen können die Sekretion von Magensäure und den Brechreiz hemmen, die/der beispielweise durch cis-Platin induziert wird. Folglich können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiemetika oder zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen es notwendig oder wünschenswert ist, die Sekretion von Magensäure zu reduzieren, wie z. B. Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, Gastritis, gastroösophagealer Reflux, gastrische Verdauungsstörung, Zollinger-Ellison-Syndrom, Übelkeit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken sich auch auf die Magenentleerung und Darmmotilität aus. Sie können zum Beispiel zur Bekämpfung von Konstipation, postoperativer Atonie und Gastroparese verwendet werden.
  • Außerdem können sie zur Bekämpfung bestimmter Erkrankungen des Nervensystems wie Angst, Depression, Schlafstörungen wie Insomnie, Abhängigkeit gegenüber bestimmten Drogen, Alzheimersche Krankheit, Essstörungen wie Anorexie, und Schwindel eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, insbesondere Hypertonie, verwendet werden.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend im Versuchsabschnitt illustriert.
  • Durch diese Eigenschaften sind die Produkte der Formel I für den pharmazeutischen Gebrauch geeignet. Ein Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind außerdem, als Medikamente, die Produkte der Formel I gemäß obiger Definition, sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren der genannten Produkte der Formel I, sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die wenigstens eines der oben definierten Medikamente als Wirkstoff enthalten.
  • Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure von letzterer in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in der Form eines Feststoffs vorliegen, wie z. B. als Pulver, Körnchen, Tabletten, Gelatinekapseln oder Suppositorien. Geeignete Feststoffträger können zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer erfindungsgemäßen Verbindung können auch in flüssiger Form vorliegen, wie z. B. als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups. Geeignete Flüssigkeitsträger können zum Beispiel Wasser, organische Lösungsmittel wie Glycerin oder Glykol sein, wie auch Gemische davon, in unterschiedlichen Anteilen, in Wasser, mit beigemischten pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten sein. Die sterilen flüssigen Zusammensetzungen können intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan injiziert und auch intravenös verabreicht werden.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Produkten der Formel I gemäß obiger Definition zur Herstellung von antiemetischen Medikamenten, Medikamenten zur Reduzierung der Magensekretion, Medikamenten zur Beschleunigung der Magenentleerung, Medikamenten zur Beschleunigung des Darmtransits, Medikamenten zur Behandlung von Angst, Depressionen, Schlafstörungen, sowie Medikamenten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  • Ein Gegenstand der Erfindung sind außerdem als neue industrielle Produkte und insbesondere als neue industrielle Produkte zur Herstellung der Produkte der Formel I, die oben beschriebenen Produkte der Formel IV, V, VI, VIII und IX.
  • Die Ausgangsprodukte der Erfindung, insbesondere die Produkte der Formel II, III und VII, sind bekannte Produkte oder Produkte, die von bekannten Produkten hergestellt werden können. Es können die folgenden Referenzen genannt werden: N- Benzylethanolamin ist zum Beispiel ein von der Firma ACROS vermarktetes Produkt.
  • Die Produkte der Formel II können nach klassischen Verfahren, ausgehend von den entsprechenden Phenoxyethylaminen, zum Beispiel über Benzamid, gefolgt von einer Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem äquivalenten Verfahren hergestellt werden. Alternativ kann eine reduzierende Aminierung mit Standardverfahren angewendet werden.
  • Die Phenoxyethylethylamine können mit Standardverfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Reaktion eines Phenols mit Chloracetonitril in einem basischen Medium, wobei im Anschluss an die Reaktion eine Reduktion des Nitrils durch Lithiumaluminiumhydrid mit dem in Chim. Ther. 8(3), 259-270 (1973) beschriebenen Verfahren stattfindet.
  • Die Produkte der Formel III sind im Handel erhältlich oder können mit einer fachkundigen Person bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Das Produkt der Formel III, bei dem X ein Bromatom repräsentiert, wird demzufolge von der Firma ACROS vermarktet.
  • Die Produkte der Formel III, bei denen X ein anderes Halogenatom wie z. B. Chlor oder Iod oder ein Pseudo-Halogen wie z. B. die Reste Mesyl, Tosyl, Phenylsulfonyl repräsentiert, können mit Standardverfahren aus dem von der Firma MAYBRIDGE vermarkteten entsprechenden Alkohol hergestellt werden.
  • Die Produkte der Formel VII können aus ω-Hydroxybutylamid mit den bekannten Verfahren zur Bildung eines Mesylats aus einem Alkohol, beispielsweise gemäß dem in J. Org. Chem. 35(9), 3195-6 (1970) beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
  • Die oben genannten Vorgänge werden anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, die unter keinen Umständen als eine Beschränkung des Umfangs der Erfindung anzusehen sind.
    • VERSUCHSABSCHNITT: 1. Beispiel N-[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]benzamid (I, Ar = 2-Methoxyphenyl, R = Phenyl: Verbindung Nr. 1, Tabelle 1) 1. Schritt N-[4-{Benzyl[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino}butyl]phthalimid (IV, Ar = 2-Methoxyphenyl)
  • Eine Lösung aus N-(4-Brombutyl)phthalimid (9,87 g, 0,035 Mol) in Acetonitril (200 ml) wird in eine heiße Lösung (60ºC) aus N-Benzyl[2-(2-methoxyphenoxy]ethylamin (8,5 g, 0,033 Mol) in Acetonitril (170 ml) mit Kaliumcarbonat (9,1 g, 0,066 Mol) gegeben. Das Gemisch wird gerührt und unter Rückflusskühlung 6 Stunden lang erhitzt, anschließend auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und gefiltert, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan (500 ml) aufgenommen, mit Wasser (3 · 50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch die Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels wird ein Öl produziert, das durch Flashchromatografie auf Kieselgel gereinigt wird, unter Verwendung von Ethylacetat/Heptan (1/4 dann 3/7) als Elutionsmittel, um 7,2 g (48%) der Verbindung IV in der Form eines Öls zu erzeugen.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ: 1,5-1,7 (m, 4H), 2,54-2,67 (t, 2H), 2,84-2,97 (t, 2H), 3,59-3,73 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,99-4,15 (m, 2H), 6,79-6,89 (m, 4H), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,64-7,88 (m, 4H).
    • 2. Schritt N-Benzyl-N-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-1,4-butandiamin (V, Ar = 2-Methoxyphenyl)
  • Eine Lösung aus Hydrazinhydrat (0,83 ml, 0,017 Mol) in Ethanol (20 ml) wird in eine Lösung aus N-[4-{Benzyl[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino}butyl]phthalimid (7,2 g, 0,016 Mol) in Ethanol (70 ml) gegeben, und die gerührte Lösung wird unter Rückflusskühlung 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, und das Rückstandsöl wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (40 ml) behandelt. Das entstandene Präzipitat wird durch Filtration beseitigt, mit Wasser gewaschen, und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden mit Kaliumcarbonat (16 g) basisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird mit Dichlormethan (3 · 80 ml) extrahiert, und die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch die Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck werden 4,4 g (86%) der erwarteten Verbindung in der Form eines Öls produziert. Durch die Behandlung einer Etherlösung der freien Base mit einer gesättigten Lösung aus Chlorwasserstoffgas in Ether kann N-Benzyl-N-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-1,4- butandiamin als das Dihydrochloridsalz erzeugt werden; Schmelzpunkt 200-202ºC nach Umkristallisation aus Ethanol.
    • 3. Schritt N-[4-{Benzyl[2-(2-methoxyphenox)ethyl]amino}butyl]benzamid (VI, Ar = 2-Methoxyphenyl, R = Phenyl)
  • Eine Lösung aus Benzoylchlorid (0,9 ml, 0,0076 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wird unter Rühren und Kühlung (5-10ºC) in eine Lösung aus Triethylamin (1,05 ml, 0,0076 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben. Nach 30 Minuten bei 10ºC und anschließend 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch die Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird ein Öl produziert, das durch Flashchromatografie auf Kieselgel gereinigt wird, unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1/1 dann 3/2) als Elutionsmittel, um 2 g (61%) der erwarteten Verbindung in der Form eines Öls zu erzeugen.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ: 1,58-1,85 (m, 4H), 2,60-2,66 (m, 2H), 2,85-2,97 (t, 2H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,99-4,12 (t, 2H), 6,42 (breites s, 1H), 6,76-6,90 (m, 4H), 7,21-7,46 (m, 8H), 7,66-7,77 (m, 2H).
    • 4. Schritt N-[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]benzamid (I, Ar = 2-Methoxyphenyl, R = Phenyl: Verbindung Nr. 1, Tabelle 1)
  • Ein Katalysator, bestehend aus 10% Palladium auf Kohle (0,8 g), wird in eine Lösung aus N-[4-{Benzyl[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino}butyl]benzamid (2 g, 0,0046 Mol) in Methanol (30 ml) gegeben, und das Gemisch wird bei 1,5 psi bei Umgebungstemperatur hydriert. Nach Abschluss der Wasserstoffabsorption (etwa 3 Stunden) wird der Katalysator durch Filtration beseitigt, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, um 1,2 g (76%) der Verbindung I in Form eines Öls zu erhalten. Durch die Behandlung einer Etherlösung der freien Base mit einer gesättigten Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Ether wird 1,0 g (59%) des Dihydrochlorids der Verbindung Nr. 1 in der Form von weißen Kristallen erzeugt; Schmelzpunkt 118-120ºC.
    • 2. Beispiel N-[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]-1-adamantamid (I, Ar = 2-Methoxyphenyl, R = 1-Adamantyl: Verbindung Nr. 2, Tabelle 1) 1. Schritt N-[4-{Benzyl[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino}butyl]-1-adamantamid (VI, Ar = 2-Methoxyphenyl, R = 1-Adamantyl)
  • 1-Adamantylcarbonylchlorid (2,14 g, 0,011 Mol) wird portionsweise in eine abgekühlte (5ºC) Lösung von N-Benzyl-N-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-1,4-butanediamin (3,28 g, 0,01 Mol), mit dem im 1. Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt, und Triethylamin (1,54 ml, 0,011 Mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch wieder auf Umgebungstemperatur erwärmt, und eine Stunde später wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird ein Öl produziert, das durch Flashchromatografie auf Kieselgel gereinigt wird unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1/2 dann 3/4) als Elutionsmittel, um 3 g (61%) der erwarteten Verbindung in der Form eines Öls zu erzeugen.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ: 1,24-1,29 (m, 2H), 1,53-1,67 (m, 4H), 1,67-1,94 (m, 14H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,93-2,96 (t, 2H), 3,21-3,23 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,07-4,10 (t, 2H), 6,82-6,92 (m, 4H), 7,24-7,37 (m, 5H).
    • 2. Schritt N-[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]-1-adamantamid (I, Ar = 2-Methoxyphenoxy, R = 1-Adamantyl: Verbindung Nr. 2, Tabelle 1)
  • 1,5 g eines Katalysators bestehend aus 10% Palladium auf Kohle werden in eine Lösung aus N-[4-{Benzyl[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino}butyl]-1-adamantamid (2,85 g, 0,058 Mol) in Methanol (30 ml) gegeben, und das Gemisch wird bei 1,5 psi bei Umgebungstemperatur hydriert. Nach Abschluss der Wasserstoffabsorption (etwa 3 Stunden) wird der Katalysator durch Filtration beseitigt, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, um 2 g (87%) der Verbindung I in der Form eines Öls zu erzeugen. Durch die Behandlung einer Lösung dieser freien Base (0,6 g) in Aceton mit einer Lösung aus Fumarsäure (0,17 g) in Aceton werden 0,5 g des Fumarats der Verbindung Nr. 2 in der Form weißer Kristalle erzeugt; Schmelzpunkt 122-124ºC.
    • 3. Beispiel N-[4-{2-(2-Nitrophenoxy)ethyl]amino}butyl]benzamid (I, Ar = 2-Nitrophenyl, R = Phenyl: Verbindung Nr. 8, Tabelle 1) 1. Schritt N-[4-{benzyl(2-hydroxyethyl)amino}butyl]benzamid (VIII, R = Phenyl)
  • Ein Gemisch aus N-Benzylaminoethanol (60,5 g, 56,8 ml, 0,4 Mol) und N-[4-(Methansulfonyloxy)butyl]benzamid (51,5 g, 0,19 Mol) wird unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang auf 75-80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Dichlormethan (400 ml) aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird gefiltert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck beseitigt, um ein Öl zu erhalten, das mit Diisopropylether kristallisiert, um 51,5 g (83%) der Verbindung VIII in der Form weißer Kristalle zu erzeugen; Schmelzpunkt 61-62ºC.
    • 2. Schritt N-[4-{Benzyl(2-chlorethyl)amino}butyl]benzamid (IX, R = Phenyl, Y = Cl)
  • Methansulfonylchlorid (14,8 g, 10 ml, 0,13 Mol) wird tropfenweise unter Rühren in eine abgekühlte (5ºC) Lösung von N-[4{Benzyl(2-hydroxyethyl)amino}butyl] benzamid (35 g, 0,11 Mol) in Dichlormethan (300 ml) gegeben. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur erwärmt, nach 1,5 Stunden wird Triethylamin (13 g, 18 ml, 0,13 Mol) zugegeben und der Rührvorgang weitere 1,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit eisgekühltem Wasser (150 ml), mit gesättigtem Salzwasser (2 · 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck werden 36,6 g (99%) der erwarteten Verbindung in der Form eines hellbraunen Öls produziert, das bei einer beibehaltenen Temperatur von 4ºC kristallisiert.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ: 1,58-1,67 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,40-3,45 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,66 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,24-7,48 (m, 8H), 7,73-7,75 (m, 2H).
    • 3. Schritt N-[4-{Benzyl[2-(2-nitrophenoxy)ethyl]amino}butyl]benzamid (VI, Ar = 2-Nitrophenyl, R = Phenyl)
  • 2-Nitrophenol (0,56 g, 0,004 Mol) wird portionsweise in eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (160 mg einer 60%igen Dispersion in Öl, 0,004 Mol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Abschluss der Wasserstoffentwicklung wird eine Lösung aus N-[4-{Benzyl(2-chlorethyl)amino}- butyl]benzamid (1,6 g, 0,0046 Mol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden lang auf 65-70ºC erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf gestoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit Ether (50 ml) extrahiert, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (3 · 20 ml) gewaschen, bevor sie über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Durch Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck werden 1,3 g eines Öls erzeugt, das durch Flashchromatografie auf Kieselgel gereinigt wird unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat/ Heptan (3/1) als Elutionsmittel. Die erwartete Verbindung wird in der Form eines Öls (0,94 g, 52%) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ: 1,59-1,65 (m, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 0,65 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 0,55 Hz), 3,42-3,45 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,09 (t, 2H, J = 0,55 Hz), 6,45 (s, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,38-7,46 (m, 4H), 7,76-7,79 (m, 3H).
    • 4. Schritt N-[4-{2-(2-Nitrophenoxy)ethyl)amino}butyl]benzamid (I, Ar = 2-Nitrophenyl, R = Phenyl: Verbindung Nr. 8, Tabelle 1)
  • Eine Lösung aus α-Chlorethylchlörameisensäureester (0,28 g, 0,002 Mol) in trockenem Dichlorethan (1,8 ml) wird tropfenweise in eine Lösung aus N-[4-{Benzyl[2-(2-nitroxyphenoxy)ethyl]amino}butyl]benzamid (0,82 g, 0,18 Mol) in trockenem Dichlorethan (9 ml) unter Stickstockatmosphäre und unter Kühlung in einem Eisbad gegeben. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Methanol (10 ml) aufgenommen und 1 Stunde lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck konzentriert, und es wird Ethylacetat (10 ml) zugegeben. Das entstandene Präzipitat wird durch Filtration aufgefangen, mit Ethylacetat, dann mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um 0,55 g (76%) der Verbindung I in der Form des Hydrochlorids zu erzeugen; Schmelzpunkt 159,5-160ºC.
    • 4. Beispiel N-[4-{2-(2-Methylaminocarbonylphenoxy)ethyl]amino}butyl]benzamid (I, Ar = 2-MeNHC(O)C&sub6;H&sub4;, R = Phenyl: Verbindung Nr. 18, Tabelle 1) 1. Schritt N-[4-{Benzyl[2-(2-methylaminocarbonylphenoxy)ethyl]amino}butyl]benzamid (VI, Ar = 2-MeNHC(O)C&sub6;H&sub4;, R = Phenyl)
  • Eine Lösung aus N-[4-{benzyl(2-chlorethyl)amino}butyl]benzamid (8,1 g, 0,023 Mol), hergestellt mit dem im 3. Beispiel beschriebenen Verfahren, in Dimethylformamid (50 ml) wird in eine gerührte Lösung aus Natrium-2-methylaminocarbonylphenoxid, hergestellt in situ aus 2-Methylaminocarbonylphenol (3,0 g, 0,02 Mol), Natriumhydroxid (0,8 g, 0,02 Mol) und Wasser (4 ml) in Dimethylformamid (50 ml), gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang auf 85ºC erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert und die organische Phase wird mit 2%igem wässrigem Natriumhydroxid (100 ml), dann mit Salzwasser (3 · 50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird ein gelbes Öl produziert, das durch Flashchromatografie auf Kieselgel gereinigt wird unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel, um 5,2 g (57%) der Verbindung VI in der Form eines Öls zu erzeugen.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ: 1,35-1,80 (m, 4H), 2,40-2,65 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 4H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,30-6,65 (m, 1H), 6,84-7,09 (m, 2H), 7,26-7,48 (m, 8H), 7,72-7,82 (m, 2H), 8,13-8,23 (m, 2H).
    • 2. Schritt N-[4-{2-(2-Methylaminocarbonylphenoxy)ethyl]amino}butyl]benzamid (I, Ar = 2-MeNHC(O)C&sub6;H&sub4;, R = Phenyl: Verbindung Nr. 18, Tabelle 1)
  • Ein Katalysator bestehend aus 10% Palladium auf Kohle, desaktiviert mit Wasser, wird in eine Lösung aus N-[4-{Benzyl[2-(2-methylaminocarbonylphenoxy)ethyl]amino}butyl]enzamid (6,6 g, 0,015 Mol) in Methanol (200 ml) gegeben, und das Gemisch wird unter atmosphärischem Druck und Umgebungstemperatur hydriert. Nach Abschluss der Wasserstoffabsorption (etwa 3 Stunden) wird der Katalysator durch Filtration beseitigt, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton (15 ml) aufgenommen und mit einer Fumarsäurelösung (1,04 g, 0,009 Mol) in Aceton (100 ml) behandelt. Der ölige Feststoff, der sich durch Fällung abscheidet, kristallisiert durch die Zugabe von Isopropanol (50 ml). Das weiße kristalline Produkt wird durch Filtration aufgefangen, mit Aceton gewaschen und getrocknet, um 2,7 g (38%) der Verbindung Nr. 18 in the Form des Hemifumarats zu erzeugen; Schmelzpunkt 159-161ºC.
  • Anhand der oben beschriebenen Verfahren wird ein erfindungsgemäßes Produkt in der Form einer freien Base oder eines Additionssalzes mit einer Säure hergestellt. Wird die erfindungsgemäße Verbindung in der Form eines Additionssalzes mit einer Säure erzeugt, dann kann die freie Base dadurch erhalten werden, dass eine Lösung des Additionssalzes mit einer Säure basisch gemacht wird. Ist das Produkt des Verfahrens im umgekehrten Fall eine freie Base, so kann das Additionssalz mit einer Säure, insbesondere ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, dadurch erhalten werden, dass die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit einer Säure behandelt wird, und zwar anhand Standardverfahren zur Herstellung von Additionssalzen mit einer Säure, ausgehend von freien Basen.
  • Als Beispiele für Additionssalze mit einer Säure sind solche zu nennen, die von anorganischen Säuren wie Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren wie Wein-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Octan-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon-, Bernstein- oder Essigsäure abstammen.
  • Was die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Asymmetriezentrum betrifft, so werden die racemischen Gemische und die individuellen optisch aktiven Isomere ebenfalls als in den Umfang der Erfindung fallend angesehen.
  • In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die Hauptverbindungen aufgeführt, die gemäß den obigen Verfahren hergestellt werden und die die Erfindung veranschaulichen, ohne ihren Umfang zu begrenzen. Die Verbindungen Nr. 1, 2, 8 und 18 entsprechen den Produkten aus den oben beschriebenen Beispielen 1, 2, 3 und 4. Die anderen Produkte wurden unter Verwendung des gleichen Verfahrens hergestellt. Tabelle 1 Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.)
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens können auch die folgenden Produkte hergestellt werden, die ebenfalls Teil der Erfindung und bevorzugte Produkte sind: (Forts.)
    • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte: 1) Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum 5-HT1A Rezeptor:
  • Die Affinität der Verbindungen zu serotoninergen 5-HT1A-Rezeptoren wird durch Messen der Inhibition einer [3H]8-Hydroxy-2(di-n-propylamino)tetralin([3H]8-OH-DPAT)- Bindung an die Hirnrinde einer Ratte gemäß dem Verfahren von Peroutka und Kollegen ermittelt [(J. Neurochem., 47, 529 (1986)].
  • Hirnrinden von männlichen Sprague-Dawley-Ratten werden in Tris-HCl 50 mM, pH = 7,4, homogenisiert und 10 Minuten lang bei 4ºC und 40.000 g zentrifugiert. Die Pellets werden im gleichen Puffer suspendiert und 10 Minuten lang bei 37ºC inkubiert, anschließend werden die Homogenate wieder 10 Minuten lang bei 4ºC und 40.000 g zentrifugiert.
  • Es werden drei kompetitive Inhibitionstests der [3H]8-OH-DPAT-Bindung mit unmarkierten Konkurrenten durchgeführt, mit Konzentrationen zwischen 100 pM und 100 uM. Die Membranen der Rattenhirnrinden (10 mg Feuchtgewicht/ml) werden mit [3H]8-OH-DPAT (1 nM) 30 Minuten lang bei 25ºC in Tris-HCl 50 mM, pH = 7,4, mit 4 mM CaCl&sub2;, 10 uM Pargylin und 0,1% Ascorbinsäure inkubiert.
  • Gebundenes [3H]8-OH-DPAT wird von freiem [3H]8-OH-DPAT durch unmittelbare Filtration mit Whatman-GFB-Glasfaserfiltern unter Verwendung eines Brandel- Zellrekuperators getrennt. Die Filter werden drei Mal mit dem gleichen Puffer bei 0-4ºC gewaschen, und ihre Radioaktivität wird mit einem Flüssigkeitsszintillationsspektrometer untersucht.
  • Die spezifische Bindung wird erhalten, indem die in Anwesenheit von 1 uM 8-OH-DPAT ermittelte Bindung von der Gesamtbindung subtrahiert wird. Die Bindungsmerkmale werden durch eine Iterationsanalyse der nichtlinearen Regression per Computer mit dem Ligand-Programm analysiert [Munson and Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220 (1980)].
  • Die Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 2 enthalten. Buspiron, der klinisch eingesetzte 5-HT1A-Agonist, wird als Referenz angegeben.
    • Tabelle 2 Verbindung Nr. Ki(nM)
  • 1 0,20
  • 2 0,10
  • 3 1,4
  • 11 0,71
  • 14 1,6
  • 20 0,23
  • 23 0,33
  • 30 0,44
  • 33 0,33
  • 34 0,087
  • 45 0,14
  • 46 0,094
  • 50 0,071
  • 59 0,65
  • 64 0,77
  • Buspiron 20
    • 2) Magensekretionshemmende Aktivität:
  • Die magensekretionshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird gemäß dem von Shay und Kollegen beschriebenen Verfahren getestet [H. Shay, D. C. Sun, M. Gruenstein, Gastroenterology, 26, 906 (1954)]. Demzufolge lässt man männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g, mit freiem Wasserzugang, 24 Stunden vor den Experimenten hungern. Der Magenausgang wird unter Anästhesie mit Ether ligiert, und die zu testenden Medikamente werden gleichzeitig entweder intraperitoneal (i. p) oder intraduodenal (i. d.) verabreicht. Das Abdomen wird wieder geschlossen, und die Tiere werden 4 Stunden danach getötet. Die Magensekretion wird aufgenommen und 15 Minuten lang bei 1500 g zentrifugiert; das Volumen des Überstands wird gemessen und die Acidität anhand automatischer Titration mit 0,5 N Natriumhydroxid bestimmt. Zu jedem Experiment wird eine Kontrollgruppe hinzugezogen.
  • Die für eine 50%ige Inhibition (ED&sub5;&sub0;) der Säuresekretion notwendige Dosis (Konzentration X von Chlorwasserstoffsäure nach Volumen) wird mit dem von Litchfield und Wilcoxon [J. T. Litchfield, F. A. Wilcoxon, J. Pharmacol., 96, 99 (1949)] beschriebenen Verfahren berechnet. Die mit für die Erfindung repräsentativen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt und werden mit den klinisch eingesetzten Referenzyerbindungen verglichen: Pirenzepin (anticholinergisch), Ranitidin (Antagonist des H&sub2;-histaminergen Rezeptors) und Omeprazol (Protonenpumpeninhibitor).
    • Tabelle 3 Verbindung Nr. ED&sub5;&sub0; (mg/kg i. d.)
  • 1 3,7
  • 2 3,6
  • 18 3,2
  • 20 3,1
  • Pirenzepin 14
  • Ranitidin 22
  • Omeprazol 4,6
    • 3) Antiemetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen - Inhibition eines durch cis-Platin induzierten Brechreizes:
  • Die Inhibition eines durch cis-Platin induzierten Brechreizes wird beim Frettchen anhand einer Modifikation des von Barnes und Kollegen beschriebenen Protokolls beurteilt [J. M. Barnes, N. M. Barnes, B. Costall, R. J. Naylor, F. D. Tattersall, Neuropharmacology, 27(8), 783 (1988)]. Albinofrettchen oder Iltis-Frettchen beider Geschlechter mit einem Gewicht zwischen 0,5 kg und 1,5 kg werden mit Pentobarbiton (30-40 mg/kg i. p.) anästhesiert, wonach eine Polyethylen-Kanüle in die linke Drosselvene eingesetzt wird. Zwei Tage später werden die getesteten Verbindungen intravenös 30 Minuten vor dem cis-Platin (30 mg/kg i. v.) verabreicht. Die Tiere werden 6 Stunden lang beobachtet, wobei die Anzahl der Erbrechungsvorgänge aufgezeichnet wird. Zu jedem Experiment wird eine Kontrollgruppe hinzugezogen.
  • Die Ergebnisse mit für die Erfindung repräsentativen Verbindungen sind in Tabelle 4 aufgeführt und werden mit den klinisch eingesetzten Referenzverbindungen, Ondansetron (5-HT&sub3;-Antagonist) und Metoclopramid (D&sub2;-Antagonist), verglichen. Tabelle 4
    • 4) Effekt der erfindungsgemäßen Produkte auf den Darmtransit:
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung wird zur Bestimmung ihres Effektes auf den Darmtransit gemäß dem von A. F. Green beschriebenen Verfahren getestet [Br. J. Pharmacol., 14, 26-34 (1959)]. Eine Mahlzeit aus Kohle (10 g) und Gummiarabikum (2,5 g), gelöst in 100 ml destilliertem Wasser, wird männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g verabreicht (p. o.), die zuvor hungern gelassen werden. Die Tiere werden 15 Minuten danach getötet, und die Dauer des Kohletransits wird gemessen.
  • Das zu testende Produkt wird 30 Minuten vor der Verabreichung der Kohle verabreicht (s. c). Die mit Verbindung Nr. 18 erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 5 enthalten. Tabelle 5
    • 5) Effekt der erfindungsgemäßen Produkte auf die Magenentleerung:
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung wird zur Bestimmung ihres Effektes auf die Magenentleerung gemäß dem von C. Scarpignato et al. beschriebenen Verfahren getestet [Arch. Int. Pharmacodyn., 246, 286-294 (1980)]. Demzufolge werden 1,5 ml einer 1,5%igen Lösung von Methylcellulose mit Phenolrot (0,5 mg/ml) Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g oral verabreicht, die zuvor hungern gelassen werden. Die Tiere werden nach 15 Minuten getötet, und der Magenausgang und die Speiseröhre werden geklemmt. Der Mageninhalt wird in einem Teflon-Becher mit einer Sodalösung (100 ml bei 0,1 N) aufgefangen, und das Gemisch wird homogenisiert. Die Proteine werden durch die Zugabe von 0,5 ml einer 20%igen wässrigen Lösung von Trifluoressigsäure zu einem 5-ml-Aliquot des Homogenats präzipitiert. Nach einer Zentrifugation wird die überstehende Lösung abgetrennt und zu 4,5 ml einer 0,5 N wässrigen Sodalösung gegeben, und der Phenolrot-Gehalt wird mit einem Spektrophotometer mit einer Wellenlänge von 560 nM bestimmt.
  • Die zu testende Verbindung wird 15 Minuten lang zusammen mit der Verabreichung von Phenolrot verabreicht (s. c.).
  • Die mit der Verbindung Nr. 18 erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6

Claims (14)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:
wobei
Ar ein Phenyl repräsentiert, substituiert durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den Resten Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C(O)NR¹R², C(O)NHOR³, NHC(O)R&sup4;, NHC(O)NHR&sup5;, CH&sub2;NHC(O)NHR&sup6;, CH&sub2;OR&sup7;, CH&sub2;NHC(O)R&sup8;, CO&sub2;R&sup9;, NHCO&sub2;R¹&sup0;, C(O)R¹¹, SR¹²;
wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹² unabhängig ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind;
R repräsentiert einen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, ausgewählt aus den geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylresten, den monocyclischen oder polycyclischen, gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkylcycloalkylresten;
den Pyridyl- oder Isochinolylrest,
ein Phenyl, bei Bedarf substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus den Resten Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino oder Acylamino, sowie die Salze dieser Produkte.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Definition in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar einen Phenylrest repräsentiert, substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus den Resten Hydroxy, Methoxy, -C(O)NHMe, -NHC(O)Me, NHCO&sub2;R'&sub1;&sub0;, wobei R'&sub1;&sub0; einen Rest Methyl- oder Ethylrest, -NHCONHz, -C(O)NHOH repräsentiert, und dadurch, daß R einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentylmethyl-, Adamantyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, Phenyl-, Fluorphenylrest repräsentiert.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 2 und gemäß den folgenden Formeln:
- N[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]benzamid;
- N[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]adamantamid;
- N[4-{2-(2-Methylaminocarbonylphenoxy)ethyl]amino}butyl]benzamid;
- N[4-{2-(2-Hydroxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]benzamid;
- N[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]cyclohexylamid;
- N[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]cycloheptylamid;
- N[4-{2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl}aminobutyl]2-bicyclo[2.2.1]heptylamid;
sowie die Salze dieser Verbindungen mit Mineral- oder organischen Säuren.
4. Verfahren zur Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel I gemäß Definition in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
A) man entweder ein Produkt der Formel II:
wobei Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Produkt der Formel III reagieren lässt:
wobei X ein Halogen oder ein Pseudo-Halogen repräsentiert, um ein Produkt der Formel IV zu erhalten:
wobei das Produkt der Formel IV einer Reaktion zur Entfernung der Phthalimido-Gruppe unterzogen wird, um ein Produkt der Formel V zu erhalten:
wobei das Produkt der Formel V mit einem Acylierungsreagenz, abgeleitet von der Säure. RCO&sub2;H, wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, behandelt wird, um ein Produkt der Formel VI zu erhalten:
B) oder man ein Produkt der Formel VII:
mit dem N-Benzylethanolamin der Formel reagieren lässt,
um ein Produkt der Formel VIII zu erhalten:
das in ein Produkt der Formel IX umgewandelt wird:
bei dem Y einen Halogen- oder Pseudo-Halogenrest repräsentiert, wobei das Produkt der Formel IX in ein Produkt der Formel VI gemäß obiger Definition umgewandelt wird, indem es mit einem Phenolderivat der Formel ArOH reagieren gelassen wird, wobei Produkte der Formel VI in ein Produkt der Formel I unter Abspaltung der Benzylfunktion umgewandelt werden, und wobei Produkte der Formel I bei Bedarf durch die Wirkung der entsprechenden Säure in Säuresalze umgewandelt werden.
5. Als Medikamente die Produkte der Formel I gemäß Definition in Anspruch 1 sowie die Additionssalze dieser Produkte der Formel I mit den pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren.
6. Als Medikamente die Produkte der Formel I gemäß Definition in einem der Ansprüche 2 bis 3, sowie die Additionssalze dieser Produkte der Formel I mit den pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren.
7. Pharmazeutische Verbindungen, die als Wirkstoff wenigstens eines der Medikamente gemäß Definition in einem der Ansprüche 5 oder 6 enthalten.
8. Verwendung von Produkten der Formel I gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Antiemetika.
9. Verwendung von Produkten der Formel I gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten zur Reduzierung der Magensekretion.
10. Verwendung der Produkte der Formel I gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten zur Beschleunigung der Magenentleerung.
11. Verwendung von Produkten der Formel I gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten zur Beschleunigung des Darmtransits.
12. Verwendung von Produkten der Formel I gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Angst, Depression und Schlafstörungen.
13. Verwendung von Produkten der Formel I gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, insbesondere Hypertonie.
14. Die Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VIII und IX gemäß Definition in Anspruch 4.
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