ES2249830T3 - Procedidmientos y productos intermedios para preparar estereoisomeros de piperidinas 2-sustituidas. - Google Patents
Procedidmientos y productos intermedios para preparar estereoisomeros de piperidinas 2-sustituidas.Info
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Abstract
Procedimiento para preparar d-treo piperidinas que comprende las etapas de: hacer reaccionar una piridina que tiene fórmula I, donde R1 es arilo que tiene 6 a 28 átomos de carbono con hidrógeno en un ácido alcanóico que tiene 1 a 10 átomos de carbono y en la presencia de un catalizador para proporcionar una mezcla de estereoisómeros de piperidinas treo y eritro que tienen fórmulas II a-d: añadir un alcanoato de alquilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono a dicha mezcla, precipitando así sales de alcanoato de dichos eritro estereoisómeros preferentemente con respecto a sales de alcanoato de dichos treo estereoisómeros; hacer reaccionar dichas sales de alcanoato eritro con base acuosa para formar dichos eritro estereoisómeros, hacer reaccionar dichos eritro estereoisómeros con un agente de resolución ácido en un alcohol alquílico que tiene 1 a 5 átomos de carbono, formando así sales ácidas de dichos 1-eritro estereoisómeros preferentemente con respecto a dichos d-eritro estereoisómeros, hacerreaccionar dichas sales ácidas 1-eritro con base acuosa para formar dicha 1-eritro piperidina, y hacer reaccionar dicha 1-eritro piperidina con un alcóxido de metal alcalino que tiene uno a 10 átomos de carbono en disolvente orgánico, formando así dicha d-treo piperidina.
Description
Procedimientos y productos intermedios para
preparar esteroisómeros de piperidinas
2-sustituidas.
La presente invención se refiere a nuevos
procedimientos para la preparación estereoselectiva de piperidinas
2-sustituidas. La invención se refiere, además, a
nuevos productos intermedios sintéticos y productos de reacción
útiles en dichos procedimientos.
Las piperidinas sustituidas han encontrado uso en
el tratamiento de numerosos trastornos del sistema nervioso. Por
ejemplo, el metilfenidato se ha utilizado para tratar a enfermos de
Trastorno por Déficit de Atención (ADD), Trastorno por Déficit de
Atención e Hiperactividad (ADHD) y declive cognitivo en el Síndrome
de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y Complejos Relacionados con
el SIDA (ARC). (Véase, por ejemplo, Greenhill, Child & Adol.
Psych. Clin. N.A. 1995, 4, 123, y Brown, Intl, J. Psychl. Med.,
1995, 25, 21).
Numerosas vías sintéticas a metilfenidato y otras
piperidinas sustituidas actualmente disponibles implican la
preparación de mezclas racémicas. (Véase, por ejemplo, la patente
de los Estados Unidos 2.507.631, de Hartmann, y otros, y la patente
de los Estados Unidos 2.957.880 de Rometsch, y otros.). Sin
embargo, hay varios inconvenientes asociados con las mezclas
racémicas de tales fármacos. La administración actual de
metilfenidato racémico suele dar lugar a notables efectos
secundarios, tales como anorexia, pérdida de peso, insomnio,
vértigos y disforia. Además, el metilfenidato racémico produce un
efecto eufórico cuando se administra por vía intravenosa o mediante
inhalación y tiene así un alto potencial para el abuso de la
sustancia en los pacientes.
Las patentes de los Estados Unidos números
2.507.631 y 2.957.880 describen procedimientos sintéticos en los
que el metilfenidato, alternativamente conocido como metil
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetato,
es preparado mediante un procedimiento multietapa, en el que
2-cloropiridina y fenilacetonitrilo son
inicialmente unidos para formar
\alpha-piridina-2-ilfenilacetonitrilo.
El
\alpha-piridina-2-ilfenilacetonitrilo
resultante es entonces hidratado en presencia de ácido para
proporcionar
\alpha-piridina-2-ilfenilacetamida
que, a su vez, es: (a) catalíticamente hidrogenada para
proporcionar
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
y luego convertida a metil
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetato,
o (b) convertida a metil
\alpha-piridina-2-ilfenilacetato
que, a su vez, es hidrogenado para proporcionar metil
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetato.
En la primera realización de la patente de los
Estados Unidos nº 2.507.631 y en el procedimiento descrito en la
patente de los Estados Unidos nº 2.957.880,
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
es primeramente separada en los treo y eritro
racematos diastereoméricos. Esto se realiza mediante la
evaporación del disolvente utilizado en la hidrogenación (es decir,
ácido acético), adición de hidróxido de sodio para precipitar la
base libre de
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida,
recristalización de esta amida a partir de acetato de etilo, y
cristalización preferencial de la forma eritro haciendo
pasar cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución
etanólica de la amida. El racemato eritro aislado es a
continuación resuelto a través de la formación de la sal de
1-tartrato, se realizan recristalizaciones
repetidas de esta sal a partir de etanol al 96% hasta que se obtiene
una rotación constante, y la forma 1-eritro
de
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
es precipitada con hidróxido de sodio. La forma
1-eritro de
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
así obtenida se dice que está sometida a epimerización para
proporcionar el deseado diastereomero d-treo
de
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
mediante tratamiento con 6 M de hidróxido de potasio. Según el
procedimiento descrito, la
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
así obtenida es convertida en d-treo metil
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetato
mediante hidrólisis y esterificación.
Se han planteado dudas en la técnica en cuanto a
si los procedimientos descritos en las patentes de los Estados
Unidos números 2.507.631 y 2.957.880 producen, de hecho, el isómero
d-treo deseado. En realidad, en la
disertación de J.R. Soares, "Estudios estereoquimicos sobre
potenciales agentes activos del sistema nervioso central y estudios
sobre la química de algunas
3-benzoilpiperidinas" 1971, Columbia University
Ph. D., página 115, pone de manifiesto que "fracasaron
completamente todos los intentos para epimerizar las
eritro-amidas resueltas a las correspondientes
treo-amidas por el procedimiento descrito (en la Patente U.S.
2.957.880)".
En consecuencia, sigue existiendo la necesidad,
en esta técnica, de procedimientos sintéticos alternativos
destinados a la preparación de metilfenidato y otras piperidinas
sustituidas.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar procedimientos para la preparación de piperidinas
sustituidas.
Otro objeto de la presente invención es aportar
procedimientos que proporcionen productos que tengan alta pureza
óptica.
Otro objeto más de la invención es proporcionar
procedimientos que actúen más eficientemente que los procedimientos
descritos por la técnica anterior.
Estos y otros objetos son satisfechos por la
presente invención, que proporciona procedimientos y productos
intermedios para preparar estereoisómeros de piperidinas
2-sustituidas, tales como piperidinas
d-treo 2-sustituidas. En
particular, la invención proporciona los procedimientos de las
reivindicaciones independientes 1, 7, 8 y 9 y las características
preferidas, pero opcionales, de las reivindicaciones que son
dependientes en estas reivindicaciones.
En algunas realizaciones, los procedimientos de
la invención comprenden las etapas de reaccionar una piridina que
tiene la fórmula I:
donde R_{1} es arito que tiene
alrededor de 6 a alrededor de 28 átomos de carbono con hidrógeno en
la presencia de un catalizador en un ácido alcanoíco que tiene 1 a
alrededor de 10 átomos de carbono. Esta reacción produce una mezcla
de estereoisómeros de treo y eritro piperidina que
tienen fórmulas II
a-d:
A esta mezcla se añade un alcanoato de alquilo
que tiene 2 a alrededor de 20 átomos de carbono, precipitando así
sales de alcanoato de eritro estereoisómeros IIb y IId
preferentemente con respecto a sales de alcanoato de treo
estereoisómeros IIa y IIc. Las sales eritro son entonces
opcionalmente separadas de las sales treo y hechas reaccionar
con base acuosa para formar la correspondiente base libre de amida
eritro. La mezcla de estereoisómeros de amida eritro
se hace reaccionar luego con un agente de resolución de ácido
orgánico adecuado en un alcohol de alquilo que tiene 1 a alrededor
de 5 átomos de carbono, formando así sales ácidas de los
1-eritro estereoisómeros preferentemente con
respecto a los d-eritro estereoisómeros. Las
sales ácidas 1-eritro son opcionalmente
separadas de las sales ácidas d-eritro y
luego se hacen reaccionar con base acuosa para formar
1-eritro piperidina IId. La
1-eritro piperidina, a su vez, es
epimerizada para producir el deseado producto
d-treo IIc tratándolo en un disolvente
orgánico con un alcóxido de metal álcali que tiene uno a alrededor
de 10 átomos de carbono.
La presente invención proporciona nuevos
procedimientos para síntesis estereoselectiva de una variedad de
estereoisómeros de piperidina 2-sustituida. Aunque
los procedimientos preferidos son los dirigidos a los
d-treo estereoisómeros, los expertos en la
técnica reconocerán que los procedimientos y técnicas aquí
descritos pueden ser también adaptados fácilmente a la síntesis de
los otros estereoisómeros. Todos estos procedimientos sintéticos
están dentro del ámbito de la presente invención.
En un aspecto, la presente invención se refiere a
métodos sintéticos que implican la hidrogenación de piridinas que
tienen la fórmula I:
donde R_{1} es arilo que tiene
alrededor de 6 a alrededor de 28 átomos de carbono. Esta
hidrogenación se puede efectuar por cualquiera de las numerosas
técnicas conocidas. Una técnica de hidrogenación preferida implica
hacer reaccionar la piridina con gas hidrógeno en la presencia de un
catalizador adecuado en un ácido alcanóico que tiene 1 a alrededor
de 10 átomos de carbono. La hidrogenación se ejecuta
preferentemente a 25ºC y 40 ppc. Los catalizadores representativos
contienen platino, prefiriéndose especialmente el óxido de platino.
Un ácido alcanóico preferido es el ácido
acético.
La hidrogenación de piridina I proporciona una
mezcla de diastereómeros de piperidina IIa-d:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De acuerdo con la presente invención, se encontró
sorprendentemente que los eritro diastereómeros pueden ser
precipitados de la solución preferentemente con respecto a los
treo diastereómeros añadiendo un alcanoato de alquilo a la
mezcla de reacción de hidrogenación. Esta precipitación se consigue
preferentemente permitiendo que la mezcla de reacción permanezca a
temperaturas ambiente. Los alcanoatos de alquilo preferidos son los
que tienen 2 a alrededor de 20 átomos de carbono, tales como
acetato de etilo. Una vez precipitada, la sal de eritro
alcanoato puede ser eliminada por filtración, y las aguas madres
pueden ser concentradas y tratadas luego con el alcanoato para
proporcionar una segunda generación de cristales. En realizaciones
preferidas, la sal eritro, que es recogida, se disuelve en
agua y se trata con una base acuosa tal como un carbonato,
bicarbonato o hidróxido para precipitar la base libre de amida de
piperidina en forma sustancialmente pura (es decir, por lo menos
90% pura y, más preferentemente, por lo menos 99% pura).
La mezcla de estereoisómeros de amida
eritro se hace reaccionar luego con un agente de resolución
ácido en un alcohol de alquilo que tiene 1 a alrededor de 5 átomos
de carbono, formando así sales ácidas de los
1-eritro estereoisómeros preferentemente con
respecto a los d-eritro estereoisómeros. La
reacción preferente se realiza con agitación a temperatura
ambiente. Los agentes de resolución representativos incluyen ácido
tartárico L-(+)- o D (-)-, ácido tartárico
(-)-dibenzoil-L-, ácido
alcanforsulfónico (1S)-(+)-10-, ácido málico L-(-)-,
y ácido mandélico (S)-(+)-. Los alcoholes representativos incluyen
compuestos de cadena recta y ramificada, tales como alcohol de
etilo, propilo y tert-butilo, siendo especialmente preferido
el metanol absoluto. La sal ácida 1-eritro es
típicamente disuelta en agua y tratada con una base acuosa, tal
como carbonato, bicarbonato o hidróxido, para precipitar la base
libre de amida de 1-eritro piperidina en
forma sustancialmente pura.
Además, los procedimientos de la invención
comprenden la formación del producto d-treo
piperidina deseado en forma sustancialmente pura, epimerizando la
base libre 1-eritro en disolvente orgánico,
utilizando un alcóxido de metal álcali que tiene uno a alrededor de
10 átomos de carbono. En realizaciones preferidas, la epimerización
se realiza a 70ºC en un disolvente de hidrocarburo aromático, tal
como tolueno, utilizando dos equivalentes de un alcóxido de metal
álcali, tal como tert-butóxido de potasio.
Objetos, ventajas y nuevas características
adicionales de esta invención serán evidentes para los expertos en
esta técnica al examinar los ejemplos siguientes.
Una solución de 300 g de
\alpha-piridina-2-ilfenilacetamida
en 1,0 L de ácido acético glacial fue hidrogenada en la presencia
de 5,0 g de óxido de platino a 40ºC, bajo 40 ppc de hidrógeno
durante 24 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de
una almohadilla de 25 g de celita y el filtrado concentrado a 750
g y tratado con 300 mL de acetato de etilo y dejado en reposo
durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales de acetato
de eritro
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
fueron filtrados y lavados con acetato de etilo y secados en vacío
para obtener 216 g en el primer cultivo. El licor madre fue
concentrado a 400 g y tratado con 300 mL de acetato de etilo para
obtener 91 g adicionales de producto. La sal de acetato combinada de
eritro
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
fue disuelta en 1,0 L de agua, y el pH ajustado a 13. La base
libre precipitada fue lavada con agua desionizada, y el producto
secado en un desecador de vacío sobre hidróxido de potasio sólido
para dar 214 g de producto que fue recristalizado a partir de 4,0 L
de acetato de etilo, proporcionando 175 g de
d,1-eritro
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
como un sólido
blanco.
blanco.
A una solución agitada de 80 g (0,366 moles) de
d,1-eritro
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
en 1,92 L de metanol fue añadida una solución caliente de 55,0 g
(0,366 moles) de ácido tartárico D-(-)- en 1,92 L de metanol. La
solución fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y los
cristales que formaron fueron recogidos por filtración, lavados con
metanol frío y secados bajo vacío. La sal de tartrato fue disuelta
en 0,60 L de agua destilada, y el pH ajustado a 13. La base libre
precipitada de amida @eritro fue filtrada por succión,
lavada con agua destilada, aspirada a sequedad y secada bajo vacío
sobre píldoras de hidróxido de potasio para proporcionar 26 g de
1-eritro
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida,
[\alpha]_{D}) = -59,0º, (60% etanol/agua, c = 1,0). La
cristalización fraccionada de 40,0 g del producto enriquecido de
amida d-eritro recuperado del licor madre con
ácido tartárico L-(+)- proporcionó 20,7 g de la enantiomérica
d-eritro
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida,
[\alpha]_{D} = +61,0º, (60% etanol/agua, c = 1,0).
El procedimiento de resolución anterior fue
repetido utilizando muestras de 0,5 g de
d,1-eritro o d,1-treo
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
y modificando el agente de resolución y/o disolvente según se
indica a continuación:
\newpage
| Resolución de d,1-eritro \alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida | |||||
| Ácido tartárico | Disolvente(s) | Cantidad de disolvente | Rendimiento | [\alpha]_{D} | % ee |
| (equivalente) | (por g de amida) | ||||
| L-(+)(1,0) | 96:4 EtOH:H_{2}O | 48 mL/g | 124% | + 6,5º | 0,0 |
| L-(+)(1,0) | 90:10 EtOH:H_{2}O | 48 mL/g | 0% | - | - |
| L-(+)(1,0) | 80:20 EtOH:H_{2}O | 48 mL/g | 0% | - | - |
| L-(+)(1,0) | 70:30 EtOH:H_{2}O | 48 mL/g | 0% | - | - |
| D-(-)(1,0) | 96:4 EtOH:H_{2}O | 48 mL/g | 72% | -1,3º | 0,0 |
| D-(-)(1,0) | 100% EtOH | 48 mL/g | 112% | 0º | - |
| D-(-)(1,0) | MeOH | 48 mL/g | 52% | -57,0º | 99,8 |
| D-(-)(1,0) | Isopropanol | 48 mL/g | 76% | 0º | - |
| D-(-)(1,0) | Acetona | 48 mL/g | 88% | 0º | - |
| D-(-)(.25) | 96:4 EtOH:H_{2}O | 48 mL/g | 52% | 0º | - |
| D-(-)(.50) | 96:4 EtOH:H_{2}O | 48 mL/g | 112% | 0º | - |
| D-(-)(.75) | 96:4 EtOH:H_{2}O | 48 mL/g | 80% | -31,9º | 40,2 |
| *D-(-)(1.0) | MeOH | 48 mL/g (100%) | 65,6% | -59,0º | 99,8 |
| **D-(-)(1.0) | MeOH | 48 mL/g (50% menos) | 24% | -61,8º | 99,8 |
| **D-(-)(1.0) | MeOH | 24 mL/g (50% menos) | 60% | -30,2º | 34,7 |
| D-(-)(1.0) | MeOH | 36 mL/g (25% menos) | 73% | -21,7º | 11,7 |
| D-(-)(1.0) | MeOH | 24 mL/g (50% menos) | 84% | -11,3º | -3 |
| D-(-)(.75) | MeOH | 24 mL/g (50% menos) | 40% | -46,0º | 66,2 |
| D-(-)(.75) | MeOH | 48 mL/g (100%) | 48% | -56,6º | 99,8 |
| D-(-)(.75) | MeOH | 36 mL/g (25% menos) | 72% | -36,3º | 28,7 |
| *muestra de 4,0 g empleada | |||||
| ** muestras de 0,5 g (crudo) empleadas |
\vskip1.000000\baselineskip
| Resolución de d,1-treo \alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida | |||||
| Ácido tartárico | Disolvente(s) | Cantidad de disolvente | Rendimiento | [\alpha]_{D} | % ee |
| (equivalente) | (por g de amida) | 0.3º | |||
| L-(+) (1.0) | 96:4 EtOH:H_{2}O | 48 mL/g | 136% | 0º | 0,0 |
| D-(-) (1.0) | 96:4 EtOH:H_{2}O | 48 mL/g | 148% | 0º | 0,0 |
| D-(-) (1.0) | 100% EtOH | 48 mL/g | 145% | 0º | 0,0 |
| D-(-) (1.0) | 96:4 MeOH:H_{2}O | 48 mL/g | 84% | -2,3º | 0,0 |
| L-(+) (1.0) | 90:10 MeOH:H_{2}O | 48 mL/g | 32% | -1,4º | 0,0 |
| L-(+) (1.0) | 80:20 MeOH:H_{2}O | 48 mL/g | 0% | - | - |
| L-(+) (1.0) | 70:30 McOH:H_{2}O | 48 mL/g | 0% | - | - |
| Resolución de d,1-treo \alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida | |||||
| Agente de resolución | Disolvente(s) | Cantidad de disolvente | Rendimiento | [\alpha]_{D} | % ee |
| (1,0 equiv.) | (por g de amida) | ||||
| Ácido (1S)-(+)- | MeOH | 48 mL/g | 0% | - | - |
| 10-sulfónico | |||||
| alcanfor | |||||
| Ácido (1S)-(+)- | EtOH | 48 mL/g | 56% | 0º | 0,0% |
| 10-sulfónico | |||||
| alcanfor | |||||
| Ácido (-)-dibenzoil | MeOH | 48 mL/g | 0% | - | - |
| -L-tartárico | |||||
| Ácido (-)-dibenzoil | EtOH | 48 mL/g | 0% | - | - |
| -L-tartárico | |||||
| Ácido (-)-dibenzoil | EtOH | 10 mL/g | 0% | - | - |
| -L-tartárico | |||||
| Ácido (-)-dibenzoil | EtOH:EtOAc | 20 mL/g | 0% | - | - |
| L-tartárico | |||||
| Ácido (-)-dibenzoil | H_{2}O:MeOH (2:1) | 30 mL/g | 100% | 0º | 0,0% |
| L-tartárico | |||||
| Ácido L-(-)- | MeOH | 48 mL/g | 0% | - | - |
| málico | |||||
| Ácido L-(-)- | EtOH | 48 mL/g | 112% | -0,3º | 0,0% |
| málico | |||||
| Ácido (S)-(+)- | MeOH | 48 mL/g | 0% | - | - |
| mandélico | |||||
| Ácido(S)-(+)- | EtOH | 48 mL/g | 0% | - | - |
| mandélico | |||||
| Ácido(S)-(+)- | EtOH | 10 mL/g | 0% | - | - |
| mandélico | |||||
| Acido (S)-(+)- | EtOH:EtOAc (1:1) | 20 mL/g | 0% | - | - |
| mandélico | |||||
| Ácido (S)-(+)- | H_{2}O | 20 mL/g | 60% | 0º | 0,0% |
| mandélico |
Una mezcla de 20.0 g (92 moles) de
1-eritro
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
y 20 g (179 moles) de tert-butóxido de potasio en 500 mL de
tolueno fue agitada a 70ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción
fue enfriada a temperatura ambiente, extraída con 140 mL de ácido
hidroclórico 1.25M, y una vez con 50 mL de agua. La solución de
tolueno fue concentrada a 200 mL y la amida
d-treo cristalina fue filtrada para dar
14.37 g del producto. [\alpha]_{D} = + - 65.1º, (60%
etanol/agua, c = 1.0).
El procedimiento anterior fue repetido
modificando los reactivos y condiciones según se indica a
continuación:
| Amida | Base | Disolvente | Temperatura | Tiempo | Resultado |
| 0,69 mmol | 0,88 mmol KO^{t}Bu | THF | Temp. rm | 18 h | SM: Prod = 2.5:97,5 |
| 0,69 mmol | 0.09 mmol KO^{t}Bu | THF | Temp. rm | 20 h | SM: Prod = 44:56 |
| 50 mmol | 50 mmol KO^{t}Bu | THF | Temp. rm | 20 h | SM: Prod = 15:82 |
| 10 mmol | 10 mmol KO^{t}Bu | Tolueno | Temp. rm | 5 h | SM: Prod = 12:88 |
| 172 mmol | 172 mmol KO^{t}Bu | THF | Temp. rm | 4 h | SM: Prod = 16:79 |
| 5 mmol | 11 mmol KO^{t}Bu | THF | Temp. rm | 16 h | SM: Prod = 8:92 |
| 2,5 mmol | 5 mmol KO^{t}Bu | Tolueno | Temp. rm | 16 h | SM: Prod = 4:96 |
Una mezcla de 27,83 g (128 moles) de
d-treo
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetamida
y 33,4 mL de ácido sulfúrico concentrado en 300 mL de metanol fue
calentada en reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción fue
enfriada a temperatura ambiente, y concentrada in vacuo. El
residuo fue añadido a 300 g de hielo machacado y el pH fue ajustado
a 13 con 10 M de hidróxido de sodio. La mezcla fue extraída dos
veces con 200 mL de éter y estos extractos fueron secados sobre
sulfato de magnesio. Se hizo pasar gas de cloruro de hidrógeno a
través de la solución y el sólido fue recogido por filtración bajo
succión y lavado con éter para obtener 33,07 g de producto que fue
recristalizado a partir de metanol para obtener 26,2 g de
hidrocloruro de d-treo metil
\alpha-piperidina-2-ilfenilacetato
como un sólido blanco [\alpha]_{D} = +85,4º, (metanol, c
= 1,0).
Claims (16)
1. Procedimiento para preparar
d-treo piperidinas que comprende las etapas
de:
hacer reaccionar una piridina que tiene fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} es arilo que tiene 6 a 28 átomos de
carbono con hidrógeno en un ácido alcanóico que tiene 1 a 10 átomos
de carbono y en la presencia de un catalizador para proporcionar
una mezcla de estereoisómeros de piperidinas treo y
eritro que tienen fórmulas II a-d:
\vskip1.000000\baselineskip
añadir un alcanoato de alquilo que
tiene 2 a 20 átomos de carbono a dicha mezcla, precipitando así
sales de alcanoato de dichos eritro estereoisómeros
preferentemente con respecto a sales de alcanoato de dichos
treo
estereoisómeros;
hacer reaccionar dichas sales de alcanoato
eritro con base acuosa para formar dichos eritro
estereoisómeros,
hacer reaccionar dichos eritro
estereoisómeros con un agente de resolución ácido en un alcohol
alquílico que tiene 1 a 5 átomos de carbono, formando así sales
ácidas de dichos 1-eritro estereoisómeros
preferentemente con respecto a dichos
d-eritro estereoisómeros,
hacer reaccionar dichas sales ácidas
1-eritro con base acuosa para formar dicha
1-eritro piperidina, y
hacer reaccionar dicha
1-eritro piperidina con un alcóxido de metal
alcalino que tiene uno a 10 átomos de carbono en disolvente
orgánico, formando así dicha d-treo
piperidina.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que dicho alcohol es metanol absoluto.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que dicha base acuosa es hidróxido de potasio.
4. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que dicho alcoxido de metal alcalino es tert-butóxido de
potasio.
5. Procedimiento, según la reivindicación 1, que
comprende, además, la separación de dichas sales de alcanoato
eritro de dichas sales de alcanoato treo.
6. Procedimiento, según la reivindicación 1, que
comprende, además, la separación de dichas sales ácidas
1-eritro de dichas sales ácidas
d-eritro.
7. Procedimiento para preparar eritro
piperidinas que comprende las etapas de:
hacer reaccionar una piridina que tiene la
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} es arilo que tiene 6 a 26 átomos de
carbono con hidrógeno en un ácido alcanóico que tiene 1 a 10 átomos
de carbono en la presencia de un catalizador para proporcionar una
mezcla de estereoisómeros de piperidina treo y
eritro, que tienen fórmulas II a-d:
\vskip1.000000\baselineskip
añadir un alcanoato de alquilo que
tiene 2 a 20 átomos de carbono a dicha mezcla, precipitando así
dichos eritro diastereómeros preferentemente con respecto a
dichos treo diastereómeros,
y
separar dichos eritro diastereómeros de
dichos treo diastereómeros.
\newpage
8. Procedimiento para preparar sales de
1-eritro piperidina, que comprende hacer
reaccionar una mezcla de estereoisómeros de
d-eritro y 1-eritro
piperidina que tienen las fórmulas IIb y IId:
donde R_{1} es arilo que tiene 6
a 28 átomos de carbono con un agente de resolución ácido en metanol
absoluto, formando así sales ácidas de dicho
1-eritro estereoisómero preferentemente con
respecto a dicho d-eritro
estereoisómero.
9. Procedimiento para preparar
d-treo piperidinas que tienen fórmula
IIc:
donde R_{1} es arilo que tiene 6
a 28 átomos de carbono que comprende hacer reaccionar
1-eritro piperidina que tiene fórmula
IId:
con tert-butóxido
de metal alcalino en un disolvente orgánico, formando así dicha
d-treo
piperidina.
10. Procedimiento, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el ácido alcanóico es ácido
acético.
11. Procedimiento, según la reivindicación 1, 7,
8, 9 o 10, en el que R1 es fenilo.
12. Procedimiento, según la reivindicación 1, 7 o
10, en el que dicho catalizador contiene platino.
13. Procedimiento, según la reivindicación 1, 7 0
10, en el que dicho alcanoato de alquilo es acetato de etilo.
14. Procedimiento, según la reivindicación 1 0 8,
en el que dicho agente de resolución es L-(+)- o D (-)- ácido
tartárico.
15. Procedimiento, según la reivindicación 8, que
comprende, además, separar dichas sales ácidas de
1-eritro amidas de dichas sales ácidas de
d-eritro amidas.
16. Procedimiento, según la reivindicación 9, en
el que dicho disolvente orgánico es un hidrocarburo aromático.
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