JPH09505597A

JPH09505597A - ３−アシルアミノベンゾアゼピン類

Info

Publication number: JPH09505597A
Application number: JP7515168A
Authority: JP
Inventors: ボールドウイン，ジヨン・ジエイ; クレアモン，デビツド・エー; リバートン，ナイジエル; セルニツク，ハロルド・ジー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1993-11-22
Filing date: 1994-11-21
Publication date: 1997-06-03
Also published as: AU1100495A; EP0730581A4; ES2162907T3; WO1995014671A1; US5696111A; GR3036814T3; AU681924B2; DE69428546D1; ATE206402T1; PT730581E; EP0730581B1; CA2176019A1; EP0730581A1; DK0730581T3; DE69428546T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）及び（II）によって表される、抗不整脈薬である新規の化合物に係わる。

Description

【発明の詳細な説明】３−アシルアミノベンゾアゼピン類発明の背景不整脈は、心筋梗塞や心不全のような心臓疾病の合併症として生じることが多い。重症の場合には、不整脈のために心室細動が生じ、こうした不整脈が突然死の原因となる可能性がある。現在では様々な抗不整脈薬が製品として入手可能であるが、十分な効果と高い安全性とを有する抗不整脈薬は未だ得られていない。例えば、活動電位のアップストローク（ｕｐｓｔｒｏｋｅ）の最高速度（Ｖｍａｘ）の選択的阻害を引き起こす、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類によるクラスＩの抗不整脈薬は、心室細動の防止には不適切である。これに加えて、こうした抗不整脈薬は、安全性にも問題があり、心筋収縮性の抑制の原因となり、インパルス伝導の阻害に起因する不整脈を誘発する傾向を有する。クラスIIに属するβ−アドレナリン受容体遮断薬と、クラスIVに属するカルシウム拮抗薬は、各々、その効果が特定のタイプの不整脈にしか有効ではないという欠陥、又は、その心臓機能抑制剤特性のために、心臓血管疾病を有する特定の患者においては禁忌であるという欠陥を有する。もっとも、これらの抗不整脈薬の安全性は、クラスＩの抗不整脈薬の安全性よりは高い。クラスIIIの抗不整脈薬とは、Ｖｍａｘの著しい抑圧を伴わずに活動電位持続時間を選択的に延長させる薬剤である。この群の薬剤の種類は多くない。ソタロルやアミオダロンのような薬剤が、クラスIIIの特性を有することが明らかにされている。ソタロルは、心臓機能の抑制をもたらし、特定の過敏な患者では禁忌である可能性があるクラスIIの作用も有する。同様に、アミオダロンは、その副作用のために使用が著しく制限されている。この群の薬剤は、心室細動を防止する上で有効であることが期待されている。純粋なクラスIIIの薬剤は、その定義から、クラスＩの抗不整脈薬の場合に見られるような、心筋の抑制、又は、活動電位伝導の阻害に起因する不整脈の誘発を引き起こす原因とはならないものである。発明の要約本発明は、抗不整脈薬として有効な、次の構造式Ｉ及び構造式IIで表される新規の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、結晶形態に係わり、前式中で、Ｒが、Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは枝分れアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、カルボン酸、アルデヒド、ケトン、又は、エステルであり、Ｒ′が、Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは枝分れアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｏ− アルキル、又は、Ｏ−アリールであり、Ｒ″が、直鎖もしくは枝分れアルキル又はアリールである。本発明は、この新規の化合物の１つを活性成分として含む医薬調合物にも係わる。本発明は、更に、この新規の化合物又はその調合物を不整脈の治療が必要な患者に投与することによって不整脈を治療する方法にも係わる。本発明の詳細な説明本発明の新規の化合物は次の構造式Ｉ又は構造式IIを有し、前式中で、Ｒが、Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは枝分れアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、カルボン酸、アルデヒド、ケトン、又は、エステルであり、Ｒ′が、Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは枝分れアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｏ− アルキル、又は、Ｏ−アリールであり、Ｒ″が、直鎖もしくは枝分れアルキル又はアリールである。式Ｉの化合物の医薬上許容可能な塩、結晶形態、及び、水和物は、例えば無毒性の有機酸又は無機酸から形成された式Ｉ又はIIの化合物の慣用の無毒の塩又は第四アンモニウム塩を含む。例えば、こうした従来の無毒の塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から得られる塩と、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコン酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等）から調製する塩とを含む。本発明の医薬上許容可能な塩を、塩基性部分又は酸性部分を含む式Ｉ又は式II の化合物から、慣用の方法で合成することが可能である。一般的に、こうした塩は、適切な溶媒又は溶媒の様々な組合せの中で、化学量論的量又は過剰量の（所期の塩を形成する）無機酸もしくは有機酸又は無機塩基もしくは有機塩基と、遊離塩基又は遊離酸を反応させることによって調製することが可能である。本発明の新規の化合物の１つの実施様態は、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピンを使用するものである。この実施様態の範囲内の化合物の代表例を、次の表Ｉに示す。本発明の第２の実施様態は、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピンを使用するものである。この実施様態の代表例を、次の表IIに示す。本発明の新規の化合物の第３の実施様態は、上記ベンゾアゼピンの１位と２位にイミダゾリン環が付加されているものである。この実施様態の範囲内の化合物の幾つかを、次の表IIIに示す。本発明の化合物を調製するための新規のプロセスを、下記の図式１から図式５で概略的に示す。こうした諸段階は当業界で公知であり、及び／又は、下記の実施例で説明する。本発明の新規の化合物は、クラスIIIの抗不整脈薬に必要な薬理的特性、即ち、Ｖｍａｘの著しい抑制なしにインビトロで心筋活動電位を延長させる特性と、麻酔犬におけるＱＴｃ間隔を延長させる特性とを有する。こうした化合物は、心室性不整脈と心房性（上心室性）不整脈とを含む全てのタイプの不整脈を治療及び予防するのに有効である。本発明の化合物は、再入不整脈の規制と、心室細動に起因する突然死の予防とに特に有効である。こうした化合物は、心臓ポンプ機能の障害を治療し予防する上でも有効である。本発明の新規の不整脈治療方法では、本発明の新規の化合物又はその医薬上許容可能な塩を、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０００１ｍｇから約２０ｍｇの範囲内の量で、好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇから約１０ｍｇの範囲内の量で、単一用量として、又は、２回分から４回分に分割して投与する。こうした化合物は、単独の活性成分として、又は、他の抗不整脈薬又は他の心臓血管薬剤と組み合わせて投与することが可能である。本発明の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩を、上記用量において、経口投与、腹膜腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、舌下投与、又は、静脈内投与の形で投与する。本発明の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩を、静脈内投与するか、又は、例えば、当業界で公知の方法で調製した錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェファー、チューイングガム等の形態で投与することが好ましい。こうした治療に有効な組成物又は調製物に含まれる活性化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。本明細書で説明する化合物の抗不整脈薬活性を、下記の試験手順で測定される通りのＩＫｓ及びＩＫｒ電流を遮断する能力によって定量する。文献（ＳａｎｇｕｉｎｅｔｔｉおよびＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，１９９０．ＴｗｏｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｃａｒｄｉａｃｄｅｌａｙｅｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒＫ⁺ｃｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｂｌｏｃｋｂｙＣｌａｓｓ III ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃａｇｅｎｔｓ．Ｊ．ＧｅｎＰｈｙｓｉｏｌ．９６：１９５−２１５）に詳細に説明されている全細胞電圧クランプ法（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌｖｏｌｔａｇｅｃｌａｍｐ）を使用して、外側カリウム電流を単一のテンジクネズミの心室筋細胞内で測定する。筋細胞を、Ｌａｎｇａｎｄｏｒｆ潅流心臓の酵素（コラゲナーゼとプロテアーゼ）消化によって単離する。その後で、０．５Ｍグルコン酸カリウム、２５ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＫ（２）ＡＴＰを充填した１ｍｍ正方形穴ピペットを使用して、単細胞を電圧クランプする。１３２ｍＭＮａＣｌ、４ｍＭＫＣｌ、１．２ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコースを含む溶液（ｐＨ７．２、温度３５℃）中に、細胞を入れる。各細胞を保持電位−５０ｍＶに維持する。試験脱分極を−８５ｍＶから−５０ｍＶの電圧ランプとして印加し、−１０ｍＶ（０．５ｓ）から＋５０ｍＶ（１．０ｓ）へ段階的に印加する。Ｉ［ＫＩ］を、電圧ランプ中のピーク外側電流として測定する。−１０ｍＶから＋５０ｍＶへの再分極時の末端電流としてＩ［Ｋｒ］を測定する。＋５０ｍＶへのパルス中の時間依存電流としてＩ［Ｋｓ］を測定する。対照中と、２種類の濃度の薬剤に接触させた後とに、電流を測定する。この試験を使用する時に、本明細書で説明する化合物は、ＩＫｓ及び／又はＩＫｒ遮断薬として１０，０００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。実施例１Ｎ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミドステップＡ：Ｎ−（２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド１００ｍｌ丸底フラスコに、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン（４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．３８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．３８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、２，４ −ジクロロフェニルプロピオン酸（３．８６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（１．７８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後で飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）中に注入した。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果得た固体を最小量の高温クロロホルムと共に振り回し、濾過し、上記生成物５．８ｇ（８４％）を得た。ｍ．ｐ．２３４−２３６℃。ステップＢ：Ｎ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド１００ｍｌ丸底フラスコに、Ｎ−（２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）− プロピオンアミド（２．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）、ヨードメタン（３．５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後で、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）中に注入した。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果得た固体を最小量の温エーテルと共に振り回し、濾過し、上記生成物２．１ｇ（８１％）を得た。ｍ．ｐ．１８２−１８４℃。Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₂の分析計算値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，４．４８；Ｎ，６．９１実測値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，４．４７；Ｎ，７．１１％実施例２Ｎ−［１−メチル−５−アセトキシ−２−オキソベンゾアゼピン−３−イル］− ３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロパンアミドＥｔＯＨ（１５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）中に３−（２，４ −ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアミド（３．７ｍｍｏｌ、１．５ｇ）を含む撹拌懸濁液に、ＮａＢＨ₄（３．７ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した。その後で、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで脱水し、真空下で蒸発させ、白色の粉末１．４ｇを得た。更に精製することなしに、その固体を使用した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍｌ）中に上記アルコールを含む撹拌懸濁液に、無水酢酸（０．７３ｍｍｏｌ、７５ｍｇ、０．０７ｍｌ）、トリエチルアミン（０．７３ｍｍｏｌ、７４ｍｇ、０．１０ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０９８ｍｍｏｌ、１１．９ｍｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。その後で反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（２５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで脱水し、蒸発させ、無色の油を得た。その結果得た油を、２０％→５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを収集し、真空下で蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、一晩に亙って蒸発乾固させ、白色の固体１１０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１４２−１４４℃。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ７．４３−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２及び７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄Ｃｌ₂・０．１０Ｈ₂Ｏ・０．０５ＣＨ₂Ｃｌ₂の分析計算値：Ｃ，５８．１６；Ｈ，４．９４；Ｎ，６．１５実測値：Ｃ，５８．１８；Ｈ，４．７７；Ｎ，６．１０％実施例３トランス−Ｎ−［１−メチル−５−ベンゾイルオキシ−２−オキソベンゾアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドＥｔＯＨ（１５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）中に３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアミド（３．７ｍｍｏｌ、１．５ｇ）を含む撹拌懸濁液に、ＮａＢＨ₄（３．７ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した。その後で、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで脱水し、真空下で蒸発させ、白色の粉末１．４ｇを得た。更に精製することなしに、その固体を使用した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍｌ）中に上記アルコールを含む撹拌懸濁液に、塩化ベンゾイル（１．１ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、０．１３ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．４９ｍｍｏｌ、５９．９ｍｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。その後で、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（２５ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで脱水し、蒸発させ、無色の油を得た。その結果得た油を、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを収集し、真空下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから結晶させ、白色の固体１６９ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１７１−１７３℃。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１１．２Ｈｚ），４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１ −２．３１（ｍ，１Ｈ）Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄Ｃｌ₂・０．３０Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，４．８０；Ｎ，５．４２実測値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．３２％実施例４Ｎ−（１−イソプロピル−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド１００ｍｌ丸底フラスコに、Ｎ−（２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）− プロピオンアミド（１．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）、２−ヨードプロパン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後で、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）中に注入した。水性混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製し、上記生成物１．４ｇ（６４％）を得た。ｍ．ｐ．１０７−１０９℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₂の分析計算値：Ｃ，６０．９８；Ｈ，５．１２；Ｎ，６．４６実測値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，５．１３；Ｎ，７．１１％実施例５Ｎ−（１−（２−プロピル）−２−オキソベンズアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドエタノール（２５ｍｌ）中にＮ−（１−（２−プロピル）−２，５−ジオキソ −ベンゾアゼピン−３−イル）−３− （２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム（８７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）とで希釈した。有機層を分離させ、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で再び抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。その結果得た油を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、白色の固体（４３５ｍｇ、８７％）を得た。その後で、この固体を塩化メチレン（３０ｍｌ）中に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（１６７μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、更に、その後でメタンスルホニルクロリド（９３μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離させ、水性層を再び酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。その後で、結果として得た発泡体の一部（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に溶解し、この溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）を加え、混合物を１．５時間１００℃に加熱した。その後で、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（７５ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）とで希釈した。有機層を分離させ、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で再び抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮させた。その結果得た油を、１：３酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用してシリカ上でクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体（３５ｍｇ、４３％）を得た。ｍ．ｐ．１４２ −１４３℃。 ¹ＨＮＭＲ δ ７．３８−７．０５（ｍ，８Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ₂の分析計算値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．７１実測値：Ｃ，６３．１６；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．８４％実施例６Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシル−プロパンアミドステップＡ：１−メチル−３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソベンゾアゼピンの調製ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソベンゾ［ｂ］アゼピン（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を、炭酸カリウム（４．７６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（４．８８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）とで処理した。反応物を外界温度で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）とで希釈した。有機層を分離させ、水性層を再び酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。その結果得た固体を温エチルエーテル（２００ｍｌ）と共に振り回し、濾過によって回収し、上記生成物４．１ｇを得た。ｍ．ｐ．２０５−２０６℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１２．５Ｈｚ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１８Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ステップＢ：５−フェニル−３−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの調製０℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）中に１−メチル−３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソベンゾアゼピン（３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液（２Ｎ溶液７ｍｌ）で処理した。反応物を０℃で５分間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−フェニルトリフリミド（３．９２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、その後で飽和炭酸水素ナトリウム（８００ｍｌ）中に注入した。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。２５％エーテル／ヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製し、その後で２％→１０％酢酸エチル／クロロホルムを溶離剤として使用したクロマトグラフィーによって残渣を再び精製し、生成物２．４ｇを得た（６４％）。こうして得た材料をジメトキシエタン（７０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（７．５ｍｌ）、フェニルボロン酸（９３２ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及び、ＬｉＣｌ（９６６ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）で処理した。その後で、反応混合物を２．５時間に亙って加熱して還流させ、反応物を室温に冷却し、その後で、飽和炭酸水素ナトリウム（８００ｍｌ）中に注入した。水性混合物を酢酸エチル（３× ２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物１．６８ｇを得た（６３％）。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．５−７．１０（ｍ，９Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ステップＣ：５−フェニル−３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン塩酸塩の調製酢酸エチル中に、上記の通りに調製した５−フェニル−３−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、開始材料の全てが消費尽くされるまで、過剰量の気体ＨＣｌで処理した。その後で、反応物を減圧下で濃縮し、固体を回収し、上記生成物１．４ｇ（９５％）を得た。ｍ．ｐ．１９４−２００℃。ステップＤ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシル−プロパンアミドの調製Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に３−アミノ−５−フェニル− １−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、３−シクロヘキシルプロピオン酸（３１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１ −ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（２６９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７７μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）とで希釈した。有機層を分離させ、水性層を再び酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で凝縮させた。その結果得た油を、３：７酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用してシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。真空下で溶離液を除去し、白色の固体を回収した（０．５４０ｍｇ、８１％）。ｍ．ｐ．２１９−２２０℃。 ¹ＨＮＭＲ δ ７．４５−７．１２（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．５２（ｍ，７Ｈ），１．３８−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．００−０．８２（ｍ，２Ｈ）Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，７６．３８；Ｈ，７．５７；Ｎ，６．８５実測値：Ｃ，７６．２９；Ｈ，７．３６；Ｎ，６．９５％実施例７シス−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミドメタノール（２０ｍｌ）中にＮ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシル− プロパンアミド（２５０ｍｇ）を含む溶液を、メタノール（２０ｍｌ）中に炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）を含む懸濁液に加えた。この混合物を２時間Ｐａｒｒ振とう機上で５０ｐｓｉで水素化した。混合物をセライト上で濾過し、減圧下で濃縮した。その結果得た発泡体を、酢酸エチルとヘキサンとの混合物から結晶させ、シス−ラセミ体混合物である白色の固体（２００ｍｇ、８０％）を得た。ｍ．ｐ．１５６−１５８℃。 ¹ＨＮＭＲ δ ７．４５−７．０２（ｍ，９Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．３０− １．０５（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．７８（ｍ，２Ｈ）Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂の分析計算値：Ｃ，７７．１９；Ｈ，７．９７；Ｎ，６．９２実測値：Ｃ，７７．１９；Ｈ，７．９３；Ｎ，７．０２％実施例８トランス−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−メチル−５ −フェニル−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミドテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中にシス−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、カリウム第三ブトキシド（７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間、５０℃に加熱することによって、シス異性体からトランス異性体へエピマー化させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）とで希釈した。有機層を分離させ、水性層を再び酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、減圧下で濃縮した。その結果得た異性体混合物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物から結晶化させ、更に、それから所期のトランス異性体（３５ｍｇ、３９％）を得た。ｍ．ｐ．１８５−１８６℃。 ¹ＨＮＭＲ δ ７．４０−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，２Ｈ）Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂・Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，７６．０１；Ｈ，８．０２；Ｎ，６．８２実測値：Ｃ，７６．００；Ｈ，７．７５；Ｎ，６．９１％実施例９１−（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ −ベンゾアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロパンアミドＤＭＦ（５ｍｌ）中に３−アミノ−５−フェニル−１−メチル−２−オキソ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン塩酸塩（０．６６ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を含む撹拌溶液に、ＤＥＣ（１．３ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）、ＨＯＢＴ（１．３ｍｍｏｌ、０．１８ｇ）、２，５−ジクロロフェニル−プロピオン酸（１．３ｍｍｏｌ、０．２９ｇ）、及び、トリエチルアミン（１．３ｍｍｏｌ、０．１３ｇ）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。その後で、反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下で蒸発させた。２０％→５０％ＥｔＯＡＣ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製した。純粋なフラクションを収集し、真空下で蒸発させ、Ｅｔ₂Ｏから結晶させ、綿毛状の白色固体（０．２２ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１０２−１０４℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．４４−７．１４（ｍ，１２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ₂・０．５０Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，４．８９；Ｎ，５．９１実測値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，４．７７；Ｎ，５．７８％実施例１０Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミドステップＡ：３−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−５−シアノ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン無水ＤＭＦ中にトリフルオロメタンスルホン酸３−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルエステル（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｐｄ［ＰＰｈ₃］₄（０．０６９ｍｍｏｌ、７９．７ｍｇ）とＺｎ（ＣＮ）₂（０．９２ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）とを加えた。反応物を０．５時間に亙って８０℃ に加熱した後、室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。これをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水した。抽出物を真空下で蒸発させ、オレンジ色の油を得、この油は静置中に固体になった。これを、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体１０９ｍｇ（８０％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ステップＢ：Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ −１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミドの調製ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に３−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−５−シアノ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．３５ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）を含む撹拌溶液に、０．５時間に亙ってＨＣｌ気体を通気すると沈殿物が生じた。反応混合物を真空下で蒸発させ、黄色の固体８５．７ｍｇを得、その固体を、更に精製せずに使用した。アルゴン雰囲気下でＤＭＦ（２ｍｌ）中に３−アミノ−５−シアノ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン塩酸塩（０．３４ｍｍｏｌ、８５ｍｇ）を含む撹拌溶液に、２，４−ジクロロフェニル−プロピオン酸（０．５１ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）、ＥＤＣ（０．５１ｍｍｏｌ、９７．９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（０．５１ｍｍｏｌ、６８．９ｍｇ）、及び、トリエチルアミン（０．３４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｌ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ ×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を１０％ＫＨＳＯ₄で洗浄し、ブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水し、真空下で蒸発させた。その結果得た薄紫色の固体を、２０％→７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体７２ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１５１−１５４℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．１５（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｃ₁₂Ｎ₃Ｏ₂・０．０５ヘキサン・１．１０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，４．２９；Ｎ，１０．００実測値：Ｃ，６０．８９；Ｈ，４．２０；Ｎ，９．９６％実施例１１Ｎ−（５−シアノ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）− プロピオンアミド氷浴中で冷却したＴＨＦ（５ｍｌ）中に３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（２−プロピル）−２，５−ジオキソ−２，３，４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアミド（０．８１ｍｍｏｌ、０．３５ｇ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（１．１ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液０．５６ｍｌ）を滴状に加え、５分間撹拌した。この溶液にＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（１．１ｍｍｏｌ、０．３９ｇ）を加え、反応物を氷中で１時間撹拌した。反応物をＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水した。これを蒸発させ、黄色の油を得、更に精製することなしに使用した。上記油をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液にＰｄ［ＰＰｈ₃］₄（０．２６ｍｍｏｌ、０．３１ｇ）とＺｎ（ＣＮ）₂（１．１ｍｍｏｌ、０．１２ｇ）とを加え、反応物を０．５時間に亙って８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水し、真空下で蒸発させた。残渣を、２０％→７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で蒸発させ、エチルエーテルから結晶化させ、淡黄色の固体１００ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１０３−１０６℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２−７．０２（ｍ，８Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂・０．０５Ｅｔ₂Ｏ・０．３０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，４．９３；Ｎ，９．３１実測値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．７４；Ｎ，９．２２％実施例１２３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）−１ −メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３− イル］−プロパンアミドステップＡ：氷浴中で冷却したＴＨＦ（５８ｍｌ）中に３−（２，４−ジクロロフェニル） −Ｎ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアミド（７．１ｍｍｏｌ、２．８８ｇ）を含む撹拌溶液に、ＬＤＡ（９．９ｍｍｏｌ）２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液５ｍｌ）を滴状に加え、５分間撹拌した。この溶液にＮ− フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（９．９ｍｍｏｌ、３．５４ｇ）を加え、反応物を氷浴中で１時間撹拌した。反応物をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水し、真空下で蒸発させ、淡黄色の固体を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２−６．９９（ｍ，８Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）ステップＢ：ＤＭＥ（７ｍｌ）中にトリフルオロメタンスルホン酸３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルエステル（０．３７ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を含む撹拌溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．７４ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液０．３７ｍｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ₃］₄（０．０３７ｍｍｏｌ、４２．７ｍｇ）、ＬｉＣｌ（１．１ｍｍｏｌ、４７．１ｍｇ）、及び、ｏ−メトキシフェニルボロン酸（０．７４ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）を加え、２時間に亙って反応物を加熱して還流させた。２時間後に、ｏ−メトキシフェニルボロン酸（０．７４ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）とＰｄ［ＰＰｈ₃］₄（０．０１９ｍｍｏｌ、２１．４ｍｇ）を加え、加熱を２時間続けた。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を１０％ＫＨＳＯ₄で洗浄し、ブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水し、真空下で蒸発させた。この残渣を２０％→４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを集め、蒸発させて、無色の油を得、Ｅｔ₂Ｏから結晶化させ、白色の固体６５ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２０３−２０５℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．３７−６．９８（ｍ，８Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃・０．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６４．８７；Ｈ，４．９４；Ｎ，５．６０実測値：Ｃ，６４．８１；Ｈ，４．７８；Ｎ，５．８３％実施例１３３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（３−フリル）−１−メチル− ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］プロパンアミドステップＡ：氷浴中で冷却したＴＨＦ（５８ｍｌ）中に３−（２，４−ジクロロフェニル） −Ｎ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３．４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアミド（７．１ｍｍｏｌ、２．８８ｇ）を含む撹拌溶液に、ＬＤＡ（９．９ｍｍｏｌ、２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液５．０ｍｌ）を滴状に加え、５分間撹拌した。この溶液にＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（９．９ｍｍｏｌ、３．５４ｇ）を加え、反応物を氷浴中で１時間撹拌した。反応物をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水し、真空下で蒸発させ、淡黄色の固体を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２−６．９９（ｍ，８Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）ステップＢ：ＤＭＥ（７ｍｌ）中にトリフルオロメタンスルホン酸３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルエステル（０．３７ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を含む撹拌溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．７４ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液０．３７ｍｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ₃］₄（０．０３７ｍｍｏｌ、４２．７ｍｇ）、ＬｉＣｌ（１．１１ｍｍｏｌ、４７．１ｍｇ）、及び、（３−フリル）ボロン酸を加え、２時間に亙って混合物を加熱して還流させた。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をＫＨＳＯ₄で洗浄し、ブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水し、真空下で蒸発させた。この残渣を３０％→４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で蒸発させて、Ｅｔ₂Ｏから結晶化させ、白色の固体８５．０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１１４− １１７℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．５９−７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₂・０．２０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，４．６９；Ｎ，６．０９実測値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，４．４９；Ｎ，５．８４％実施例１４３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（ベンゾチオフェン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン −３−イル］プロパンアミドステップＡ：氷浴中で冷却したＴＨＦ（５８ｍｌ）中に３−（２，４−ジクロロフェニル） −Ｎ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアミド（７．１ｍｍｏｌ、２．８８ｇ）を含む撹拌溶液に、ＬＤＡ（９．９ｍｍｏｌ、２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液５．０ｍｌ）を滴状に加え、５分間撹拌した。この溶液にＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（９．９ｍｍｏｌ、３．５４ｇ）を加え、反応物を氷中で１時間撹拌した。反応物をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水し、真空下で蒸発させ、淡黄色の固体を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２−６．９９（ｍ，８Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）ステップＢ：ＤＭＥ（７ｍｌ）中にトリフルオロメタンスルホン酸３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルエステル（０．３７ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を含む撹拌溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．７４ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液０．３７ｍｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ₃］₄（０．０３７ｍｍｏｌ、４２．７ｍｇ）、ＬｉＣｌ（１．１１ｍｍｏｌ、４７．１ｍｇ）、及び、（３−ベンゾチオフェン）ボロン酸（１．４８ｍｍｏｌ、０．２６ｇ）を加え、２時間に亙って混合物を加熱して還流させた。反応物を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下で蒸発させた。この残渣を２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で蒸発させて、Ｅｔ₂Ｏから結晶化させ、ベージュ色の固体９０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１７９．５−１８１℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．０７（ｍ，１１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・０．３０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６３．８３；Ｈ，４．３２；Ｎ，５．３２実測値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，４．２５；Ｎ，５．１２％実施例１５３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（プロペン−２−イル）−１− メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−プロパンアミドステップＡ：氷浴中で冷却したＴＨＦ（５８ｍｌ）中に３−（２，４−ジクロロフェニル） −Ｎ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）プロピオンアミド（７．１ｍｍｏｌ、２．８８ｇ）を含む撹拌溶液に、ＬＤＡ（９．９ｍｍｏｌ、２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液５．０ｍｌ）を滴状に加え、その溶液を５分間撹拌した。この溶液にＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（９．９ｍｍｏｌ、３．５４ｇ）を加え、反応物を氷浴中で１時間撹拌した。反応物をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水し、真空下で蒸発させ、淡黄色の固体を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２−６．９９（ｍ，８Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）ステップＢ： −７８℃に冷却したＴＨＦ（８ｍｌ）中に２−ブロモプロペン（６．５ｍｍｏｌ）０．７８ｇ、０．５８ｍｌ）を含む撹拌溶液に、第三ブチルリチウム（１３．０ｍｍｏｌ、１．７Ｍペンタン溶液７．６ｍｌ）を滴状に加えた。これを１０分間撹拌し、ホウ酸トリメチル（８．４５ｍｍｏｌ、０．８８ｇ、０．９６ｍｌ）を加え、反応物が室温に温まるままにした。この溶液の濃度は０．４１Ｍと計算される。ＤＭＥ（２５ｍｌ）中にトリフルオロメタンスルホン酸３−［３−（２，４− ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルエステル（１．３ｍｍｏｌ、０．７０ｇ）を含む撹拌溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（２．６ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液１．３ｍｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ₃ ］₄（０．１３ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）、及び、ＬｉＣｌ（３．９ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）を加えた。これに、上記ボロン酸塩溶液９．６ｍｌを加え、２時間に亙って反応物を加熱して還流させた。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃ （２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下で蒸発させた。この残渣を２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で蒸発させ、Ｅｔ₂Ｏから結晶化させ、白色の固体１６０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１５９−１６１℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．５１−６．９４（ｍ，８Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．４６実測値：Ｃ，６３．６５；Ｈ，５．０３；Ｎ，６．３４％実施例１６３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１−メチル− ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−プロパンアミドステップＡ：氷浴中で冷却したＴＨＦ（５８ｍｌ）中に３−（２，４−ジクロロフェニル） −Ｎ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）プロピオンアミド（７．１ｍｍｏｌ、２．８８ｇ）を含む撹拌溶液に、ＬＤＡ（９．９ｍｍｏｌ、２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液５．０ｍｌ）を滴状に加え、５分間撹拌した。この溶液にＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（９．９ｍｍｏｌ、３．５４ｇ）を加え、反応物を氷浴中で１時間撹拌した。反応物をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインとＮａ₂ＳＯ₄とで脱水し、真空下で蒸発させ、淡黄色の固体を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２−６．９９（ｍ，８Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）ステップＢ： −７８℃に冷却したＴＨＦ（２．０ｍｌ）中にフラン（２．８ｍｍｏｌ、０．２０ｍｌ）を含む撹拌溶液に、ブチルリチウム（３．６４ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液１．４６ｍｌ）を滴状に加え、反応物を１０分間撹拌した。その後で、ホウ酸トリメチル（３．６４ｍｍｏｌ、０．３７ｇ、０．４１ｍｌ）を加え、反応物が室温に温まるままにした。この溶液の濃度は０．７Ｍと計算される。ＤＭＥ（１０．５ｍｌ）中にトリフルオロメタンスルホン酸３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルエステル（０．５６ｍｍｏｌ、０．３ｇ）を含む撹拌溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（１．１２ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液０．５６ｍｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ₃］₄（０．２８ｍｍｏｌ、６４．７ｍｇ）、及び、ＬｉＣｌ（１．６８ｍｍｏｌ、７１．２ｍｇ）を加えた。その後で、上記ボロン酸塩溶液（１．４ｍｍｏｌ、２．０ｍｌ）を加え、２時間に亙って反応物を加熱して還流させた。反応物が室温に冷えるままにし、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインとＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下で蒸発させた。この残渣を２５％→５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で蒸発させて、Ｅｔ₂Ｏから結晶化させ、淡ベージュ色の固体６８．０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１２０−１２４℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６８−７．１８（ｍ，８Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃・０．３０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，４．５１；Ｎ，６．０８実測値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，４．２１；Ｎ，６．２０％実施例１７Ｎ−（１−メチル−５−ピロリジニル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドメタノール（５０ｍｌ）中にＮ−（１−メチル−２，５−ジオキソ−３，４− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とピロリジン（１８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、酢酸（１２５ｍｇ）とシアノホウ水素化ナトリウム（１５７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２日間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、減圧下で蒸発させた。残渣を、２％ＭｅＯＨ／クロロホルムを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーで精製し、２つの異性体を得た。その各々の異性体を、過剰量のエタノール性ＨＣｌで処理することによって塩酸塩に転換した。異性体Ａ：１３０ｍｇ、ｍ．ｐ．１６０−１６３℃ Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・０．２０Ｈ₂Ｏ・０．２ＩＰＡ計算値：Ｃ，５６．０７；Ｈ，６．０５；Ｎ，７．９８実測値：Ｃ，５５．６６；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．９０％異性体Ｂ：１１１ｍｇ、ｍ．ｐ．２５０−２５２℃ Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５７．４９；Ｈ，５．７３；Ｎ，８．３８実測値：Ｃ，５７．４３；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．５４％実施例１８２−（Ｓ）−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，２− ａ］−６−オキソベンゾアゼピン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドステップＡ：３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−チオ−５−オキソ−ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＨＦ（５０ｍｌ）中に３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソベンゾ［ｂ］アゼピン（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４ −ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと温め、１時間に亙って６０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させ、固体を集め、上記生成物（１．１ｇ）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．８３（見かけ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（見かけ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（見かけ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（見かけ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝３，１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ステップＢ：１，２−ジヒドロ−２−メチル−４−（第三ブチルオキシカルボニルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］−６−オキソベンゾアゼピンステップＡからのチオアミド（即ち、３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ −２，３，４，５−テトラヒドロ−２−チオ−５−オキソ−ベンゾ［ｂ］アゼピン）（６１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパノール（７５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、及び、塩化水銀（II）（５４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。その後で、１．５％→５％メタノール／クロロホルムを溶離剤として使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製し、中間体ヒドロキシエチルアミジン（５０２ｍｇ）を得た。こうして得た材料を塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とＨｕｎｉｇ塩基（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とで処理した。反応物を室温で１５分間撹拌し、その後で、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）中に注入した。水性混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その後で、２％メタノール／クロロホルムを溶離剤として使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶させ、生成物１１５ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１７８−１８１℃。Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂の分析計算値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，７．０４；Ｎ，１２．７６実測値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，７．０４；Ｎ，１２．５４％ステップＣ：２−（Ｓ）−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］−６−オキソベンゾアゼピン−４−イル）−３−（２，４− ジクロロフェニル）プロパンアミド１，２−ジヒドロ−２−メチル−４−（第三ブチルオキシカルボニルアミノ） −４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］−６−オキソベンゾアゼピン（７６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を、開始材料が消費尽くされるまで、過剰量のＨＣｌ気体で処理した。反応物を減圧下で濃縮し、こうして得た材料をＤＭＦ中に溶解し、ＥＤＣ（０．４７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニル−プロピオン酸（０．６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及び、トリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後で飽和炭酸水素ナトリウム（４００ｍｌ）中に注入した。水性混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その後で、１．５％メタノール／クロロホルムを溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって残渣を精製し、異性体混合物として上記生成物（５９０ｍｇ）を得た。酢酸エチルを溶離剤として使用したシリカ上でのクロマトグラフィーによって、異性体を分離した。異性体Ａを酢酸エチル／ヘキサンから結晶させた。異性体Ｂをその塩酸塩に転換し、凍結乾燥した。異性体Ａ：ｍ．ｐ．１３４−１３６℃ Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂の分析計算値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，５．３６；Ｎ，９．３６実測値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，５．５１；Ｎ，９．０６％異性体Ｂ：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，５３．６０；Ｈ，５．０９；Ｎ，８．５３実測値：Ｃ，５３．５６；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．１９％実施例１９２−（Ｓ）−Ｎ−（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾアゼピン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドステップＡ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−チオベンゾ［ｂ］アゼピンＴＨＦ（１００ｍｌ）中に３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソベンゾ［ｂ］アゼピン（３．０４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）（３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと温め、１時間に亙って６０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させ、固体を集め、上記生成物（２．３ｇ）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，９Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０５（見かけ，ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，１Ｈ）ステップＢ：１，２−ジヒドロ−２−メチル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾアゼピンステップＡからのチオアミド（即ち、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ− ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−チオベンゾ［ｂ］アゼピン）（９８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパノール（１．１２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及び、塩化水銀（II）（９５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、１時間に亙って６０℃に加熱し、濾過し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。その酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、その後で、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を塩化メチレン（７５ｍｌ）中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（４４５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）とＨｕｎｉｇ塩基（９５６ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）とで処理した。反応物を室温で１５分間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、その後で、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）中に注入した。層を分離させ、水性混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その後で、２％→３％メタノール／クロロホルムを溶離剤として使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製した。残渣をエーテルから結晶させ、上記生成物（８５０ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。ｍ．ｐ．１４０−１４２℃。Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂の分析計算値：Ｃ，７１．８１；Ｈ，６．６６；Ｎ，１１．９６実測値：Ｃ，７１．７６；Ｈ，６．６３；Ｎ，１１．８６％ステップＣ：２−（Ｓ）−Ｎ−（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル −４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾアゼピン−４−イル）−３−（２，４− ジクロロフェニル）プロパンアミド塩化メチレン（４ｍｌ）中に１，２−ジヒドロ−２−メチル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾアゼピン（４５８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、開始材料が消費尽くされるまで、酢酸中の過剰量のＨＢｒ（３０％溶液５ｍｌ）で処理した。反応物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、溶媒を傾瀉した。追加分のエーテルを１回当たり５０ｍｌずつ使用して固体を３回洗浄し、固体を減圧下で乾燥した。こうして得た材料をＤＭＦ中に溶解し、ＥＤＣ（０．２５９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１８２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及び、２，４−ジクロロフェニルプロピオン酸（０．２９６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で９０分間撹拌し、その後で飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）中に注入した。水性混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その後で、２％→４％メタノール／クロロホルムを溶離剤として使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製し、上記生成物（１５１ｍｇ）を異性体混合物として得た。混合物を塩酸塩に転換し、凍結乾燥した。Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ・１．８Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，５．７３；Ｎ，８．６６実測値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，５．５４；Ｎ，８．５８％

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年８月２８日【補正内容】請求の範囲１．次の構造式Ｉ及び構造式IIで表される化合物、又は、前記化合物の医薬上許容可能な塩、水和物、結晶形態であって、前式中で、Ｒが、Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは枝分れアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、カルボン酸、アルデヒド、ケトン、エステル、又は、アミドであり、Ｒ′が、Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは枝分れアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｏ−アルキル、又は、Ｏ−アリールであり、Ｒ″が、直鎖もしくは枝分れアルキル又はアリールであり、記号「−−−」が単結合又は二重結合を表す前記化合物。２．次の表に示すものから成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 487/04 １５３ 9271−4ＣＣ０７Ｄ 487/04 １５３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者クレアモン，デビツド・エーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リバートン，ナイジエルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セルニツク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．次の構造式Ｉ及び構造式IIで表される化合物、又は、前記化合物の医薬上許容可能な塩、水和物、結晶形態であって、前式中で、Ｒが、Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは枝分れアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、カルボン酸、アルデヒド、ケトン、エステル、又は、アミドであり、Ｒ′が、Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは枝分れアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｏ−アルキル、又は、Ｏ−アリールであり、Ｒ″が、直鎖もしくは枝分れアルキル又はアリールである前記化合物。２．次の表に示すものから成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。３．次の表に示すものから成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。４．次の表に示すものから成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。５．医薬上許容可能な担体と、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩、結晶形態、もしくは水和物とを含む医薬調合物。６．別の抗不整脈薬又は他の心臓血管薬剤を更に含む請求項５に記載の医薬調合物。７．抗不整脈有効量の請求項１に記載の化合物を、不整脈の予防又は治療を要する非ヒト患者に投与することを含む不整脈の予防又は治療のための方法。８．別の抗不整脈薬又は他の心臓血管薬剤を併用することを含む請求項７に記載の方法。